средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность

Классы МПК:C07C405/00 Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины
C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот
A61K31/5575  содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E2, простагландин F2-альфа
A61P15/04 для стимуляции родов или аборта; средства, стимулирующие сокращение матки
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт органической химии Уфимского научного центра РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-05-22
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 формулы (I), проявляющему утеротоническую активность. Это соединение относится к ряду 11-дезоксипростагландинов и близко по химическому строению с мизопростолом. Будучи химически более стабильным и в 2 раза менее токсичным, оно превосходит мизопростол по утеротонической активности, что, наряду с синтетической доступностью и отсутствием побочных эффектов, делает его исключительно перспективным для внедрения в практику с целью замены мизопростола в гинекологических бинарных препаратах. 2 табл.

средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814

Формула изобретения

Средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1 формулы (I)

средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814

проявляющее утеротоническую активность.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства, представляющего собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 формулы (I), проявляющего утеротоническую активность и обладающего низкой токсичностью.

средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814

Ранее были описаны синтез [1], противоязвенная и ряд других видов активности соединения (I) [2-4].

В настоящее время в акушерско-гинекологической практике чрезвычайно актуальна проблема родовозбуждения и прерывания беременности в I и II триместрах при осложненном течении беременности или экстрагенитальных заболеваниях. Существуют 2 способа решения этой проблемы: инструментальный и медикаментозный. Первый подход, особенно в случае раннего прерывания беременности, чрезвычайно опасен возможными далеко идущими последствиями (бездетность). Большое значение имеет выбор наиболее рациональных медикаментозных методов для досрочного прерывания беременности по медицинским показаниям и, в интересах плода, для ускоренного созревания шейки матки, родовозбуждения и родостимуляции.

Одними из наиболее перспективных лекарственных веществ в этом направлении являются простагландины (ПГ). Они способны стимулировать сокращения миометрия и могут приводить к созреванию и раскрытию шейки матки, а применение простагландинов во время терапевтического аборта или в III триместре беременности может индуцировать маточную активность. Простагландины также могут способствовать высвобождению окситоцина из гипофиза матери и создавать низкий порог возбудимости по отношению к окситоцину [5].

Как известно, для раннего прерывания беременности и родовспоможения у женщин применяют ПГ Е-типа: простагландин E1 [6], сульфамидное производное простагландина Е2 - сульпростон, 9-метиленовый изостер PGE 2 - метенопрост [7], а в последние годы стали широко использовать мизопростол [5, 8].

Однако данные простагландины характеризуются рядом недостатков, а именно: невысокой химической и метаболитической стабильностью, относительно высокой токсичностью, наличием отрицательных побочных гипотензивного и диарогенного действий и дороговизной препаратов на их основе. Следует отметить, что, хотя производство простагландинов достаточно сложный и многостадийный процесс, тем не менее, оно экономически выгодное, поскольку простагландины эффективны в крайне низких дозах.

Важным мировым достижением последних лет в области гинекологии явилось создание комбинированных препаратов (антигестагенный стероид + простагландин) для раннего прерывания беременности и родовспоможения. В качестве стероидной компоненты используется высоко модифицированный стероид Мифепристон (Мифегин, RU 486), простагландиновой компонентой служит аналог простагландина E1 - Мизопростол (II) [8].

Сочетание стероида (600 мг) с малой дозой (0.2 мг) Мизопростола не только повышает абортивную эффективность (с 84% до 96%), но и уменьшает побочные эффекты (диарея, рвота).

средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814

Ближайшим аналогом по свойствам к заявляемому объекту - этиловому эфиру (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1 (11-дезоксимизопростолу) - является синтетический аналог ПГЕ1 - мизопростол, обладающий утеротонической активностью [8].

Однако, несмотря на эффективость, мизопростол имеет ряд побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Кроме этого мизопростол относительно химически неустойчив в результате наличия в циклической части мизопростола средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 -гидроксикетонной группировки, способной к легкой дигидратации с образованием соединений циклопентенонового типа, склонных к последующим реакциям изомеризации и уплотнения. К тому же мизопростол отличается заметной токсичностью и высокой рыночной стоимостью.

