Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция, содержащая такое производное

Классы МПК:A61K31/167  имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол
A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета
A61P19/10 остеопороза
A61P35/04 специально против метастаза
C07C237/22 с ацилированными атомами азота аминогрупп, связанными с углеродным скелетом кислотной части
C07C233/76 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного атомами кислорода с двойными связями
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ДАЙИТИ САНКИО КОМПАНИ, ЛИМИТЕД (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-07-18
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пропанамидным производным общей формулы (I'),

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе, обладающим супрессивной активностью против резорбции кости и уменьшения плотности кости, снижающим концентрацию кальция в крови. Также настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I') или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций на их основе для изготовления лекарственных средств, способам супрессии резорбции кости и уменьшения костной массы, снижения концентрации кальция в крови, а также способу профилактики или лечения метаболического заболевания кости. Значения m, n и заместителей R5-R9 указаны в формуле изобретения. 10 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к замещенному пропанамидному производному или его фармакологически приемлемой соли, которые являются полезными для профилактики или лечения метаболического заболевания кости, такого как остеопороз, гиперкальциемия, раковые метастазы в кости, заболевание периодонта, болезнь кости Педжета или остеоартроз.

Предпосылки создания изобретения

Как правило, при нормальном костном метаболизме резорбция кости остеокластами сбалансирована костеобразованием при помощи остеобластов с поддержанием гомеостаза. Считают, что дисбаланс между резорбцией кости и костеобразованием вызывает метаболические заболевания кости. Кости удерживают около 99% общего количества кальция в живом организме и играют важную роль в поддержании постоянной концентрации кальция в крови путем костеобразования и резорбции кости. Если происходит аномальное образование и активация остеокластов, которые в основном ответственны за резорбцию кости, резорбция кости ускоряется с повышением концентрации кальция в крови, вызывая, таким образом, метаболические заболевания кости, такие как гиперкальциемия.

Традиционно при метаболических заболеваниях кости проводилась гормоно-заместительная терапия с использованием эстрогена или т.п., или вводили терапевтические средства, такие как бисфосфонат или кальцитонин, которые подавляют активность остеокластов (см. Непатентный документ 1). Однако ни одно из существующих средств не является удовлетворительным для существенного лечения гиперкальциемии или метаболических заболеваний кости, и поэтому желательна разработка средств, обладающих высокой терапевтической эффективностью.

На сегодняшний день известны следующие замещенные пропанамидные производные.

(1) Патентный документ 1 раскрывает фенилаланиновые производные, представленные в табл.1, обладающие анальгетическим эффектом и сосудорасширяющим эффектом, и как ожидается, они должны обладать терапевтическим эффектом, например, при синдромах церебрального паралича. Однако в этом документе вообще ничего не говорится об активности, направленной на супрессию резорбции кости (см. Патентный документ 1).

Табл.1

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(2) Патентный документ 2 раскрывает фенилаланиновые производные, представленные в табл.2, обладающие активностью ингибирования катепсина B, но в этом документе вообще ничего не говорится об активности, направленной на супрессию резорбции кости (см. Патентный документ 2).

Таблица 2

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
No.R1b R2b R1b+R 2bR3b R4b R5b
1 HH замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 I 4-(2-пиридин-4-ил-амино-тиазол-4-ил)фенил H
2 H Hзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 I (4-морфолин-4-ил)фенил H
3 H Hзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 I морфолин-4-илH
4 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 циклопропил I (4-морфолин-4-ил)фенил H
5 H Hзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 I (4-морфолин-4-ил)фенил CH3
6H Hзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 I 4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-тиазол-4-ил]фенил H
7 H Hзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 CH3 (4-морфолин-4-ил)фенил H
8H Hзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 CH2 CH3(4-морфолин-4-ил)фенил H

(3) Патентный документ 3 раскрывает фенилаланиновые производные, представленные в табл.3, обладающие активностью ингибирования катепсина S, но в этом документе вообще ничего не говорится об активности, направленной на супрессию резорбции кости (см. Патентный документ 3).

Таблица 3

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
No.(R1c )m(R 2c)n
13,4-дихлор 3-метил
2 H3-бром
3 2-толилокси3-метил
4 3-(2-метилтиазол-4-ил) H
5 3-циано H
6 4-метил 3-метил
73-метил 4-(4-диметиламинофенил)
82,4,5-триметил H
93-бром-4-метил H
104-метокси-3,5-диметил H
114-бензоилокси-3,5-диметил H
123,5-дихлор 3-метил
13 2-хлор-3-метил H
14 2,3-диметил 3-метил
153,5-диметил 3-метил
16 3-хлор3-метил
17 3-метил4-метокси
18 3-метил4-фенокси
19 3-метил4-(4-хлорфенокси)
20 3-метил4-(2-метоксипиридин-5-ил)
21 3-метил4-(2,4-диметоксипиридин-5-ил)
22 3-метил4-(3-ацетилфенил)
23 3-метил4-(4-гидроксифенил)
24 3-метил4-(2-ацетилфенил)
25 3-метил4-(2,5-дихлорфенил)
26 3-метил4-(2,4-диметоксифенил)
27 3-метил4-(3-гидроксиметилфенил)
28 3-метил4-(5-фтор-2-метилфенил)
29 3-метил4-(4-гидроксиметилфенил)
30 3-метил4-(3,4-диметоксифенил)
31 3-метил4-(3-аминофенил)
32 3-метил4-(2,3-диметоксифенил)
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
No.(R1c )m(R 2c)n
333-метил 4-(4-хлорфенил)
34 3-метил4-(пиридин-4-ил)
35 3-метил4-(4-цианофенил)
36 3-метил4-(тиофен-3-ил)
37 3-метил4-(пиридин-3-ил)
38 3-метил4-(3-нитрофенил)
39 3-метил4-(2-нитрофенил)
40 3-метил4-фенил
41 3-метил4-(3-метилфенокси)
42 3-метил4-трет-бутил
43 3-метил4-трифторметил
44 3-метил3-трифторметил
45 3-метил4-бензилокси
46 3-метил4-фтор
47 3-метил4-нитро
48 3-метил4-хлор
49 3-метил4-бром
50 3-метил4-циано
51 3-метил2-трифторметил
52 3-метил3-метил
53 3-метил3,4-дифтор
54 3-метил3-фтор
55 3-метил4-метил
56 3-метил4-ацетамидо
57 3-метил3,4-дихлор
58 3-метил3,5-дифтор
59 3-метил3,5-дихлор
60 3-метил4-гидрокси
61 3-метил4-трет-бутокси
62 3-метил4-иод
63 H3-метокси

[Патентный документ 1] Патент США № 4004008

[Патентный документ 2] Международная публикация № WO 2004/026851

[Патентный документ 3] Международная публикация № WO 2004/084842

[Непатентный документ 1] Mohammad M. Iqbal, et al., Missouri Medicine, 2002, vol. 99, p. 19.

Раскрытие настоящего изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение замещенного пропанамидного производного или его фармакологически приемлемой соли, которые являются полезными для профилактики или лечения метаболического заболевания кости, такого как остеопороз, гиперкальциемия, раковые метастазы в кости, заболевание периодонта, болезнь кости Педжета или остеоартроз.

Авторами настоящего изобретения были проведены глубокие исследования соединений, обладающих отличной активностью, направленной на снижение концентрации кальция в крови, и активностью, направленной на супрессию уменьшения костной массы, и, как результат, было обнаружено, что замещенное пропанамидное производное общей формулы (I) (далее указано как соединение по настоящему изобретению) обладает низкой токсичностью, показывает благоприятную фармакокинетику и обладает отличной активностью, направленной на супрессию резорбции кости, и активностью снижения концентрации кальция в крови, а также связанной с этим активностью, направленной на супрессию уменьшения плотности кости, и является полезным для профилактики или лечения метаболических заболеваний кости, таких как, остеопороз, гиперкальциемия, раковые метастазы в кости, заболевание периодонта, болезнь кости Педжета или остеоартроз. Таким образом, было создано настоящее изобретение. Настоящее изобретение описано ниже.

Настоящее изобретение обеспечивает

(1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для применения в качестве средства для супрессии резорбции кости:

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

[где

R1 представляет собой С6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

R2 представляет собой С 6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или 3-6-членные гетероциклильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; и

X представляет собой гидроксильную группу, С1-C6 алкоксигруппу, С1-C 6 алкоксигруппу, которая замещена гидроксильной группой, или группу формулы N(R3)R4 (где R3 и R4 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой атом водорода, С1 -C6 алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, С1 -C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксильной группой, С3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С2-C6 алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; или

R3 и R4, вместе с атомом азота, с которым R3 и R4 связаны, образуют 3-6-членную гетероциклильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ), где

группа заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 представляет собой группу, содержащую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C3-C6 циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C3-C6 циклоалкенильные группы, C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкоксигруппы, C 1-C6 алкокси-C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C2-C6 алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C2-C6 алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкиленоксигруппы, C 1-C6 алкилендиоксигруппы, C1-C 6 алкилтиогруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкилтиогруппы, C 1-C6 алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкилсульфонильные группы, C1-C6 алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкилкарбонильные группы и C6-C10 арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

Группа заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 представляет собой группу, содержащую карбоксильные группы, C1-C6 алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, тиольные группы, C1 -C6 алкилтиогруппы, C2-C6 ацильные группы, ацетамидогруппы, N-C6-C10 арилацетамидогруппы, C1-C6 алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C3-C6 циклоалкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C2-C6 алкенильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C2-C6 алкинильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкоксигруппы, C6 -C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкилоксигруппы, и оксимную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; и

Группа заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 представляет собой группу, содержащую атомы водорода, гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C1 -C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C2-C6 циклические аминогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1 -C6 галогеналкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C2-C6 ацилоксигруппы, C 1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C 6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 алкилендиоксигруппы и фенильные группы].

Предпочтительными примерами указанной выше композиции являются:

(2) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или пиридильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(3) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(4) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы, содержащей C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкоксигруппы, C 2-C6 алкенилоксигруппы и C6-C 10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(5) композиция по указанному выше пункту (1), где R1 представляет собой 4-(пропокси)фенильную, 4-(изобутилокси)фенильную, 4-[(циклопропил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопропил)этокси]фенильную, 4-[3-(циклопропил)пропокси]фенильную, 4-[(циклобутил)метокси]фенильную, 4-[(циклопентил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопентил)этокси]фенильную, 4-[2-(фенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенильную, 4-[(2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси]фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-(3,3,3-трифторпропокси)фенильную, 4-(4,4,4-трифторбутокси)фенильную, 4-[((E)-бутен-2-ил)окси]фенильную, 4-[4-(трифторметил)фенокси]фенильную, 4-(4-метоксифенокси)фенильную, 4-(4-хлорфенокси)фенильную или 4-(4-фторфенокси)фенильную группу;

(6) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой С6-C10 арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(7) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(8) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы, содержащей атомы галогена, C1 -C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3 -C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 галогеналкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;

(9) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-(этил)фенильную, 4-(пропил)фенильную, 4-(изопропил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(циклопропил)фенильную, 4-метоксифенильную, 4-(этокси)фенильную, 4-(изопропилокси)фенильную, 4-(циклопропилокси)фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-метилтиофенильную, 4-трифторметилтиофенильную или 4-(1-пирролил)фенильную группу;

(10) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(5), где R2 представляет собой 4-(этил)фенильную, 4-(пропил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(циклопропил)фенильную, 4-(этокси)фенильную, 4-(изопропилокси)фенильную, 4-(циклопропилокси)фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-метилтиофенильную или 4-(1-пирролил)фенильную группу;

(11) композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(10), где X представляет собой группу формулы N(R3)R4 (где R 3 представляет собой С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, и R 4 представляет собой атом водорода);

(12) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, С1-C5 алкилметильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С6-C10 арилметильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или С3-C6 циклоалкилметильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(13) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой С 1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C 6 циклоалкил-C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;

(14) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C6 циклоалкил-C2 -C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;

(15) фармацевтическая композиция по указанному выше пункту (11), где R3 представляет собой (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу; и

(16) фармацевтическая композиция по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(15), где общая формула (I) представляет собой общую формулу (I-a):

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает

(17) соединение общей формулы (I') или его фармакологически приемлемую соль:

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

[где

R5 и R6 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C1 -C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C3-C6 циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C3-C6 циклоалкенильные группы, C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкоксигруппы, C 1-C6 алкокси-C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C2-C6 алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C2-C6 алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкиленоксигруппы, C 1-C6 алкилендиоксигруппы, C1-C 6 алкилтиогруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкилтиогруппы, C 1-C6 алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкилсульфонильные группы, C1-C6 алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкилкарбонильные группы, и C6-C10 арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

R7 представляет собой атом водорода, С1-C6 алкильную группу, С 1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3 -C6 циклоалкил-C1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;

R8 и R9 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый независимо представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей атомы галогена, C1-C3 алкильные группы, C1-C 3 галогеналкильные группы и C1-C3 алкоксигруппы;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;

группа заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 представляет собой группу, содержащую карбоксильные группы, C1-C6 алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, тиольные группы, C1 -C6 алкилтиогруппы, C2-C6 ацильные группы, ацетамидогруппы, N-C6-C10 арилацетамидогруппы, C1-C6 алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C3-C6 циклоалкильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклильные группы, C2-C6 алкенильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C2-C6 алкинильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкоксигруппы, C6 -C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкилоксигруппы, и оксимную группу, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; и

Группа заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 представляет собой группу, содержащую атомы водорода, гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C1 -C6 алкиламиногруппы, C1-C6 диалкиламиногруппы, C2-C6 циклические аминогруппы, атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3 -C6 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C2-C6 ацилоксигруппы, C 1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C 6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 алкилендиоксигруппы и фенильные группы].

Предпочтительными примерами указанного выше соединения или его фармакологически приемлемой соли являются:

(18) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где R5 представляет собой атом галогена, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкильную группу, С3-C6 циклоалкильную группу, С1 -C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкоксигруппу, С 3-C6 циклоалкилоксигруппу, С2-C 6 алкенилоксигруппу или С6-C10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(19) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где R5 представляет собой С1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкоксигруппу, С 2-C6 алкенилоксигруппу или С6-C 10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

(20) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где R5 представляет собой группу пропокси, изобутилокси, (циклопропил)метокси, 2-(циклопропил)этокси, 3-(циклопропил)пропокси, (циклобутил)метокси, (циклопентил)метокси, 2-(циклопентил)этокси, 2-(фенил)этокси, 2-(4-метоксифенил)этокси, 2-(4-хлорфенил)этокси, (2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, ((E)-бутен-2-ил)окси, 4-(трифторметил)фенокси, 4-метоксифенокси, 4-хлорфенокси или 4-фторфенокси;

(21) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(20), где R6 представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1 -C6 алкоксигруппы, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1 -C6 алкилтиогруппы, C1-C6 галогеналкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;

(22) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(20), где R 6 представляет собой атом фтора или хлора, или этильную, пропильную, изопропильную, трифторметильную, циклопропильную, метокси, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, метилтио, трифторметилтио, или пирролильную группу;

(23) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(20), где R6 представляет собой этильную, пропильную, трифторметильную, циклопропильную, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси, или 2,2-дифторэтокси группу;

(24) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(23), где R7 представляет собой С1-C3 алкильную группу, С1-C3 алкокси-C 2-C4 алкильную группу, С2-C4 галогеналкильную группу, С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C6 циклоалкил-C2-C 4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;

(25) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(23), где R7 представляет собой С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой или С3 -C6 циклоалкил-C2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой;

(26) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(23), где R7 представляет собой (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу;

(27) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(26), где R8 представляет собой атом хлора, атом фтора или метильную группу;

(28) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(26), где R8 представляет собой атом фтора;

(29) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(28), где R9 представляет собой атом хлора, атом фтора или метильную группу;

(30) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(28), где R9 представляет собой атом фтора;

(31) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(30), где m имеет значение 0 или 1;

(32) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(31), где n имеет значение 0 или 1;

(33) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(32), где общая формула (I') представляет собой общую формулу (I'-a):

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(34) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (17), где соединение общей формулы (I') представляет собой любое из следующих соединений:

4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

N-{1-(4-циклопропилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(циклопропилметокси)бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,

4-(3-циклопропилпропокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

4-(2,2-дифторэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

4-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{2-(метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-фторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид, и

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид; и

(35) соединение или его фармакологически приемлемая соль по указанному выше пункту (34), где абсолютная конфигурация представляет собой S.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает:

(36) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(35), в качестве активного ингредиента;

(37) фармацевтическую композицию по указанному выше пункту (36) для применения в качестве средства для супрессии резорбции кости;

(38) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для снижения концентрации кальция в крови;

(39) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для супрессии уменьшения массы кости; и

(40) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для улучшения костного метаболизма.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает:

(41) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для профилактики или лечения метаболического заболевания кости;

(42) фармацевтическую композицию по указанному выше пункту (41), где метаболическое заболевание кости представляет собой остеопороз;

(43) фармацевтическую композицию по указанному выше пункту (41), где метаболическое заболевание кости представляет собой гиперкальциемию; и

(44) фармацевтическую композицию по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), для применения для супрессии раковых метастазов в кости.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает:

(45) способ улучшения костного метаболизма путем введения эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37), млекопитающему;

(46) способ профилактики или лечения метаболического заболевания кости, где млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37);

(47) способ профилактики или лечения остеопороза, где млекопитающему вводят эффективное количество фармацевтической композиции по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (1)-(16) и (36)-(37); и

(48) применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пунктов, выбранному из представленных выше пунктов (17)-(35) для получения фармацевтической композиции для супрессии резорбции кости.

(Определения, предпочтительные группы и т.д.)

Из указанной выше Группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , предпочтительными являются заместители, выбранные из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C6 -C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкоксигруппы, C 2-C6 алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C 6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкилтиогруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , и C1-C6 галогеналкилтиогруппы.

Из указанной выше Группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , предпочтительными являются заместители, выбранные из группы, содержащей C3-C6 циклоалкильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкенильные группы, C6-C10 арильные группы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкоксигруппы, C6 -C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , и C3-C6 циклоалкилоксигруппы.

Из указанной выше Группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , предпочтительными являются заместители, выбранные из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C 1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкилоксигруппы и C3-C6 циклоалкилоксигруппы.

Указанный выше R1, предпочтительно, представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; более предпочтительно, фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы, содержащей C 1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкоксигруппы, C 2-C6 алкенилоксигруппы и C6-C 10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; и еще более предпочтительно, 4-(пропокси)фенильную, 4-(изобутилокси)фенильную, 4-[(циклопропил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопропил)этокси]фенильную, 4-[3-(циклопропил)пропокси]фенильную, 4-[(циклобутил)метокси]фенильную, 4-[(циклопентил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопентил)этокси]фенильную, 4-[2-(фенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенильную, 4-[(2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси]фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-(3,3,3-трифторпропокси)фенильную, 4-(4,4,4-трифторбутокси)фенильную, 4-[((E)-бутен-2-ил)окси]фенильную, 4-[4-(трифторметил)фенокси]фенильную, 4-(4-метоксифенокси)фенильную, 4-(4-хлорфенокси)фенильную или 4-(4-фторфенокси)фенильную группу.

Указанный выше R2, предпочтительно, представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; более предпочтительно, фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C 1-C6 галогеналкильные группы, C3-C 6 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1 -C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 алкилтиогруппы, C1-C6 галогеналкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы; и еще более предпочтительно, 4-фторфенильную, 4-хлорфенильную, 4-(этил)фенильную, 4-(пропил)фенильную, 4-(изопропил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(циклопропил)фенильную, 4-метоксифенильную, 4-(этокси)фенильную, 4-(изопропилокси)фенильную, 4-(циклопропилокси)фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-метилтиофенильную, 4-трифторметилтиофенильную или 4-(1-пирролил)фенильную группу; и особенно предпочтительно, 4-(этил)фенильную, 4-(пропил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(циклопропил)фенильную, 4-(этокси)фенильную, 4-(изопропилокси)фенильную, 4-(циклопропилокси)фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную или 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную группу.

Указанный выше R3, предпочтительно, представляет собой С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой; более предпочтительно, С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, С 1-C5 алкил-метильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С6-C10 арил-метильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или С3-C6 циклоалкил-метильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; еще более предпочтительно, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой или С3-C6 циклоалкил-C1 -C6 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; и особенно предпочтительно, С2 -C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой или С3-C6 циклоалкил-C 2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; и особенно предпочтительно, (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу.

Указанный выше R4, предпочтительно, представляет собой атом водорода.

Указанные выше R5 и R6, каждый, предпочтительно выбраны из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C6 -C10 арильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкоксигруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкоксигруппы, C 2-C6 алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C 6-C10 арилоксигруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 алкилтиогруппы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , и C1-C6 галогеналкилтиогруппы.

Указанный выше R5, предпочтительно, представляет собой атом галогена, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкильную группу, С3-C6 циклоалкильную группу, С1 -C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкоксигруппу, С 3-C6 циклоалкилоксигруппу, С2-C 6 алкенилоксигруппу или С6-C10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; более предпочтительно, С1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкоксигруппу, С 2-C6 алкенилоксигруппу или С6-C 10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; и более предпочтительно, группу пропокси, изобутилокси, (циклопропил)метокси, 2-(циклопропил)этокси, 3-(циклопропил)пропокси, (циклобутил)метокси, (циклопентил)метокси, 2-(циклопентил)этокси, 2-(фенил)этокси, 2-(4-метоксифенил)этокси, 2-(4-хлорфенил)этокси, (2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, ((E)-бутен-2-ил)окси, 4-(трифторметил)фенокси, 4-метоксифенокси, 4-хлорфенокси или 4-фторфенокси.

Указанный выше R6, предпочтительно, представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей атомы галогена, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C1 -C6 алкоксигруппы, C3-C6 циклоалкилоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1 -C6 алкилтиогруппы, C1-C6 галогеналкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы; более предпочтительно, атом фтора или хлора, или этильную, пропильную, изопропильную, трифторметильную, циклопропильную, метокси, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, метилтио, трифторметилтио или пирролильную группу; еще более предпочтительно, этильную, пропильную, трифторметильную, циклопропильную, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2-дифторэтокси группу; и особенно предпочтительно, трифторметильную, циклопропильную, циклопропилокси, дифторметокси или трифторметоксигруппу.

Указанный выше R 7, предпочтительно, представляет собой С1-C 3 алкильную группу, С1-C3 алкокси-C 2-C4 алкильную группу, С2-C4 галогеналкильную группу, С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С3-C6 циклоалкил-C2-C 4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; более предпочтительно, С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой или циклопропил-C2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; и еще более предпочтительно, (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу.

Указанный выше R8, предпочтительно, представляет собой атом фтора или хлора, или метильную, этильную, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, метокси или этоксигруппу; более предпочтительно, атом фтора, атом хлора или метильную группу; и более предпочтительно, атом фтора.

Указанный выше R9, предпочтительно, представляет собой атом фтора или хлора, или метильную, этильную, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, метокси или этоксигруппу; более предпочтительно, атом фтора, атом хлора или метильную группу; и более предпочтительно, атом фтора.

Указанный выше m, предпочтительно, имеет значение 0 или 1.

Указанный выше n, предпочтительно, имеет значение 0 или 1.

В соединениях общей формулы (I) предпочтительная комбинация заместителей представляет собой следующую:

R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

X представляет собой группу формулы N(R 3)R4;

R3 представляет собой С1-C6 галогеналкильную группу, С 1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой; и R 4 представляет собой атом водорода.

Более предпочтительная комбинация заместителей представляет собой следующую:

R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена С1-C6 алкоксигруппой, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , фенильную группу, которая может быть замещена С1 -C6 галогеналкоксигруппой, фенильную группу, которая может быть замещена С2-C6 алкенилоксигруппой, или фенильную группу, которая может быть замещена С6 -C10 арилоксигруппой, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

R2 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, фенильную группу, которая может быть замещена С1-C6 алкильной группой, фенильную группу, которая может быть замещена С1-C6 галогеналкильной группой, фенильную группу, которая может быть замещена С3-C6 циклоалкильной группой, фенильную группу, которая может быть замещена С1-C6 алкоксигруппой, фенильную группу, которая может быть замещена С3-C6 циклоалкилоксигруппой, фенильную группу, которая может быть замещена С1-C6 галогеналкоксигруппой, фенильную группу, которая может быть замещена С1-C6 алкилтиогруппой, фенильную группу, которая может быть замещена С1-C6 галогеналкилтиогруппой, или фенильную группу, которая может быть замещена 5-10-членной гетероарильной группой;

X представляет собой группу формулы N(R3)R4;

R3 представляет собой С1-C6 галогеналкильную группу, С1-C6 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, С 1-C5 алкил-метильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С6-C10 арил-метильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , или С3-C6 циклоалкил-метильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ; и R4 представляет собой атом водорода.

Еще более предпочтительная комбинация заместителей представляет собой следующую:

R1 представляет собой 4-(пропокси)фенильную, 4-(изобутилокси)фенильную, 4-[(циклопропил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопропил)этокси]фенильную, 4-[3-(циклопропил)пропокси]фенильную, 4-[(циклобутил)метокси]фенильную, 4-[(циклопентил)метокси]фенильную, 4-[2-(циклопентил)этокси]фенильную, 4-[2-(фенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-метоксифенил)этокси]фенильную, 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]фенильную, 4-[(2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси]фенильную, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную, 4-(3,3,3-трифторпропокси)фенильную, 4-(4,4,4-трифторбутокси)фенильную, 4-[((E)-бутен-2-ил)окси]фенильную, 4-[4-(трифторметил)фенокси]фенильную, 4-(4-метоксифенокси)фенильную, 4-(4-хлорфенокси)фенильную или 4-(4-фторфенокси)фенильную группу;

R2 представляет собой 4-(этил)фенильную, 4-(пропил)фенильную, 4-(трифторметил)фенильную, 4-(циклопропил)фенильную, 4-(этокси)фенильную, 4-(изопропилокси)фенильную, 4-(циклопропилокси)фенильную, 4-(дифторметокси)фенильную, 4-(трифторметокси)фенильную или 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную группу;

X представляет собой группу формулы N(R 3)R4;

R3 представляет собой (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу; и R4 представляет собой атом водорода.

Помимо соединений общей формулы (I), предпочтительными являются соединения общей формулы (I'). В соединениях общей формулы (I') предпочтительная комбинация заместителей представляет собой следующую:

R5 представляет собой атом галогена, С1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкильную группу, С3-C6 циклоалкильную группу, С1 -C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкоксигруппу, С 3-C6 циклоалкилоксигруппу, С2-C 6 алкенилоксигруппу или С6-C10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

R6 представляет собой атом галогена, С1-C6 алкильную группу, С 1-C6 галогеналкильную группу, С3-C 6 циклоалкильную группу, С1-C6 алкоксигруппу, С3-C6 циклоалкилоксигруппу, С1 -C6 галогеналкоксигруппу, С1-C6 алкилтиогруппу, С1-C6 галогеналкилтиогруппу или 5-10-членную гетероарильную группу;

R 7 представляет собой С1-C3 алкильную группу, С1-C3 алкокси-C2-C 4 алкильную группу, С2-C4 галогеналкильную группу, С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой, или С 3-C6 циклоалкил-C2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; R8 представляет собой атом хлора, атом фтора или метильную группу; R9 представляет собой атом хлора, атом фтора или метильную группу; m имеет значение 0 или 1; и n имеет значение 0 или 1.

Более предпочтительно,

R5 представляет собой С1-C6 алкоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , С1-C6 галогеналкоксигруппу, С 2-C6 алкенилоксигруппу или С6-C 10 арилоксигруппу, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ;

R6 представляет собой атом фтора или хлора, или этильную, пропильную, изопропильную, трифторметильную, циклопропильную, метокси, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, метилтио, трифторметилтио или пирролильную группу;

R7 представляет собой С2-C4 гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой или циклопропил-C2-C4 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой; R 8 представляет собой атом фтора; R9 представляет собой атом фтора; m имеет значение 0 или 1; и n имеет значение 0 или 1.

Еще более предпочтительно,

R5 представляет собой группу пропокси, изобутилокси, (циклопропил)метокси, 2-(циклопропил)этокси, 3-(циклопропил)пропокси, (циклобутил)метокси, (циклопентил)метокси, 2-(циклопентил)этокси, 2-(фенил)этокси, 2-(4-метоксифенил)этокси, 2-(4-хлорфенил)этокси, (2,2-дифторциклопропан-1-ил)метокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, ((E)-бутен-2-ил)окси, 4-(трифторметил)фенокси, 4-метоксифенокси, 4-хлорфенокси или 4-фторфенокси;

R6 представляет собой этильную, пропильную, трифторметильную, циклопропильную, этокси, изопропилокси, циклопропилокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2-дифторэтокси группу;

R7 представляет собой (1-гидроксициклопропил)метильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-ацетоксиэтильную, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу;

m имеет значение 0; и n имеет значение 0.

Кроме того, предпочтительными примерами соединения общей формулы (I') являются следующие:

4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

N-{1-(4-циклопропилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(циклопропилметокси)бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,

4-(3-циклопропилпропокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

4-(2,2-дифторэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

4-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}бензамид,

N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{2-(метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-фторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид и

N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид.

С6-C10 арильная группа в указанной выше "C6-C10 арильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " и "C6-C10 арильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой, например, фенильную группу, инденильную группу или нафтильную группу, и предпочтительно представляет собой фенильную группу.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "C6-C10 арильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", предпочтительно, означает, что группа является моно- или ди-замещенной; и термин "может быть замещена" в "C6-C10 арильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", предпочтительно, означает, что группа является незамещенной или монозамещенной.

5-10-членная гетероарильная группа в указанной выше "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " и "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой циклическую группу, содержащую от трех до шести атомов углерода и атом азота, кислорода и/или серы, и их примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиранильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу и пиразинильную группу. Из них, 5- или 6-членные гетероарильные группы являются предпочтительными. Указанная выше "5-10-членная гетероарильная группа" может быть конденсирована с другой циклической группой, и такие группы, например, представляют собой индолильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу, тетрагидрохинолильную группу и тетрагидроизохинолильную группу. Для R1, пиридильная группа является предпочтительной; для R2, пиридильная группа, триазолильная группа и пирролильная группа являются предпочтительными; для R3 и R4, пиридильная группа является предпочтительной; и для Группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , бензотиазоильная группа, пиридильная группа и пирролильная группа являются предпочтительными.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", предпочтительно, означает, что группа является моно- или дизамещенной; и термин "может быть замещена" в "5-10-членной гетероарильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", предпочтительно, означает, что группа является незамещенной или монозамещенной.

3-6-членная гетероциклильная группа в указанной выше "3-6-членной гетероциклильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", "3-6-членной гетероциклильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", и "3-6-членной гетероциклильной группе" может представлять собой, например, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пирролинильную группу, имидазолидинильную группу, имидазолинильную группу, пиразолидинильную группу, пиразолинильную группу, оксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, пиперидильную группу, тетрагидропиридильную группу, дигидропиридильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, гомопиперидильную группу, тетрагидрофурильную группу или тетрагидропиранильную группу. Для Группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , пирролидинильная группа, пиперидильная группа, морфолинильная группа и тетрагидрофурильная группа являются предпочтительными.

С1-C6 алкоксигруппа в указанной выше "C1-C6 алкоксигруппе", "C 1-C6 алкоксигруппе, замещенной гидроксильной группой", "C1-C6 алкоксигруппе, которая может быть замещена гидроксильной группой", и "C 1-C6 алкоксигруппе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой, например, линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от одного до шести атомов углерода, и предпочтительно представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу или изобутоксигруппу.

Термин "замещена" в указанной выше "C 1-C6 алкоксигруппе, которая может быть замещена гидроксильной группой" означает, что группа является моно-три-замещенной и, предпочтительно, моно- или ди-замещенной.

С1-C6 алкильная группа в определении указанной выше "C1-C6 алкильной группы" и "C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " может, например, представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, и предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу или бутильную группу.

Термин "может быть замещена" в "C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", предпочтительно, означает, что группа является моно- или ди-замещенной.