Ввиду указанных выше недостатков применяемых ныне в гинекологии и акушерстве ПГ, в том числе и мизопростола, остается актуальным поиск новых аналогов ПГ с утеротоническим действием, лишенных этих недостатков.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в поиске среди производных простагландинов доступных соединений, отличающихся высокой утеротонической активностью и клинической приемлемостью (менее токсичных и лишенных нежелательных побочных эффектов).

Поставленная задача решается средством, представляющим собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 (I), проявляющим утеротоническую активность.

Соединение (I) получали согласно схеме [1] путем обработки при температуре -60°С легкодоступного циклопентенона (III) приготовленным in situ купратным реагентом (IV) (мольное соотношение 1:1,5) в тетрагидрофуране. После кислотного гидролиза реакционной массы и хро-

средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814

матографической очистки на колонке с SiO2 выделяли соединение (I) с выходом 76%.

При изучении биологической активности соединения (I) в качестве референс-препарата использовали синтетический ПГ - Мизопростол. Острую токсичность соединения (I) определяли на белых беспородных мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном способе введения. Установлено, что соединение (I) является малотоксичным веществом (LD50 75 мг/кг), в 2 раза менее токсичным, чем мизопростол, LD50 которого составляет 35 мг/кг.

Утеротоническую активность соединения (I) изучали на беспородных крысах по методу Магнуса [9]. Проведенные in vivo испытания на беременных самках крыс показали, что соединение (I) обладает высокой утеротонической активностью и превосходит таковую мизопростола. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1
Влияние 11-дезоксимизопростола и мизопростола на сократительную активность матки крыс
СоединениеРазведение, г/млКоличество животныхАмплитуда маточных сокращений, % Тонус матки, %
11-дезоксимизо-простол 2×10-6 1598,2±2,9 15,9±1,3
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 Р1 <0,01средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 Р2 <0,01средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814
мизопростол2×10 -615 74,3±5,9 14,3±1,4
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 Р1 <0,02средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814
P1 - достоверно по отношению к спонтанным сокращениям
Р2 - достоверно по отношению к мизопростолу

Изучение влияния 11-дезоксимизопростола на моторику желудочно-кишечного тракта голодных крыс показало, что соединение (I) не повышает эвакуаторную способность тонкой кишки (таблица 2), т.е. не проявляет побочного диарогенного дейсвия, характерного для мизопростола [10].

Таблица 2
Влияние 11 -дезоксимизопростола и мизопростола на эвакуаторную способность тонкой кишки крыс (n=15)
СоединениеДоза, мг/кгДлина тонкой кишки, смРасстояние, пройденное меткой, см Эвакуаторная способность, %
11-дезокси-мизопростол 0.0493.8±2.89 18,4±3.68 19.5±3,3
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 Р1-3 <0,05
мизопростол0.04 91.4±2.73 19.0±3,9925.8±3,34
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина   e1, проявляющее утеротоническую активность, патент № 2394814 Р1 >0,05
контроль- 91.2±3.3624.8±2.63 27.48±1.11

Таким образом, предложено средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 (11-дезоксимизопростол) (I), относящийся к ряду 11-дезоксипростагландинов, и близкое по химическому строению с мизопростолом, но более стабильное, и при меньшей в 2 раза токсичности, превосходящее его по утеротонической активности. Кроме того, синтетическая доступность в сочетании с вышесказанным делает его исключительно перспективным для внедрения в практику с целью замены мизопростола в гинекологических бинарных препаратах.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Определение острой токсичности.

Острую токсичность 11-дезоксимизопростола изучали на белых беспородных мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном способе введения. Соединение (I) и мизопростол растворяли в растительном масле. Наблюдение за животными проводилось в течение 10 дней. Клиническая картина отравления животных при введении изучаемых соединений проявлялась в виде бокового положения тела, замедления дыхания и развития судорог.

Параметры острой токсичности вычислялись по методу Литчфильда и Уилкоксона [11]. ЛД50 11-Дезоксимизопростола равна 75 мг/кг, ЛД50 мизопростола - 35 мг/кг. По классификации ГОСТ 12.1.007.76, 11-дезоксимизопростол относится к классу низкотоксичных веществ, а мизопростол относится к классу среднетоксичных соединений.