Указанная выше "гидроксил-защитная группа" может, например, представлять собой "алифатическую ацильную группу", содержащую алкилкарбонильную группу, такую как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексадеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, айкозаноил, и генайкозаноил; аминированную алкилкарбонильную группу, в которой указанная выше алкилкарбонильная группа замещена аминогруппой, такую как морфолин-4-илацетил, пиперидин-1-илацетил, и пирролидин-1-илацетил; карбоксилированную алкилкарбонильную группу, такую как сукциноил, глутароил и азипоил; галоген-замещенную C1-C6 алкилкарбонильную группу, такую как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; С 1-C6 алкокси C1-C6 алкилкарбонильную группу, такую как метоксиацетил; и ненасыщенную алкилкарбонильную группу, такую как (E)-2-метил-2-бутеноил; "ароматическую ацильную группу", содержащую арилкарбонильную группу, такую как бензоил, замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -нафтоил, и замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -нафтоил; галоген-замещенную арилкарбонильную группу, такую как 2-бромбензоил и 4-хлорбензоил; (низший алкил)-замещенную арилкарбонильную группу, такую как 2,4,6-триметилбензоил и 4-толуоил; (низший алкокси)-замещенную арилкарбонильную группу, такую как 4-анизоил; карбоксилированную арилкарбонильную группу, такую как 2-карбоксибензоил, 3-карбоксибензоил и 4-карбоксибензоил; нитрированную арилкарбонильную группу, такую как 4-нитробензоил и 2-нитробензоил; (низший алкокси)карбонилированную арилкарбонильную группу, такую как 2-(метоксикарбонил)бензоил; и арилированную арилкарбонильную группу, такую как 4-фенилбензоил; "тетрагидропиранильную или тетрагидротиопиранильную группу", такую как тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил и 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил; "тетрагидрофуранильную или тетрагидротиофуранильную группу", такую как тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидротиофуран-2-ил; "силильную группу", содержащую три(низший алкил)силильную группу, такую как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил, и триизопропилсилил; и три(низший алкил)силильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, такую как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилил; "алкоксиметильную группу", содержащую (низший алкокси)метильную группу, такую как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил и трет-бутоксиметил; (низший алкокси)-замещенную (низший алкокси)метильную группу, такую как 2-метоксиэтоксиметил; и галоген-замещенную (низший алкокси)метильную группу, такую как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и бис(2-хлорэтокси)метил; "замещенную этильную группу", содержащую (низший алкокси)-замещенную этильную группу, такую как 1-этоксиэтил и 1-(изопропокси)этил; и галоген-замещенную этильную группу, такую как 2,2,2-трихлорэтил; "аралкильную группу", содержащую низшую алкильную группу, замещенную одной-тремя арильными группами, такую как бензил, замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -нафтилметил, замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -нафтилдифенилметил, и 9-антрилметил; и низшую алкильную группу, замещенную одной-тремя арильными группами, где арильное кольцо замещено низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или цианогруппой, такую как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, метил и пиперонил; "алкоксикарбонильную группу", содержащую низшую алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил; и низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную галогеном или три(низший алкил)силильной группой, такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил; "алкенилоксикарбонильную группу", такую как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонил; или "аралкилоксикарбонильную группу, в которой арильное кольцо может быть замещено одной или двумя группами низший алкокси или нитрогруппами", такую как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил, и предпочтительно представляет собой алифатическую ацильную группу, более предпочтительно, алкилкарбонильную группу, аминированную алкилкарбонильную группу или карбоксилированную алкилкарбонильную группу, и более предпочтительно, ацетильную, морфолин-4-илацетильную или сукциноильную группу.

С1-C6 гидроксиалкильная группа в указанной выше "C1-C6 гидроксиалкильной группе, которая может быть защищена гидроксил-защитной группой" представляет собой группу, в которой указанная выше C1 -C6 алкильная группа замещена гидроксильной группой, которая защищена или не защищена гидроксил-защитной группой, и представляет собой, например, гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-гидроксипропильную, 1-гидроксипропильную, 1-гидрокси-1-метилэтильную, 4-гидроксибутильную, 3-гидроксибутильную, 2-гидроксибутильную, 1-гидроксибутильную, 1-гидрокси-1-метилпропильную, 2-гидрокси-2-метилпропильную, 4-гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную, 6-гидроксигексильную, или 5-гидроксигексил группу и предпочтительно гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную или 4-гидроксибутильную группу.

С3-C6 циклоалкил-C1-C6 алкильная группа в указанной выше "C3-C 6 циклоалкил-C1-C6 алкильной группе, которая может быть замещена гидроксильной группой" представляет собой, например, С1-C6 алкильную группу, замещенную С3-C6 циклоалкильной группой, такую как циклопропилметильная, 2-циклопропилэтильная, 3-циклопропилпропильная, 4-циклопропилбутильная, 5-циклопропилпентильная, 6-циклопропилгексильная, циклобутилметильная, 2-циклобутилэтильная, 3-циклобутилпропильная, циклопентилметильная, 2-циклопентилэтильная, циклогексилметильная, и 2-циклогексилэтильная или С1-C6 алкильная группа, включая С3-C6 циклоалкил, такой как (1-метилциклопропил)метил, (1-метилциклопропил)этил, (1-этилциклопропил)метил, (1-этилциклопропил)этил, (1-метилциклогексил)метил, и (1-метилциклогексил)этил, и предпочтительно представляет собой циклопропилметил или 2-циклопропилэтил. Указанная выше "C3-C6 циклоалкил-C 1-C6 алкильная группа, которая может быть замещена гидроксильной группой", предпочтительно, представляет собой (циклопропил)метильную, (1-гидроксициклопропил)метильную или 2-(1-гидроксициклопропил)этильную группу.

С 3-C6 циклоалкильная группа в указанной выше "C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", "C3-C6 циклоалкильной группе" и "C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", например, представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " и "C3-C6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.

Указанная выше "C1-C6 алкиламиногруппа" представляет собой аминогруппу, монозамещенную указанной выше C1-C6 алкильной группой, и представляет собой, например, аминогруппу, монозамещенную линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от одного до шести атомов углерода, и, предпочтительно, представляет собой метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу или бутиламиногруппу и, более предпочтительно, метиламиногруппу, этиламиногруппу или пропиламиногруппу.

Указанная выше "C1-C6 диалкиламиногруппа" представляет собой аминогруппу, дизамещенную указанной выше C 1-C6 алкильной группой(группами), и представляет собой, например, аминогруппу, дизамещенную линейной или разветвленной алкильной группой(группами), содержащей от одного до шести атомов углерода, и, предпочтительно, представляет собой диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу или дибутиламиногруппу и, более предпочтительно, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу.

Указанная выше "C 3-C6 циклоалкиламиногруппа" представляет собой, например, циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу или циклогексиламиногруппу, и, предпочтительно, представляет собой циклопентиламиногруппу или циклогексиламиногруппу.

Указанная выше "C1-C6 галогеналкильная группа" представляет собой группу, в которой указанная выше C1-C6 алкильная группа замещена атомом(атомами) галогена, и представляет собой, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу, трифторэтильную группу, фторпропильную группу, дифторпропильную группу, трифторпропильную группу, фторбутильную группу, дифторбутильную группу, трифторбутильную группу, фторпентильную группу, дифторпентильную группу, трифторпентильную группу, фторгексильную группу, дифторгексильную группу, трифторгексильную группу, пентафторэтильную группу, гексафторпропильную группу, нонафторбутильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, хлорэтильную группу, дихлорэтильную группу, трихлорэтильную группу, хлорпропильную группу, дихлорпропильную группу, трихлорпропильную группу, хлорбутильную группу, дихлорбутильную группу, трихлорбутильную группу, хлорпентильную группу, дихлорпентильную группу, трихлорпентильную группу, хлоргексильную группу, дихлоргексильную группу, трихлоргексильную группу, пентахлорэтильную группу, гексахлорпропильную группу, или нонахлорбутильную группу; и, предпочтительно, представляет собой фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу, трифторэтильную группу, фторпропильную группу, дифторпропильную группу, или трифторпропильную группу и более предпочтительно, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, фторэтильную группу, дифторэтильную группу или трифторэтильную группу.

Указанная выше "C3-C6 циклоалкенильная группа" представляет собой, например, циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу или циклогексильную группу, и, предпочтительно, представляет собой циклопентенильную группу или циклогексильную группу.

Указанная выше "C 1-C6 галогеналкоксигруппа" представляет собой группу, в которой указанная выше C1-C6 галогеналкильная группа замещена атомом кислорода на алкильном конце, и представляет собой, например, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу, фторпропоксигруппу, дифторпропоксигруппу, трифторпропоксигруппу, фторбутоксигруппу, дифторбутоксигруппу, трифторбутоксигруппу, фторпентилоксигруппу, дифторпентилоксигруппу, трифторпентилоксигруппу, фторгексилоксигруппу, дифторгексилоксигруппу, трифторгексилоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, гексафторпропоксигруппу, нонафторбутоксигруппу, хлорметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, хлорэтоксигруппу, дихлорэтоксигруппу, трихлорэтоксигруппу, хлорпропоксигруппу, дихлорпропоксигруппу, трихлорпропоксигруппу, хлорбутоксигруппу, дихлорбутоксигруппу, трихлорбутоксигруппу, хлорпентилоксигруппу, дихлорпентилоксигруппу, трихлорпентилоксигруппу, хлоргексилоксигруппу, дихлоргексилоксигруппу, трихлоргексилоксигруппу, пентахлорэтоксигруппу, гексахлорпропоксигруппу или нонахлорбутоксигруппу; и, предпочтительно, представляет собой фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, дифторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу, фторпропоксигруппу, дифторпропоксигруппу или трифторпропоксигруппу и, более предпочтительно, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, фторэтоксигруппу, дифторэтоксигруппу или трифторэтоксигруппу.

С1-C6 алкокси-C1 -C6 алкоксигруппа в определении указанной выше "C 1-C6 алкокси-C1-C6 алкоксигруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой указанную выше C1-C 6 алкоксигруппу, монозамещенную указанной выше C1 -C6 алкоксигруппой, и представляет собой, например, метоксиметоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, 3-метоксипропоксигруппу, 4-метоксибутоксигруппу, 5-метоксипентилоксигруппу, 6-метоксигексилоксигруппу, этоксиметоксигруппу, 2-этоксиэтоксигруппу, 3-этоксипропоксигруппу, 4-этоксибутоксигруппу, 5-этоксипентилоксигруппу или 6-этоксигексилоксигруппу; и, предпочтительно, представляет собой 2-метоксиэтоксигруппу, 3-метоксипропоксигруппу, 4-метоксибутоксигруппу или 5-метоксипентилоксигруппу.

Указанная выше "C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа" представляет собой группу, в которой указанная выше C1-C6 алкильная группа монозамещена указанной выше C1-C 6 алкоксигруппой, и представляет собой, например, метоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 4-метоксибутильную группу, 5-метоксипентильную группу, 6-метоксигексильную группу, этоксиметильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 3-этоксипропильную группу, 4-этоксибутильную группу, 5-этоксипентильную группу или 6-этоксигексильную группу; и, предпочтительно, представляет собой 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксипропильную группу, 4-метоксибутильную группу или 5-метоксипентильную группу.

С 2-C6 алкенильная группа в определении указанной выше "C2-C6 алкенильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " и "C2-C6 алкенильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1-пентенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 4-пентенильную группу, 1-гексенильную группу, 2-гексенильную группу, 3-гексенильную группу, 4-гексенильную группу или 5-гексенильную группу; и, предпочтительно, представляет собой 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу или 3-бутенильную группу.

С2-C6 алкенилоксигруппа в определении указанной выше "C2-C6 алкенилоксигруппы" и "C2-C6 алкенилоксигруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой, например, винилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, 2-пропенилоксигруппу, 1-бутенилоксигруппу, 2-бутенилоксигруппу, 3-бутенилоксигруппу, 1-пентенилоксигруппу, 2-пентенилоксигруппу, 3-пентенилоксигруппу, 4-пентенилоксигруппу, 1-гексенилоксигруппу, 2-гексенилоксигруппу, 3-гексенилоксигруппу, 4-гексенилоксигруппу или 5-гексенилоксигруппу; и, предпочтительно представляет собой 1-пропенилоксигруппу, 2-пропенилоксигруппу, 1-бутенилоксигруппу, 2-бутенилоксигруппу, или 3-бутенилоксигрупп.

С2-C6 алкинильная группа в определении указанной выше "C2-C6 алкинильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой ацетиленовую группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 1-пентинильную группу, 2-пентинильную группу, 3-пентинильную группу, 4-пентинильную группу, 1-гексинильную группу, 2-гексинильную группу, 3-гексинильную группу, 4-гексинильную группу или 5-гексинильную группу; и, предпочтительно, представляет собой 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу или 3-бутинильную группу.

С2-C6 алкинилоксигруппа в определении указанной выше "C2-C6 алкинилоксигруппы, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой, например, 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, 1-бутинилоксигруппу, 2-бутинилоксигруппу, 3-бутинилоксигруппу, 1-пентинилоксигруппу, 2-пентинилоксигруппу, 3-пентинилоксигруппу, 4-пентинилоксигруппу, 1-гексинилоксигруппу, 2-гексинилоксигруппу, 3-гексинилоксигруппу, 4-гексинилоксигруппу или 5-гексинилоксигруппу; и, предпочтительно, представляет собой 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, 1-бутинилоксигруппу, 2-бутинилоксигруппу или 3-бутинилоксигруппу.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "C 1-C6 алкокси-C1-C6 алкоксигруппе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", "C2-C6 алкенилоксигруппе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", и "C2-C6 алкинилоксигруппе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 ", означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.

Указанная выше "C 3-C6 циклоалкилоксигруппа" представляет собой группу, в которой атом кислорода связан с указанной выше C3-C6 циклоалкильной группой, и представляет собой, циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентилоксигруппу, или циклогексилоксигруппу; и, предпочтительно, представляет собой циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу или циклопентилоксигруппу.

Указанный выше "атом галогена" представляет собой, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода и, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора.

Указанная выше "C1-C 3 алкильная группа" представляет собой, например, метильную группу, этильную группу или пропильную группу и, предпочтительно, представляет собой метильную группу.

Указанная выше "C1-C3 галогеналкильная группа" представляет собой, например, фторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу и, предпочтительно, представляет собой трифторметильную группу.

Указанная выше "C1-C3 алкоксигруппа" представляет собой, например, метоксигруппу, этоксигруппу или пропоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой метоксигруппу.

Указанная выше "3-6-членная гетероциклилоксигруппа" представляет собой группу, в которой атом кислорода связан с циклической группой, содержащей от трех до шести атомов углерода и атом азота, атом кислорода и/или атом серы, и представляет собой, например, азиридинилоксигруппу, азетидинилоксигруппу, пирролидинилоксигруппу, пиперидинилоксигруппу, тиранилоксигруппу, тиенилоксигруппу, тетрагидротиенилоксигруппу, тетрагидротиопиранилоксигруппу, оксиранилоксигруппу, оксетанилоксигруппу, тетрагидрофурилоксигруппу или тетрагидропиранилоксигруппу; и, предпочтительно, представляет собой тетрагидрофурилоксигруппу или тетрагидропиранилоксигруппу.

С6-C10 арилоксигруппа в указанной выше "C6-C10 арилоксигруппе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой группу, в которой атом кислорода связан с указанной выше C6-C10 арильной группой, и представляет собой, например, феноксигруппу, инденилоксигруппу или нафтилоксигруппу; и, предпочтительно, представляет собой феноксигруппу.

Термин "может быть замещена" в "C6-C10 арилоксигруппе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.

Указанная выше "C1-C6 алкиленоксигруппа" представляет собой, например, этиленоксигруппу, триметиленоксигруппу, тетраметиленоксигруппу, пентаметиленоксигруппу или гексаметиленоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой этиленоксигруппу или триметиленоксигруппу.

Указанная выше "C1-C6 алкилендиоксигруппа" представляет собой, например, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, триметилендиоксигруппу, тетраметилендиоксигруппу, пентаметилендиоксигруппу или гексаметилендиоксигруппу и, предпочтительно, представляет собой метилендиоксигруппу или этилендиоксигруппу.

Указанная выше C1-C6 алкилтиогруппа в определении указанной выше "C1-C6 алкилтиогруппы" и "C1-C6 алкилтиогруппы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой группу, в которой атом серы связан с указанной выше C1-C6 алкильной группой, и, предпочтительно, представляет собой метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу или бутилтиогруппу и, более предпочтительно, метилтиогруппу или этилтиогруппу.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "C 1-C6 алкилтиогруппе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.

Указанная выше "C1-C6 галогеналкилтиогруппа" представляет собой группу, в которой указанная выше C1-C6 алкилтиогруппа замещена атомом(атомами) галогена, и представляет собой, например, фторметилтиогруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, фторэтилтиогруппу, дифторэтилтиогруппу, трифторэтилтиогруппу, фторпропилтиогруппу, дифторпропилтиогруппу, трифторпропилтиогруппу, фторбутилтиогруппу, дифторбутилтиогруппу, трифторбутилтиогруппу, фторпентилтиогруппу, дифторпентилтиогруппу, трифторпентилтиогруппу, фторгексилтиогруппу, дифторгексилтиогруппу, трифторгексилтиогруппу, пентафторэтилтиогруппу, гексафторпропилтиогруппу, нонафторбутилтиогруппу, хлорметилтиогруппу, дихлорметилтиогруппу, трихлорметилтиогруппу, хлорэтилтиогруппу, дихлорэтилтиогруппу, трихлорэтилтиогруппу, хлорпропилтиогруппу, дихлорпропилтиогруппу, трихлорпропилтиогруппу, хлорбутилтиогруппу, дихлорбутилтиогруппу, трихлорбутилтиогруппу, хлорпентилтиогруппу, дихлорпентилтиогруппу, трихлорпентилтиогруппу, хлоргексилтиогруппу, дихлоргексилтиогруппу, трихлоргексилтиогруппу, пентахлорэтилтиогруппу, гексахлорпропилтиогруппу или нонахлорбутилтиогруппу; и, предпочтительно, представляет собой фторметилтиогруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, фторэтилтиогруппу, дифторэтилтиогруппу, трифторэтилтиогруппу, фторпропилтиогруппу, дифторпропилтиогруппу или трифторпропилтиогруппу.

С1-C 6 алкилсульфонильная группа в определении указанной выше "C1-C6 алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой группу, в которой сульфонильная группа связана с указанной выше C1-C6 алкильной группой, и, предпочтительно, представляет собой метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу или бутилсульфонильную группу и, более предпочтительно, метилсульфонильную группу или этилсульфонильную группу.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "C1-C6 алкилсульфонильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.

Указанная выше "C1-C6 галогеналкилсульфонильная группа" представляет собой группу, в которой указанная выше C1-C6 алкилсульфонильная группа замещена атомом(атомами) галогена, и представляет собой, например, фторметилсульфонильную группу, дифторметилсульфонильную группу, трифторметилсульфонильную группу, фторэтилсульфонильную группу, дифторэтилсульфонильную группу, трифторэтилсульфонильную группу, фторпропилсульфонильную группу, дифторпропилсульфонильную группу, трифторпропилсульфонильную группу, фторбутилсульфонильную группу, дифторбутилсульфонильную группу, трифторбутилсульфонильную группу, фторпентилсульфонильную группу, дифторпентилсульфонильную группу, трифторпентилсульфонильную группу, фторгексилсульфонильную группу, дифторгексилсульфонильную группу, трифторгексилсульфонильную группу, пентафторэтилсульфонильную группу, гексафторпропилсульфонильную группу, нонафторбутилсульфонильную группу, хлорметилсульфонильную группу, дихлорметилсульфонильную группу, трихлорметилсульфонильную группу, хлорэтилсульфонильную группу, дихлорэтилсульфонильную группу, трихлорэтилсульфонильную группу, хлорпропилсульфонильную группу, дихлорпропилсульфонильную группу, трихлорпропилсульфонильную группу, хлорбутилсульфонильную группу, дихлорбутилсульфонильную группу, трихлорбутилсульфонильную группу, хлорпентилсульфонильную группу, дихлорпентилсульфонильную группу, трихлорпентилсульфонильную группу, хлоргексилсульфонильную группу, дихлоргексилсульфонильную группу, трихлоргексилсульфонильную группу, пентахлорэтилсульфонильную группу, гексахлорпропилсульфонильную группу или нонахлорбутилсульфонильную группу; и, предпочтительно, представляет собой фторметилсульфонильную группу, дифторметилсульфонильную группу, трифторметилсульфонильную группу, фторэтилсульфонильную группу, дифторэтилсульфонильную группу, трифторэтилсульфонильную группу, фторпропилсульфонильную группу, дифторпропилсульфонильную группу или трифторпропилсульфонильную группу.

С1-C6 алкилкарбонильная группа в определении указанной выше "C1-C 6 алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой группу, в которой карбонильная группа связана с указанной выше C1-C6 алкильной группой, и представляет собой, например, ацетильную группу, этилкарбонильную группу, пропилкарбонильную группу, бутилкарбонильную группу, пентилкарбонильную группу, или гексилкарбонильную группу; и, предпочтительно, представляет собой ацетильную группу, этилкарбонильную группу или пропилкарбонильную группу.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "C 1-C6 алкилкарбонильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.

Указанная выше "C1-C6 галогеналкилкарбонильная группа" представляет собой группу, в которой карбонильная группа связана с указанной выше C 1-C6 галогеналкильной группой, и представляет собой, например, фторметилкарбонильную группу, дифторметилкарбонильную группу, трифторметилкарбонильную группу, фторэтилкарбонильную группу, дифторэтилкарбонильную группу, трифторэтилкарбонильную группу, фторпропилкарбонильную группу, дифторпропилкарбонильную группу, трифторпропилкарбонильную группу, фторбутилкарбонильную группу, дифторбутилкарбонильную группу, трифторбутилкарбонильную группу, фторпентилкарбонильную группу, дифторпентилкарбонильную группу, трифторпентилкарбонильную группу, фторгексилкарбонильную группу, дифторгексилкарбонильную группу, трифторгексилкарбонильную группу, пентафторэтилкарбонильную группу, гексафторпропилкарбонильную группу, нонафторбутилкарбонильную группу, хлорметилкарбонильную группу, дихлорметилкарбонильную группу, трихлорметилкарбонильную группу, хлорэтилкарбонильную группу, дихлорэтилкарбонильную группу, трихлорэтилкарбонильную группу, хлорпропилкарбонильную группу, дихлорпропилкарбонильную группу, трихлорпропилкарбонильную группу, хлорбутилкарбонильную группу, дихлорбутилкарбонильную группу, трихлорбутилкарбонильную группу, хлорпентилкарбонильную группу, дихлорпентилкарбонильную группу, трихлорпентилкарбонильную группу, хлоргексилкарбонильную группу, дихлоргексилкарбонильную группу, трихлоргексилкарбонильную группу, пентахлорэтилкарбонильную группу, гексахлорпропилкарбонильную группу или нонахлорбутилкарбонильную группу; и, предпочтительно, представляет собой фторметилкарбонильную группу, дифторметилкарбонильную группу, трифторметилкарбонильную группу, фторэтилкарбонильную группу, дифторэтилкарбонильную группу, трифторэтилкарбонильную группу, фторпропилкарбонильную группу, дифторпропилкарбонильную группу или трифторпропилкарбонильную группу.

С6-C10 арилкарбонильная группа в указанной выше "C6-C10 арилкарбонильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой группу, в которой карбонильная группа связана с указанной выше C6-C10 арильной группой, и представляет собой, например, бензоильную группу, инденилкарбонильную группу или нафтилкарбонильную группу; и, предпочтительно, представляет собой бензоильную группу.

Термин "может быть замещена" в указанной выше "C6-C10 арилкарбонильной группе, которая может быть замещена группой, выбранной из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " означает, что группа является незамещенной или моно-три-замещенной.

Указанная выше "C1-C6 алкоксикарбонильная группа" представляет собой группу, в которой карбонильная группа связана с указанной выше C 1-C6 алкоксигруппой, и представляет собой, например, линейную или разветвленную алкоксикарбонильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода; и, предпочтительно, представляет собой метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу или бутоксикарбонильную группу и, более предпочтительно, метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу.

Указанная выше "C2-C6 ацильная группа" представляет собой, например, ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу, пентаноильную группу или гексаноильную группу и, предпочтительно, ацетильную группу.

Указанная выше "N-C6-C10 арилацетамидогруппа" представляет собой ацетамидогруппу, замещенную указанной выше C6-C10 арильной группой по атому азота, и представляет собой, например, N-фенилацетамидогруппу, N-инденилацетамидогруппу, или N-нафтилацетамидогруппу; и, предпочтительно, представляет собой N-фенилацетамидогруппу.

Указанная выше "C1-C6 алкоксикарбониламидогруппа" представляет собой группу, в которой аминогруппа связана с карбонильной группой в указанной выше C1-C6 алкоксикарбонильной группе, и представляет собой, например, линейную или разветвленную алкоксикарбониламидогруппу, содержащую от одного до шести атомов углерода, и, предпочтительно, представляет собой метоксикарбониламидогруппу, этоксикарбониламидогруппу, пропоксикарбониламидогруппу, изопропоксикарбониламидогруппу или бутоксикарбониламидогруппу и, более предпочтительно, метоксикарбониламидогруппу или этоксикарбониламидогруппу.

Указанная выше "C2-C6 циклическая аминогруппа" представляет собой, например, азиридиновую группу, азетидиновую группу, пирролидиновую группу или пиперидиновую группу и, предпочтительно, пирролидиновую группу или пиперидиновую группу.

Оксимная группа в указанной выше "оксимной группе, которая может быть замещена группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 " представляет собой группу, в которой карбонильный атом кислорода альдегида или кетона замещен оксиминогруппой (=NO -).

Указанная выше "C2-C 6 ацилоксигруппа" представляет собой, например, ацетоксигруппу, пропаноилоксигруппу, бутаноилоксигруппу, пентаноилоксигруппу или гексаноилоксигруппу, и, предпочтительно, представляет собой ацетоксигруппу.

Указанный выше термин "метаболическое заболевание кости" означает заболевание, характеризующееся существенным уменьшением костной массы или повышением концентрации кальция в крови, или заболевание, при котором для его профилактики или лечения необходима супрессия резорбции кости или скорости резорбции кости.

Примеры таких метаболических заболеваний кости включают остеопороз, гиперкальциемию, раковые метастазы в кости, заболевания периодонта, болезнь кости Педжета и остеоартроз.

Указанный выше "остеопороз" представляет собой, например, постклимактерический остеопороз, старческий остеопороз, вторичный остеопороз, вызванный стероидными или иммуносепрессивными средствами, остеоклазию или остеопению при ревматоидном артрите, или остеопению в результате имплантации искусственного сустава.

Указанный выше термин "лечение" означает излечение заболевания или симптома или улучшение состояния, или подавление симптома.

Термин "фармакологически приемлемая соль" означает оснзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 вную соль или кислотную соль, полученную в результате взаимодействия соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению с основанием или кислотой, когда соединение содержит кислотную группу или оснзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 вную группу.

Фармакологически приемлемая "оснзамещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 вная соль" соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, предпочтительно, представляет собой соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия или соль лития; соль щелочноземельного металла, такую как соль магния или соль кальция; соль органического основания, такую как соль N-метилморфолина, соль триэтиламина, соль трибутиламина, соль диизопропилэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N-метилпиперидина, соль пиридина, соль 4-пирролидинoпиридина или соль пиколина; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутаматную соль или аспартатную соль, и, предпочтительно, представляет собой соль щелочного металла.

Фармакологически приемлемая "кислотная соль" соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, предпочтительно, представляет собой соль неорганической кислоты, например гидрогалогенид, такой как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид, нитрат, перхлорат, сульфат или фосфат; соль органической кислоты, например низший алкансульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат или малеат; и соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат или аспартат, и более предпочтительно гидрогалогенид.

Соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль по настоящему изобретению можно преобразовать в гидрат путем абсорбции влаги или при контакте с водой, когда соединение оставляют на воздухе, или путем перекристаллизации, и такой гидрат включен в настоящее изобретение.

Соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению содержат асимметрический атом углерода из-за замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -замещенной замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -аминокислоты в центральной структуре молекулы и, таким образом, имеют оптические изомеры. В соединении по настоящему изобретению все оптические изомеры и их смеси представлены единой формулой, а именно общей формулой (I). Поэтому настоящее изобретение включает все такие оптические изомеры и смеси, содержащие оптические изомеры в любом соотношении. Однако предпочтительным является оптический изомер, в котором абсолютная конфигурация асимметрического углерода представляет собой S конфигурацию. Смесь таких изомеров можно разделить известным методом разделения.

Настоящее изобретение также включает соединения общей формулы (I), меченные изотопом (например, 3H, 14 C или 35S).

Предпочтительными примерами соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению являются, например, соединения формулы (I-1), описанные в Таблице 4 ниже, но настоящее изобретение не ограничивается этими соединениями.

Заместители в Таблице обозначены при помощи аббревиатур, указанных ниже. Некоторые заместители представлены при помощи комбинации аббревиатур и обозначений атомов. Например, (1-Me-cPr)CH2O означает [1-метил(циклопропил)]метоксигруппу. Кроме того, (R) означает, что абсолютная конфигурация асимметрического углерода в заместителе представляет собой R, а (S) означает, что абсолютная конфигурация асимметрического углерода в заместителе представляет собой S.

di ди

c цикло

i изо

Me метильная группа

Et этильная группа

Pr пропильная группа

Bu бутильная группа

Pn пентильная группа

Ph фенильная группа

Ac ацетильная группа

HO гидроксильная группа

1-pyrr пиррол-1-ильная группа

CH2 метиленовая группа

CHCH виниленовая группа

CHF2 дифторметильная группа

CF3 трифторметильная группа

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Таблица 4

Иллюстративные соединения, таблица 1
Соединение № Ra Rb Rc
1 cPnOcPrO CH2CH2OH
2cPnO cPrCH2CH2OH
3 cPnOCHF2O CH2CH2OH
4 cPnOCF3O CH2CH2OH
5cPnO CF3CH2CH2OH
6 iBuOcPrO CH2CH2OH
7iBuO iPrOCH2CH2OH
8 iBuOCHF2O CH2CH2OH
9 iBuOCF3O CH2CH2OH
10iBuO CF3CH2CH2OH
11 cBuCH2OcPrO CH2CH2OH
12 cBuCH2OcPr CH2CH2OH
13 cBuCH2OCHF2O CH2CH2OH
14 cBuCH2OCF3O CH2CH2OH
15 cBuCH2OCF3 CH2CH2OH
16 cPrCH2OcPrO CH2CH2OH
17 cPrCH2OcPr CH2CH2OH
18 cPrCH2OCHF2O CH2CH2OH
19 cPrCH2OCF3O CH2CH2OH
20 cPrCH2OCF3 CH2CH2OH
21 cPrCH2OiPrO CH2CH2OH
22 cPrCH2OiPr CH2CH2OH
23 cPrCH2OCHF2CH2O CH2CH2OH
24 cPrCH2OCF3CH2O CH2CH2OH
25 cPrCH2OEtO CH2CH2OH
26 cPrCH2OEt CH2CH2OH
27 cPrCH2OPr CH2CH2OH
28 cPrCH2OMeS CH2CH2OH
29 cPrCH2OCF3S CH2CH2OH
30 cPrCH2O1-pyrr CH2CH2OH
31 (1-Me-cPr)CH2O cPrOCH2CH2OH
32 (1-Me-cPr)CH2O cPrCH2CH2OH
33 (1-Me-cPr)CH2O CHF2OCH2CH2OH
34 (1-Me-cPr)CH2O CF3OCH2CH2OH
35 (1-Me-cPr)CH2O CF3CH2CH2OH
36 cPrCH2CH2OcPrO CH2CH2OH
37 cPrCH2CH2OcPr CH2CH2OH
38 cPrCH2CH2OCHF2O CH2CH2OH
39 cPrCH2CH2OCF3O CH2CH2OH
40 cPrCH2CH2OCF3 CH2CH2OH
41 cPrCH2CH2OiPrO CH2CH2OH
42 cPrCH2CH2OiPr CH2CH2OH
43 cPrCH2CH2OCHF2CH2O CH2CH2OH
44 cPrCH2CH2OCF3CH2O CH2CH2OH
45 cPrCH2CH2OEtO CH2CH2OH
46 cPrCH2CH2OEt CH2CH2OH
47 cPrCH2CH2OPr CH2CH2OH
48 cPrCH2CH2OMeS CH2CH2OH
49 cPrCH2CH2OCF3S CH2CH2OH
50 cPrCH2CH2O1-pyrr CH2CH2OH
51 cPrCH2CH2CH2OcPrO CH2CH2OH
52 cPrCH2CH2CH2OcPr CH2CH2OH
53 cPrCH2CH2CH2OCHF2O CH2CH2OH
54 cPrCH2CH2CH2OCF3O CH2CH2OH
55 cPrCH2CH2CH2OCF3 CH2CH2OH
56 cPrCH2CH2CH2OiPrO CH2CH2OH
57 cPrCH2CH2CH2OiPr CH2CH2OH
58 cPrCH2CH2CH2OCHF2CH2O CH2CH2OH
59 cPrCH2CH2CH2OCF3CH2O CH2CH2OH
60 cPrCH2CH2CH2OEtO CH2CH2OH
61 cPrCH2CH2CH2OEt CH2CH2OH
62 cPrCH2CH2CH2OPr CH2CH2OH
63 cPrCH2CH2CH2OMeS CH2CH2OH
64 cPrCH2CH2CH2OCF3S CH2CH2OH
65 cPrCH2CH2CH2O1-pyrr CH2CH2OH
66 cPnCH2OcPrO CH2CH2OH
67 cPnCH2OcPr CH2CH2OH
68 cPnCH2OCHF2O CH2CH2OH
69 cPnCH2OCF3O CH2CH2OH
70 cPnCH2OCF3 CH2CH2OH
71 cPnCH2CH2OcPrO CH2CH2OH
72 cPnCH2CH2OcPr CH2CH2OH
73 cPnCH2CH2OCHF2O CH2CH2OH
74 cPnCH2CH2OCF3O CH2CH2OH
75 cPnCH2CH2OCF3 CH2CH2OH
76 PhCH2CH2OcPrO CH2CH2OH
77 PhCH2CH2OcPr CH2CH2OH
78 PhCH2CH2OCHF2O CH2CH2OH
79 PhCH2CH2OCF3O CH2CH2OH
80 PhCH2CH2OCF3 CH2CH2OH
81 4-MeO-PhCH2CH2O cPrOCH2CH2OH
82 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2CH2OCH2CH2OH
83 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2OCH2CH2OH
84 4-MeO-PhCH2CH2O CF3OCH2CH2OH
85 4-MeO-PhCH2CH2O CF3CH2CH2OH
86 4-Cl-PhCH2CH2O cPrOCH2CH2OH
87 4-Cl-PhCH2CH2O cPrCH2CH2OH
88 4-Cl-PhCH2CH2O CHF2OCH2CH2OH
89 4-Cl-PhCH2CH2O CF3OCH2CH2OH
90 4-Cl-PhCH2CH2O CF3CH2CH2OH
91 CF3CH2CH2OcPrO CH2CH2OH
92 CF3CH2CH2OcPr CH2CH2OH
93 CF3CH2CH2OCHF2O CH2CH2OH
94 CF3CH2CH2OCF3O CH2CH2OH
95 CF3CH2CH2OCF3 CH2CH2OH
96 CF3CH2CH2OiPrO CH2CH2OH
97 CF3CH2CH2OiPr CH2CH2OH
98 CF3CH2CH2OCHF2CH2O CH2CH2OH
99 CF3CH2CH2OCF3CH2O CH2CH2OH
100 CF3CH2CH2OEtO CH2CH2OH
101 CF3CH2CH2OEt CH2CH2OH
102 CF3CH2CH2OPr CH2CH2OH
103 CF3CH2CH2OMeS CH2CH2OH
104 CF3CH2CH2OCF3S CH2CH2OH
105 CF3CH2CH2O1-pyrr CH2CH2OH
106 CHF2CH2OcPrO CH2CH2OH
107 CHF2CH2OcPr CH2CH2OH
108 CHF2CH2OCHF2O CH2CH2OH
109 CHF2CH2OCF3O CH2CH2OH
110 CHF2CH2OCF3 CH2CH2OH
111 CHF2CH2OiPrO CH2CH2OH
112 CHF2CH2OiPr CH2CH2OH
113 CHF2CH2OCHF2CH2O CH2CH2OH
114 CHF2CH2OCF3CH2O CH2CH2OH
115 CHF2CH2OEtO CH2CH2OH
116 CHF2CH2OEt CH2CH2OH
117 CHF2CH2OPr CH2CH2OH
118 CHF2CH2OMeS CH2CH2OH
119 CHF2CH2OCF3S CH2CH2OH
120 CHF2CH2O1-pyrr CH2CH2OH
121 (E)-MeCHCHCH2O cPrOCH2CH2OH
122 (E)-MeCHCHCH2O cPrCH2CH2OH
123 (E)-MeCHCHCH2O CHF2OCH2CH2OH
124 (E)-MeCHCHCH2O CF3OCH2CH2OH
125 (E)-MeCHCHCH2O CF3CH2CH2OH
126 (2,2-diF-cPr)CH2O cPrOCH2CH2OH
127 (2,2-diF-cPr)CH2O cPrCH2CH2OH
128 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2OCH2CH2OH
129 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3OCH2CH2OH
130 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2CH2OH
131 (2,2-diF-cPr)CH2O iPrOCH2CH2OH
132 (2,2-diF-cPr)CH2O iPrCH2CH2OH
133 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2OCH2CH2OH
134 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2OCH2CH2OH
135 (2,2-diF-cPr)CH2O EtOCH2CH2OH
136 (2,2-diF-cPr)CH2O EtCH2CH2OH
137 (2,2-diF-cPr)CH2O PrCH2CH2OH
138 (2,2-diF-cPr)CH2O MeSCH2CH2OH
139 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3SCH2CH2OH
140 (2,2-diF-cPr)CH2O 1-pyrrCH2CH2OH
141 PrOcPrO CH2CH2OH
142PrO cPrCH2CH2OH
143 PrOCHF2O CH2CH2OH
144PrO CF3OCH2CH2OH
145 PrOCF3 CH2CH2OH
1464-CF3PhO cPrO CH2CH2OH
1474-CF3PhO cPr CH2CH2OH
1484-CF3PhO CHF2O CH2CH2OH
1494-CF3PhO CF3O CH2CH2OH
1504-CF3PhO CF3 CH2CH2OH
1514-CF3PhO iPrO CH2CH2OH
1524-CF3PhO iPr CH2CH2OH
1534-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2OH
1544-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2OH
1554-CF3PhO EtO CH2CH2OH
1564-CF3PhO Et CH2CH2OH
1574-CF3PhO Pr CH2CH2OH
1584-CF3PhO MeS CH2CH2OH
1594-CF3PhO CF3S CH2CH2OH
1604-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2OH
1614-ClPhO cPrO CH2CH2OH
1624-ClPhO cPr CH2CH2OH
1634-ClPhO CHF2O CH2CH2OH
1644-ClPhO CF3O CH2CH2OH
1654-ClPhO CF3 CH2CH2OH
1663-ClPhO cPrO CH2CH2OH
1673-ClPhO cPr CH2CH2OH
1683-ClPhO CHF2O CH2CH2OH
1693-ClPhO CF3O CH2CH2OH
1703-ClPhO CF3 CH2CH2OH
1714-FPhO cPrO CH2CH2OH
1724-FPhO cPr CH2CH2OH
1734-FPhO CHF2O CH2CH2OH
1744-FPhO CF3O CH2CH2OH
1754-FPhO CF3 CH2CH2OH
1764-MeOPhO cPrO CH2CH2OH
1774-MeOPhO cPr CH2CH2OH
1784-MeOPhO CHF2O CH2CH2OH
1794-MeOPhO CF3O CH2CH2OH
1804-MeOPhO CF3 CH2CH2OH
181cPnO cPrOCH2CH2CH2OH
182 cPnOcPr CH2CH2CH2OH
183cPnO CHF2OCH2CH2CH2OH
184 cPnOCF3O CH2CH2CH2OH
185cPnO CF3CH2CH2CH2OH
186 iBuOcPrO CH2CH2CH2OH
187iBuO cPrCH2CH2CH2OH
188 iBuOCHF2O CH2CH2CH2OH
189 iBuOCF3O CH2CH2CH2OH
190iBuO CF3CH2CH2CH2OH
191 cBuCH2OcPrO CH2CH2CH2OH
192 cBuCH2OcPr CH2CH2CH2OH
193 cBuCH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
194 cBuCH2OCF3O CH2CH2CH2OH
195 cBuCH2OCF3 CH2CH2CH2OH
196 cPrCH2OcPrO CH2CH2CH2OH
197 cPrCH2OcPr CH2CH2CH2OH
198 cPrCH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
199 cPrCH2OCF3O CH2CH2CH2OH
200 cPrCH2OCF3 CH2CH2CH2OH
201 cPrCH2OiPrO CH2CH2CH2OH
202 cPrCH2OiPr CH2CH2CH2OH
203 cPrCH2OCHF2CH2O CH2CH2CH2OH
204 cPrCH2OCF3CH2O CH2CH2CH2OH
205 cPrCH2OEtO CH2CH2CH2OH
206 cPrCH2OEt CH2CH2CH2OH
207 cPrCH2OPr CH2CH2CH2OH
208 cPrCH2OMeS CH2CH2CH2OH
209 cPrCH2OCF3S CH2CH2CH2OH
210 cPrCH2O1-pyrr CH2CH2CH2OH
211 (1-Me-cPr)CH2O cPrOCH2CH2CH2OH
212 (1-Me-cPr)CH2O cPrCH2CH2CH2OH
213 (1-Me-cPr)CH2O CHF2OCH2CH2CH2OH
214 (1-Me-cPr)CH2O CF3OCH2CH2CH2OH
215 (1-Me-cPr)CH2O CF3CH2CH2CH2OH
216 cPrCH2CH2OcPrO CH2CH2CH2OH
217 cPrCH2CH2OcPr CH2CH2CH2OH
218 cPrCH2CH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
219 cPrCH2CH2OCF3O CH2CH2CH2OH
220 cPrCH2CH2OCF3 CH2CH2CH2OH
221 cPrCH2CH2OiPrO CH2CH2CH2OH
222 cPrCH2CH2OiPr CH2CH2CH2OH
223 cPrCH2CH2OCHF2CH2O CH2CH2CH2OH
224 cPrCH2CH2OCF3CH2O CH2CH2CH2OH
225 cPrCH2CH2OEtO CH2CH2CH2OH
226 cPrCH2CH2OEt CH2CH2CH2OH
227 cPrCH2CH2OPr CH2CH2CH2OH
228 cPrCH2CH2OMeS CH2CH2CH2OH
229 cPrCH2CH2OCF3S CH2CH2CH2OH
230 cPrCH2CH2O1-pyrr CH2CH2CH2OH
231 cPrCH2CH2CH2OcPrO CH2CH2CH2OH
232 cPrCH2CH2CH2OcPr CH2CH2CH2OH
233 cPrCH2CH2CH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
234 cPrCH2CH2CH2OCF3O CH2CH2CH2OH
235 cPrCH2CH2CH2OCF3 CH2CH2CH2OH
236 cPrCH2CH2CH2OiPrO CH2CH2CH2OH
237 cPrCH2CH2CH2OiPr CH2CH2CH2OH
238 cPrCH2CH2CH2OCHF2CH2O CH2CH2CH2OH
239 cPrCH2CH2CH2OCF3CH2O CH2CH2CH2OH
240 cPrCH2CH2CH2OEtO CH2CH2CH2OH
241 cPrCH2CH2CH2OEt CH2CH2CH2OH
242 cPrCH2CH2CH2OPr CH2CH2CH2OH
243 cPrCH2CH2CH2OMeS CH2CH2CH2OH
244 cPrCH2CH2CH2OCF3S CH2CH2CH2OH
245 cPrCH2CH2CH2O1-pyrr CH2CH2CH2OH
246 cPnCH2OcPrO CH2CH2CH2OH
247 cPnCH2OcPr CH2CH2CH2OH
248 cPnCH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
249 cPnCH2OCF3O CH2CH2CH2OH
250 cPnCH2OCF3 CH2CH2CH2OH
251 cPnCH2CH2OcPrO CH2CH2CH2OH
252 cPnCH2CH2OcPr CH2CH2CH2OH
253 cPnCH2CH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
254 cPnCH2CH2OCF3O CH2CH2CH2OH
255 cPnCH2CH2OCF3 CH2CH2CH2OH
256 PhCH2CH2OcPrO CH2CH2CH2OH
257 PhCH2CH2OcPr CH2CH2CH2OH
258 PhCH2CH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
259 PhCH2CH2OCF3O CH2CH2CH2OH
260 PhCH2CH2OCF3 CH2CH2CH2OH
261 4-MeO-PhCH2CH2O cPrOCH2CH2CH2OH
262 4-MeO-PhCH2CH2O cPrCH2CH2CH2OH
263 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2OCH2CH2CH2OH
264 4-MeO-PhCH2CH2O CF3OCH2CH2CH2OH
265 4-MeO-PhCH2CH2O CF3CH2CH2CH2OH
266 4-Cl-PhCH2CH2O cPrOCH2CH2CH2OH
267 4-Cl-PhCH2CH2O cPrCH2CH2CH2OH
268 4-Cl-PhCH2CH2O CHF2OCH2CH2CH2OH
269 4-Cl-PhCH2CH2O CF3OCH2CH2CH2OH
270 4-Cl-PhCH2CH2O CF3CH2CH2CH2OH
271 CF3CH2CH2OcPrO CH2CH2CH2OH
272 CF3CH2CH2OcPr CH2CH2CH2OH
273 CF3CH2CH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
274 CF3CH2CH2OCF3O CH2CH2CH2OH
275 CF3CH2CH2OCF3 CH2CH2CH2OH
276 CF3CH2CH2OiPrO CH2CH2CH2OH
277 CF3CH2CH2OiPr CH2CH2CH2OH
278 CF3CH2CH2OCHF2CH2O CH2CH2CH2OH
279 CF3CH2CH2OCF3CH2O CH2CH2CH2OH
280 CF3CH2CH2OEtO CH2CH2CH2OH
281 CF3CH2CH2OEt CH2CH2CH2OH
282 CF3CH2CH2OPr CH2CH2CH2OH
283 CF3CH2CH2OMeS CH2CH2CH2OH
284 CF3CH2CH2OCF3S CH2CH2CH2OH
285 CF3CH2CH2O1-pyrr CH2CH2CH2OH
286 CHF2CH2OcPrO CH2CH2CH2OH
287 CHF2CH2OcPr CH2CH2CH2OH
288 CHF2CH2OCHF2O CH2CH2CH2OH
289 CHF2CH2OCF3O CH2CH2CH2OH
290 CHF2CH2OCF3 CH2CH2CH2OH
291 CHF2CH2OiPrO CH2CH2CH2OH
292 CHF2CH2OiPr CH2CH2CH2OH
293 CHF2CH2OCHF2CH2O CH2CH2CH2OH
294 CHF2CH2OCF3CH2O CH2CH2CH2OH
295 CHF2CH2OEtO CH2CH2CH2OH
296 CHF2CH2OEt CH2CH2CH2OH
297 CHF2CH2OPr CH2CH2CH2OH
298 CHF2CH2OMeS CH2CH2CH2OH
299 CHF2CH2OCF3S CH2CH2CH2OH
300 CHF2CH2O1-pyrr CH2CH2CH2OH
301 (E)-MeCHCHCH2O cPrOCH2CH2CH2OH
302 (E)-MeCHCHCH2O cPrCH2CH2CH2OH
303 (E)-MeCHCHCH2O CHF2OCH2CH2CH2OH
304 (E)-MeCHCHCH2O CF3OCH2CH2CH2OH
305 (E)-MeCHCHCH2O CF3CH2CH2CH2OH
306 (2,2-diF-cPr)CH2O cPrOCH2CH2CH2OH
307 (2,2-diF-cPr)CH2O cPrCH2CH2CH2OH
308 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2OCH2CH2CH2OH
309 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3OCH2CH2CH2OH
310 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2CH2CH2OH
311 (2,2-diF-cPr)CH2O iPrOCH2CH2CH2OH
312 (2,2-diF-cPr)CH2O iPrCH2CH2CH2OH
313 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2OCH2CH2CH2OH
314 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2OCH2CH2CH2OH
315 (2,2-diF-cPr)CH2O EtOCH2CH2CH2OH
316 (2,2-diF-cPr)CH2O EtCH2CH2CH2OH
317 (2,2-diF-cPr)CH2O PrCH2CH2CH2OH
318 (2,2-diF-cPr)CH2O MeSCH2CH2CH2OH
319 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3SCH2CH2CH2OH
320 (2,2-diF-cPr)CH2O 1-pyrrCH2CH2CH2OH
321 PrOcPrO CH2CH2CH2OH
322PrO cPrCH2CH2CH2OH
323 PrOCHF2O CH2CH2CH2OH
324PrO CF3OCH2CH2CH2OH
325 PrOCF3 CH2CH2CH2OH
3264-CF3PhO cPrO CH2CH2CH2OH
3274-CF3PhO cPr CH2CH2CH2OH
3284-CF3PhO CHF2O CH2CH2CH2OH
3294-CF3PhO CF3O CH2CH2CH2OH
3304-CF3PhO CF3 CH2CH2CH2OH
3314-CF3PhO iPrO CH2CH2CH2OH
3324-CF3PhO iPr CH2CH2CH2OH
3334-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2CH2OH
3344-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2CH2OH
3354-CF3PhO EtO CH2CH2CH2OH
3364-CF3PhO Et CH2CH2CH2OH
3374-CF3PhO Pr CH2CH2CH2OH
3384-CF3PhO MeS CH2CH2CH2OH
3394-CF3PhO CF3S CH2CH2CH2OH
3404-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2CH2OH
3414-ClPhO cPrO CH2CH2CH2OH
3424-ClPhO cPr CH2CH2CH2OH
3434-ClPhO CHF2O CH2CH2CH2OH
3444-ClPhO CF3O CH2CH2CH2OH
3454-ClPhO CF3 CH2CH2CH2OH
3463-ClPhO cPrO CH2CH2CH2OH
3473-ClPhO cPr CH2CH2CH2OH
3483-ClPhO CHF2O CH2CH2CH2OH
3493-ClPhO CF3O CH2CH2CH2OH
3503-ClPhO CF3 CH2CH2CH2OH
3514-FPhO cPrO CH2CH2CH2OH
3524-FPhO cPr CH2CH2CH2OH
3534-FPhO CHF2O CH2CH2CH2OH
3544-FPhO CF3O CH2CH2CH2OH
3554-FPhO CF3 CH2CH2CH2OH
3564-MeOPhO cPrO CH2CH2CH2OH
3574-MeOPhO cPr CH2CH2CH2OH
3584-MeOPhO CHF2O CH2CH2CH2OH
3594-MeOPhO CF3O CH2CH2CH2OH
3604-MeOPhO CF3 CH2CH2CH2OH
361cPnO cPrOCH2-(1-HO-cPr)
362 cPnOcPr CH2-(1-HO-cPr)
363cPnO CHF2OCH2-(1-HO-cPr)
364 cPnOCF3O CH2-(1-HO-cPr)
365cPnO CF3CH2-(1-HO-cPr)
366 iBuOcPrO CH2-(1-HO-cPr)
367iBuO cPrCH2-(1-HO-cPr)
368 iBuOCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
369 iBuOCF3O CH2-(1-HO-cPr)
370iBuO CF3CH2-(1-HO-cPr)
371 cBuCH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
372 cBuCH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
373 cBuCH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
374 cBuCH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
375 cBuCH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
376 cPrCH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
377 cPrCH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
378 cPrCH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
379 cPrCH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
380 cPrCH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
381 cPrCH2OiPrO CH2-(1-HO-cPr)
382 cPrCH2OiPr CH2-(1-HO-cPr)
383 cPrCH2OCHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)
384 cPrCH2OCF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)
385 cPrCH2OEtO CH2-(1-HO-cPr)
386 cPrCH2OEt CH2-(1-HO-cPr)
387 cPrCH2OPr CH2-(1-HO-cPr)
388 cPrCH2OMeS CH2-(1-HO-cPr)
389 cPrCH2OCF3S CH2-(1-HO-cPr)
390 cPrCH2O1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)
391 (1-Me-cPr)CH2O cPrOCH2-(1-HO-cPr)
392 (1-Me-cPr)CH2O cPrCH2-(1-HO-cPr)
393 (1-Me-cPr)CH2O CHF2OCH2-(1-HO-cPr)
394 (1-Me-cPr)CH2O CF3OCH2-(1-HO-cPr)
395 (1-Me-cPr)CH2O CF3CH2-(1-HO-cPr)
396 cPrCH2CH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
397 cPrCH2CH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
398 cPrCH2CH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
399 cPrCH2CH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
400 cPrCH2CH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
401 cPrCH2CH2OiPrO CH2-(1-HO-cPr)
402 cPrCH2CH2OiPr CH2-(1-HO-cPr)
403 cPrCH2CH2OCHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)
404 cPrCH2CH2OCF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)
405 cPrCH2CH2OEtO CH2-(1-HO-cPr)
406 cPrCH2CH2OEt CH2-(1-HO-cPr)
407 cPrCH2CH2OPr CH2-(1-HO-cPr)
408 cPrCH2CH2OMeS CH2-(1-HO-cPr)
409 cPrCH2CH2OCF3S CH2-(1-HO-cPr)
410 cPrCH2CH2O1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)
411 cPrCH2CH2CH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
412 cPrCH2CH2CH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
413 cPrCH2CH2CH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
414 cPrCH2CH2CH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
415 cPrCH2CH2CH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
416 cPrCH2CH2CH2OiPrO CH2-(1-HO-cPr)
417 cPrCH2CH2CH2OiPr CH2-(1-HO-cPr)
418 cPrCH2CH2CH2OCHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)
419 cPrCH2CH2CH2OCF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)
420 cPrCH2CH2CH2OEtO CH2-(1-HO-cPr)
421 cPrCH2CH2CH2OEt CH2-(1-HO-cPr)
422 cPrCH2CH2CH2OPr CH2-(1-HO-cPr)
423 cPrCH2CH2CH2OMeS CH2-(1-HO-cPr)
424 cPrCH2CH2CH2OCF3S CH2-(1-HO-cPr)
425 cPrCH2CH2CH2O1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)
426 cPnCH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
427 cPnCH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
428 cPnCH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
429 cPnCH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
430 cPnCH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
431 cPnCH2CH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
432 cPnCH2CH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
433 cPnCH2CH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
434 cPnCH2CH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
435 cPnCH2CH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
436 PhCH2CH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
437 PhCH2CH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
438 PhCH2CH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
439 PhCH2CH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
440 PhCH2CH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
441 4-MeO-PhCH2CH2O cPrOCH2-(1-HO-cPr)
442 4-MeO-PhCH2CH2O cPrCH2-(1-HO-cPr)
443 4-MeO-PhCH2CH2O CHF2OCH2-(1-HO-cPr)
444 4-MeO-PhCH2CH2O CF3OCH2-(1-HO-cPr)
445 4-MeO-PhCH2CH2O CF3CH2-(1-HO-cPr)
446 4-Cl-PhCH2CH2O cPrOCH2-(1-HO-cPr)
447 4-Cl-PhCH2CH2O cPrCH2-(1-HO-cPr)
448 4-Cl-PhCH2CH2O CHF2OCH2-(1-HO-cPr)
449 4-Cl-PhCH2CH2O CF3OCH2-(1-HO-cPr)
450 4-Cl-PhCH2CH2O CF3CH2-(1-HO-cPr)
451 CF3CH2CH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
452 CF3CH2CH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
453 CF3CH2CH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
454 CF3CH2CH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
455 CF3CH2CH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
456 CF3CH2CH2OiPrO CH2-(1-HO-cPr)
457 CF3CH2CH2OiPr CH2-(1-HO-cPr)
458 CF3CH2CH2OCHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)
459 CF3CH2CH2OCF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)
460 CF3CH2CH2OEtO CH2-(1-HO-cPr)
461 CF3CH2CH2OEt CH2-(1-HO-cPr)
462 CF3CH2CH2OPr CH2-(1-HO-cPr)
463 CF3CH2CH2OMeS CH2-(1-HO-cPr)
464 CF3CH2CH2OCF3S CH2-(1-HO-cPr)
465 CF3CH2CH2O1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)
466 CHF2CH2OcPrO CH2-(1-HO-cPr)
467 CHF2CH2OcPr CH2-(1-HO-cPr)
468 CHF2CH2OCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
469 CHF2CH2OCF3O CH2-(1-HO-cPr)
470 CHF2CH2OCF3 CH2-(1-HO-cPr)
471 CHF2CH2OiPrO CH2-(1-HO-cPr)
472 CHF2CH2OiPr CH2-(1-HO-cPr)
473 CHF2CH2OCHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)
474 CHF2CH2OCF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)
475 CHF2CH2OEtO CH2-(1-HO-cPr)
476 CHF2CH2OEt CH2-(1-HO-cPr)
477 CHF2CH2OPr CH2-(1-HO-cPr)
478 CHF2CH2OMeS CH2-(1-HO-cPr)
479 CHF2CH2OCF3S CH2-(1-HO-cPr)
480 CHF2CH2O1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)
481 (E)-MeCHCHCH2O cPrOCH2-(1-HO-cPr)
482 (E)-MeCHCHCH2O cPrCH2-(1-HO-cPr)
483 (E)-MeCHCHCH2O CHF2OCH2-(1-HO-cPr)
484 (E)-MeCHCHCH2O CF3OCH2-(1-HO-cPr)
485 (E)-MeCHCHCH2O CF3CH2-(1-HO-cPr)
486 (2,2-diF-cPr)CH2O cPrOCH2-(1-HO-cPr)
487 (2,2-diF-cPr)CH2O cPrCH2-(1-HO-cPr)
488 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2OCH2-(1-HO-cPr)
489 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3OCH2-(1-HO-cPr)
490 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2-(1-HO-cPr)
491 (2,2-diF-cPr)CH2O iPrOCH2-(1-HO-cPr)
492 (2,2-diF-cPr)CH2O iPrCH2-(1-HO-cPr)
493 (2,2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2OCH2-(1-HO-cPr)
494 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2OCH2-(1-HO-cPr)
495 (2,2-diF-cPr)CH2O EtOCH2-(1-HO-cPr)
496 (2,2-diF-cPr)CH2O EtCH2-(1-HO-cPr)
497 (2,2-diF-cPr)CH2O PrCH2-(1-HO-cPr)
498 (2,2-diF-cPr)CH2O MeSCH2-(1-HO-cPr)
499 (2,2-diF-cPr)CH2O CF3SCH2-(1-HO-cPr)
500 (2,2-diF-cPr)CH2O 1-pyrrCH2-(1-HO-cPr)
501 PrOcPrO CH2-(1-HO-cPr)
502PrO cPrCH2-(1-HO-cPr)
503 PrOCHF2O CH2-(1-HO-cPr)
504PrO CF3OCH2-(1-HO-cPr)
505 PrOCF3 CH2-(1-HO-cPr)
5064-CF3PhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)
5074-CF3PhO cPr CH2-(1-HO-cPr)
5084-CF3PhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)
5094-CF3PhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)
5104-CF3PhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)
5114-CF3PhO iPrO CH2-(1-HO-cPr)
5124-CF3PhO iPr CH2-(1-HO-cPr)
5134-CF3PhO CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)
5144-CF3PhO CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)
5154-CF3PhO EtO CH2-(1-HO-cPr)
5164-CF3PhO Et CH2-(1-HO-cPr)
5174-CF3PhO Pr CH2-(1-HO-cPr)
5184-CF3PhO MeS CH2-(1-HO-cPr)
5194-CF3PhO CF3S CH2-(1-HO-cPr)
5204-CF3PhO 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)
5214-ClPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)
5224-ClPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)
5234-ClPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)
5244-ClPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)
5254-ClPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)
5263-ClPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)
5273-ClPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)
5283-ClPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)
5293-ClPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)
5303-ClPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)
5314-FPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)
5324-FPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)
5334-FPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)
5344-FPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)
5354-FPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)
5364-MeOPhO cPrO CH2-(1-HO-cPr)
5374-MeOPhO cPr CH2-(1-HO-cPr)
5384-MeOPhO CHF2O CH2-(1-HO-cPr)
5394-MeOPhO CF3O CH2-(1-HO-cPr)
5404-MeOPhO CF3 CH2-(1-HO-cPr)
541cPrCH2O cPrO CH2CH2OAc
542cPrCH2O cPr CH2CH2OAc
543cPrCH2O CHF2O CH2CH2OAc
544cPrCH2O CF3O CH2CH2OAc
545cPrCH2O CF3 CH2CH2OAc
546cPrCH2O iPrO CH2CH2OAc
547cPrCH2O iPr CH2CH2OAc
548cPrCH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc
549cPrCH2O CF3CH2O CH2CH2OAc
550cPrCH2O EtO CH2CH2OAc
551cPrCH2O Et CH2CH2OAc
552cPrCH2O Pr CH2CH2OAc
553cPrCH2O MeS CH2CH2OAc
554cPrCH2O CF3S CH2CH2OAc
555cPrCH2O 1-pyrr CH2CH2OAc
556cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2OAc
557cPrCH2CH2O cPr CH2CH2OAc
558cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc
559cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OAc
560cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2OAc
561cPrCH2CH2O iPrO CH2CH2OAc
562cPrCH2CH2O iPr CH2CH2OAc
563cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc
564cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc
565cPrCH2CH2O EtO CH2CH2OAc
566cPrCH2CH2O Et CH2CH2OAc
567cPrCH2CH2O Pr CH2CH2OAc
568cPrCH2CH2O MeS CH2CH2OAc
569cPrCH2CH2O CF3S CH2CH2OAc
570cPrCH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc
571cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OAc
572cPrCH2CH2CH2O cPr CH2CH2OAc
573cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc
574cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OAc
575cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OAc
576cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OAc
577cPrCH2CH2CH2O iPr CH2CH2OAc
578cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc
579cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc
580cPrCH2CH2CH2O EtO CH2CH2OAc
581cPrCH2CH2CH2O Et CH2CH2OAc
582cPrCH2CH2CH2O Pr CH2CH2OAc
583cPrCH2CH2CH2O MeS CH2CH2OAc
584cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OAc
585cPrCH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc
586CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OAc
587CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OAc
588CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc
589CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OAc
590CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OAc
591CF3CH2CH2O iPrO CH2CH2OAc
592CF3CH2CH2O iPr CH2CH2OAc
593CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc
594CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc
595CF3CH2CH2O EtO CH2CH2OAc
596CF3CH2CH2O Et CH2CH2OAc
597CF3CH2CH2O Pr CH2CH2OAc
598CF3CH2CH2O MeS CH2CH2OAc
599CF3CH2CH2O CF3S CH2CH2OAc
600CF3CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc
601CHF2CH2O cPrO CH2CH2OAc
602CHF2CH2O cPr CH2CH2OAc
603CHF2CH2O CHF2O CH2CH2OAc
604CHF2CH2O CF3O CH2CH2OAc
605CHF2CH2O CF3 CH2CH2OAc
606CHF2CH2O iPrO CH2CH2OAc
607CHF2CH2O iPr CH2CH2OAc
608CHF2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc
609CHF2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc
610CHF2CH2O EtO CH2CH2OAc
611CHF2CH2O Et CH2CH2OAc
612CHF2CH2O Pr CH2CH2OAc
613CHF2CH2O MeS CH2CH2OAc
614CHF2CH2O CF3S CH2CH2OAc
615CHF2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc
616(2,2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2CH2OAc
617(2,2-diF-cPr)CH2O cPr CH2CH2OAc
618(2,2-diF-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2OAc
619(2,2-diF-cPr)CH2O CF3O CH2CH2OAc
620(2,2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2CH2OAc
621(2,2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2CH2OAc
622(2,2-diF-cPr)CH2O iPr CH2CH2OAc
623(2,2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc
624(2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc
625(2,2-diF-cPr)CH2O EtO CH2CH2OAc
626(2,2-diF-cPr)CH2O Et CH2CH2OAc
627(2,2-diF-cPr)CH2O Pr CH2CH2OAc
628(2,2-diF-cPr)CH2O MeS CH2CH2OAc
629(2,2-diF-cPr)CH2O CF3S CH2CH2OAc
630(2,2-diF-cPr)CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc
6314-CF3PhO cPrO CH2CH2OAc
6324-CF3PhO cPr CH2CH2OAc
6334-CF3PhO CHF2O CH2CH2OAc
6344-CF3PhO CF3O CH2CH2OAc
6354-CF3PhO CF3 CH2CH2OAc
6364-CF3PhO iPrO CH2CH2OAc
6374-CF3PhO iPr CH2CH2OAc
6384-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2OAc
6394-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2OAc
6404-CF3PhO EtO CH2CH2OAc
6414-CF3PhO Et CH2CH2OAc
6424-CF3PhO Pr CH2CH2OAc
6434-CF3PhO MeS CH2CH2OAc
6444-CF3PhO CF3S CH2CH2OAc
6454-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2OAc
646cPrCH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
647cPrCH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
648cPrCH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
649cPrCH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
650cPrCH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
651cPrCH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
652cPrCH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
653cPrCH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
654cPrCH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
655cPrCH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
656cPrCH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
657cPrCH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
658cPrCH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
659cPrCH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
660cPrCH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
661cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
662cPrCH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
663cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
664cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
665cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
666cPrCH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
667cPrCH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
668cPrCH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
669cPrCH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
670cPrCH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
671cPrCH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
672cPrCH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
673cPrCH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
674cPrCH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
675cPrCH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
676cPrCH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
677cPrCH2CH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
678cPrCH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
679cPrCH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
680cPrCH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
681cPrCH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
682cPrCH2CH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
683cPrCH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
684cPrCH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
685cPrCH2CH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
686cPrCH2CH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
687cPrCH2CH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
688cPrCH2CH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
689cPrCH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
690cPrCH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
691CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
692CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
693CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
694CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
695CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
696CF3CH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
697CF3CH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
698CF3CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
699CF3CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
700CF3CH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
701CF3CH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
702CF3CH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
703CF3CH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
704CF3CH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
705CF3CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
706CHF2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
707CHF2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
708CHF2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
709CHF2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
710CHF2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
711CHF2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
712CHF2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
713CHF2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
714CHF2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
715CHF2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
716CHF2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
717CHF2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
718CHF2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
719CHF2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
720CHF2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
721(2,2-diF-cPr)CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
722(2,2-diF-cPr)CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
723(2,2-diF-cPr)CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
724(2,2-diF-cPr)CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
725(2,2-diF-cPr)CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
726(2,2-diF-cPr)CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
727(2,2-diF-cPr)CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
728(2,2-diF-cPr)CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
729(2,2-diF-cPr)CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
730(2,2-diF-cPr)CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
731(2,2-diF-cPr)CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
732(2,2-diF-cPr)CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
733(2,2-diF-cPr)CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
734(2,2-diF-cPr)CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
735(2,2-diF-cPr)CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7364-CF3PhO cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7374-CF3PhO cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7384-CF3PhO CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7394-CF3PhO CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7404-CF3PhO CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7414-CF3PhO iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7424-CF3PhO iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7434-CF3PhO CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7444-CF3PhO CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7454-CF3PhO EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7464-CF3PhO Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7474-CF3PhO Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7484-CF3PhO MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7494-CF3PhO CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
7504-CF3PhO 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
751CF3CH2O cPrO CH2CH2OH
752CF3CH2O cPr CH2CH2OH
753CF3CH2O CHF2O CH2CH2OH
754CF3CH2O CF3O CH2CH2OH
755CF3CH2O CF3 CH2CH2OH
756CF3CH2O cPrO CH2CH2CH2OH
757CF3CH2O cPr CH2CH2CH2OH
758CF3CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH
759CF3CH2O CF3O CH2CH2CH2OH
760CF3CH2O CF3 CH2CH2CH2OH
761CF3CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)
762CF3CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)
763CF3CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)
764CF3CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)
765CF3CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)
766CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OH
767CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OH
768CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OH
769CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OH
770CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OH
771CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OH
772CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2OH
773CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OH
774CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OH
775CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2OH
776CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2OH
777CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2OH
778CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2OH
779CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OH
780CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OH
781CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2CH2OH
782CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2CH2OH
783CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2CH2OH
784CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2CH2OH
785CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2CH2OH
786CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2CH2OH
787CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2CH2OH
788CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2CH2OH
789CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2CH2OH
790CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2CH2OH
791CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2CH2OH
792CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2CH2OH
793CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2CH2OH
794CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2CH2OH
795CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2CH2OH
796CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2-(1-HO-cPr)
797CF3CH2CH2CH2O cPr CH2-(1-HO-cPr)
798CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2-(1-HO-cPr)
799CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2-(1-HO-cPr)
800CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2-(1-HO-cPr)
801CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2-(1-HO-cPr)
802CF3CH2CH2CH2O iPr CH2-(1-HO-cPr)
803CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2-(1-HO-cPr)
804CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2-(1-HO-cPr)
805CF3CH2CH2CH2O EtO CH2-(1-HO-cPr)
806CF3CH2CH2CH2O Et CH2-(1-HO-cPr)
807CF3CH2CH2CH2O Pr CH2-(1-HO-cPr)
808CF3CH2CH2CH2O MeS CH2-(1-HO-cPr)
809CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2-(1-HO-cPr)
810CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2-(1-HO-cPr)
811CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OAc
812CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OAc
813CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OAc
814CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OAc
815CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OAc
816CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OAc
817CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2OAc
818CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OAc
819CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OAc
820CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2OAc
821CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2OAc
822CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2OAc
823CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2OAc
824CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OAc
825CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OAc
826CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
827CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
828CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
829CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
830CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OOCCH2CH2COOH
831CF3CH2CH2CH2O iPrO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
832CF3CH2CH2CH2O iPr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
833CF3CH2CH2CH2O CHF2CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
834CF3CH2CH2CH2O CF3CH2O CH2CH2OOCCH2CH2COOH
835CF3CH2CH2CH2O EtO CH2CH2OOCCH2CH2COOH
836CF3CH2CH2CH2O Et CH2CH2OOCCH2CH2COOH
837CF3CH2CH2CH2O Pr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
838CF3CH2CH2CH2O MeS CH2CH2OOCCH2CH2COOH
839CF3CH2CH2CH2O CF3S CH2CH2OOCCH2CH2COOH
840CF3CH2CH2CH2O 1-pyrr CH2CH2OOCCH2CH2COOH
841cPrCH2O cPrO H
842 cPrCH2O cPrH
843 cPrCH2OCHF2O H
844cPrCH2O CF3O H
845 cPrCH2O CF3H
846 cPrCH2OcPrO Me
847cPrCH2O cPr Me
848 cPrCH2O CHF2OMe
849 cPrCH2OCF3O Me
850cPrCH2O CF3 Me
851 cPrCH2O cPrOEt
852 cPrCH2OcPr Et
853cPrCH2O CHF2O Et
854 cPrCH2O CF3OEt
855 cPrCH2OCF3 Et
856cPrCH2O cPrO CH2CH2OMe
857cPrCH2O cPr CH2CH2OMe
858cPrCH2O CHF2O CH2CH2OMe
859cPrCH2O CF3O CH2CH2OMe
860cPrCH2O CF3 CH2CH2OMe
861cPrCH2O cPrO CH2CCH
862cPrCH2O cPr CH2CCH
863cPrCH2O CHF2O CH2CCH
864cPrCH2O CF3O CH2CCH
865cPrCH2O CF3 CH2CCH
866cPrCH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me
867cPrCH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me
868cPrCH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me
869cPrCH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me
870cPrCH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me
871cPrCH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me
872cPrCH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me
873cPrCH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me
874cPrCH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me
875cPrCH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me
876cPrCH2O cPrO CH2C(=O)Me
877cPrCH2O cPr CH2C(=O)Me
878cPrCH2O CHF2O CH2C(=O)Me
879cPrCH2O CF3O CH2C(=O)Me
880cPrCH2O CF3 CH2C(=O)Me
881cPrCH2O cPrO CH2C(=NOH)Me
882cPrCH2O cPr CH2C(=NOH)Me
883cPrCH2O CHF2O CH2C(=NOH)Me
884cPrCH2O CF3O CH2C(=NOH)Me
885cPrCH2O CF3 CH2C(=NOH)Me
886cPrCH2O cPrO CH2CH2F
887cPrCH2O cPr CH2CH2F
888cPrCH2O CHF2O CH2CH2F
889cPrCH2O CF3O CH2CH2F
890cPrCH2O CF3 CH2CH2F
891cPrCH2O cPrO CH2CHF2
892cPrCH2O cPr CH2CHF2
893cPrCH2O CHF2O CH2CHF2
894cPrCH2O CF3O CH2CHF2
895cPrCH2O CF3 CH2CHF2
896cPrCH2CH2O cPrO H
897 cPrCH2CH2O cPrH
898 cPrCH2CH2OCHF2O H
899cPrCH2CH2O CF3O H
900 cPrCH2CH2O CF3H
901 cPrCH2CH2OcPrO Me
902cPrCH2CH2O cPr Me
903 cPrCH2CH2O CHF2OMe
904 cPrCH2CH2OCF3O Me
905cPrCH2CH2O CF3 Me
906 cPrCH2CH2O cPrOEt
907 cPrCH2CH2OcPr Et
908cPrCH2CH2O CHF2O Et
909 cPrCH2CH2O CF3OEt
910 cPrCH2CH2OCF3 Et
911cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2OMe
912cPrCH2CH2O cPr CH2CH2OMe
913cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2OMe
914cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2OMe
915cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2OMe
916cPrCH2CH2O cPrO CH2CCH
917cPrCH2CH2O cPr CH2CCH
918cPrCH2CH2O CHF2O CH2CCH
919cPrCH2CH2O CF3O CH2CCH
920cPrCH2CH2O CF3 CH2CCH
921cPrCH2CH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me
922cPrCH2CH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me
923cPrCH2CH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me
924cPrCH2CH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me
925cPrCH2CH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me
926cPrCH2CH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me
927cPrCH2CH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me
928cPrCH2CH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me
929cPrCH2CH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me
930cPrCH2CH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me
931cPrCH2CH2O cPrO CH2C(=O)Me
932cPrCH2CH2O cPr CH2C(=O)Me
933cPrCH2CH2O CHF2O CH2C(=O)Me
934cPrCH2CH2O CF3O CH2C(=O)Me
935cPrCH2CH2O CF3 CH2C(=O)Me
936cPrCH2CH2O cPrO CH2C(=NOH)Me
937cPrCH2CH2O cPr CH2C(=NOH)Me
938cPrCH2CH2O CHF2O CH2C(=NOH)Me
939cPrCH2CH2O CF3O CH2C(=NOH)Me
940cPrCH2CH2O CF3 CH2C(=NOH)Me
941cPrCH2CH2O cPrO CH2CH2F
942cPrCH2CH2O cPr CH2CH2F
943cPrCH2CH2O CHF2O CH2CH2F
944cPrCH2CH2O CF3O CH2CH2F
945cPrCH2CH2O CF3 CH2CH2F
946cPrCH2CH2O cPrO CH2CHF2
947cPrCH2CH2O cPr CH2CHF2
948cPrCH2CH2O CHF2O CH2CHF2
949cPrCH2CH2O CF3O CH2CHF2
950cPrCH2CH2O CF3 CH2CHF2
951CF3CH2CH2O cPrO H
952 CF3CH2CH2O cPrH
953 CF3CH2CH2OCHF2O H
954CF3CH2CH2O CF3O H
955 CF3CH2CH2O CF3H
956 CF3CH2CH2OcPrO Me
957CF3CH2CH2O cPr Me
958 CF3CH2CH2O CHF2OMe
959 CF3CH2CH2OCF3O Me
960CF3CH2CH2O CF3 Me
961 CF3CH2CH2O cPrOEt
962 CF3CH2CH2OcPr Et
963CF3CH2CH2O CHF2O Et
964 CF3CH2CH2O CF3OEt
965 CF3CH2CH2OCF3 Et
966CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2OMe
967CF3CH2CH2O cPr CH2CH2OMe
968CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2OMe
969CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2OMe
970CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2OMe
971CF3CH2CH2O cPrO CH2CCH
972CF3CH2CH2O cPr CH2CCH
973CF3CH2CH2O CHF2O CH2CCH
974CF3CH2CH2O CF3O CH2CCH
975CF3CH2CH2O CF3 CH2CCH
976CF3CH2CH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me
977CF3CH2CH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me
978CF3CH2CH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me
979CF3CH2CH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me
980CF3CH2CH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me
981CF3CH2CH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me
982CF3CH2CH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me
983CF3CH2CH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me
984CF3CH2CH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me
985CF3CH2CH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me
986CF3CH2CH2O cPrO CH2C(=O)Me
987CF3CH2CH2O cPr CH2C(=O)Me
988CF3CH2CH2O CHF2O CH2C(=O)Me
989CF3CH2CH2O CF3O CH2C(=O)Me
990CF3CH2CH2O CF3 CH2C(=O)Me
991CF3CH2CH2O cPrO CH2C(=NOH)Me
992CF3CH2CH2O cPr CH2C(=NOH)Me
993CF3CH2CH2O CHF2O CH2C(=NOH)Me
994CF3CH2CH2O CF3O CH2C(=NOH)Me
995CF3CH2CH2O CF3 CH2C(=NOH)Me
996CF3CH2CH2O cPrO CH2CH2F
997CF3CH2CH2O cPr CH2CH2F
998CF3CH2CH2O CHF2O CH2CH2F
999CF3CH2CH2O CF3O CH2CH2F
1000CF3CH2CH2O CF3 CH2CH2F
1001CF3CH2CH2O cPrO CH2CHF2
1002CF3CH2CH2O cPr CH2CHF2
1003CF3CH2CH2O CHF2O CH2CHF2
1004CF3CH2CH2O CF3O CH2CHF2
1005CF3CH2CH2O CF3 CH2CHF2
1006CF3CH2CH2CH2O cPrO H
1007 CF3CH2CH2CH2O cPrH
1008 CF3CH2CH2CH2OCHF2O H
1009CF3CH2CH2CH2O CF3O H
1010 CF3CH2CH2CH2O CF3H
1011 CF3CH2CH2CH2OcPrO Me
1012CF3CH2CH2CH2O cPr Me
1013 CF3CH2CH2CH2O CHF2OMe
1014 CF3CH2CH2CH2OCF3O Me
1015CF3CH2CH2CH2O CF3 Me
1016 CF3CH2CH2CH2O cPrOEt
1017 CF3CH2CH2CH2OcPr Et
1018CF3CH2CH2CH2O CHF2O Et
1019 CF3CH2CH2CH2O CF3OEt
1020 CF3CH2CH2CH2OCF3 Et
1021CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2OMe
1022CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2OMe
1023CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2OMe
1024CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2OMe
1025CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2OMe
1026CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CCH
1027CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CCH
1028CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CCH
1029CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CCH
1030CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CCH
1031CF3CH2CH2CH2O cPrO (R)-CH2CH(OH)Me
1032CF3CH2CH2CH2O cPr (R)-CH2CH(OH)Me
1033CF3CH2CH2CH2O CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me
1034CF3CH2CH2CH2O CF3O (R)-CH2CH(OH)Me
1035CF3CH2CH2CH2O CF3 (R)-CH2CH(OH)Me
1036CF3CH2CH2CH2O cPrO (S)-CH2CH(OH)Me
1037CF3CH2CH2CH2O cPr (S)-CH2CH(OH)Me
1038CF3CH2CH2CH2O CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me
1039CF3CH2CH2CH2O CF3O (S)-CH2CH(OH)Me
1040CF3CH2CH2CH2O CF3 (S)-CH2CH(OH)Me
1041CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2C(=O)Me
1042CF3CH2CH2CH2O cPr CH2C(=O)Me
1043CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2C(=O)Me
1044CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2C(=O)Me
1045CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2C(=O)Me
1046CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2C(=NOH)Me
1047CF3CH2CH2CH2O cPr CH2C(=NOH)Me
1048CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2C(=NOH)Me
1049CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2C(=NOH)Me
1050CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2C(=NOH)Me
1051CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CH2F
1052CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CH2F
1053CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CH2F
1054CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CH2F
1055CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CH2F
1056CF3CH2CH2CH2O cPrO CH2CHF2
1057CF3CH2CH2CH2O cPr CH2CHF2
1058CF3CH2CH2CH2O CHF2O CH2CHF2
1059CF3CH2CH2CH2O CF3O CH2CHF2
1060CF3CH2CH2CH2O CF3 CH2CHF2
10614-CF3PhO cPrO H
1062 4-CF3PhO cPrH
1063 4-CF3PhOCHF2O H
10644-CF3PhO CF3O H
1065 4-CF3PhO CF3H
1066 4-CF3PhOcPrO Me
10674-CF3PhO cPr Me
1068 4-CF3PhO CHF2OMe
1069 4-CF3PhOCF3O Me
10704-CF3PhO CF3 Me
1071 4-CF3PhO cPrOEt
1072 4-CF3PhOcPr Et
10734-CF3PhO CHF2O Et
1074 4-CF3PhO CF3OEt
1075 4-CF3PhOCF3 Et
10764-CF3PhO cPrO CH2CH2OMe
10774-CF3PhO cPr CH2CH2OMe
10784-CF3PhO CHF2O CH2CH2OMe
10794-CF3PhO CF3O CH2CH2OMe
10804-CF3PhO CF3 CH2CH2OMe
10814-CF3PhO cPrO CH2CCH
10824-CF3PhO cPr CH2CCH
10834-CF3PhO CHF2O CH2CCH
10844-CF3PhO CF3O CH2CCH
10854-CF3PhO CF3 CH2CCH
10864-CF3PhO cPrO (R)-CH2CH(OH)Me
10874-CF3PhO cPr (R)-CH2CH(OH)Me
10884-CF3PhO CHF2O (R)-CH2CH(OH)Me
10894-CF3PhO CF3O (R)-CH2CH(OH)Me
10904-CF3PhO CF3 (R)-CH2CH(OH)Me
10914-CF3PhO cPrO (S)-CH2CH(OH)Me
10924-CF3PhO cPr (S)-CH2CH(OH)Me
10934-CF3PhO CHF2O (S)-CH2CH(OH)Me
10944-CF3PhO CF3O (S)-CH2CH(OH)Me
10954-CF3PhO CF3 (S)-CH2CH(OH)Me
10964-CF3PhO cPrO CH2C(=O)Me
10974-CF3PhO cPr CH2C(=O)Me
10984-CF3PhO CHF2O CH2C(=O)Me
10994-CF3PhO CF3O CH2C(=O)Me
11004-CF3PhO CF3 CH2C(=O)Me
11014-CF3PhO cPrO CH2C(=NOH)Me
11024-CF3PhO cPr CH2C(=NOH)Me
11034-CF3PhO CHF2O CH2C(=NOH)Me
11044-CF3PhO CF3O CH2C(=NOH)Me
11054-CF3PhO CF3 CH2C(=NOH)Me
11064-CF3PhO cPrO CH2CH2F
11074-CF3PhO cPr CH2CH2F
11084-CF3PhO CHF2O CH2CH2F
11094-CF3PhO CF3O CH2CH2F
11104-CF3PhO CF3 CH2CH2F
11114-CF3PhO cPrO CH2CHF2
11124-CF3PhO cPr CH2CHF2
11134-CF3PhO CHF2O CH2CHF2
11144-CF3PhO CF3O CH2CHF2
11154-CF3PhO CF3 CH2CHF2