Пример 2. Изучение утеротонической активности соединения (I).

Утеротоническую активность соединения (I) изучали на беспородных крысах по методу Магнуса [9]. С этой целью изолированный отрезок матки помещали в аэрируемый воздухом раствор Рингер-Локка (состав раствора: NaCl - 9 г/л; KCl - 200 мг/л; NaHCO3 - 200 мг/л; CaCl2 - 200 мг/л; глюкоза - 1 г/л) с температурой 37°С и присоединяли к самописцу. Влияние соединения (I) на сокращение матки исследовали в разведении 2×10-6 г/мл. Об утеротонической активности судили по проценту увеличения амплитуды сокращения по отношению к исходной (инотропный эффект) и по проценту изменения тонуса матки (тонотропный эффект). Утеротоническую активность сравнивали с таковой Мизопростола в том же разведении.

В разведении 2×10-6 г/мл соединение (I) увеличивало амплитуду маточных сокращений на 98,2% (Р 1<0,01), в то время как мизопростол - на 74,3% (Р 1<0,02) по отношению к спонтанным сокращениям. При этом 11-дезоксимизопростол и мизопростол незначительно изменяли тонус матки (таблица 1).

Таким образом, 11-дезоксимизопростол обладает более выраженными утеротоническими свойствами (Р 2<0,01) по сравнению с мизопростолом.

Пример 3. Изучение влияния 11-дезоксимизопростола на моторику желудочно-кишечного тракта.

С целью изучения побочного диарогенного влияния соединения (I) исследовано действие на моторику (эвакуаторную способность тонкой кишки) желудочно-кишечного тракта на голодных крысах [10]. Соединение (I) и мизопростол вводили за 5 мин до введения угольной метки (1 мл 5%-ной угольной взеси в крахмале). О диарогенной активности судили по расстоянию, пройденному угольной меткой за 30 минут от пилорической части желудка по кишечнику. Эвакуаторную способность тонкого кишечника выражали в процентах, как отношение расстояния, пройденного основной частью метки, к длине всей кишки.

Введение крысам 11-дезоксимизопростола замедляло перистальтику кишечника. Через 30 минут расстояние, пройденное основной частью метки, у опытных животных обеих групп было меньше, чем у контроля. 11-Дезоксимизопростол достоверно понижал эвакуаторную способность тонкого кишечника по сравнению с контрольной группой. В группе животных, получавших мизопростол в той же дозе, эвакуаторная способность тонкого кишечника была ниже, чем у контроля, и результаты недостоверны (таблица 2).

Таким образом, средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1, обладает более выраженной утеротонической активностью, чем мизопростол, в 2 раза менее токсичный, чем он, и не вызывает побочного диарогенного действия.

Литература

1. Иванова Н.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. Простаноиды. LXIX. Синтез этилового эфира (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1. // Хим.-фарм. Журнал. - 1998. - № . 6. - С.39-40.

2. Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Карачурина Л.Т., Макара Н.С., Хисамутдинова С.Ю., Иванова Н.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. Фармакологические свойства 11-дезоксимизопростола. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 1. - С.34-36.

3. Иванова Н.А., Сапожникова Т.А.; Зарудий Ф.С; Басченко Н.Ж.; Макара Н.С.; Хисамутдинова Р.Ю.; Габдрахманова С.Ф.; Назаров В.С. Гепатопротекторная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2007. - Т. 70. - № 4. - С.30-31.

4. Сапожникова Т.А.; Зарудий Ф.С; Басченко Н.Ж.; Габдрахманова С.Ф.; Макара Н.С.; Хисамутдинова Р.Ю.; Назаров В.С. Желчегонная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола на модели гепатита, вызванного ССl. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145. - № 2. - С.183-184.

5. Абрамченко В.В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и гинекологии. - Петрозаводск: ИнтелТек. - 2003. - 208 с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна. - 2005. - 535 с.

7. Collins P.W., Stevan W.D. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs. // Chem. Rev. - 1993. - V.93. - P.1533-1564.

8. Абрамченко B.B., Абрамян P.A., Абрамян Л.Р. Индукция родов и их регуляция простагландинами. СПб.: ЭЛБИ-СПб. - 2005. - 288 с.