В представленной выше Таблице 4 предпочтительными примерами соединения общей формулы (I-1) по настоящему изобретению являются Иллюстративные соединения № № 1-180, 196-210, 216-245, 271-300, 306-320, 326-340, 376-390, 396-425, 451-480, 486-500, 506-520, 541-645, 751-825 и 841-1115;

более предпочтительными примерами являются Иллюстративные соединения № № 1-180, 751-755, 766-780, 841-850, 866-875, 886-905, 921-930, 941-960, 976-985, 996-1015, 1031-1040, 1051-1070, 1086-1095 и 1106-1115; и

особенно предпочтительными примерами являются

Иллюстративное соединение No. 16: (Пример 20) 4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 17: (Пример 23) N-{1-(4-циклопропилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(циклопропилметокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 18: (Пример 18) 4-(циклопропилметокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 19: (Пример 19) 4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 20: (Пример 22) 4-(циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 38: (Пример 3) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 39: (Пример 4) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 40: (Пример 7) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 54: (Пример 25) 4-(3-циклопропилпропокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 93: (Пример 33) N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 94: (Пример 34) N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 95: (Пример 37) N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 109: (Пример 31) 4-(2,2-дифторэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 129: (Пример 40) 4-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид,

Иллюстративное соединение No. 148: (Пример 41) N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

Иллюстративное соединение No. 149: (Пример 42) N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

Иллюстративное соединение No. 150: (Пример 45) N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

Иллюстративное соединение No. 754: (Пример 85) N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 769: (Пример 81) N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 954: (Пример 80) N-{2-амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 959: (Пример 69) N-{2-(метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

Иллюстративное соединение No. 979: (Пример 74) N-{2-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид и

Иллюстративное соединение No. 999: (Пример 78) N-{2-[(2-фторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид.

Общий способ получения

Соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующими способами.

Следующие способы получения обычно осуществляют в соответствии с известными способами, описанными, например, в "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., (1989) и "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc. (1989).

Из-за особенностей получения соединений, некоторые функциональные группы требуют защиты подходящими защитными группами на стадии исходных веществ или промежуточных соединений. Защитные группы представляют собой группы, которые могут быть легко преобразованы в функциональные группы, и в таких случаях желаемые соединения можно получить путем удаления защитных групп по мере необходимости.

Примерами таких функциональных групп являются гидроксильная группа, карбоксильная группа, гидроксильная группа, карбонильная группа и аминогруппа, а защитные группы для этих функциональных групп представляют собой, например, группы, описанные в Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, JOHN WILEY & SONS, Inc. (1999). Эти защитные группы, необязательно, можно использовать в соответствии с реакционными условиями.

В качестве защитной группы для карбоксильной группы, например, используют C1 -C6 алкильную (например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную и трет-бутильную), C7-C 11 аралкильную (например, бензильную), фенильную, тритильную, силильную (например, триметилсилильную, триэтилсилильную, диметилфенилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную и трет-бутилдиэтилсилильную) и C 2-C6 алкенильную (например, 1-аллильную) группы. Эти группы могут быть моно-три-замещенными, например, атомом (атомами) галогена (например, фтора, хлора, брома и иода), С 1-C6 алкокси (например, метокси, этокси и пропокси) группой(группами) или нитрогруппой(группами).

В качестве защитной группы для гидроксила, например, используют C1-C6 алкильную (например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную и трет-бутильную), фенильную, тритильную, C7-C11 аралкильную (например, бензильную), формильную, C1-C6 алкилкарбонильную (например, ацетильную и пропионильную), бензоильную, C7 -C11 аралкилкарбонильную (например, бензилкарбонильную), 2-тетрагидропиранильную, 2-тетрагидрофуранильную, силильную (например, триметилсилильную, триэтилсилильную, диметилфенилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную и трет-бутилдиэтилсилильную), и C2-C6 алкенильную (например, 1-аллильную) группы. Эти группы могут быть моно-три-замещенными, например, атомом (атомами) галогена (например, фтора, хлора, брома и иода), С1-C6 алкильной (например, метильной, этильной и пропильной) группой (группами), С1 -C6 алкокси (например, метокси, этокси и пропокси) группой (группами) или нитрогруппой (группами).

В качестве карбонил-защитной группы, например, используют группы циклического ацеталя (например, 1,3-диоксан) и нециклического ацеталя (например, ди-C1-C6 алкилацеталь).

В качестве амино-защитной группы, например, используют формильную, C1-C6 алкилкарбонильную (например, ацетильную и пропионильную), C1-C6 алкоксикарбонильную (например, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную и трет-бутоксикарбонильную), бензоильную, C7-C11 аралкилкарбонильную (например, бензилкарбонильную), C7-C14 аралкилоксикарбонильную (например, бензилоксикарбонильную и 9-флуоренилметоксикарбонильную), тритильную, фталоильную, N,N-диметиламинометиленовую, силильную (например, триметилсилильную, триэтилсилильную, диметилфенилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную и трет-бутилдиэтилсилильную) и C 2-C6 алкенильную (например, 1-аллильную) группы. Эти группы могут быть моно-три-замещенными, например, атомом (атомами) галогена (например, фтора, хлора, брома и иода), С 1-C6 алкокси (например, метокси, этокси и пропокси) группой(группами) или нитрогруппой(группами).

Указанные выше защитные группы удаляют известными способами, например способом с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, тетрабутиламмонийфторида, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилиодида или триметилсилилбромида) или способом восстановления.

Способ A представляет собой способ получения соединения общей формулы (I).

Способ A

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле R 1, R2 и Х имеют указанные выше значения, и А представляет собой защитную группу для карбоксильной группы.

Стадия A1 представляет собой способ получения соединения общей формулы (II'), и ее осуществляют путем реакции гидролиза соединения общей формулы (II).

В случае когда реакцию осуществляют с использованием основания, используемое основание представляет собой, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат лития, бикарбонат натрия, или бикарбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; или алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. Основание предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла или алкоксид щелочного металла, более предпочтительно гидроксид щелочного металла и особенно предпочтительно гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; низший алкилнитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты; низший алкиловый спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или бутанол; или воду. Предпочтительно, растворитель представляет собой спирт, простой эфир или воду, более предпочтительно спирт; и особенно предпочтительно метанол или этанол.

Температура реакции варьирует в зависимости, например, от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от 25°C до 80°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 12 часов, и предпочтительно от 2 до 3 часов.

В случае когда описанную выше реакцию осуществляют с использованием кислоты, используемая кислота представляет собой, например, кислоту Бренстеда, например, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота, или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота; кислоту Льюиса, такую как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора; или кислотную ионообменную смолу. Предпочтительно, кислота представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту и, более предпочтительно, трифторуксусную кислоту.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как толуол, бензол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; низший алкилнитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил; или амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Предпочтительно, растворитель представляет собой галогенированный углеводород и, более предпочтительно, дихлорметан.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 0°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 6 часов и, предпочтительно, от 1 до 3 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии с общепринятым способом. Например, реакционную смесь, необязательно, нейтрализуют или подвергают фильтрованию для удаления нерастворимых веществ, если таковые присутствуют. Затем реакционный раствор экстрагируют органическим растворителем, не смешиваемым с водой, таким как толуол, и промывают водой или т.п. Органический слой, содержащий целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя с получением целевого соединения.

Полученное целевое соединение может быть выделено и очищено, по мере необходимости, традиционным способом, таким как перекристаллизация, повторное осаждение, или способом, который широко используется для разделения и очистки органических соединений (например, адсорбционная колоночная хроматография с использованием носителя, такого как силикагель, оксид алюминия или Florisil, включая магний-силикагель; распределительная колоночная хроматографи с использованием носителя, такого как Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas) или Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Company); ионообменная хроматография; или нормальнофазовая и обращеннофазовая колоночная хроматография с использованием силикагеля или алкилированного силикагеля, и, предпочтительно, колоночная хроматография на силикагеле).

Изомеры можно разделить, если это необходимо, любым из указанных выше способов разделения/очистки на подходящей для этого стадии после завершения реакции каждой указанной выше стадии или завершения желаемой стадии.

В случае когда соединение (I) присутствует в виде изомеров, таких как изомеры положения, поворотные изомеры или диастереомеры, такие изомеры можно разделить на их соответствующие изометрические формы, если это желательно, используя указанные выше методы разделения и очистки. Кроме того в случае когда соединение (I) существует в виде рацемической смеси, такую смесь можно разделить на S-изомер и R-изомер традиционным методом оптического разделения.

Стадия A2 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (III), и ее осуществляют при помощи реакции амидирования соединения общей формулы (II') и глицина.

Эту стадию, как показано ниже, осуществляют путем активирования карбоксильной группы соединения общей формулы (II') (Стадия A2-1), и затем подвергая его взаимодействию с глицином (Стадия A2-2).

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленных выше формулах R 1 имеет определенные выше значения, и Y представляет собой атом галогена или группу, представленую общей формулой -O-S(O) 2RC (где RC представляет собой С 1-C6 алкильную группу, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, метоксигруппу или фенильную группу, которая может быть моно-три-замещенной группой(группами), выбранной из группы, содержащей C1-C6 алкильные группы, которые могут быть моно-три-замещенными атомом(атомами) галогена, и атомы галогена).

Стадия A2-1 представляет собой способ получения соединения общей формулы (II").

Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (II') и агента галогенирования или агента сульфонилирования в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания.

Любой агент галогенирования, который традиционно используют для галогенирования первичных спиртов, можно использовать в описанной выше реакции, без какого-либо ограничения, и их примеры включают оксалилхлорид; тионилгалогениды, такие как тионилхлорид и тионилбромид; тригалогениды фосфора, такие как трихлорид фосфора и трибромид фосфора; пентагалогениды фосфора, такие как пентахлорид фосфора и пентабромид фосфора; оксигалогениды фосфора, такие как оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора; реагенты Вилсмейера, такие как N,N-диметилхлорформинийхлорид и N,N-диметилбромформинийбромид; сочетания фосфина, такого как трифенилфосфин, и галогена или метантетрагалогенида; и сочетания фосфина, эфира азодикарбоновой кислоты и галогенида металла, такие как сочетание трифенилфосфина, диэтилазодикарбоксилата и бромида лития. Агент галогенирования, предпочтительно, представляет собой оксалилхлорид или тионилхлорид и, более предпочтительно, каталитическое количество сочетания N,N-диметилформамида и оксалилхлорида. Добавление N,N-диметилформамида повышает скорость реакции.

Любой агент сульфонилирования, который традиционно используют для сульфонилирования, можно использовать в описанной выше реакции, без какого-либо ограничения, и их примеры включают сульфонилгалогениды, такие как метансульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид, и ангидрид сульфоновой кислоты. Агент сульфонилирования, предпочтительно, представляет собой метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид.

Используемое основание в описанной выше реакции варьирует в зависимости от, например, используемого реагента и конкретно не ограничено. Основание представлет собой, например, органическое основание, такое как имидазол, пиридин, триэтиламин или N-метилимидазол, и, предпочтительно, представляет собой имидазол, пиридин или триэтиламин.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан; ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир; или амид, такой как 1-метил-2-пирролидинон, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; предпочтительно ароматический углеводород или галогенированный углеводород; более предпочтительно галогенированный углеводород; и особенно предпочтительно дихлорметан.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и предпочтительно от 0°C до 25°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 12 часов и, предпочтительно, от 2 до 3 часов.

Стадия A2-2 представляет собой способ получения соединения общей формулы (III).

Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (II") и глицина в растворителе в присутствии основания. Эту реакцию осуществляют (1) с использованием органического основания в органическом растворителе или (2) при помощи реакции Schotten-Baumann.

(1) Случай использования органического основания в органическом растворителе

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, органическое основание, такое как имидазол, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилимидазол или диизопропилэтиламин; и, предпочтительно, диизопропилэтиламин.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан; ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, и, предпочтительно, представляет собой дихлорметан.

(2) Случай реакции Schotten-Baumann

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат лития, бикарбонат натрия или бикарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия; или органическое основание, такое как имидазол, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилимидазол или диизопропилэтиламин, предпочтительно, гидроксид щелочного металла и, более предпочтительно, гидроксид натрия.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; воду; или смесь растворителей, состоящую из воды и органического растворителя, указанного выше, предпочтительно смесь растворителей, состоящую из простого эфира и воды, и, более предпочтительно, смесь растворителей, состоящую из тетрагидрофурана и воды.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 25°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 12 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия A2', представленная ниже, представляет собой альтернативный способ Стадии A2. Эту стадию осуществляют путем конденсации соединения общей формулы (II') и соединения общей формулы (L) при помощи реакции амидирования (Стадия A2'-1) и затем удаления защитной группы А (Стадия A2'-2).

Стадия А2'

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле, R 1 и A имеют значения, определенные выше.

Стадия A2'-1 представляет собой способ получения соединения общей формулы (III'), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (II') и соединения общей формулы (L) в присутствии агента конденсации в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания.

Агент конденсации, который используют в описанной выше реакции, представляет собой, например, ди-низший алкиловый эфир азодикарбоновой кислоты-трифенилфосфин, такой как диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты-трифенилфосфин; производное карбодиимида, такое как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI); 2-галоген-1-низший алкилпиридинийгалогенид, такой как 2-хлор-1-метилпиридинийиодид; диарилфосфорилазид, такой как дифенилфосфорилазид(DPPA); эфир хлормуравьиной кислоты, такой как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат; фосфорилхлорид, такой как диэтилфосфорилхлорид; производное имидазола, такое как N,N'-карбодиимидазол (CDI); производное бензотриазола, такое как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) или (1H-бензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфонийгексафторфосфат (PyBOP); или 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфоринийхлорид (DMT-MM), и, предпочтительно, представляет собой DMТ-MM.

Используемое основание в описанной выше реакции варьирует, например, в зависимости от используемого реагента и конкретно не ограничено. Основание представлет собой, например, органическое основание, такое как имидазол, пиридин, триэтиламин, N-метилимидазол или диизопропилэтиламин, и, предпочтительно, представляет собой триэтиламин.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как N,N-диметилформамид; или воду, и, предпочтительно, представляет собой амид или спирт и, более предпочтительно, метанол или N,N-диметилформамид.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 12 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия A2'-2 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (III), и ее осуществляют путем гидролиза соединения общей формулы (III') в растворителе.

Эту стадию осуществляют с использованием основания или кислоты, как в реакции гидролиза на Стадии A1.

Стадия A3 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (V), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (III) и соединения общей формулы (IV) в присутствии основания.

Эту стадию осуществляют в соответствии со способом, известным как способ Эрленмейера, или азлактоновый способ (см. Zikken Kagaku Koza (Experimental Methods of Chemistry), 4th ed., vol. 22. p. 202, ed. by Сhemical Society of Japan, Maruzen).

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, соль органической кислоты и щелочного металла, такую как ацетат лития, ацетат натрия или ацетат калия; или органическое основание, такое как имидазол, пиридин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилимидазол, и, предпочтительно, представляет собой соль органической кислоты и щелочного металла и, более предпочтительно, ацетат натрия.

Растворитель, который используют в этой реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как толуол, бензол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как N,N-диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты; или ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид, и, предпочтительно, представляет собой ангидрид кислоты и, более предпочтительно, уксусный ангидрид.

Температура реакции варьирует в зависимости, например, от исходного соединения, растворителя и типа основания, и обычно составляет от 25°C до 200°C и, предпочтительно, от 80°C до 120°C.

Время реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, растворителя, основания и температуры реакции, и обычно составляет от 1 минуты до 10 часов и, предпочтительно, от 10 минут до 6 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия A4 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (VII), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (V) и соединения общей формулы (VI).

Соединение общей формулы (VI), которое используют в описанной выше реакции, представляет собой, например, линейный или разветвленный первичный или вторичный алифатический амин, который может быть замещен, такой как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, изобутиламин, 2-фторэтиламин, 2-метоксиэтиламин, этаноламин, этоксиамин, аминоацетонитрил, 1-амино-2-пропанол, 2-амино-2-метил-1-пропанол, 2-амино-1-пропанол, 3-амино-1-пропанол, N-ацетилэтилендиамин, бензиламин, фурфуриламин, тиофен-2-метиламин, 2-(аминометил)пиридин, 1-фенилэтиламин, 2-фенилэтиламин, диметиламин, диэтиламин, пирролизин, пиперидин, морфолин, пиперазин или 2-(метиламино)этанол, или ароматический амин, такой как анилин, 2-аминофенол, 3-аминофенол, 4-аминофенол, 4-фторанилин, 4-хлоранилин или 4-метоксианилин, и, предпочтительно, представляет собой линейный или разветвленный первичный амин, который может быть замещен, и, более предпочтительно, этаноламин, который может быть замещен.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как толуол, бензол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как N,N-диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты; низший алкиловый спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или бутанол, и, предпочтительно, представляет собой спирт или простой эфир, более предпочтительно, спирт и, особенно предпочтительно, этанол.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, растворителя и типа основания, и обычно составляет от 0°C до 200°C и, предпочтительно, от 25°C до 80°C.

Время реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, растворителя, основания и температуры реакции и обычно составляет от 1 минуты до 24 часов и, предпочтительно, от 10 минут до 6 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия A5 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (I), и ее осуществляют путем восстановления соединения общей формулы (VII), и, предпочтительно, ее осуществляют путем восстановления этого соединения с использованием металлического катализатора в атмосфере водорода.

Любой металлический катализатор, который традиционно используют для реакции каталитического восстановления, можно использовать в описанной выше реакции, без какого-либо ограничения, и их примеры включают палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, гидроксид палладия, палладий на оксиде алюминия, и палладий-цеолит; никелевых катализаторов, таких как никель Ренея; платиновых катализаторов, таких как оксид платины и платина на углероде; родиевых катализаторов, таких как родий на оксиде алюминия, родий на углероде и трис(трифенилфосфин)-родийхлорид; и других катализаторов на основе благородных металлов, таких как рутений на углероде. Из них, палладиевые катализаторы и родиевые катализаторы являются предпочтительными.

Давление водорода в описанной выше реакции обычно составляет от 0,1 до 50 атмосфер и, предпочтительно, от 1 до 10 атмосфер.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан; ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир; амид, такой как 1-метил-2-пирролидинон, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; спирт, такой как метанол, этанол или н-пропанол; органическую кислоту, такую как муравьиная кислота или уксусная кислота; водный раствор неорганической кислоты, такой как водный раствор хлористоводородной кислоты или водный раствор серной кислоты; воду; или смесь растворителей, состоящую из растворителя, указанного выше, и воды. В случае, когда в качестве металлического катализатора используют палладиевый катализатор, растворитель, предпочтительно, представляет собой сложный эфир, спирт или простой эфир и, более предпочтительно, метанол или смесь растворителей, состоящую из метанола и тетрагидрофурана. В случае, когда в качестве металлического катализатора используют родиевый катализатор, растворитель, предпочтительно, представляет собой ароматический углеводород, спирт или простой эфир и, более предпочтительно, метанол, этанол или смесь растворителей, состоящую из этанола и тетрагидрофурана.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 70°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 48 часов и, предпочтительно, от 30 минут до 10 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Способ B представляет собой способ получения соединения общей формулы (I), альтернативный Способу A.

Способ B

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле, R 1, R2 и X имеют значения, определенные выше. А представляет собой защитную группу для карбоксильной группы и, предпочтительно, представляет собой С1-C6 алкильную группу и, более предпочтительно, трет-бутильную группу. Соединение общей формулы (VIII) представляет собой соединение, которое обычно является коммерчески доступным или известным соединением, или соединение, которое можно легко синтезировать указанным выше известным способом из коммерчески доступного соединения или известного соединения.

Стадия B1 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (IX), и ее осуществляют путем амидирования соединения общей формулы (II') и соединения общей формулы (VIII) при помощи конденсации.

Реакцию конденсации этой стадии осуществляют в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A2 раскрытого выше Способа A.

Стадия B2 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (X), и ее осуществляют путем гидролиза соединения общей формулы (IX).

Реакцию гидролиза этой стадии осуществляют в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 раскрытого выше Способа A.

Стадия B3 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (I), и ее осуществляют путем амидирования соединения общей формулы (X) и соединения общей формулы (VI) при помощи конденсации.

Реакцию амидирования этой стадии осуществляют в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A2 раскрытого выше Способа A.

Способ C представляет собой способ получения соединения общей формулы (I), альтернативный Способу A, и, в частности, представляет собой способ, используемый для получения оптически активного соединения общей формулы (I'). На представленной ниже схеме показано только соединение общей формулы (I'-s), которое представляет собой оптически активный S-изомер, но соответствующий R-изомер можно получить аналогичным способом, выбрав соответствующее исходное вещество.

Способ C

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле, R 5, R6, и R7 имеют значения, определенные выше, А представляет собой атом водорода, и B представляет собой амино-защитную группу.

Стадия C1 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XI) и защиты аминогруппы соединения общей формулы (VIII'-s) при помощи защитной группы. Способ защиты аминогруппы описан в Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, JOHN WILEY & SONS, Inc. (1999), pp. 494-653. На этой стадии защитная группа, предпочтительно, представляет собой бензилоксикарбонильную группу.

Реакционные условия на этой стадии, предпочтительно, представляют собой реакцию Schotten-Baumann, описанную для Стадии A2-2 Способа A.

Используемый реагент на этой стадии, предпочтительно, представляет собой бензилоксикарбонилхлорид или дибензилдикарбонат и, более предпочтительно, бензилоксикарбонилхлорид.

Используемое основание на этой стадии представляет собой, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат лития, бикарбонат натрия или бикарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия; или органическое основание, такое как имидазол, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилимидазол или диизопропилэтиламин, и, предпочтительно, представляет собой гидроксид щелочного металла и, более предпочтительно, гидроксид натрия.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; воду; или смесь растворителей, состоящую из воды и органического растворителя, указанного выше, и, предпочтительно, представляет собой смесь растворителей, состоящую из простого эфира и воды и, более предпочтительно, воду.

Температура реакции варьирует в зависимости, например, от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 25°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 12 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия C2 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XIII) и является стадией амидирования соединения общей формулы (XI) и соединения общей формулы (XII) путем реакции конденсации, осуществляемой способом, аналогичным описанному для Стадии A2'-1 Способа A.

Агент конденсации, который используют в описанной выше реакции, представляет собой, например, ди-низший алкиловый эфир азодикарбоновой кислоты-трифенилфосфин, такой как диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты-трифенилфосфин; производное карбодиимида, такое как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI); 2-галоген-1-низший алкилпиридинийгалогенид, такой как 2-хлор-1-метилпиридинийиодид; диарилфосфорилазид, такой как дифенилфосфорилазид(DPPA); эфир хлормуравьиной кислоты, такой как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат; фосфорилхлорид, такой как диэтилфосфорилхлорид; производное имидазола, такое как N,N'-карбодиимидазол (CDI); производное бензотриазола, такое как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) или (1H-бензотриазол-1-илокси)трипирролидинoфосфонийгексафторфосфат (PyBOP); или диалкиловый эфир цианофосфорной кислоты, такой как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфоринийхлорид (DMT-MM) или диэтилцианофосфат (DEPC), и, предпочтительно, представляет собой DEPC.

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, органическое основание, такое как имидазол, пиридин, триэтиламин, N-метилимидазол или диизопропилэтиламин, и, предпочтительно, представляет собой триэтиламин.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или амид, такой как N,N-диметилформамид, и, предпочтительно, представляет собой простой эфир или амид и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 12 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия C3 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XIV) и удаления амино-защитной группы в соединении общей формулы (XIII). Способ удаления амино-защитной группы описан в Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, JOHN WILEY & SONS, Inc. (1999), pp. 494-653. На этой стадии удаление защиты, предпочтительно, осуществляют с использованием металлического катализатора в атмосфере водорода или с использованием кислоты, и, более предпочтительно, ее осуществляют с использованием кислоты.

(1) Стадия с использованием металлического катализатора в атмосфере водорода

Металлический катализатор, который используют в этой реакции, представляет собой, например, палладиевый катализатор на носителе, такой как палладий на углероде, палладий на оксиде алюминия или палладий-цеолит; никелевый катализатор, такой как никель Ренея; платиновый катализатор, такой как оксид платины или платина на углероде; родиевый катализатор, такой как родий на оксиде алюминия, родий на углероде или трифенилфосфин-родийхлорид; или другой катализатор на основе благородного металла, отличный от указанных выше, такой как рутений на углероде, и, предпочтительно, представляет собой палладий на углероде.

Давление водорода в описанной выше реакции обычно составляет от 0,1 до 50 атмосфер и, предпочтительно, от 1 до 10 атмосфер.

Инертный растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан; ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир; спирт, такой как метанол, этанол или н-пропанол; или органическую кислоту, такую как муравьиная кислота или уксусная кислота, и, предпочтительно, представляет собой спирт или простой эфир.

Температура описанной выше реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 80°C.

Время описанной выше реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 48 часов и, предпочтительно, от 30 минут до 10 часов.

(2) Стадия с использованием кислоты

Кислота, которую используют в описанной выше реакции, представляет собой, например, неорганическую кислоту, такую как фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота; или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота, и, предпочтительно, представляет собой раствор бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан; ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, и, предпочтительно, представляет собой уксусную кислоту.

Температура описанной выше реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Время описанной выше реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 2 недель и, предпочтительно, от 1 до 10 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия C4 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (I'-s), и является стадией амидирования соединения общей формулы (XIV) и соединения общей формулы (II'-c) путем реакции конденсации, осуществляемой способом, аналогичным описанному для Стадии C2 этого способа.

Способ D представляет собой способ получения соединения общей формулы (VIII), которое используют на Стадии B1 Способа B.

Способ D

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле, R 2 и Y имеют значения, определенные выше. А представляет собой С1-C6 алкильную группу и, предпочтительно, представляет собой трет-бутильную группу.

Этот способ осуществляют в соответствии со способом, описанным в The Journal of Organic Chemistry, 1982, 47, 2663-2666.

Стадия D1 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XVII), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (XV) и соединения общей формулы (XVI) в присутствии основания. Кроме того, можно добавить катализатор фазового переноса для ускорения реакции. Этот способ можно осуществить в соответствии со способом, описанным в The Journal of Organic Chemistry, 1995, 60, 601.

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат лития, бикарбонат натрия или бикарбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; или алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, и, предпочтительно, представляет собой гидроксид щелочного металла и, более предпочтительно, гидроксид натрия или гидроксид калия, который используют в виде водного раствора.

Катализатор фазового переноса (далее сокращенно указан как PTC), который используют в описанной выше реакции, представляет собой, например, PTC, описанный в R. NOYORI, et al., ed. "Daigakuin Kogi Yuki Kagaku (Graduate Seminar in Organic Chemistry)", Tokyo Kagaku Dojin, published in 1998, и представляет собой, например, четвертичное алкиламмониевое соединение, такое как тетрабутиламмонийхлорид или тетрабутиламмонийсульфат, фосфониевую соль, краун-эфир, пиридиниевую соль или виологен и, предпочтительно, представляет собой галогенированное соединение четвертичного алкиламмония и, более предпочтительно, тетрабутиламмонийсульфат.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан; ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, и, предпочтительно, представляет собой ароматический углеводород, простой эфир или галогенированный углеводород, более предпочтительно, ароматический углеводород или галогенированный углеводород и, особенно предпочтительно, толуол или дихлорметан.

Температура описанной выше реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -100°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 40°C.

Время описанной выше реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 2 дней и, предпочтительно, от 30 минут до 5 часов.

В описанной выше реакции оптически активное соединение общей формулы (XVII-s) или общей формулы (XVII-r) может быть селективно получено с использованием оптически активного PTC. Такую стадию с использованием оптически активного PTC можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Chemical Reviews, 2003, 103, 3013-3028.

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Оптически активный PTC, который используют в описанной выше реакции, представляет собой, например, хиральную соль четвертичного аммония, такую как производное четвертичной аммониевой соли, хиральным источником которого является цинхонидин, описанный в указанном выше документе, производное четвертичной аммониевой соли, хиральным источником которого является цинхонин, производное четвертичной аммониевой соли, хиральным источником которого является бинафтил, хиральное циклическое гуанидиновое производное, имеющее C2-зеркальные плоскости, производное четвертичной аммониевой соли, хиральным источником которого является винная кислота, или производное четвертичной аммониевой соли, хиральным источником которого является структура салена; или сочетание производного четвертичной аммониевой соли, хиральным источником которого является цинхонидин, и палладиевого катализатора. Предпочтительно, оптически активные PTC представляют собой следующие: N-бензилцинхонинийбромид, N-бензилцинхонидинийбромид, N-(4-трифторметилбензил)цинхонинийбромид, N-(4-трифторметилбензил)цинхонидинийбромид, N-(9-антраценилметил)цинхонинийхлорид, N-(9-антраценилметил)цинхонидинийхлорид, (+)-O-(9)-аллил-N-(9-антраценилметил)цинхонинийбромид, (-)-O-(9)-аллил-N-(9-антраценилметил)цинхонидинийбромид, соединения (i-a), (i-b), (ii-a) и (ii-b) и катализаторы Maruoka (например, (S,S)-(iii-a), (S,S)-(iii-b), (S,S)-(iii-c), (R,R)-(iii-a), (R,R)-(iii-b), и (R,R)-(iii-c)). Кроме того, в случае селективного получения S-изомера, N-бензилцинхонидинийбромид, N-(4-трифторметилбензил)цинхонидинийбромид, N-(9-антраценилметил)цинхонидинийхлорид, (-)-O-(9)-аллил-N-(9-антраценилметил)цинхонидинийбромид, соединения (ii-a), (ii-b), (R,R)-(iii-a), (R,R)-(iii-b) и (R,R)-(iii-c) являются предпочтительными.

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
N-бензилцинхонинийбромид N-бензилцинхонидинийбромид
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
N-(4-трифторметилбензил)-цинхонинийбромид N-(4-трифторметилбензил)-цинхонидинийбромид
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
N-(9-антраценилметил)цинхонинийхлорид N-(9-антраценилметил)-цинхонидинийхлорид
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
(-)-O-(9)-аллил-N-(9-антраценилметил)-цинхонинийбромид (-)-O-(9)-аллил-N-(9-антраценилметил)-цинхонидинийбромид
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
(i-a) R=H, X=Cl

(i-b) R=аллил, X-Br
(ii-a) R=H, X=Cl

(ii-b) R=аллил, X-Br
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
(S,S)-(iii-a) Ar=3,4,5-трифторфенил

(S,S)-(iii-b) Ar=3,5-бис(трифторметил)фенил

(S,S)-(iii-c) Ar=замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -нафтил
замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560
(R,R)-(iii-a) Ar=3,4,5-трифторфенил

(R,R)-(iii-b) Ar=3,5-бис(трифторметил)фенил

(R,R)-(iii-c) Ar=замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -нафтил

Соединение общей формулы (XVI), которое используют в описанной выше реакции, предпочтительно, представляет собой соединение общей формулы (XVI), в которой Y представляет собой бром или иод.

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат лития, бикарбонат натрия или бикарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид цезия; сочетание карбоната щелочного металла и гидроксида щелочного металла; или фосфазеновое основание, и, предпочтительно, представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, сочетание карбоната калия и гидроксида калия или фосфазеновое основание.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и, предпочтительно, представляет собой толуол, дихлорметан или хлороформ.

Температура описанной выше реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -100°C до 50°C и, предпочтительно, от -78°C до 40°C.

Время описанной выше реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 5 дней и, предпочтительно, от 30 минут до 2 дней.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия D2 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (VIII), и ее осуществляют обработкой соединения общей формулы (XVII) в присутствии кислоты.

Эту стадию можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, 5139.

Кислота, которую используют в описанной выше реакции. представляет собой, например, кислоту Бренстеда, например неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота, или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота; кислоту Льюиса, такую как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора; или кислотную ионообменную смолу, и, предпочтительно, представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту и, более предпочтительно, хлористоводородную кислоту или лимонную кислоту, которую используют в виде водного раствора.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан; ароматический углеводород, такой как толуол или ксилол; или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, и, предпочтительно, представляет собой простой эфир и, более предпочтительно, тетрагидрофуран.

Температура описанной выше реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 100°C и, предпочтительно, от 0°C до 40°C.

Время описанной выше реакции варьирует в зависимости от температуры реакции исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 10 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Способ E представляет собой способ получения соединения общей формулы (VIII'-s), которое используют на Стадии C1 Способа C.

Способ Е

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

R1 и R6 имеют значения, определенные выше, и R1, предпочтительно, представляет собой С1-C6 алкильную группу. R представляет собой С1-C6 алкильную группу и, предпочтительно, метильную группу или этильную группу. Соединение общей формулы (V') получают в соответствии со способом, описанным для Стадии A3 Способа A.

Стадия E1 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XIX), и ее осуществляют обработкой соединения общей формулы (V') соединением общей формулы (XVIII) в присутствии основания.

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, органическое основание, такое как имидазол, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилимидазол или диизопропилэтиламин, и, предпочтительно, представляет собой третичный амин и, более предпочтительно, триэтиламин.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир; или спирт, такой как метанол или этанол, и, предпочтительно, представляет собой метанол.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 80°C и, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 12 часов и, предпочтительно, от 1 до 3 часов.

Стадия E2 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XX), и ее осуществляют путем восстановления соединения общей формулы (XIX).

Эту стадию осуществляют, как на Стадии A5 Способа A.

Стадия E3 представляет собой стадию получения соединения общей формулы (XX-s) и соединения общей формулы (XX-r) путем разделения соединения общей формулы (XX) способом с использованием хиральной колонки.

Способ с использованием хиральной колонки представляет собой способ разделения рацемической смеси или ее солей с использованием колонки для разделения оптических изомеров (хиральной колонки). Например, в случае жидкостной хроматографии, смесь оптических изомеров вводят в хиральную колонку, такую как ENANTIO-OVM (изготовитель Tosoh Corp.) или CHIRAL Series (изготовитель Daicel Co.) и проявляют при помощи воды, различных буферов (например, фосфатного буфера) или органических растворителей (например, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, трифторуксусной кислоты и диэтиламина), взятых отдельно или в виде смеси растворов, для разделения оптических изомеров.

Стадия E4 представляет собой стадию гидролиза соединения общей формулы (XX-s) и соединения общей формулы (XX-r) для преобразования их в соединение общей формулы (VIII'-s) и соединение общей формулы (VIII'-r), соответственно.

Реакцию гидролиза на этой стадии осуществляют как на Стадии A1 описанного выше Способа A.

Способ F представляет собой способ получения соединения общей формулы (II'-f), которое можно использовать в Способе A или Способе B как соединение общей формулы (II').

Способ F

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле А представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и RX представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей C 1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкильные группы и C3-C6 циклоалкильные группы, из групп, выбранных из описанной выше Группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 .

Стадия F1 представляет собой способ получения соединения общей формулы (XXIII), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (XXI) и соединения общей формулы (XXII) с использованием реагента Мицунобу или т.п., в растворителе.

Реагент Мицунобу или т.п., который используют в описанной выше реакции, предпочтительно, представляет собой сочетание азосоединения и фосфина или трибутилфосфоранилиденацетонитрил. Азосоединение представляет собой низший алкиловый эфир диазодикарбоновой кислоты, такой как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, или азодикарбонил, такой как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, и фосфин представляет собой триарилфосфин, такой как трифенилфосфин или три(низший алкил)фосфин, такой как трибутилфосфин. Реагент Мицунобу, более предпочтительно, представляет собой сочетание низшего алкилового эфира диазодикарбоновой кислоты и триарилфосфина или трибутилфосфоранилиденацетонитрил, особенно предпочтительно, сочетание диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина или трибутилфосфоранилиденацетонитрил.

(1) В случае, когда трибутилфосфоранилиденацетонитрил используют в качестве реагента Мицунобу или т.п.

Используемый растворитель представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как толуол, бензол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и, предпочтительно, представляет собой ароматический углеводород и, более предпочтительно, толуол.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 0°C до 150°C и, предпочтительно, от 50°C до 120°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 12 часов и, предпочтительно, от 2 до 5 часов.

(2) В случае, когда сочетание азосоединения и фосфина используют в качестве реагента Мицунобу или т.п.

Используемый растворитель представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как толуол, бензол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и, предпочтительно, представляет собой простой эфир и, более предпочтительно, тетрагидрофуран.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от -20°C до 80°C и, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 24 часов и, предпочтительно, от 1 до 3 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия F2 представляет собой способ получения соединения общей формулы (II'-f), и ее осуществляют путем гидролиза соединения общей формулы (XXIII) в растворителе, в присутствии основания или кислоты, как на Стадии A1 Способа A.

Способ G представляет собой способ получения соединения общей формулы (XXIII), альтернативный Способу F.

Способ G

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле А представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и Rx и Y имеют указанные выше значения.

Стадия G1 представляет собой способ получения соединения общей формулы (XXIII), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (XXI) и соединения общей формулы (XXIV), в присутствии основания в растворителе. Можно добавить катализатор для ускорения реакции, если это необходимо.

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия или цезия карбонат; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат лития, бикарбонат натрия или бикарбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; или алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия. В случае, когда Y представляет собой атом галогена, основание, предпочтительно, представляет собой карбонат щелочного металла. В случае, когда Y представляет собой группу общей формулы -O-S(O)2RC (R C представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной-тремя группами, выбранными из группы, содержащей C1-C6 алкильные группы, каждая из которых может быть замещена С1-C6 алкильной группой, которая может быть замещена одним-тремя атомами галогена, метоксигруппой или одним-тремя атомами галогена; и атомы галогена), основание, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла, бикарбонат щелочного металла или алкоксид щелочного металла. В обоих случаях карбонат щелочного металла является более предпочтительным, и особенно предпочтительным является карбонат калия.

Катализатор, который используют в описанной выше реакции представляет собой, например, соль, содержащую галогеновый ион, такую как иодид калия или иодид тетрабутиламмония.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, кетон, такой как ацетон или бутанон; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; низший алкилнитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид, и, предпочтительно, представляет собой кетон или амид и, более предпочтительно, ацетон, 2-бутанон или N,N-диметилацетамид.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 0°C до 150°C и, предпочтительно, от 50°C до 120°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 7 дней и, предпочтительно, от 1 часа до 2 дней.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Способ H представляет собой способ получения соединения общей формулы (II'-h), используемого в качестве соединения общей формулы (II') в Способе A или Способе B.

Способ H

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле R y представляет собой группу, выбранную из группы, содержащей C1-C6 алкильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , C1-C6 галогеналкильные группы, C3-C6 циклоалкильные группы, C6 -C10 арильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , и 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены группами, выбранными из группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 , из групп, выбранных из описанной выше группы заместителей замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 .

Стадия H1 представляет собой способ получения соединения общей формулы (XXVII), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (XXV) и соединения общей формулы (XXVI), в присутствии основания в растворителе.

Эту стадию осуществляют в соответствии со способом, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 1801-1804, или в Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 3977-3985.

Используемое основание в описанной выше реакции представляет собой, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия или цезия карбонат; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат лития, бикарбонат натрия или бикарбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; или алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия, и, предпочтительно, представляет собой гидрид щелочного металла и, более предпочтительно, гидрид натрия.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид, и, предпочтительно, представляет собой амид и, более предпочтительно, N,N-диметилацетамид.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, например, и обычно составляет от 0°C до 150°C и, предпочтительно, от 0°C до 50°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 7 дней и, предпочтительно, от 1 часа до 2 дней.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Стадия H2 представляет собой способ получения соединения общей формулы (II'-h), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы (XXVII) с окислителем в растворителе.

Окислитель, который используют в этой реакции, обычно представляет собой окислитель, описанный, например, в указанном выше "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., (1989). Окислитель представляет собой, например, кислород, используемый вместе с металлическим катализатором, таким как соль марганца; перманганат, такой как перманганат калия или перманганат натрия; пероксид, такой как трет-бутилпероксид, используемый вместе с металлическим катализатором, таким как молибдат; пероксид, такой как периодат натрия, используемый вместе с солью рутения; хромат, такой как бихромат калия; соль серебра, такую как оксид серебра; имид N-бромянтарной кислоты; хлорит, такой как хлорит натрия; гипохлорит, такой как гипохлорит калия; или пероксид никеля, и, предпочтительно, представляет собой хлорит и, более предпочтительно, хлорит натрия. Кроме того, можно подавить побочные реакции и улучшить выход путем одновременного использования агента захвата радикалов, такого как 2-метил-2-бутан, и буферного раствора, такого как водный раствор дигидрофосфата натрия.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как толуол, бензол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и, предпочтительно, представляет собой простой эфир и, более предпочтительно, диэтиловый эфир.

Температура реакции варьирует, например, в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 0°C до 50°C и, предпочтительно, от 0°C до 40°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 10 часов и, предпочтительно, от 30 минут до 5 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

Способ I представляет собой альтернативный способ получения соединения общей формулы (XXIII-i), которое содержит дифторциклопропилалкильную группу в качестве заместителя Rx в соединении общей формулы (XXIII) в Способе F.

Способ I

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

В представленной выше формуле n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, и A имеет определенное выше значение.

Стадия I1 представляет собой способ получения соединения общей формулы (XXIII-i), и ее осуществляют путем дифторциклопропанирования соединения общей формулы (XXIII'), в присутствии или в отсутствие растворителя, в реакционном растворе при помощи реагента, образующего дифторкарбен. Эту стадию осуществляют в соответствии со способом, описанным в Journal of Fluorine Chemistry, 2001, 112, 63-68.

Реагент, образующий дифторкарбен, в этой реакции представляет собой, например, сочетание фенил(трифторметил)ртути и иодида натрия; сочетание триметил(трифторметил)олова и иодида натрия; хлордифторацетат натрия; гексафторпропиленоксид; или сочетание триметилсилилфторсульфонилдифторацетата (TFDA) и (каталитического количества) фторида щелочного металла, и, предпочтительно, представляет собой сочетание триметилсилилфторсульфонилдифторацетата (TFDA) и (каталитического количества) фторида щелочного металла и, более предпочтительно, сочетание триметилсилилфторсульфонилдифторацетата (TFDA) и (каталитического количества) фторида натрия.

Растворитель, используемый в описанной выше реакции, представляет собой, например, ароматический углеводород, такой как толуол, бензол или ксилол; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и, предпочтительно, представляет собой ароматический углеводород и, более предпочтительно, толуол. Кроме того, в некоторых случаях реакцию осуществляют в отсутствие растворителя, как подходящих для этого условий.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения, используемого реагента и типа растворителя, например, и обычно составляет от 50°C до 300°C и, предпочтительно, от 70°C до 150°C.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции исходного соединения, используемого в реакции реагента и типа растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 2 дней и, предпочтительно, от 1 до 24 часов.

После завершения реакции целевое соединение этой стадии собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, аналогичным описанному для Стадии A1 Способа A.

(Путь введения, доза и т.д.)

Когда соединение общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль по настоящему изобретению используют для указанных выше профилактики или лечения (особенно для лечения), соединение или его соль, или их смесь с наобязательным фармакологически приемлемым наполнителем, разбавителем или т.п. вводят, например, перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошка или сиропа, или парентерально в виде инъекции или суппозитория.

Эти лекарственные средства получают широко известными способами с использованием добавок, таких как наполнители (например, органические наполнители: производные сахаров, такие как лактоза, белый сахар, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 -крахмал и декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; и пуллулан, и неорганические наполнители: силикатные производные, такие как светлая безводная кремневая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция и алюмометасиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; и сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, соли стеариновой кислоты с металлами, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; D,L-лейцин; натриевые соли жирных кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как диоксид кремния и силикатгидрат; и указанные выше производные крахмала), связующие (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, указанные выше в качестве наполнителей), разрыхлители (например, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксилметилцеллюлоза, кальций карбоксилметилцеллюлоза и внутримолекулярно-сшитая натрий карбоксилметилцеллюлоза; и химически модифицированный крахмал/целлюлоза, например, карбоксилметилкрахмал, натрий карбоксилметилкрахмал и сшитый поливинилпирролидон), стабилизаторы (например, эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; бензалконийхлорид; фенолы, такие как фенол и крезол; тримеросал; дегидроуксусная кислота; и сорбиновая кислота), вкусовые вещества (например, подсластители, подкислители и отдушки, которые обычно используют) и разбавители.

Доза и путь введения варьируют в зависимости, например, от симптомов и возраста, и обычно используют следующие.

Для перорального введения, доза для каждого введения составляет от 0,001 до 100 мг/кг и, предпочтительно, от 0,01 до 10 мг/кг.

Для внутривенного введения, доза для каждого введения составляет от 0,0001 до 10 мг/кг и, предпочтительно, от 0,001 до 1 мг/кг.

Частота введения и интервал между введениями варьируют в зависимости от заболевания, которое лечат и его тяжести или от цели, т.е. терапевтическое использование или профилактическое использование, и обычно составляет от одного до трех раз в день, от одного до шести раз в неделю или от одного до четырех раз в месяц.

Указанные выше лекарственные средства используют в виде фармацевтических композиций для профилактики или лечения (особенно лечения), которые отличаются тем, что их вводят млекопитающим (таким как человек, обезьяна, собака, кошка, лошадь и свинья, в частности человек).

Соединения по настоящему изобретению являются низкотоксичными, демонстрируют благоприятную фармакокинетику и обладают отличной супрессивной активностью, направленной против резорбции кости, активностью снижения концентрации кальция в крови и связанной с этим супрессивной активностью, направленной против снижения костной массы, и, таким образом, их можно использовать для профилактики или лечения (особенно лечения) указанных выше метаболических заболеваний кости. Таким образом, соединения являются полезными.

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение далее будет более подробно описано со ссылкой на Примеры и Примеры испытаний, но не ограничивается ими.

ПРИМЕРЫ

(Пример 1) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-(4-пропилбензил)этил]бензамид (Иллюстративное соединение No. 47)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(1a) 4-(2-Циклопропилэтокси)бензойная кислота

Метил 4-гидроксибензоат (8,83 г, 58,0 ммоль), 2-циклопропилэтанол (5,13 г, 59,6 ммоль) и трифенилфосфин (15,7 г, 59,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ, 250 мл) и затем к смеси добавляли при охлаждении льдом диэтилазодикарбоксилат (29,8 мл, 40% раствор в толуоле, 59,6 ммоль) при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней и затем к реакционному раствору добавляли воду (200 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом два раза. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире, образовавшийся осадок удаляли фильтрованием и диэтиловый эфир выпаривали. Эту процедуру фильтрования повторяли два раза и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат, 20:1, об./об.) с получением маслянистого вещества (13,2 г). Все это вещество растворяли в этаноле (200 мл) и к смеси добавляли водный раствор 2 M гидроксида лития (60 мл, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 50 минут и затем к смеси добавляли при охлаждении льдом 10% раствор хлористоводородной кислоты (40 мл). Смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. Полученный остаток суспендировали в диизопропиловом эфире и осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 9,28 г указанного в заголовке соединения (порошок, выход: 78%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.: 12,6 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 1,64 (2H, кв., J=7 Гц), 0,88-0,79 (1H, м), 0,46-0,42 (2H, м), 0,15-0,11 (2H, м).

(1b) N-[4-(2-Циклопропилэтокси)бензоил]глицин

Оксалилхлорид (8,64 мл, 99,0 ммоль) и одну каплю N,N-диметилформамида (ДМФА) добавляли к раствору 4-(2-циклопропилэтокси)бензойной кислоты (9,28 г, 45,0 ммоль), полученной в Примере 1 (1a), в метиленхлориде (30 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 ч и затем растворитель выпаривали. Затем полученный остаток суспендировали в ТГФ (3 мл). Полученную суспензию по каплям добавляли к 50% ТГФ-водному раствору (120 мл) глицина (4,41 г, 58,7 ммоль) и триэтиламина (15,7 мл, 112 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и растворители (преимущественно ТГФ) выпаривали. Затем к остатку при охлаждении льдом добавляли 10% раствор хлористоводородной кислоты (40 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили путем нагревания при пониженном давлении с получением 11,4 г указанного в заголовке соединения (порошок, выход: 97%).

MS (FAB) m/z: 264 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,5 (1H, ушир.с), 8,64 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 3,88 (2H, д, J=6 Гц), 1,63 (2H, кв., J=7 Гц), 0,88-0,78 (1H, м), 0,46-0,42 (2H, м), 0,15-0,11 (2H, м).

(1c) (4Z)-4-(4-Циклопропилбензилиден)-2-[4-(2-циклопропилэтокси)фенил]-1,3-оксазол-5(4H)-он

Смесь N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (184 мг, 0,699 ммоль), полученного в Примере 1 (1b), 4-циклопропилбензальдегида (соединение, описанное в Tetrahedron Lett. (2002), 43, 6987-6990, 113 мг, 0,773 ммоль), ацетата натрия (75 мг, 0,914 ммоль) и уксусного ангидрида (660 мкл, 6,99 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 30 минут и затем давали охладиться до комнатной температуры. Отвержденный продукт промывали с использованием ультразвука н-гексаном (2 мл) и водой (4 мл). Затем осадок собирали фильтрованием, промывали водой и н-гексаном и сушили путем нагревания при пониженном давлении с получением 196 мг указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 74%). Далее соединение, полученное при помощи этой реакции циклизации, будет указано как оксазолон.

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl 3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,12 (2H, д, J=9 Гц), 8,10 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,14 (2H, т, J=7 Гц), 1,99-1,93 (1H, м), 1,73 (2H, кв., J=6 Гц), 1,10-1,05 (2H, м), 0,93-0,83 (1H, м), 0,83-0,79 (2H, м), 0,55-0,50 (2H, м), 0,17-0,14 (2H, м).

(1d) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид

К раствору в этаноле (1,6 мл) (4Z)-4-(4-циклопропилбензилиден)-2-[4-(2-циклопропилэтокси)фенил]-1,3-оксазол-5(4H)-она (95 мг, 0,25 ммоль), полученного в Примере 1 (1c), добавляли 2-аминоэтанол (20 мкл, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение одного часа. Растворитель выпаривали и остаток промывали смесью н-гексан:этилацетат (3:1, об./об.). Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 95 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 86%).

MS (FAB) m/z: 435 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,67 (1H, ушир.с), 7,95-7,91 (3H, м), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,15 (1H, ушир.с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,90-1,83 (1H, м), 1,65 (2H, кв., J=7 Гц), 0,95-0,91 (2H, м), 0,89-0,80 (1H, м), 0,68-0,64 (2H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).