9. Георгиевский В.И. Практическое руководство по физиологии сельскохозяйственных животных. М.: Высшая школа - 1976. - С.271-273.

10. Беляев О.А., Федин А.Н. Оценка действия препаратов микробных ферментов на моторику тонкой кишки крыс и собак // Эксп. и клин. фарм. - 1998. - Т.61. - № 5. - С.24-26.

11. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., Медгиз. - 1963. - 152 с.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2394814

patent-2394814.pdf

Класс C07C405/00 Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

замещенные циклопентаны, обладающие простагландиновой активностью -  патент 2505530 (27.01.2014)
терапевтические замещенные циклопентаны -  патент 2501789 (20.12.2013)
простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием -  патент 2474426 (10.02.2013)
способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы -  патент 2440338 (20.01.2012)
аналоги 12-арилпростагландина -  патент 2439055 (10.01.2012)
способ получения простагландинов из водоросли gracilaria verrucoza -  патент 2383354 (10.03.2010)
производное простагландина, фармацевтическая композиция -  патент 2311407 (27.11.2007)
фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер 4 в качестве активного ингредиента -  патент 2303451 (27.07.2007)
способ и промежуточные соединения для получения латанопроста -  патент 2267480 (10.01.2006)
1-этаноламид pgf2 фармацевтическая композиция -  патент 2252212 (20.05.2005)

Класс C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот

способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты -  патент 2490252 (20.08.2013)
новый способ синтеза (е)-стильбеновых производных, который позволяет получить ресвератрол и писатаннол -  патент 2443671 (27.02.2012)
способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы -  патент 2440338 (20.01.2012)
способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа -  патент 2434002 (20.11.2011)
способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот -  патент 2412154 (20.02.2011)
производные бензотрополона, фармацевтическая композиция, способ ингибирования репликации вирусов -  патент 2359955 (27.06.2009)
производные бензотрополона, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вич-1 интегразы -  патент 2359954 (27.06.2009)
соединения для лечения метаболических заболеваний -  патент 2341513 (20.12.2008)
внедряемый фотоинициатор -  патент 2320641 (27.03.2008)
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов -  патент 2310643 (20.11.2007)

Класс A61K31/5575  содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E2, простагландин F2-альфа

способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
терапевтические композиции, содержащие мацитентан -  патент 2519161 (10.06.2014)
способ эндолимфатической терапии при эндометритах у собак -  патент 2517614 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
способ лечения больных с осложненными формами синдрома диабетической стопы -  патент 2504385 (20.01.2014)
агент, способствующий росту волос, содержащий в качестве активного ингредиента производное 15,15-дифторпростагландина f2 -  патент 2504380 (20.01.2014)
фармацевтические композиции, обладающие желаемой биодоступностью -  патент 2503453 (10.01.2014)
терапевтические замещенные циклопентаны -  патент 2501789 (20.12.2013)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
фармацевтическая комбинация опиоида и простагландинового соединения -  патент 2488398 (27.07.2013)

Класс A61P15/04 для стимуляции родов или аборта; средства, стимулирующие сокращение матки

способ комплексного лечения шеечной беременности -  патент 2514548 (27.04.2014)
способ коррекции репродуктивной функции коров в послеродовой период -  патент 2497509 (10.11.2013)
способ выбора тактики лечения родильниц с послеродовыми гнойно-септическими заболеваниями -  патент 2453274 (20.06.2012)
способ медикаментозной подготовки к родам беременных группы риска по развитию аномальной родовой деятельности -  патент 2442587 (20.02.2012)
способ индукции родов в сроке гестации 22-27 недель при излитии околоплодных вод -  патент 2423973 (20.07.2011)
способ профилактики задержания последа у коров -  патент 2416417 (20.04.2011)
способ подготовки к родам беременных с преждевременным излитием околоплодных вод при доношенном сроке -  патент 2408375 (10.01.2011)
способ лечения слабости родовой деятельности -  патент 2407534 (27.12.2010)
способ профилактики осложнений в родах у женщин с узким тазом -  патент 2403920 (20.11.2010)
способ стимуляции родов по н.а. михайловой -  патент 2380110 (27.01.2010)
Наверх