(1e) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-(4-пропилбензил)этил]бензамид

К раствору в метаноле:ТГФ (2:1, об./об., 6 мл) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (215 мг, 0,495 ммоль), полученного в Примере 1 (1d), добавляли 10% палладий на углероде (мокрый, 100 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (резиновый баллон) при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат (10 мл) и смесь фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток очищали тонкослойной хроматографией для разделения (этилацетат, однократное проявление) с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси ацетонитрил:вода (1:1, об./об., 4 мл) и нерастворимое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 104 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 48%).

MS (FAB) m/z: 439 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,69 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=8 Гц), 7,13 (2H, д, J=8 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 6,78 (1H, д, J=7 Гц), 6,28 (1H, т, J=6 Гц), 4,76 (1H, тд, J=8 Гц, 6 Гц), 4,07 (2H, т, J=6 Гц), 3,62-3,52 (2H, м), 3,41-3,35 (1H, м), 3,30-3,25 (1H, м), 3,22 (1H, дд, J=14 Гц, 6 Гц), 3,05 (1H, дд, J=14 Гц, 8 Гц), 2,54 (2H, т, J=8 Гц), 2,33 (1H, т, J=6 Гц), 1,70 (2H, кв., J=7 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7 Гц), 0,89-0,79 (1H, м), 0,52-0,48 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 2) N-{1-(4-Циклопропилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 37)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

К раствору в этаноле:ТГФ (4:1, об./об., 7,5 мл) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (165 мг, 0,380 ммоль), полученного в Примере 1 (1d), добавляли трис(трифенилфосфин)родий(I) хлорид (71 мг, 0,076 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (резиновый баллон) при 60°C в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия (этилацетат замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 этилацетат:метанол, 10:1, об./об.) с получением 89 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 54%).

MS (FAB) m/z: 437 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,34 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, т, J=6 Гц), 7,78 (2H, д, J=8 Гц), 7,19 (2H, д, J=8 Гц), 6,97 (2H, д, J=8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,62-4,58 (1H, м), 4,07(2H, т, J=7 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,16-3,12 (2H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,92 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,84-1,79 (1H, м), 1,63 (2H, кв., J=7 Гц), 0,89-0,85 (2H, м), 0,86-0,80 (1H, м), 0,60-0,57 (2H, м), 0,45-0,42 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 3) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 38)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в Примере 1 (1b), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (83 мкл) с получением соответствующего оксазолона (188 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 90 мг полученного оксазолона с получением 76 мг 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 461 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,72 (1H, ушир.с), 8,00 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, т, J=74 Гц), 7,16 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,64 (2H, кв., J=7 Гц), 0,88-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)бензамида (196 мг) с получением 147 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 463 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,68 (2H, д, J=9 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,06 (2H, д, J=8 Гц), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 6,74 (1H, д, J=7 Гц), 6,48 (1H, т, J=74 Гц), 6,36 (1H, т, J=5 Гц), 4,78 (1H, дт, J=8 Гц, 6 Гц), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 3,66-3,56 (2H, м), 3,40-3,30 (2H, м), 3,20 (1H, дд, J=14 Гц, 6 Гц), 3,12 (1H, дд, J=14 Гц, 8 Гц), 2,33 (1H, т, J=5 Гц), 1,69 (2H, кв., J=7 Гц), 0,89-0,81 (1H, м), 0,52-0,48 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 4) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 39)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (150 мг), полученного в Примере 1 (1b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (90 мкл) с получением (4Z)-2-[4-(2-циклопропилэтокси)фенил]-4-[4-(трифторметокси)бензилиден]-1,3-оксазол-5(4H)-она (176 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 80 мг полученного соединения с получением 74 мг 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 479 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,75 (1H, ушир.с), 8,04 (1H, т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, ушир.с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,64 (2H, кв., J=7 Гц), 0,89-0,79 (1H, м), 0,47-0,42 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (110 мг) с получением 82 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 481 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,42 (1H, д, J=9 Гц), 8,09 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,97 (2H, д, J=8 Гц), 4,71-4,64 (2H, м), 4,07 (2H, т, J=7 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-2,97 (4H, м), 1,62 (2H, кв., J=7 Гц), 0,88-0,77 (1H, м), 0,46-0,41 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 5) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{1-[4-(циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 36)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(5a) 1-Бром-4-(2-хлорэтокси)бензол

Получение осуществляли в соответствии с описанием в документе (J. Org. Chem., (2002), 67, 1093-1101). Карбонат калия (83,0 г, 600 ммоль) добавляли к раствору в N,N-диметилформамиде (ДМФА, 500 мл) 4-бромфенола (50,4 г, 291 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут и затем к смеси добавляли 2-хлорэтил п-толуолсульфонат (70,2 г, 299 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждали до 10°C и к смеси добавляли воду (500 мл) для осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (500 мл) и сушили при пониженном давлении с получением 58,6 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 86%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.: 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 6,81 (2H, д, J=9 Гц), 4,20 (2H, т, J=6 Гц), 3,80 (2H, т, J=6 Гц).

(5b) 1-Бром-4-(винилокси)бензол

К раствору в ТГФ (250 мл) 1-бром-4-(2-хлорэтокси)бензола (58,6 г, 249 ммоль), полученного в Примере 5 (5a), добавляли трет-бутоксид калия (33,7 г, 300 ммоль) при -10°C в течение 10 минут. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. К смеси добавляли воду (500 мл) и смесь экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (200 мл, 150 мл) два раза. Органические слои объединяли, промывали два раза насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в н-гексане (100 мл), осажденное нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и полученное нерастворимое вещество снова промывали н-гексаном (5 мл) пять раз. Эти фильтраты объединяли и концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан) с получением 39,0 г указанного в заголовке соединения (бесцветное масло, выход: 79%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,43 (2H, д, J=9 Гц), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 6,59 (1H, дд, J=14 Гц, 6 Гц), 4,78 (1H, дд, J=14 Гц, 2 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц).

(5c) 4-(Циклопропилокси)бензальдегид

Следующее циклопропанирование осуществляли в соответствии с описанием в документе (Tetrahedron Lett. (1998), 39, 8621-8624). Диэтилцинк (раствор 1,0 M в н-гексане, 250 мл, 250 ммоль) добавляли к раствору в метиленхлориде (250 мл) и к смеси добавляли при охлаждении льдом раствор трифторуксусной кислоты (19,2 мл, 249 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) в течение 100 минут. Смесь затем перемешивали в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли при охлаждении льдом раствор хлориодметана (20,1 мл, 250 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) в течение 40 минут. При этой же температуре к смеси добавляли в течение 20 минут раствор в метиленхлориде (120 мл) 1-бром-4-(винилокси)бензола (32,8 г, 165 ммоль), полученного в Примере 5 (5b). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты (400 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, фильтровали через целит и затем промывали н-гексаном (200 мл). Фильтрат и н-гексановый промывочный раствор объединяли и органический слой промывали 0,1 н. раствором хлористоводородной кислоты (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), содержащим около 1 г сульфита натрия, два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали с получением 36,0 г 1-бром-4-(циклопропилокси)бензола (желтое масло).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,37 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 3,72-3,68 (1H, м), 0,79-0,73 (4H, м).

К раствору в ТГФ (350 мл) полученного неочищенного продукта (36,0 г, 165 ммоль) добавляли н-бутиллитий (116 мл, раствор 1,56 M в н-гексане, 181 ммоль) в атмосфере азота при -66°C в течение 40 минут и смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли ДМФА (23,6 г, 323 ммоль) в течение 12 минут. Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут и затем оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем к смеси добавляли по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) в течение 5 минут. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и насыщенным солевым раствором (110 мл). Промывочные растворы объединяли и экстрагировали н-гексаном (200 мл). Весь органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 9:1, об./об.) с получением 23,3 г указанного в заголовке соединения (светло-желтое масло, выход: 87%).

MS (EI) m/z: 162 [M]+ ;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,87 (1H, с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 3,83-3,79 (1H, м), 0,87-0,81 (4H, м).

(5d) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{1-[4-(циклопропилокси)-бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (263 мг), полученного в Примере 1 (1b), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в Примере 5 (5c), с получением соответствующего оксазолона (235 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 156 мг полученного оксазолона с получением 157 мг 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 451 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,88 (1H, ушир.с), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,06 (1H, с), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 6,79 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 4,08 (2H, т, J=6 Гц), 3,75 (2H, т, J=5 Гц), 3,70 (1H, септ, J=3 Гц), 3,47 (2H, кв., J=5 Гц), 1,71 (2H, кв., J=6 Гц), 0,89-0,82 (1H, м), 0,78-0,73 (4H, м), 0,52-0,49 (2H, м), 0,15-0,12 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)бензамида (193 мг) с получением 117 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 453 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,35 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, т, J=6 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=8 Гц), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 6,91 (2H, д, J=8 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,61-4,57 (1H, м), 4,07 (2H, т, J=6 Гц), 3,76-3,72 (1H, м), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,18-3,11 (2H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,91 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 1,63 (2H, кв., J=6 Гц), 0,87-0,79 (1H, м), 0,74-0,70 (2H, м), 0,60-0,57 (2H, м), 0,45-0,42 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 6) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{1-(4-этоксибензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 45)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]глицина (210 мг), полученного в Примере 1 (1b), и 4-этоксибензальдегида (122 мкл) с получением соответствующего оксазолона (180 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 154 мг соответствующего 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 439 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,64 (1H, с), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,87 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,46 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 4,61 (1H, т, J=6 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,99 (2H, кв., J=7 Гц), 3,42 (2H, кв., J=6 Гц), 3,21 (2H, кв., J=6 Гц), 1,65 (2H, кв., J=7 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,88-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (197 мг) с получением 58 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 441 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,30 (1H, д, J=9 Гц), 7,99 (1H, т, J=6 Гц), 7,75 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 6,76 (2H, д, J=9 Гц), 4,86 (1H, т, J=5 Гц), 4,60-4,55 (1H, м), 4,05 (2H, т, J=7 Гц), 3,92 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37 (2H, кв., J=6 Гц), 3,16-3,11 (2H, м), 2,98(1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,88 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,62 (2H, кв., J=7 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 0,86-0,79 (1H, м), 0,46-0,41 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 7) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-бензамид (Иллюстративное соединение No. 40)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-циклопропилэтокси)-бензоил]глицина (212 мг), полученного в Примере 1 (1b), и 4-(трифторметил)бензальдегида (122 мкл) с получением соответствующего оксазолона (235 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 163 мг соответствующего 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 463 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,80 (1H, с), 8,13 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,69 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,10 (2H, т, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 1,64 (2H, кв., J=7 Гц), 0,87-0,81 (1H, м), 0,47-0,42 (2H, м), 0,16-0,12 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-бензамида (212 мг) с получением 185 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 465 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,44 (1H, д, J=8 Гц), 8,11 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8 Гц), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 4,74-4,69 (2H, м), 4,06 (2H, т, J=6 Гц), 3,41-3,38 (2H, м), 3,18-3,14 (3H, м), 3,07 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 1,63 (2H, кв., J=6 Гц), 0,86-0,79 (1H, м), 0,45-0,42 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 8) 2-({2-{[4-(2-Циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил}амино)этилацетат (Иллюстративное соединение No. 559)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Уксусный ангидрид (50 мкл, 0,526 ммоль) и N-этил-N,N-диизопропиламин (84 мкл, 0,479 ммоль) добавляли к раствору в метиленхлориде:ТГФ (1:1, об./об., 4 мл) 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамида (116 мг, 0,239 ммоль), полученного в Примере 4. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. Реакционный раствор упаривали и остаток очищали тонкослойной хроматографией для разделения (этилацетат, однократное проявление) с получением 65 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 52%).

MS (FAB) m/z: 523 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,69 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (2H, д, J=8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,66 (1H, д, J=7 Гц), 6,23 (1H, т, J=5 Гц), 4,79 (1H, тд, J=8 Гц, 6 Гц), 4,13-4,08 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=7 Гц), 4,00 (1H, ддд, J=11 Гц, 6 Гц, 4 Гц), 3,51-3,42 (2H, м), 3,20 (1H, дд, J=14 Гц, 6 Гц), 3,16 (1H, дд, J=14 Гц, 8 Гц), 1,99 (3H, с), 1,69 (2H, кв., J=7 Гц), 0,87-0,82 (1H, м), 0,52-0,48 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 9) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{2-{[(1-гидроксициклопропил)метил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 399)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием (4Z)-2-[4-(2-циклопропилэтокси)фенил]-4-[4-(трифторметокси)бензилиден]-1,3-оксазол-5(4H)-она (417 мг), полученного способом получения Примера 4, и 1-(аминометил)циклопропанола (соединение, описанное в Russ. J. Org. Chem. (2001), 37, 1238-1243, 131 мг) с получением 434 мг 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-({[(1-гидроксициклопропил)-метил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 505 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,83 (1H, с), 8,04 (1H, т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=8 Гц), 7,67 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 5,34 (1H, с), 4,11 (2H, т, J=6 Гц), 3,37 (2H, д, J=6 Гц), 1,65 (2H, кв., J=7 Гц), 0,89-0,81 (1H, м), 0,56-0,49 (4H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,15-0,13 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-({[(1-гидроксициклопропил)метил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (202 мг) с получением 98 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 507 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,43 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, т, J=6 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,46 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 5,35 (1H, с), 4,74-4,69 (1H, м), 4,06 (2H, т, J=6 Гц), 3,26-3,25 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,63 (2H, кв., J=7 Гц), 0,86-0,80 (1H, м), 0,51-0,49 (2H, м), 0,45-0,42 (4H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 10) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{(1S)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 39)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Указанное в заголовке соединение получали с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамида, полученного в Примере 4, путем фракционирования в следующих условиях:

[Условия фракционирования] колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр: 2 см, длина: 25 см), подвижная фаза: метанол, скорость потока: 5,0 мл/минут, температура: комнатная температура, детекция: 254 нм (УФ), время удерживания: S-изомер 30 минут, R-изомер 21 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в указанных ниже условиях и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

[Условия анализа] колонка: CHIRALCEL OD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр: 0,46 см, длина: 25 см), подвижная фаза: н-гексан/изопропанол = 9/1, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура: 40°C, детекция: 254 нм (УФ), время удерживания: S-изомер 7,9 минут, R-изомер 12,4 мин.

(Пример 11) 4-(2-Циклопропилэтокси)-N-{2-[(3-гидроксипропил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 219)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием (4Z)-2-[4-(2-циклопропилэтокси)фенил]-4-[4-(трифторметокси)бензилиден]-1,3-оксазол-5(4H)-она (417 мг), полученного способом получения Примера 4, и 3-амино-1-пропанола (115 мкл) с получением 169 мг 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 493 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,78 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=6 Гц), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 4,43 (1H, т, J=5 Гц), 4,11 (2H, т, J=6 Гц), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,67-1,59 (4H, м), 0,89-0,81 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,15-0,12 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопропилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (197 мг) с получением 169 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 495 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, т, J=5 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=8 Гц), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 4,66-4,61 (1H, м), 4,42 (1H, т, J=5 Гц), 4,07 (2H, т, J=6 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,16-3,06 (2H, м), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,63 (2H, кв., J=7 Гц), 1,56-1,50 (2H, м), 0,86-0,79 (1H, м), 0,45-0,42 (2H, м), 0,14-0,11 (2H, м).

(Пример 12) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 84)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(12a) N-{4-[2-(4-Метоксифенил)этокси]бензоил}глицин

Осуществляли реакции, аналогичные описанным в Примере 1 (1a) и (1b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (4,56 г, 30,0 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)этанола (5,03 г, 33,0 ммоль) с получением 7,80 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 79%).

MS (FAB) m/z: 330 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,50 (1H, ушир.с), 8,67 (1H, т, J=5 Гц), 7,83 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=8 Гц), 6,87 (2H, д, J=8 Гц), 4,20 (2H, т, J=6 Гц), 3,89 (2H, д, J=5 Гц), 3,72 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6 Гц).

(12b) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(метоксифенилэтоксибензоил)]глицина (329 мг), полученного в Примере 12 (12a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (366 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 160 мг полученного оксазолона с получением 126 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 545 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,80 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=8 Гц), 7,64 (2H, д, J=7 Гц), 7,33 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=7 Гц), 7,17 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,88 (2H, д, J=8 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,23 (2H, т, J=6 Гц), 3,73 (3H, с), 3,46 (2H, кв., J=6 Гц), 3,24 (2H, кв., J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамида (162 мг) с получением 98 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 547 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,67 (2H, д, J=8 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=8 Гц), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=8 Гц), 6,72 (1H, д, J=7 Гц), 6,33 (1H, т, J=6 Гц), 4,77 (1H, тд, J=8 Гц, 6 Гц), 4,17 (2H, т, J=7 Гц), 3,80 (3H, с), 3,66-3,55 (2H, м), 3,39-3,31 (2H, м), 3,21 (1H, дд, J=14 Гц, 6 Гц), 3,14 (1H, дд, J=14 Гц, 8 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц), 2,29 (1H, т, J=5).

(Пример 13) N-{1-[4-(2,2-Дифторэтокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 82)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(13a) 4-(2,2-Дифторэтокси)бензальдегид

Получение осуществляли в соответствии с описанием в документе (J. Med. Chem. (1994), 37, 3977-3985). Гидрид натрия (3,36 г, 55%, 77,0 ммоль) добавляли к раствору в ДМФА (100 мл) 2,2-дифторэтанола (5,75 г, 70,0 ммоль) при охлаждении льдом в течение 5 минут под потоком газообразного азота. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 минут и затем к реакционному раствору по каплям добавляли раствор в ДМФА (40 мл) 4-фторбензальдегида (9,56 г, 77,0 ммоль) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и реакционный раствор выливали в ледяную воду (500 мл). Полученную смесь экстрагировали простым эфиром:н-гексаном (300 мл, 1:1, об./об.) три раза. Экстрагированный органический слой промывали водой (300 мл) три раза и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта. Смешанный раствор простого эфира:н-гексана (20 мл, 1:10, об./об.), добавляли к полученному неочищенному продукту и надосадочную жидкость удаляли. Эту процедуру повторяли в общем четыре раза для промывки кристаллического продукта с получением 10,1 г указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое вещество, выход: 77%).

MS (FAB) m/z: 187 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,92 (1H, с), 7,87 (2H, д, J=8 Гц), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,13 (1H, тт, J=55 Гц, 4 Гц), 4,27 (2H, тд, J=13 Гц, 4 Гц).

(13b) N-{1-[4-(2,2-Дифторэтокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(метоксифенилэтоксибензоил)]глицина (329 мг), полученного в Примере 12 (12a), и 4-(2,2-дифторэтокси)бензальдегида (196 мг), полученного в Примере 13 (13a), с получением соответствующего оксазолона (306 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 138 мг полученного оксазолона с получением 145 мг N-((Z)-2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 541 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,69 (1H, ушир.с), 7,96 (2H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, т, J=5 Гц), 7,51 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=7 Гц), 7,20 (1H, с), 7,04 (2H, д, J=8 Гц), 6,97 (2H, д, J=8 Гц), 6,88 (2H, д, J=7 Гц), 6,36 (1H, тт, J=55 Гц, 3 Гц), 4,63 (1H, т, J=7 Гц), 4,30 (2H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 4,23 (2H, т, J=7 Гц), 3,73 (3H, с), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамида (200 мг) с получением 146 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 543 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,35 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, т, J=5 Гц), 7,78 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,96 (2H, д, J=8 Гц), 6,87 (2×2H, д, J=8 Гц), 6,33 (1H, тт, J=54 Гц, 3 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,63-4,58 (1H, м), 4,26-4,17 (4H, м), 3,40 (2H, кв., J=6 Гц), 3,33 (3H, с), 3,17-3,13 (2H, м), 3,03-2,96 (3H, м), 2,91 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(Пример 14) N-{1-[4-(Циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 81)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензоил}глицина (329 мг), полученного в Примере 12 (12a), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в Примере 5 (5c), с получением соответствующего оксазолона (304 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 140 мг полученного оксазолона с получением 144 мг N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 517 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, ушир.с), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=8 Гц), 7,10 (1H, с), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=8 Гц), 6,64 (1H, т, J=6 Гц), 4,19 (2H, т, J=7 Гц), 3,80 (3H, с), 3,78 (2H, т, J=5 Гц), 3,71 (1H, септ, J=3 Гц), 3,51 (2H, кв., J=5 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц), 0,78-0,75 (4H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамида (207 мг) с получением 134 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество).

MS (ESI) m/z: 519 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,34 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, т, J=6 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2×2H, д, J=8 Гц), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 6,91 (2H, д, J=8 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,62-4,57 (1H, м), 4,19 (2H, т, J=7 Гц), 3,76-3,72 (1H, м), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,33 (3H, с), 3,19-3,11 (2H, м), 3,02-2,96 (3H, м), 2,91 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 0,74-0,70 (2H, м), 0,60-0,57 (2H, м).

(Пример 15) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-бензамид (Иллюстративное соединение No. 89)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(15a) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]бензойная кислота

Карбонат калия (54,9 г, 397 ммоль), добавляли к раствору в N,N-диметилацетамиде (330 мл) метил 4-гидроксибензоата (25,2 г, 165 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этил п-толуолсульфоната (соединение, описанное в J. Am. Chem. Soc. (1978), 100, 228-246, 61,7 г, 199 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли воду (1 л). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органические слои объединяли, промывали водой (три раза) и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат, 10:1, об./об.) с получением 43,2 г метил 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоат (белое твердое вещество). Все полученное твердое вещество растворяли в этаноле (430 мл) и к смеси добавляли водный раствор 2 M гидроксида лития (148 мл, 297 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов и растворители (преимущественно этанол) выпаривали. Остаток суспендировали в воде (300 мл) и к смеси добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (160 мл) при охлаждении льдом при перемешивании. Осажденное белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 41,0 г указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 90%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,67 (1H, ушир.с), 7,87 (2H, д, J=9 Гц), 7,38 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц).

(15b) N-{4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]бензоил}глицин

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере (1b), с использованием 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензойной кислоты (40,9 г, 148 ммоль), полученной в Примере 15 (15a), с получением 48,3 г указанного в заголовке соединения (светло-желтый порошок, выход: 98%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,54 (1H, ушир.с), 8,66 (1H, т, J=6 Гц), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,38 (2H, д, J=9 Гц), 7,36 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,25 (2H, т, J=7 Гц), 3,88 (2H, д, J=6 Гц), 3,05 (2H, т, J=7 Гц).

(15c) 4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[2-(4-хлорфенил)этокси]бензоил}глицина (234 мг), полученного в Примере 15 (15b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (110 мкл) с получением соответствующего оксазолона (208 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 160 мг 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 549 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,76 (1H, с), 8,04 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,61 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (4H, с), 7,31 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 3,06 (2H, т, J=7 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 2, с использованием 4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (110 мг) с получением 55 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 551 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,41 (1H, д, J=9 Гц), 8,07 (1H, т, J=6 Гц), 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=8 Гц), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 4,69-4,64 (2H, м), 4,23 (2H, т, J=6 Гц), 3,40-3,37 (2H, м), 3,17-3,12 (2H, м), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,04 (2H, т, J=7 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(Пример 16) N-[2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-1-(4-изопропоксибензил)-2-оксоэтил]-4-изобутоксибензамид (Иллюстративное соединение No. 7)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1b), с использованием 4-изобутоксибензойной кислоты (соединение, описанное в J. Am. Chem. Soc. (1939), 61, 3050, 55,0 г) с получением 50,2 г N-(4-изобутоксибензоил)глицина (бесцветное кристаллическое вещество). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием полученного N-(4-изобутоксибензоил)глицина (5,00 г) и 4-изопропоксибензальдегида (3,59 г) с получением соответствующего оксазолона (3,86 г). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 2,70 г полученного оксазолона с получением 1,60 г N-[(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-изобутоксибензамида (белый порошок). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 46 мг полученного белого порошка с получением 35 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 443 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,68 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (2H, д, J=9 Гц), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 6,84 (2H, д, J=8 Гц), 6,70 (1H, д, J=7 Гц), 6,17 (1H, ушир.с), 4,71 (1H, тд, J=8 Гц, 6 Гц), 4,51 (1H, септ, J=6 Гц), 3,76 (2H, д, J=6 Гц), 3,63-3,41 (3H, м), 3,40-3,34 (1H, м), 3,33-3,27 (1H, м), 3,20 (1H, дд, J=14 Гц, 6 Гц), 3,02 (1H, дд, J=14 Гц, 8 Гц), 2,13-2,06 (1H, м), 1,32 (6H, д, J=6 Гц), 1,03 (6H, д, J=7 Гц).

(Пример 17) 4-(Циклобутилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-бензамид (Иллюстративное соединение No. 14)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(17a) N-[4-(Циклобутилметокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакции, аналогичные описанным в Примере 1 (1a) и (1b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (3,81 г, 25,0 ммоль) и циклобутилметанола (2,36 мл, 25,0 ммоль) с получением 6,41 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 97%).

MS (EI) m/z: 263 [M]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,50 (1H, ушир.с), 8,65 (1H, т, J=6 Гц), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 3,99 (2H, т, J=6 Гц), 3,89 (2H, д, J=6 Гц), 2,72 (1H, септ, J=7 Гц), 2,11-2,03 (2H, м), 1,94-1,78 (4H, м).

(17b) 4-(Циклобутилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклобутилметокси)бензоил]глицина (263 мг), полученного в Примере 17 (17a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (238 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 219 мг 4-(циклобутилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 479 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,75 (1H, ушир.с), 8,04 (1H, т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9H), 7,32 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, ушир.с), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 4,02 (2H, д, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 2,73 (1H, септ, J=7 Гц), 2,12-2,04 (2H, м), 1,96-1,79 (4H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием всего полученного 4-(циклобутилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида с получением 187 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 481 [M+H]+ ;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,41 (1H, д, J=8 Гц), 8,08 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 4,69-4,65 (2H, м), 3,99 (2H, д, J=7 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,19-3,13 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=13 Гц, 4 Гц), 3,00 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 2,71 (1H, септ, J=7 Гц), 2,10-2,04 (2H, м), 1,94-1,87 (2H, м), 1,86-1,78 (2H, м).

(Пример 18) 4-(Циклопропилметокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 18)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(18a) 4-(Циклопропилметокси)бензойная кислота

Карбонат калия (114 г, 827 ммоль) и иодид калия (0,5 г), добавляли к раствору метил 4-гидроксибензоата (52,4 г, 345 ммоль) и циклопропилметилбромида (72,7 г, 517 ммоль) в 2-бутаноне (535 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 75°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и нерастворимые вещества выделяли фильтрованием. Нерастворимые вещества затем промывали 2-бутаноном и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (1 л), промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток сушили при пониженном давлении с получением 71,6 г метил 4-(циклопропилметокси)бензоата (бесцветное кристаллическое вещество). Все полученное кристаллическое вещество растворяли в метаноле (715 мл) и к смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (345 мл, 690 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и растворители (преимущественно метанол) выпаривали. Остаток суспендировали в воде (500 мл) и к смеси добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (360 мл) при охлаждении льдом при перемешивании. Осажденное белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 64,6 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 97%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,60 (1H, ушир.с), 7,87 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 3,89 (2H, д, J=7 Гц), 1,27-1,19 (1H, м), 0,60-0,56 (2H, м), 0,36-0,32 (2H, м).

(18b) N-[4-(Циклопропилметокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1b), с использованием 4-(циклопропилметокси)бензойной кислоты (23,0 г, 120 ммоль), полученной в Примере 18 (18a), с получением 22,8г указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое вещество, выход: 76%).

MS (FAB) m/z: 250 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,55 (1H, ушир.с), 8,66 (1H, т, J=6 Гц), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 3,99-3,87 (4H, м), 1,29-1,18 (1H, м), 0,60-0,56 (2H, м), 0,35-0,32 (2H, м).

(18c) 4-(Циклопропилметокси)-N-{1-[4-(дифторметокси)-бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (300 мг), полученного в Примере 18 (18b), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (167 мкл) с получением соответствующего оксазолона (305 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 300 мг полученного оксазолона с получением 341 мг 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 447 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,71 (1H, с), 8,00 (1H, т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,56 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, т, J=74 Гц), 7,16 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 3,89 (2H, д, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,29-1,21 (1H, м), 0,61-0,57 (2H, м), 0,36-0,33 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)бензамида (279 мг) с получением 227 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 449 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,11 (1H, т, J=5 Гц), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (1H, т, J=74 Гц), 7,09 (2H, д, J=8 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 4,73 (1H, т, J=5 Гц), 4,72-4,65 (1H, м), 3,90 (2H, д, J=7 Гц), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,21 (2H, кв., J=5 Гц), 3,11 (1H, дд, J=10 Гц, 4 Гц), 3,02 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 1,32-1,21 (1H, м), 0,65-0,60 (2H, м), 0,40-0,36 (2H, м).

(Пример 19) 4-(Циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-бензамид (Иллюстративное соединение No. 19)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (499 мг), полученного в Примере 18 (18b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (300 мкл) с получением соответствующего оксазолона (668 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 698 мг 4-(циклопропилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белое твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 465 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,80 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, т, J=5 Гц), 7,94 (2H, д, J=8 Гц), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, с), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 4,64 (1H, ушир.с), 3,90 (2H, д, J=7 Гц), 3,44 (2H, ушир.с), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 1,29-1,19 (1H, м), 0,61-0,57 (2H, м), 0,36-0,32 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(циклопропилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (232 мг) с получением 153 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 467 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,38 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, т, J=6 Гц), 7,74 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 4,68-4,62 (2H, м), 3,85 (2H, д, J=7 Гц), 3,37 (2H, кв., J=6 Гц), 3,16-3,11 (2H, м), 3,06 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,98 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,26-1,17 (1H, м), 0,59-0,55 (2H, м), 0,34-0,30 (2H, м).

(Пример 20) 4-(Циклопропилметокси)-N-{1-[4-(циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 16)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (249 мг), полученного в Примере 18 (18b), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в Примере 5 (5c), с получением соответствующего оксазолона (291 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 313 мг 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (светло-желтое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 437 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,67 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,90 (1H, т, J=5 Гц), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 3,90 (2H, д, J=7 Гц), 3,84-3,81 (1H, м), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 1,29-1,19 (1H, м), 0,78-0,74 (2H, м), 0,63-0,57 (4H, м), 0,36-0,33 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)бензамида (257 мг) с получением 176 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 439 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,34 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, т, J=6 Гц), 7,78 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,95 (2H, д, J=8 Гц), 6,91 (2H, д, J=8 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,62-4,57 (1H, м), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,74 (1H, ушир.с), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,19-3,12 (2H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,91 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,25-1,17 (1H, м), 0,74-0,70 (2H, м), 0,60-0,55 (4H, м), 0,33-0,31 (2H, м).

(Пример 21) 4-(Циклопропилметокси)-N-{1-(4-этоксибензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 25)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (300 мг), полученного в Примере 18 (18b), и 4-этоксибензальдегида (190 мг) с получением соответствующего оксазолона (293 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 290 мг полученного оксазолона с получением 315 мг 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 425 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,66 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,89 (1H, т, J=5 Гц), 7,48 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 4,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,91 (2H, д, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 1,29-1,21 (1H, м), 0,61-0,57 (2H, м), 0,37-0,33 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (255 мг) с получением 41 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 427 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,29 (1H, д, J=8 Гц), 7,99 (1H, т, J=5 Гц), 7,74 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,76 (2H, д, J=9 Гц), 4,65 (1H, т, J=5 Гц), 4,60-4,54 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=7 Гц), 3,85 (2H, д, J=7 Гц), 3,37 (2H, кв., J=6 Гц), 3,15-3,11 (2H, м), 2,98 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,88 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,30-1,15 (1H, м), 0,59-0,55 (2H, м), 0,34-0,31 (2H, м).

(Пример 22) 4-(Циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 20)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (300 мг), полученного в Примере 18 (18b), и 4-трифторметилбензальдегида (169 мг) с получением соответствующего оксазолона (242 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 240 мг полученного оксазолона с получением 267 мг 4-(циклопропилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 449 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,82 (1H, с), 8,15 (1H, т, J=5 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,70 (4H, с), 7,16 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=6 Гц), 3,90 (2H, д, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 1,28-1,19 (1H, м), 0,61-0,57 (2H, м), 0,36-0,32 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(циклопропилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]-винил}бензамида (200 мг) с получением 150 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 451 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,45 (1H, д, J=9 Гц), 8,12 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 4,74-4,86 (2H, м), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,39 (2H, кв., J=5 Гц), 3,18-3,03 (4H, м), 1,27-1,17 (1H, м), 0,59-0,54 (2H, м), 0,34-0,30 (2H, м).

(Пример 23) N-{1-(4-Циклопропилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(циклопропилметокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 17)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (299 мг), полученного в Примере 18 (18b), и 4-циклопропилбензальдегида (184 мг) с получением соответствующего оксазолона (366 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 385 мг 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 421 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,71 (1H, с), 7,97-7,95 (3H, м), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,65 (1H, ушир.с), 3,91 (2H, д, J=7 Гц), 3,42 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,90-1,85 (1H, м), 1,28-1,22 (1H, м), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м), 0,61-0,57 (2H, м), 0,36-0,33 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 2, с использованием 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-бензамида (296 мг) с получением 172 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 423 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,31 (1H, д, J=9 Гц), 7,99 (1H, т, J=6 Гц), 7,74 (2H, д, J=8 Гц), 7,16 (2H, д, J=8 Гц), 6,93 (2H, д, J=7 Гц), 6,91 (2H, д, J=7 Гц), 4,65 (1H, ушир.с), 4,61-4,55 (1H, м), 3,85 (2H, д, J=7 Гц), 3,37 (2H, кв., J=6 Гц), 3,16-3,10 (2H, м), 2,98 (1H, дд, J=13 Гц, 4 Гц), 2,90 (1H, дд, J=13 Гц, 10 Гц), 1,84-1,78 (1H, м), 1,25-1,18 (1H, м), 0,89-0,84 (2H, м), 0,60-0,55 (4H, м), 0,34-0,30 (2H, м).

(Пример 24) 4-(Циклопропилметокси)-N-{1-(4-этилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 26)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопропилметокси)бензоил]глицина (200 мг), полученного в Примере 18 (18b), и 4-этилбензальдегида (121 мкл) с получением соответствующего оксазолона (226 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 222 мг полученного оксазолона с получением 177 мг 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-(4-этилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 409 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,70 (1H, с), 7,97-7,94 (3H, м), 7,45 (2H, д, J=8 Гц), 7,18 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=8 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 3,91 (2H, д, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 2,56 (2H, кв., J=7 Гц), 1,29-1,21 (1H, м), 1,14 (3H, т, J=7 Гц), 0,61-0,57 (2H, м), 0,36-0,33 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(циклопропилметокси)-N-((Z)-2-(4-этилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамида (146 мг) с получением 148 мг указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое вещество).

MS (FAB) m/z: 411 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,35 (1H, д, J=9 Гц), 8,03 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=8 Гц), 7,07 (2H, д, J=8 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,64-4,58 (1H, м), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,38 (2H, кв., J=5 Гц), 3,17-3,12 (2H, м), 3,02 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,93 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 2,52 (2H, кв., J=7 Гц), 1,26-1,16 (1H, м), 1,12 (3H, т, J=7 Гц), 0,59-0,55 (2H, м), 0,34-0,31 (2H, м).

(Пример 25) 4-(3-Циклопропилпропокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 54)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(25a) N-[4-(3-Циклопропилпропокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакции, аналогичные описанным в Примере 1 (1a) и (1b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (6,09 г, 40,0 ммоль) и 3-циклопропил-1-пропанола (соединение, описанное в Helv. Chim. Acta (2003), 86, 865-893, 4,41 г, 44,0 ммоль) с получением 5,74 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 51%).

MS (FAB) m/z: 278 [M+H]+ ;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,55 (1H, ушир.с), 8,66 (1H, т, J=6 Гц), 7,83 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,06 (2H, т, J=6 Гц), 3,89 (2H, д, J=6 Гц), 1,85-1,78 (2H, м), 1,33 (2H, кв., J=7 Гц), 0,77-0,68 (1H, м), 0,42-0,38 (2H, м), 0,05-0,01 (2H, м).

(25b) 4-(3-Циклопропилпропокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3-циклопропилпропокси)бензоил]глицина (277 мг), полученного в Примере 25 (25a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (287 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 261 мг 4-(3-циклопропилпропокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)-амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белое твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 493 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,91 (1H, ушир.с), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (1H, с), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 6,78 (1H, т, J=5 Гц), 4,05 (2H, т, J=6 Гц), 3,78 (2H, ушир.кв., J=4 Гц), 3,49 (2H, кв., J=4 Гц), 3,05 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 1,92 (2H, квинт., J=7 Гц), 1,39 (2H, кв., J=7 Гц), 0,74-0,67 (1H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,07-0,04 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(3-циклопропилпропокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (261 мг) с получением 215 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 495 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,41 (1H, д, J=8 Гц), 8,08 (1H, т, J=6 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,96 (2H, д, J=8 Гц), 4,70-4,65 (2H, м), 4,04 (2H, т, J=6 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,18-3,13 (2H, м), 3,11 (1H, дд, J=13 Гц, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=13 Гц, 10 Гц), 1,84-1,78 (2H, м), 1,35-1,31 (2H, м), 0,76-0,68 (1H, м), 0,42-0,38 (2H, м), 0,04-0,01 (2H, м).

(Пример 26) 4-(3-Циклопропилпропокси)-N-{1-[4-(2,2-дифторэтокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 58)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3-циклопропилпропокси)бензоил]глицина (277 мг), полученного в Примере 25 (25a), и 4-(2,2-дифторэтокси)бензальдегида (196 мг), полученного в Примере 13 (13a), с получением соответствующего оксазолона (298 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 268 мг 4-(3-циклопропилпропокси)-N-((Z)-2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}винил)бензамида (светло-желтый порошок).

MS (FAB) m/z: 489 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,81-7,79 (3H, м), 7,36 (2H, д, J=9 Гц), 7,06 (1H, с), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,86 (2H, д, J=8 Гц), 6,74 (1H, т, J=6 Гц), 6,07 (1H, тт, J=55 Гц, 4 Гц), 4,16 (2H, тд, J=13 Гц, 4 Гц), 4,05 (2H, т, J=7 Гц), 3,77 (2H, т, J=5 Гц), 3,50 (2H, кв., J=5 Гц), 1,92 (2H, квинт., J=7 Гц), 1,39 (2H, кв., J=7 Гц), 0,76-0,68 (1H, м), 0,47-0,44 (2H, м), 0,07-0,04 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(3-циклопропилпропокси)-N-((Z)-2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)бензамида (268 мг) с получением 207 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 491 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,32 (1H, д, J=9 Гц), 8,01 (1H, т, J=6 Гц), 7,75 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 6,31 (1H, тт, J=54 Гц, 4 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,62-4,56 (1H, м), 4,22 (2H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 4,03 (2H, т, J=7 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,14 (2H, кв., J=6 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,90 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,84-1,77 (2H, м), 1,32 (2H, кв., J=7 Гц), 0,76-0,67 (1H, м), 0,42-0,38 (2H, м), 0,04-0,01 (2H, м).

(Пример 27) N-{1-[4-(Циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3-циклопропилпропокси-бензамид (Иллюстративное соединение No. 51)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3-циклопропилпропокси)-бензоил]глицина (277 мг), полученного в Примере 25 (25a), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в Примере 5 (5a), с получением соответствующего оксазолона (271 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 278 мг N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)-амино]карбонил}винил)-4-(3-циклопропилпропокси)бензамида (светло-желтое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 465 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,71 (1H, ушир.с), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,10 (1H, с), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 6,67 (1H, ушир.т, J=6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6 Гц), 3,78 (2H, т, J=5 Гц), 3,74-3,69 (1H, м), 3,50 (2H, кв., J=5 Гц), 1,92 (2H, квинт., J=5 Гц), 1,39 (2H, кв., J=8 Гц), 0,79-0,68 (5H, м), 0,47-0,43 (2H, м), 0,08-0,04 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3-циклопропилпропокси)бензамида (278 мг) с получением 96 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 467 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,34 (1H, д, J=9 Гц), 8,02 (1H, т, J=6 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,61-4,57 (1H, м), 4,04 (2H, т, J=6 Гц), 3,74 (1H, септ, J=3 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,18-3,11 (2H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,91 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,84-1,78 (2H, м), 1,83 (2H, кв., J=7 Гц), 0,74-0,70 (3H, м), 0,60-0,57 (2H, м), 0,42-0,38 (2H, м), 0,04-0,01 (2H, м).

(Пример 28) 4-(2-Циклопентилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 74)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(28a) N-[4-(2-Циклопентилэтокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакции, аналогичные описанным в Примере 1 (1a) и (1b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (6,09 г, 40,0 ммоль) и 2-циклопентилэтанола (4,57 г, 40,0 ммоль) с получением 9,20 г указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 79%).

MS (FAB) m/z: 292 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,55 (1H, с), 8,66 (1H, т, J=6 Гц), 7,83 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,04 (2H, т, J=6 Гц), 3,89 (2H, д, J=6 Гц), 1,94 (1H, септ, J=8 Гц), 1,81-1,73 (4H, м), 1,64-1,55 (2H, м), 1,53-1,45 (2H, м), 1,19-1,12 (2H, м).

(28b) 4-(2-Циклопентилэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2-циклопентилэтокси)-бензоил]глицина (291 мг), полученного в Примере 28 (28a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (377 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 360 мг 4-(2-циклопентилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 507 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,78 (1H, с), 8,06 (1H, т, J=6 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,07 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 1,95 (1H, септ, J=7 Гц), 1,81-1,74 (4H, м), 1,64-1,56 (2H, м), 1,54-1,48 (2H, м), 1,20-1,12 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2-циклопентилэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (360 мг) с получением 252 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 509 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,40 (1H, д, J=9 Гц), 8,08 (1H, т, J=6 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,95 (2H, д, J=8 Гц), 4,69-4,65 (2H, м), 4,02 (2H, т, J=7 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,13 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=13 Гц, 4 Гц), 3,00 (1H, дд, J=13 Гц, 10 Гц), 1,93 (1H, септ, J=7 Гц), 1,80-1,71 (4H, м), 1,62-1,56 (2H, м), 1,53-1,46 (2H, м), 1,18-1,11 (2H, м).

(Пример 29) 4-(Циклопентилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 69)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(29a) N-[4-(Циклопентилметокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакции, аналогичные описанным в Примере 1 (1a) и (1b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (22,8 г, 150 ммоль) и циклопентилметанола (10,0 г, 100 ммоль) с получением 9,3 г указанного в заголовке соединения (бесцветное кристаллическое вещество, выход: 35%).

MS (EI) m/z: 277 [M] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,55 (1H, ушир.с), 8,67 (1H, т, J=6 Гц), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 3,90 (2H, д, J=7 Гц), 3,89 (2H, д, J=6 Гц), 2,31 (1H, септ, J=7 Гц), 1,81-1,73 (2H, м), 1,65-1,50 (4H, м), 1,37-1,29 (2H, м).

(29b) 4-(Циклопентилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(циклопентилметокси)бензоил]глицина (277 мг), полученного в Примере 29 (29a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (377 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 327 мг 4-(циклопентилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 493 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,78 (1H, с), 8,06 (1H, т, J=6 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 3,93 (2H, д, J=7 Гц), 3,45 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 2,33 (1H, септ, J=7 Гц), 1,82-1,75 (2H, м), 1,66-1,51 (4H, м), 1,37-1,31 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(циклопентилметокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (258 мг) с получением 180 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 495 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,41 (1H, д, J=8 Гц), 8,08 (1H, т, J=6 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 4,69-4,65 (2H, м), 3,88 (2H, д, J=7 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,13 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,30 (1H, септ, J=7 Гц), 1,80-1,74 (2H, м), 1,64-1,50 (4H, м), 1,35-1,29 (2H, м).

(Пример 30) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-пропоксибензамид (Иллюстративное соединение No. 144)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-(4-пропоксибензоил)глицина (соединение, описанное в Arm. Khim. Zh. (1973), 26, 676-677, 300 мг) и 4-(трифторметокси)бензальдегида (264 мг) с получением соответствующего оксазолона (260 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 257 мг полученного оксазолона с получением 257 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-пропоксибензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 453 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,76 (1H, с), 8,05 (1H, т, J=6 Гц), 7,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, с), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,00 (2H, т, J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 1,79-1,71 (2H, м), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-пропоксибензамида (198 мг) с получением 162 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 455 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,39 (1H, д, J=7 Гц), 8,07 (1H, ушир.с), 7,75 (2H, д, J=8 Гц), 7,42 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (2H, д, J=7 Гц), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 4,69 (2H, ушир.с), 3,95 (2H, ушир.т, J=5 Гц), 3,42-3,36 (2H, ушир.с), 3,18-2,97 (4H, м), 1,72 (2H, ушир.кв., J=7 Гц), 0,96 (3H, т, J=7 Гц).

(Пример 31) 4-(2,2-Дифторэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 109)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(31a) 4-(2,2-Дифторэтокси)бензойная кислота

4-(2,2-Дифторэтокси)бензальдегид (2,50 г, 13,4 ммоль), полученный в Примере 13 (13a), растворяли в смеси растворителей трет-бутанола:воды (28 мл, 22:6, об./об.). Затем к полученной смеси добавляли дигидрофосфат натрия дигидрат (2,10 г, 13,4 ммоль), 2-метил-2-бутен (6,26 мл, 59,1 ммоль) и хлорит натрия (4,25 г, 37,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем к смеси добавляли 2-метил-2-бутен (2,85 мл, 26,9 ммоль) и хлорит натрия (1,52 г, 13,4 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для остановки реакции. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 2,71 г указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: количественный).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,93 (1H, ушир.с), 7,90 (2H, д, J=9 Гц), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 6,41 (1H, тт, J=54 Гц, 4 Гц), 4,40 (2H, тд, J=15 Гц, 4 Гц).

(31b) N-[4-(2,2-Дифторэтокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1b), с использованием 4-(2,2-дифторэтокси)бензойной кислоты (2,71 г, 13,4 ммоль), полученной в Примере 31 (31a), с получением 1,67 г указанного в заголовке соединения (желтый порошок, выход: 48%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,57 (1H, ушир.с), 8,74 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,86 (2H, д, J=9 Гц), 7,10 (2H, д, J=9 Гц), 6,42 (1H, тт, J=54 Гц, 4 Гц), 4,39 (2H, т, J=15 Гц), 3,90 (2H, д, J=6 Гц).

(31c) 4-(2,2-Дифторэтокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2,2-дифторэтокси)бензоил]глицина (300 мг), полученного в Примере 31 (31b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (231 мг) с получением соответствующего оксазолона (241 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 238 мг полученного оксазолона с получением 252 мг 4-(2,2-дифторэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 475 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,81 (1H, с), 8,07 (1H, т, J=6 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (2H, д, J=8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,11 (2H, д, J=9 Гц), 6,41 (1H, тт, J=54 Гц, 3 Гц), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 4,41 (2H, тд, J=15 Гц, 4 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием 4-(2,2-дифторэтокси)-N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}бензамида (190 мг) с получением 140 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 477 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,45 (1H, д, J=9 Гц), 8,07 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=9 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,38 (1H, тт, J=54 Гц, 4 Гц), 4,69-4,63 (2H, м), 4,36 (2H, тд, J=15 Гц, 4 Гц), 3,37 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,07 (3H, м), 2,99 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц).

(Пример 32) 4-[(2E)-Бут-2-ен-1-илокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 124)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(32a) 4-[(2E)-Бут-2-ен-1-илокси]бензойная кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1a), с использованием метил 4-гидроксибензоата (5,00 г, 32,9 ммоль) и транс-кротилового спирта (изготовитель Fluka, 2,37 г, 32,9 ммоль) с получением 5,78 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 91%).

MS (EI) m/z: 192 [M]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 5,91-5,84 (1H, м), 5,75-5,68 (1H, м), 4,52 (2H, д, J=6 Гц), 1,77 (3H, дд, J=6 Гц, 1 Гц).

(32b) 2-({4-[(2E)-Бут-2-ен-1-илокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

4-(4,6-Диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфоринийхлорид (DMT-MM, 332 мг, 1,20 ммоль) добавляли к раствору в метаноле (6 мл) трет-бутил 2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноата (305 мг, 1,00 ммоль) и 4-[(2E)-бутен-2-илокси]бензойной кислоты (192 мг, 1,00 ммоль), полученной в Примере 32 (32a). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и 50 минут. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат, 19:1 и 4:1, об./об.) с получением 421 мг трет-бутил 2-({4-[(2E)-бут-2-ен-1-илокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноата (бесцветное масло). Полученное маслянистое соединение (492 мг, 1,03 ммоль) растворяли в метиленхлориде (20 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4,5 часов. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в диизопропиловом эфире. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением 284 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 57%).

MS (FAB) m/z: 424 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,72 (1H, ушир.с), 8,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,73 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 5,88-5,80 (1H, м), 5,70-5,63 (1H, м), 4,61-4,55 (1H, м), 4,52 (2H, ушир.д, J=6 Гц), 3,20 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,70 (3H, дд, J=7 Гц, 2 Гц).

(32c) 4-[(2E)-Бутен-2-илокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

DMТ-MM (278 мг, 1,01 ммоль) добавляли к раствору в метаноле (4 мл) 2-({4-[(2E)-бутен-2-илокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (284 мг, 0,67 ммоль), полученной в Примере 32 (32b), и 2-аминоэтанола (49 мкл, 0,80 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат 1:1 замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 этилацетат, об./об.) с получением белого порошка. Полученный порошок промывали водой и сушили с получением 114 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 36%).

MS (FAB) m/z: 467 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,38 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, т, J=6 Гц), 7,73 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 5,87-5,81 (1H, м), 5,70-5,63 (1H, м), 4,68-4,62 (2H, м), 4,51 (2H, д, J=6 Гц), 3,37 (2H, кв., J=5 Гц), 3,16-3,12 (2H, м), 3,09 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,99 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,70 (3H, дд, J=7 Гц, 1 Гц).

(Пример 33) N-{1-[4-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 93)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(33a) N-[4-(3,3,3-Трифторпропокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакции, аналогичные описанным в Примере 1 (1a) и (1b), с использованием метил 4-гидроксибензоата (1,52 г, 10,0 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола (1,14 г, 10,0 ммоль) с получением 385 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 14%).

MS (FAB) m/z: 292 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,52 (1H, ушир.с), 8,68 (1H, т, J=6 Гц), 7,83 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,88 (2H, д, J=6 Гц), 2,86-2,75 (2H, м).

(33b) N-{1-[4-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]глицина (350 мг), полученного в Примере 33 (33a), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (167 мкл) с получением соответствующего оксазолона (304 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 300 мг полученного оксазолона с получением 284 мг N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 489 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,77 (1H, с), 8,03 (1H, т, J=5 Гц), 7,98 (2H, д, J=9 Гц), 7,59 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (1H, т, J=74 Гц), 7,19 (1H, с), 7,13 (2H, д, J=9 Гц), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 2,88-2,77 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (204 мг) с получением 140 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 491 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,43 (1H, д, J=8 Гц), 8,08 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, т, J=74 Гц), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,69 (1H, т, J=5 Гц), 4,68-4,62 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,18-3,13 (2H, м), 3,06 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,97 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,86-2,75 (2H, м).

(Пример 34) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 94)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]глицина (291 мг), полученного в Примере 33 (33a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (150 мкл) с получением соответствующего оксазолона (390 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 349 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 507 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,82 (1H, с), 8,08 (1H, т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 2,87-2,78 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (273 мг) с получением 210 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 509 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,43 (1H, д, J=9 Гц), 8,07 (1H, т, J=6 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,69-4,63 (2H, м), 4,24 (2H, т, J=6 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,16-3,12 (2H, м), 3,09 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,99 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,86-2,73 (2H, м).

(Пример 35) N-{1-[4-(Циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 91)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]глицина (291 мг), полученного в Примере 33 (33a), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в Примере 5 (5c), с получением соответствующего оксазолона (384 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 374 мг N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)-амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (желтое твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 479 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,71 (1H, с), 8,00 (2H, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, т, J=6 Гц), 7,50 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,31 (2H, т, J=6 Гц), 3,85-3,81 (1H, м), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 2,89-2,77 (2H, м), 0,78-0,74 (2H, м), 0,64-0,60 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием всего полученного N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида с получением 176 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 481 [M+H]+ ;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,38 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, т, J=5 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,62-4,57 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,76-3,72 (1H, м), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,12 (2H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,91 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,85-2,76 (2H, м), 0,74-0,71 (2H, м), 0,60-0,57 (2H, м).

(Пример 36) N-{1-(4-Этоксибензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 100)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]-глицина (350 мг), полученного в Примере 33 (33a), и 4-этоксибензальдегида (190 мг) с получением соответствующего оксазолона (285 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 282 мг полученного оксазолона с получением 324 мг N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (светло-желтое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 467 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,70 (1H, с), 7,99 (2H, д, J=9 Гц), 7,91 (1H, т, J=5 Гц), 7,48 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, т, J=5 Гц), 4,31 (2H, т, J=6 Гц), 4,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 2,89-2,78 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамида (244 мг) с получением 182 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 469 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,37 (1H, д, J=7 Гц), 8,03 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 6,78 (2H, д, J=9 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,62-4,57 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,92 (2H, кв., J=7 Гц), 3,39 (2H, кв., J=9 Гц), 3,17-3,12 (2H, м), 2,99 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,89 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 2,85-2,75 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

(Пример 37) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 95)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]глицина (291 мг), полученного в Примере 33 (33a), и 4-(трифторметил)бензальдегида (183 мг) с получением соответствующего оксазолона (378 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 357 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 491 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,86 (1H, с), 8,16 (1H, т, J=5 Гц), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,70 (4H, с), 7,17 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, т, J=5 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,46 (2H, кв., J=6 Гц), 3,24 (2H, кв., J=6 Гц), 2,88-2,77 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (256 мг) с получением 163 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 493 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,48 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, т, J=6 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,75-4,69 (2H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,43-3,38 (2H, м), 3,19-3,14 (3H, м), 3,07 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,85-2,76 (2H, м).

(Пример 38) N-{1-(4-Циклопропилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 92)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]-глицина (1,46 г), полученного в Примере 33 (33a), и 4-циклопропилбензальдегида (768 мг) с получением соответствующего оксазолона (1,72 г). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 1,22 г N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 463 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,69 (1H, ушир.с), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,93 (1H, ушир.т, J=5 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=8 Гц), 4,61 (1H, т, J=5 Гц), 4,29 (2H, т, J=6 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 2,88-2,77 (2H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 0,95-0,91 (2H, м), 0,67-0,64 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 2, с использованием N-((Z)-2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (185 мг) с получением 109 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 465 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,38 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 4,66 (1H, т, J=6 Гц), 4,63-4,57 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,12 (2H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,91 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,85-2,76 (2H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 0,89-0,85 (2H, м), 0,60-0,56 (2H, м).

(Пример 39) N-{1-(4-Этилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 101)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]глицина (350 мг), полученного в Примере 33 (33a), и 4-этилбензальдегида (173 мкл) с получением соответствующего оксазолона (281 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 278 мг полученного оксазолона с получением 257 мг N-((Z)-2-(4-этилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 451 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,74 (1H, с), 7,99 (2H, д, J=9 Гц), 7,97 (1H, т, J=5 Гц), 7,46 (2H, д, J=8 Гц), 7,19 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=8 Гц), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,31 (2H, т, J=6 Гц), 4,01 (2H, кв., J=7 Гц), 3,43 (2H, кв., J=6 Гц), 3,22 (2H, кв., J=6 Гц), 2,89-2,78 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-(4-этилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (177 мг) с получением 67 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 453 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,40 (1H, д, J=9 Гц), 8,03 (1H, т, J=5 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=8 Гц), 7,07 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,67 (1H, т, J=5 Гц), 4,64-4,58 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,12 (2H, м), 3,02 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,94 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 2,86-2,76 (2H, м), 2,53 (2H, кв., J=8), 1,12 (3H, т, J=7 Гц).

(Пример 40) 4-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 129)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(40a) Метил 4-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]бензоат

Триметилсилилфторсульфонилдифторацетат (9,46 мл, 48,0 ммоль) медленно добавляли к смеси метил 4-(аллилокси)бензоата (соединение, описанное в J. Org. Chem. (2004), 69, 4482-4486, 3,69 г, 19,0 ммоль) и фторида натрия (7,9 мг, 0,19 ммоль) при 100°C в течение 4 часов в соответствии со способом, описанным в документе (J. Fluorine Chem. (2001), 112, 63-68). Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 н-гексан:этилацетат, 97:3, 95:5, 90:10 и 85:15, об./об.) с получением 3,80 г указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 83%).

MS (FAB) m/z 243 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,97 (2H, д, J=9 Гц), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 4,14-4,09 (1H, м), 4,07-4,02 (1H, м), 3,88 (3H, с), 2,12-2,02 (1H, м), 1,66-1,57 (1H, м), 1,34-1,26 (1H, м).

(40b) 4-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]бензойная кислота

Метил 4-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]бензоат (1,94 г, 8,01 ммоль), полученный в Примере 40 (40a), растворяли в этаноле (24 мл) и к смеси добавляли водный раствор 2 M гидроксида лития (8 мл, 16 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Растворители (преимущественно этанол) выпаривали и к полученному остатку добавляли воду. Затем полученную смесь слегка подкисляли добавлением 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, при охлаждении льдом при перемешивании. Осажденное нерастворимое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 1,73 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 95%).

MS (EI) m/z: 228 [M] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,62 (1H, ушир.с), 7,86 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,24-4,19 (1H, м), 4,07-4,02 (1H, м), 2,31-2,19 (1H, м), 1,78-1,69 (1H, м), 1,54-1,46 (1H, м).

(40c) 2-({4-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32b), с использованием трет-бутил 2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноата (366 мг, 1,20 ммоль) и 4-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]бензойной кислоты (274 мг, 1,20 ммоль), полученной в Примере 40 (40b), с получением 360 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 66%).

MS (FAB) m/z: 460 [M+H];

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,76 (1H, ушир.с), 8,59 (1H, д, J=8 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,63-4,58 (1H, м), 4,23-4,19 (1H, м), 4,03 (1H, т, J=10 Гц), 3,21 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,29-2,19 (1H, м), 1,77-1,70 (1H, м), 1,52-1,46 (1H, м).

(40d) 4-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 2-({4-[(2,2-дифторциклопропил)-метокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (352 мг, 0,766 ммоль), полученной в Примере 40 (40c), и 2-аминоэтанола (55 мкл, 0,919 ммоль) с получением 243 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 63%).

MS (FAB) m/z: 503 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,07 (1H, т, J=5 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=8 Гц), 4,70-4,65 (2H, м), 4,22-4,18 (1H, м), 4,03 (1H, т, J=9 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,13 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,28-2,19 (1H, м), 1,77-1,69 (1H, м), 1,52-1,45 (1H, м).

(Пример 41) N-{1-[4-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 148)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(41a) N-{4-[4-(Трифторметил)фенокси]бензоил}глицин

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1b), с использованием 4-[4-(трифторметил)фенокси]бензойной кислоты (соединение, описанное в Международной публикации № WO 04/14844, 7,06 г, 25,0 ммоль) и глицина (1,88 г, 25,0 ммоль) с получением 8,38 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 99%).

MS (FAB) m/z: 340 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,53 (1H, ушир.с), 8,82 (1H, т, J=6 Гц), 7,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,76 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=9 Гц), 3,91 (2H, д, J=6 Гц).

(41b) N-{1-[4-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензоил}глицина (350 мг), полученного в Примере 41 (41a), и 4-(дифторметокси)бензальдегида (151 мкл) с получением соответствующего оксазолона (218 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 215 мг полученного оксазолона с получением 222 мг N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 537 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,92 (1H, с), 8,10-8,07 (3H, м), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,27 (1H, т, J=74 Гц), 7,25 (1H, с), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 4,65 (1H, т, J=5 Гц), 3,46 (2H, кв., J=6 Гц), 3,25 (2H, кв., J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)-фенокси]бензамида (148 мг) с получением 138 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 539 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,59 (1H, д, J=8 Гц), 8,11 (1H, т, J=5 Гц), 7,90 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, т, J=75 Гц), 7,07 (2H, д, J=9 Гц), 4,71-4,65 (2H, м), 3,40 (2H, кв., J=6 Гц), 3,16 (2H, кв., J=6 Гц), 3,08 (1H, дд, J=13 Гц, 4 Гц), 2,97 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц).

(Пример 42) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 149)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензоил}глицина (382 мг), полученного в Примере 41 (41a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (225 мг) с получением соответствующего оксазолона (256 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 256 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 555 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,93 (1H, с), 8,10 (1H, т, J=6 Гц), 8,04 (2H, д, J=9 Гц), 7,78 (2H, д, J=8 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (190 мг) с получением 155 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 557 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,58 (1H, д, J=8 Гц), 8,10 (1H, т, J=5 Гц), 7,87 (2H, д, J=9 Гц), 7,75 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=8 Гц), 7,19 (2H, д, J=8 Гц), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 4,73-4,67 (2H, м), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,18-3,09 (3H, м), 3,00 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц).

(Пример 43) N-{1-[4-(Циклопропилокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 146)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензоил}глицина (339 мг), полученного в Примере 41 (41a), и 4-(циклопропилокси)бензальдегида (170 мг), полученного в Примере 5 (5c), с получением соответствующего оксазолона. Полученный оксазолон непосредственно использовали в реакции, аналогичной описанной в Примере 1 (1d), с получением 217 мг N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 527 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,85 (1H, с), 8,09 (2H, д, J=8 Гц), 7,96 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,52 (2H, д, J=9 Гц), 7,26-7,22 (5H, м), 7,02 (2H, д, J=9H), 4,63 (1H, т, J=6 Гц), 3,86-3,82 (1H, м), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 0,79-0,75 (2H, м), 0,64-0,61 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)-фенокси]бензамида (193 мг) с получением 64 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 529 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,54 (1H, д, J=8 Гц), 8,07 (1H, т, J=5 Гц), 7,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (2H, д, J=8 Гц), 7,17 (2H, д, J=9 Гц), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 4,68 (1H, т, J=5 Гц), 4,67-4,62 (1H, м), 3,76-3,74 (1H, м), 3,41 (2H, кв., J=6 Гц), 3,19-3,15 (2H, м), 3,03 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,93 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 0,75-0,71 (2H, м), 0,61-0,58 (2H, м).

(Пример 44) N-{1-(4-Этоксибензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 155)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензоил}глицина (350 мг), полученного в Примере 41 (41a), и 4-этоксибензальдегида (151 мкл) с получением соответствующего оксазолона (281 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 278 мг полученного оксазолона с получением 204 мг N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 515 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,85 (1H, с), 8,10 (2H, д, J=9 Гц), 7,96 (1H, т, J=5 Гц), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,51 (2H, д, J=9 Гц), 7,27-7,22 (5H, м), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7 Гц), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)-фенокси]бензамида (134 мг) с получением 135 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 517 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,49 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, т, J=5 Гц), 7,87 (2H, д, J=9 Гц), 7,74 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 6,77 (2H, д, J=9 Гц), 4,66 (1H, т, J=5 Гц), 4,65-4,59 (1H, м), 3,93 (2H, кв., J=7 Гц), 3,38 (2H, кв., J=5 Гц), 3,15 (2H, кв., J=5 Гц), 3,00 (1H, дд, J=13 Гц, 5 Гц), 2,89 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

(Пример 45) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид (Иллюстративное соединение No. 150)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензоил}глицин (339 мг), полученного в Примере 41 (41a), и 4-(трифторметил)бензальдегида (141 мкл) с получением соответствующего оксазолона (274 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 196 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 539 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

10,00 (1H, с), 8,20 (1H, т, J=6 Гц), 8,05 (2H, д, J=9 Гц), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,73 (2H, д, J=9 Гц), 7,71 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (1H, с), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 4,64 (1H, ушир.с), 3,46 (2H, т, J=6 Гц), 3,25 (2H, кв., J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (172 мг) с получением 154 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 541 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,63 (1H, д, J=9 Гц), 8,14 (1H, т, J=5 Гц), 7,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,56 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 4,77-4,73 (1H, м), 4,69 (1H, т, J=5 Гц), 3,41 (2H, кв., J=6 Гц), 3,20-3,15 (3H, м), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(Пример 46) N-{1-(4-Этилбензил)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид (Иллюстративное соединение No. 156)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-{4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензоил}глицина (339 мг), полученного в Примере 41 (41a), и 4-этилбензальдегида (144 мкл) с получением соответствующего оксазолона (235 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 238 мг N-((Z)-2-(4-этилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)-фенокси]бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (ESI) m/z: 499 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,88 (1H, с), 8,08 (2H, д, J=9 Гц), 8,01 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,48 (2H, д, J=9 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (1H, с), 7,22 (2H, д, J=9 Гц), 7,19 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 3,45 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц), 2,58 (2H, кв., J=7 Гц), 1,15 (3H, т, J=7 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-(4-этилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида (213 мг) с получением 189 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 501 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,54 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, т, J=5 Гц), 7,90 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 7,09 (2H, д, J=8 Гц), 4,68-4,63 (2H, м), 3,40 (2H, кв., J=6 Гц), 3,19-3,12 (2H, м), 3,05 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,95 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,53 (2H, кв., J=8 Гц), 1,13 (3H, т, J=8 Гц).

(Пример 47) 4-(4-Фторфенокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 174)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(47a) 2-{[4-(4-Фторфенокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

Оксалилхлорид (192 мкл, 2,21 ммоль) и каплю ДМФА добавляли к раствору в метиленхлориде (3 мл) 4-(4-фторфенокси)бензойной кислоты (соединение, описанное в Pharmazie (1999), 54, 260-262, 244 мг, 1,05 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель выпаривали с получением соответствующего хлорангидрида кислоты. Отдельно, 1 н. раствор гидроксида натрия (2 мл) добавляли к раствору гидрохлорида 2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (286 мг, 1,00 ммоль) в воде:ТГФ (2:1, об./об., 1,5 мл) при охлаждении льдом. К полученной смеси по каплям добавляли раствор в ТГФ (1 мл) полученных выше хлорангидрида кислоты и 1 н. раствора гидроксида натрия (1 мл), одновременно. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,75 ч. Растворители (преимущественно ТГФ) выпаривали и жидкости придавали кислотные свойства добавлением 2 н. раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. После экстрагирования этилацетатом органический слой собирали, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 444 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 96%).

MS (FAB) m/z: 464 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,77 (1H, ушир.с), 8,68 (1H, д, J=8 Гц), 7,82 (2H, д, J=8 Гц), 7,43 (2H, д, J=8 Гц), 7,30-7,25 (4H, м), 7,16-7,13 (2H, м), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,65-4,58 (1H, м), 3,22 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(47b) 4-(4-Фторфенокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 2-{[4-(4-фторфенокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (438 мг, 0,945 ммоль), полученной в Примере 47 (47a), и 2-аминоэтанола (103 мкл, 1,70 ммоль) с получением 396 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 82%).

MS (FAB) m/z: 507 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,50 (1H, д, J=8 Гц), 8,07 (1H, т, J=5 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,27-7,21 (4H, м), 7,13-7,09 (2H, м), 6,96 (2H, д, J=9 Гц), 4,70-4,64 (2H, м), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,11 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,99 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(Пример 48) 4-(4-Хлорфенокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 164)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(48a) 2-{[4-(4-Хлорфенокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 47 (47a), с использованием 4-(4-хлорфенокси)бензойной кислоты (соединение, описанное в Eur. J. Med. Chem. (1984), 19, 205-214, 261 мг, 1,05 ммоль) с получением 480 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: количественный).

MS (FAB) m/z: 480 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,85 (1H, ушир.с), 8,63 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 7,83 (2H, д, J=9 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,10 (2H, д, J=9 Гц), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 4,62-4,56 (1H, м), 3,22 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,09 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц).

(48b) 4-(4-Хлорфенокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 2-{[4-(4-хлорфенокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (467 мг, 0,973 ммоль), полученной в Примере 48 (48a), и 2-аминоэтанола (106 мкл, 1,75 ммоль) с получением 420 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 83%).

MS (FAB) m/z: 523 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,53 (1H, д, J=9 Гц), 8,08 (1H, т, J=5 Гц), 7,82 (2H, д, J=9 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=8 Гц), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,71-4,65 (2H, м), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,08 (3H, м), 2,98 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(Пример 49) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4-метоксифенокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 179)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(49a) 2-{[4-(4-Метоксифенокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 47 (47a), с использованием 4-(4-метоксифенокси)бензойной кислоты (соединение, описанное в J. Am. Chem. Soc. (1941), 63, 545-549, 300 мг, 1,23 ммоль) с получением 493 мг указанного в заголовке соединения (белое аморфное твердое вещество, выход: 84%).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,7 (1H, ушир.с), 8,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 4,62-4,56 (1H, м), 3,75 (3H, с), 3,20 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц).

(49b) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4-метоксифенокси)бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 2-{[4-(4-метоксифенокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (490 мг, 1,03 ммоль), полученной в Примере 49 (49a), и 2-аминоэтанола (112 мкл, 1,86 ммоль) с получением 477 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 89%).

MS (FAB) m/z: 519 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,47 (1H, д, J=9 Гц), 8,07 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=8 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 4,70-4,64 (2H, м), 3,75 (3H, с), 3,37 (2H, т, J=6 Гц), 3,16-3,07 (3H, м), 2,99 (1H, дд, J=13 Гц, 10 Гц).

(Пример 50) 2-({(2S)-2-{[4-(Циклопропилметокси)бензоил]-амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил}амино)этилацетат (Иллюстративное соединение No. 544)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

4-(Циклопропилметокси)бензойную кислоту (1,52 г, 7,90 ммоль), полученную в Примере 18 (18a), добавляли к раствору 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил}амино)этилацетата (2,64 г, 7,90 ммоль) в ДМФА (53 мл). К смеси добавляли диэтилцианофосфат (1,54 мл, 9,78 ммоль), при охлаждении льдом при перемешивании, а затем к смеси добавляли по каплям триэтиламин (1,32 мл, 9,78 ммоль) в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и к полученному реакционному раствору добавляли этилацетат (380 мл). Полученную смесь промывали водой (380 мл, три раза) и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и полученный остаток промывали этилацетатом и сушили с получением 1,47 г указанного в заголовке соединения. Этилацетат, используемый для промывки также концентрировали и полученный остаток промывали метанолом с получением 0,82 г указанного в заголовке соединения. Эти содержащие соединение фракции объединяли с получением 2,29 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 57%).

MS (FAB) m/z: 509 [M+H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,44 (1H, д, J=8 Гц), 8,23 (1H, т, J=6 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 4,67-4,62 (1H, м), 4,04-3,95 (2H, м), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,39-3,25 (2H, м), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 1,99 (3H, с), 1,25-1,20 (1H, м), 0,59-0,55 (2H, м), 0,34-0,31 (2H, м).

(Пример 51) 4-(Циклопропилметокси)-N-{(1S)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-бензамид (Иллюстративное соединение No. 19)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(51a) Карбонат калия (32 мг, 0,23 ммоль) добавляли при комнатной температуре к суспензии в метаноле (230 мл) 2-({(2S)-2-{[4-(циклопропилметокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноил}амино)этилацетата (1,17 г, 2,30 ммоль), полученного в Примере 50. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов и затем реакционный раствор упаривали. К полученному остатку добавляли этилацетат (200 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением неочищенного кристаллического твердого вещества, которое перекристаллизовывали при помощи этилацетата (20 мл) с получением 582 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 54%).

При помощи анализа ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10, было подтверждено, что соединение представляло собой S-изомер, имеющий оптическую чистоту 97%.

Время удерживания: S-изомер 8,9 мин, R-изомер 13,2 мин.

[Также как в Примере 51 (51a) было подтверждено, что соединения, полученные в Примере 53, Примере 55, Примере 57 (57a), Примере 59 (59a), Примере 61 (61a), Примере 64 (64a), Примере 66 (66a) и Примере 68 (68a), описанных ниже, представляли собой S-изомеры, имеющие оптическую чистоту 97% или выше.]

(51b) Указанное в заголовке соединение также получали с использованием следующей процедуры ВЭЖХ-разделения.

4-(Циклопропилметокси)-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид, полученный в Примере 19, подвергали ВЭЖХ-разделению в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 38 мин, R-изомер 24 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

(Пример 52) 2-({(2S)-2-{[4-(Циклопропилметокси)-бензоил]амино}-3-[4-(дифторметокси)фенил]пропаноил}амино)-этилацетат (Иллюстративное соединение No. 543)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(дифторметокси)фенил]-пропаноил}амино)этилацетата и 4-(циклопропилметокси)бензойной кислоты, полученной в Примере 18 (18a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (FAB) m/z: 491 [M+H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,22 (1H, т, J=6 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, т, J=74 Гц), 7,05 (2H, д, J=9 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 4,64-4,59 (1H, м), 4,05-3,90 (2H, м), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,38-3,25 (2H, м), 3,04 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 2,98 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 1,99 (3H, с), 1,26-1,18 (1H, м), 0,59-0,55 (2H, м), 0,34-0,31 (2H, м).

(Пример 53) 4-(Циклопропилметокси)-N-{(1S)-1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 18)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-({(2S)-2-{[4-(циклопропилметокси)-бензоил]амино}-3-[4-(дифторметокси)фенил]пропаноил}амино)-этилацетата, полученного в Примере 52, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализе ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 16,4 мин, R-изомер 24,1 мин.

(Пример 54) 2-({(2S)-2-{[4-(Циклопропилметокси)бензоил]-амино}-3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}амино)этилацетат (Иллюстративное соединение No. 545)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(трифторметил)фенил]-пропаноил}амино)этилацетата и 4-(циклопропилметокси)бензойной кислоты, полученной в Примере 18 (18a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (FAB) m/z: 493 [M+H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,48 (1H, д, J=9 Гц), 8,26 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 4,72-4,66 (1H, м), 4,05-3,95 (2H, м), 3,86 (2H, д, J=7 Гц), 3,39-3,25 (2H, м), 3,15 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,99 (3H, с), 1,26-1,16 (1H, м), 0,60-0,55 (2H, м), 0,35-0,31 (2H, м).

(Пример 55) 4-(Циклопропилметокси)-N-{(1S)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-бензамид (Иллюстративное соединение No. 20)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-({(2S)-2-{[4-(циклопропилметокси)-бензоил]амино}-3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}амино)-этилацетата, полученного в Примере 54, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализе ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 11,8 мин, R-изомер 18,2 мин.

(Пример 56) 2-[((2S)-3-[4-(Трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропаноил)амино]этилацетат (Иллюстративное соединение No. 589)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(трифторметокси)-фенил]пропаноил}амино)этилацетата и 4-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты, полученной в способе получения Примера 33 (33a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (FAB) m/z: 551 [M+H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,46 (1H, д, J=8 Гц), 8,22 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,67-4,61 (1H, м), 4,02-3,94 (2H, м), 3,37-3,25 (4H, м), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 2,88-2,74 (2H, м), 1,98 (3H, с).

(Пример 57) N-{(1S)-2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 94)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(57a) Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-[((2S)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]-амино}пропаноил)амино]этилацетата, полученного в Примере 56, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализе ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 15,2 мин, R-изомер 26,0 мин.

(57b) Указанное в заголовке соединение также получали при помощи следующей процедуры ВЭЖХ-разделения.

N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид, полученный в Примере 34, подвергали ВЭЖХ-разделению в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 25 мин, R-изомер 15 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

(Пример 58) 2-[((2S)-3-[4-(Дифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропаноил)амино]этилацетат (Иллюстративное соединение No. 588)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(дифторметокси)фенил]-пропаноил}амино)этилацетата и 4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензойной кислоты, полученной в способе получения Примера 33 (33a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (ESI) m/z: 533 [M+H]+ , 531 [M-H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,43 (1H, д, J=8 Гц), 8,20 (1H, т, J=6 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,13 (1H, т, J=74 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 4,64-4,58 (1H, м), 4,25 (2H, т, J=6 Гц), 4,03-3,93 (2H, м), 3,37-3,26 (2H, м), 3,04 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 2,96 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 2,85-2,74 (2H, м), 1,98 (3H, с).

(Пример 59) N-{(1S)-1-[4-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 93)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(59a) Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-[((2S)-3-[4-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]-амино}пропаноил)амино]этилацетата, полученного в Примере 58, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализе ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 26,6 мин, R-изомер 42,6 мин.

(59b) Указанное в заголовке соединение также получали при помощи следующей процедуры ВЭЖХ-разделения.

N-{1-[4-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид, полученный в Примере 33, подвергали ВЭЖХ разделению в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 26 мин, R-изомер 17 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

(Пример 60) 2-[((2S)-3-[4-(Трифторметил)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропаноил)амино]этилацетат (Иллюстративное соединение No. 590)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(трифторметил)фенил]-пропаноил}амино)этилацетата и 4-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты, полученной в способе получения Примера 33 (33a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (FAB) m/z: 535 [M+H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,52 (1H, д, J=9 Гц), 8,27 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,73-4,67 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 4,06-3,95 (2H, м), 3,39-3,27 (2H, м), 3,15 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,08 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 2,87-2,75 (2H, м), 1,99 (3H, с).

(Пример 61) N-{(1S)-2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 95)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(61a) Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-[((2S)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]-амино}пропаноил)амино]этилацетата, полученного в Примере 60, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализе ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 18,7 мин, R-изомер 30,1 мин.

(61b) Указанное в заголовке соединение также получали при помощи следующей процедуры ВЭЖХ-разделения.

N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид, полученный в Примере 37, подвергали ВЭЖХ разделению в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 26 мин, R-изомер 16 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

(Пример 62) 4-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]-N-{(1S)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид (Иллюстративное соединение No. 129)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

4-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид, полученный в Примере 40, разделяли на три стереоизомера A, B и C при помощи ВЭЖХ в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения (указан как Изомер A). Было определено, что изомер A представляет собой смесь 4-{[(1R)-2,2-дифторциклопропил]-метокси}-N-{(1S)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамида и 4-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]метокси}-N-{(1S)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамида. Изомер B и Изомер C, как было определено, представляли собой 4-{[(1R или S)-2,2-дифторциклопропил]метокси}-N-{(1R)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]-этил}бензамид и 4-{[(1S или R)-2,2-дифторциклопропил]метокси}-N-{(1R)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}бензамид соответственно.

Условия фракционирования, время удерживания: Изомер А 25 мин, изомер B 16 мин, изомер C 18 мин.

Изомеры B и C не были выявлены ВЭЖХ анализом выделенного Изомера A в условиях, как описано в Примере 10.

Время удерживания: Изомер А 12,8 мин и 13,5 мин, изомер B 18,9 мин, изомер C 22,4 мин.

(Пример 63) 2-{[(2S)-3-[4-(Трифторметокси)фенил]-2-({4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоил}амино)пропаноил]амино}этилацетат (Иллюстративное соединение No. 634)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(трифторметокси)-фенил]пропаноил}амино)этилацетата и 4-[4-(трифторметил)фенокси]бензойной кислоты, используемой в Примере 41 (41a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (ESI) m/z: 599 [M+H]+, 597[M-H] +

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,61 (1H, д, J=8 Гц), 8,24 (1H, т, J=6 Гц), 7,87 (2H, д, J=9 Гц), 7,75 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 4,70-4,64 (1H, м), 4,04-3,94 (2H, м), 3,38-3,26 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 1,99 (3H, с).

(Пример 64) N-{(1S)-2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 149)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(64a) Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-{[(2S)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-({4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензоил}амино)пропаноил]амино}этилацетата, полученного в Примере 63, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализ ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 10,1 мин, R-изомер 11,7 мин.

(64b) Указанное в заголовке соединение также получали при помощи следующей процедуры ВЭЖХ-разделения.

Указанное в заголовке соединение получали с использованием N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамида, полученного в Примере 42, путем разделения в следующих условиях:

[Условия фракционирования] колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр: 2 см, длина: 25 см), подвижная фаза: этанол/н-гексан = 1/4, скорость потока: 5,0 мл/мин, температура: комнатная температура, детекция: 254 нм (УФ), время удерживания: S-изомер 31 мин, R-изомер 80 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

(Пример 65) 2-{[(2S)-3-[4-(Дифторметокси)фенил]-2-({4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоил}амино)пропаноил]амино}этилацетат (Иллюстративное соединение No. 633)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(дифторметокси)фенил]-пропаноил}амино)этилацетата и 4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензойной кислоты, используемой в Примере 41 (41a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (FAB) m/z: 581 [M+H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,63 (1H, д, J=9 Гц), 8,27 (1H, т, J=6 Гц), 7,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,38 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, т, J=74 Гц), 7,07 (2H, д, J=9 Гц), 4,68-4,63 (1H, м), 4,06-3,95 (2H, м), 3,41-3,26 (2H, м), 3,07 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 2,99 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,00 (3H, с).

(Пример 66) N-{(1S)-1-[4-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 148)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(66a) Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-{[(2S)-3-[4-(дифторметокси)фенил]-2-({4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоил}-амино)пропаноил]амино}этилацетата, полученного в Примере 65, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализе ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 19,0 мин, R-изомер 23,5 мин.

(66b) Указанное в заголовке соединение также получали при помощи следующей процедуры ВЭЖХ-разделения.

Указанное в заголовке соединение получали с использованием N-{1-[4-(дифторметокси)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамида, полученного в Примере 41, путем фракционирования в следующих условиях: [Условия фракционирования] колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр: 2 см, длина: 25 см), подвижная фаза: этанол/н-гексан = 1/4, скорость потока: 15,0 мл/мин, температура: комнатная температура, детекция: 254 нм (УФ), время удерживания: S-изомер 15 мин, R-изомер 23 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

(Пример 67) 2-({(2S)-2-({4-[4-(Трифторметил)фенокси]-бензоил}амино)-3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}амино)-этилацетат (Иллюстративное соединение No. 635)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 50, с использованием 2-({(2S)-2-амино-3-[4-(трифторметил)фенил]-пропаноил}амино)этилацетата и 4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензойной кислоты, используемой в Примере 41 (41a), с получением указанного в заголовке соединения.

MS (FAB) m/z: 583 [M+H]+

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,65 (1H, д, J=9 Гц), 8,28 (1H, т, J=6 Гц), 7,88 (2H, д, J=9 Гц), 7,75 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,54 (2H, д, J=8 Гц), 7,19 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (2H, д, J=9 Гц), 4,74-4,68 (1H, м), 4,05-3,95 (2H, м), 3,40-3,27 (2H, м), 3,16 (1H, дд, J=13 Гц, 5 Гц), 3,08 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 1,99 (3H, с).

(Пример 68) N-{(1S)-2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид (Иллюстративное соединение No. 150)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(68a) Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 51 (51a), с использованием 2-({(2S)-2-({4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоил}амино)-3-[4-(трифторметил)-фенил]пропаноил}амино)этилацетата, полученного в Примере 67, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания в анализе ВЭЖХ, который осуществляли в условиях, описанных в Примере 10: S-изомер 14,8 мин, R-изомер 18,0 мин.

(68b) Указанное в заголовке соединение также получали при помощи следующей процедуры ВЭЖХ-разделения.

N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметил)-бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид, полученный в Примере 45, подвергали ВЭЖХ разделению в условиях, как описано в Примере 66, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 14 мин, R-изомер 20 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

(Пример 69) N-{2-(Метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 959)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием оксазолона (223 мг), полученного способом получения Примера 34, и метиламина (0,3 мл, раствор 2 M в метаноле) с получением 193 мг N-{(Z)-1-[(метиламино)карбонил]-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 477 [M+H] +, 475 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,81 (1H, с), 8,09 (1H, кв., J=4 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,33 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 2,87-2,78 (2H, м), 2,68 (3H, д, J=4 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-[(метиламино)карбонил]-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (159 мг) с получением 146 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 479 [M+H] +, 477 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,48 (1H, д, J=8 Гц), 8,00 (1H, кв., J=4 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,65-4,59 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,11 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 2,86-2,74 (2H, м), 2,61 (3H, д, J=4 Гц).

(Пример 70) N-{2-(Этиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 964)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(70a) 3-[4-(Трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропановая кислота

ДМФА (три капли) и оксалилхлорид (3,50 мл, 40,0 ммоль), добавляли к раствору в метиленхлориде (35 мл) 4-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты (4,68 г, 20,0 ммоль), полученной в способе получения Примера 33 (33a), при охлаждении льдом при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в ТГФ (20 мл). Полученный раствор и водный раствор 1 M гидроксида натрия (20 мл) добавляли по каплям одновременно при охлаждении льдом при перемешивании к смешанному раствору, содержащему гидрохлорид 2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (5,71 г, 20,0 ммоль), полученный в Ссылочном Примере 2, в водном растворе 1 M гидроксида натрия (40 мл), воду (20 мл) и ТГФ (15 мл). Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 70 минут и затем растворители (преимущественно ТГФ) выпаривали. К остатку добавляли воду и полученную смесь подкисляли добавлением 2 M хлористоводородной кислоты. Осажденное кристаллического твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и н-гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 8,75 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 94%).

MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+, 464 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,87 (1H, ушир.с), 8,51 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,40 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,58-4,53 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,21 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,09 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,85-2,76 (2H, м).

(70b) N-{2-(Этиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропановой кислоты (139 мг), полученной в Примере 70 (70a), и этиламина (30 мкл, 70% водный раствор) с получением 106 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

(В данном случае использовали ДМФА вместо метанола).

MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+, 491 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,43 (1H, д, J=9 Гц), 8,04 (1H, т, J=5 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,65-4,59 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,14-2,97 (4H, м), 2,86-2,74 (2H, м), 0,98 (3H, т, J=7 Гц).

(Пример 71) N-{2-[(3-Гидроксипропил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 274)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием оксазолона (223 мг), полученного способом получения Примера 34, и 3-аминопропанола (46 мкл) с получением 221 мг N-{(Z)-1-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 521 [M+H] +, 519 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,80 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=5 Гц), 7,97 (2H, д, J=8 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=8 Гц), 7,15 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 4,41 (1H, ушир.с), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,43 (2H, ушир.с), 3,21 (2H, кв., J=6 Гц), 2,87-2,78 (2H, м), 1,61 (2H, квинт., J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(3-гидроксипропил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (177 мг) с получением 160 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 523 [M+H] +, 521 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,45 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, т, J=5 Гц), 7,80 (2H, д, J=8 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,67-4,61 (1H, м), 4,41 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,39 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,06 (3H, м), 3,01 (1H, дд, J=13 Гц, 11 Гц), 2,86-2,75 (2H, м), 1,53 (2H, квинт., J=7 Гц).

(Пример 72) N-{2-[(2-Метоксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 969)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием оксазолона (223 мг), полученного способом получения Примера 34, и 2-метоксиэтиламина (52 мкл) с получением 227 мг N-{(Z)-1-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 521 [M+H] +, 519 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,78 (1H, с), 8,13 (1H, т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,62 (2H, д, J=9 Гц), 7,32 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=9 Гц), 4,29 (2H, т, J=6 Гц), 3,38 (2H, т, J=6 Гц), 3,34-3,30 (2H, м), 3,23 (3H, с), 2,88-2,76 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-метоксиэтил)амино]-карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (190 мг) с получением 167 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 523 [M+H] +, 521 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,13 (1H, т, J=5 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,69-4,63 (1H, м), 4,24 (2H, т, J=6 Гц), 3,30-3,29 (2H, м), 3,26-3,20 (2H, м), 3,23 (3H, с), 3,07 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 2,99 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 2,85-2,74 (2H, м).

(Пример 73) N-{2-(Этиниламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 974)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропановой кислоты (140 мг), полученной в Примере 70 (70a), и пропаргиламина (25 мкл) с получением 142 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

(В данном случае использовали ДМФА вместо метанола).

MS (ESI) m/z: 503 [M+H] +, 501 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,58 (1H, т, J=5 Гц), 8,52 (1H, д, J=9 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,70-4,64 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,90-3,89 (2H, м), 3,14 (1H, т, J=2 Гц), 3,09 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,86-2,75 (2H, м).

(Пример 74) N-{2-{[(2R)-2-Гидроксипропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 979)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием оксазолона (500 мг), полученного способом получения Примера 34, и (R)-(-)-1-амино-2-пропанола (106 мкл) с получением 540 мг N-{(Z)-1-({[(2R)-2-гидроксипропил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 521 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,84 (1H, с), 8,01 (1H, т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (2H, д, J=9 Гц), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, д, J=4 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,75-3,70 (1H, м), 3,11 (2H, т, J=6 Гц), 2,89-2,77 (2H, м), 1,04 (3H, д, J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-({[(2R)-2-гидроксипропил]-амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (490 мг) с получением 470 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 523 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,46 (1/2H, д, J=9 Гц), 8,45 (1/2H, д, J=9 Гц), 8,03 (1/2H, т, J=6 Гц), 8,00 (1/2H, т, J=6 Гц), 7,80 (1H, д, J=9 Гц), 7,79 (1H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,72-4,67 (1H, м), 4,66 (1H, д, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,66-3,58 (1H, м), 3,12-2,97 (4H, м), 2,86-2,74 (2H, м), 0,99 (3/2H, д, J=6 Гц), 0,96 (3/2H, д, J=6 Гц).

(Пример 75) N-{2-{[(2S)-2-Гидроксипропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 984)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием оксазолона (300 мг), полученного способом получения Примера 34, и (S)-(+)-1-амино-2-пропанола (63 мкл) с получением 319 мг N-{(Z)-1-({[(2S)-2-гидроксипропил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]-винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 521 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,83 (1H, с), 8,01 (1H, т, J=6 Гц), 7,97 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,08 (2H, д, J=9 Гц), 4,62 (1H, д, J=4 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,75-3,69 (1H, м), 3,11 (2H, т, J=6 Гц), 2,88-2,77 (2H, м), 1,04 (3H, д, J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-({[(2S)-2-гидроксипропил]-амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (270 мг) с получением 251 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 523 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,46 (1/2H, д, J=9 Гц), 8,45 (1/2H, д, J=9 Гц), 8,03 (1/2H, т, J=6 Гц), 8,01 (1/2H, т, J=6 Гц), 7,80 (1H, д, J=9 Гц), 7,79 (1H, д, J=9 Гц), 7,45 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,73-4,67 (1H, м), 4,66 (1H, д, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,67-3,59 (1H, м), 3,13-2,96 (4H, м), 2,86-2,75 (2H, м), 0,99 (3/2H, д, J=6 Гц), 0,97 (3/2H, д, J=6 Гц).

(Пример 76) N-{2-Оксо-2-[(2-оксопропил)амино]-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 989)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Хлорхромат пиридиния (266 мг, 1,23 ммоль) и ацетат натрия (20 мг, 0,247 ммоль) добавляли к раствору в метиленхлориде (24 мл) N-{2-{[(2R)-2-гидроксипропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (322 мг, 0,616 ммоль), полученного в Примере 74. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и к смеси добавляли воду (60 мл). Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (50 мл, три раза). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на оксиде алюминия (этилацетат:метанол, 9:1, об./об.) с получением 299 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 93%).

MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+, 519 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,55 (1H, д, J=9 Гц), 8,39 (1H, т, J=6 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,47 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,78-4,72 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,97 (1H, дд, J,=18 Гц, 6 Гц), 3,93 (1H, дд, J=18 Гц, 6 Гц), 3,16 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,04 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,86-2,75 (2H, м), 2,06 (3H, с).

(Пример 77) N-{2-{[2-(Гидроксиимино)пропил]амино}-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид (Иллюстративное соединение No. 994)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Гидрохлорид гидроксиамина (20 мг, 0,288 ммоль) добавляли к смеси растворителей этанол:ТГФ (2:1, об./об., 7,5 мл), содержащей N-{2-оксо-2-[(2-оксопропил)амино]-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (100 мг, 0,192 ммоль), полученный в Примере 76. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и растворитель выпаривали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией для разделения (этилацетат:н-гексан, 2:1, об./об., однократное проявление) с получением 49 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 48%).

MS (FAB) m/z: 536 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

10,58 (5/6H, с), 10,48 (1/6H, с), 8,58 (1/6H, д, J=9 Гц), 8,52 (5/6H, д, J=9 Гц), 8,39-8,34 (1H, м), 7,82-7,78 (2H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,70-4,64 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,96 (1/3H, д, J=6 Гц), 3,82 (5/6H, дд, J=15 Гц, 6 Гц), 3,76 (5/6H, дд, J=15 Гц, 6 Гц), 3,16-3,00 (2H, м), 2,86-2,75 (2H, м), 1,65 (5/2H, с), 1,62 (1/2H, с).

(Пример 78) N-{2-[(2-Фторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 999)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропановой кислоты (6,00 г), полученного в Примере 70 (70a), и гидрохлорида 2-фторэтиламина (1,71 г) с получением 7,67 г указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 511 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,47 (1H, д, J=8 Гц), 8,35 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,72-4,66 (1H, м), 4,47 (1H, т, J=5 Гц), 4,35 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,44-3,40 (1H, м), 3,38-3,34 (1H, м), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,02 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,86-2,75 (2H, м).

(Пример 79) N-{2-[(2,2-Дифторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 1004)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропановой кислоты (233 мг), полученной в Примере 70 (70a), и 2,2-дифторэтиламина (49 мг) с получением 214 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

(В данном случае использовали ДМФА вместо метанола).

MS (FAB) m/z: 529 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,52 (1H, д, J=9 Гц), 8,49 (1H, т, J=6 Гц), 7,80 (2H, д, J=9 Гц), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 5,98 (1H, тт, J=56 Гц, 4 Гц), 4,75-4,69 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,58-3,46 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,03 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,86-2,74 (2H, м).

(Пример 80) N-{2-Амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 954)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-{[4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}пропановой кислоты (5,00 г), полученной в Примере 70 (70a), и аммиака (16,1 мл, раствор 2 M в этаноле) с получением 4,51 г указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 465 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,39 (1H, д, J=9 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,55 (1H, ушир.с), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, ушир.с), 7,00 (2H, д, J=9 Гц), 4,65-4,59 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,12 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,86-2,73 (2H, м).

(Пример 81) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 769)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(81a) 4-(4,4,4-Трифторбутокси)бензойная кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1a), с использованием метил 4-гидроксибензоата (1,19 г) и 4,4,4-трифторбутан-1-ола (1,00 г) с получением 1,29 г указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 249 [M+H]+, 247 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,62 (1H, ушир.с), 7,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,03 (2H, д, J=9 Гц), 4,12 (2H, т, J=6 Гц), 2,50-2,37 (2H, м), 1,99-1,92 (2H, м).

(81b) N-[4-(4,4,4-Трифторбутокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1b), с использованием 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойной кислоты (1,00 г), полученной в Примере 81 (81a), с получением 849 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 306 [M+H]+, 304 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,54 (1H, ушир.с), 8,68 (1H, т, J=6 Гц), 7,84 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (2H, д, J=9 Гц), 4,11 (2H, т, J=6 Гц), 3,89 (2H, д, J=9 Гц), 2,50-2,37 (2H, м), 1,99-1,92 (2H, м).

(81c) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(4,4,4-трифторбутокси)-бензоил]глицина (350 мг), полученного в Примере 81 (81b), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (172 мкл) с получением соответствующего оксазолона (341 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 337 мг полученного оксазолона с получением 297 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 521 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,79 (1H, с), 8,06 (1H, т, J=5 Гц), 7,95 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 4,13 (2H, т, J=6 Гц), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, т, J=6 Гц), 2,51-2,38 (2H, м), 2,00-1,93 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)-амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамида (230 мг) с получением 194 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 523 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,42 (1H, д, J=8 Гц), 8,07 (1H, т, J=5 Гц), 7,78 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,70-4,64 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=6 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,18-3,08 (3H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,47-2,36 (2H, м), 1,99-1,91 (2H, м).

(Пример 82) N-{2-Амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 1009)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(82a) 2-{[4-(4,4,4-Трифторбутокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 70 (70a), с использованием 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойной кислоты (6,21 г), полученной в Примере 81 (81a), и гидрохлорида 2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (7,20 г), полученного в Ссылочном Примере 2, с получением 11,4 г указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 480 [M+H]+, 478 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,79 (1H, ушир.с), 8,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,41 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 6,99 (2H, д, J=9 Гц), 4,61-4,56 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=6 Гц), 3,21 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,09 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,49-2,36 (2H, м), 1,98-1,91 (2H, м).

(82b) N-{2-Амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 2-{[4-(4,4,4-трифторбутокси)-бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (360 мг), полученной в Примере 82 (82a), и аммиака (600 мкл, раствор 2 M в метаноле) с получением 122 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

(В данном случае использовали ДМФА вместо метанола).

MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+, 477 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,37 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,54 (1H, ушир.с), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,09 (1H, ушир.с), 6,97 (2H, д, J=9 Гц), 4,65-4,59 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=6 Гц), 3,12 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,47-2,36 (2H, м), 1,98-1,91 (2H, м).

(Пример 83) N-{2-(Метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 1014)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 2-{[4-(4,4,4-трифторбутокси)бензоил]-амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (360 мг), полученной в Примере 82 (82a), и метиламина (450 мкл, раствор 2 M в метаноле) с получением 270 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

(В данном случае использовали ДМФА вместо метанола).

MS (ESI) m/z: 493 [M+H]+, 491 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,45 (1H, д, J=8 Гц), 8,00 (1H, кв., J=4 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,42 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 6,98 (2H, д, J=9 Гц), 4,65-4,59 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=6 Гц), 3,11 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,61 (3H, д, J=5 Гц), 2,48-2,36 (2H, м), 1,98-1,91 (2H, м).

(Пример 84) 2-Фтор-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(84a) 2-Фтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензойная кислота

Карбонат калия (663 мг) добавляли к раствору в 2-бутаноне (6 мл) метил 2-фтор-4-гидроксибензоата (соединение, описанное в Патенте США № 5990142 A1, 340 мг) и 3,3,3-трифторпропилтрифторметансульфоната (соединение, описанное в Tetrahedron, (1988), 44, 5375-5388, 590 мг). Смесь перемешивали при 75°C в течение 1,5 часов и затем растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли метанол (8 мл) и водный раствор 2 M гидроксида натрия (2 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов и растворители (преимущественно метанол) выпаривали. К остатку добавляли воду (15 мл) и смесь подкисляли добавлением 1 M хлористоводородной кислоты при перемешивании. Осажденное кристаллическое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 203 мг указанного в заголовке соединения (белое кристаллическое вещество, выход: 40%).

MS (ESI) m/z: 251 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,91 (1H, ушир.с), 7,83 (1H, т, J=9 Гц), 6,96 (1H, дд, J=13 Гц, 2 Гц), 6,89 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 2,88-2,76 (2H, м).

(84b) 2-{[2-Фтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановая кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 70 (70a), с использованием 2-фтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензойной кислоты (177 мг), полученной в Примере 84 (84a), и гидрохлорида 2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (200 мг), полученного в Ссылочном Примере 2, с получением 317 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 484 [M+H]+, 482 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,85 (1H, ушир.с), 8,24 (1H, дд, J=8 Гц, 4 Гц), 7,49 (1H, т, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 6,92 (1H, дд, J=13 Гц, 2 Гц), 6,84 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 4,62-4,56 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,20 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,07 (1H, дд, J=14 Гц, 10 Гц), 2,85-2,74 (2H, м).

(84c) 2-Фтор-N-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 2-{[2-фтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]амино}-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропановой кислоты (145 мг), полученной в Примере 84 (84b), и 2-аминоэтанола (22 мкл) с получением 128 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

(В данном случае использовали ДМФА вместо метанола).

MS (ESI) m/z: 527 [M+H] +, 525 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,12 (1H, т, J=5 Гц), 8,02 (1H, дд, J=8 Гц, 6 Гц), 7,53 (1H, т, J=9 Гц), 7,35 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=8 Гц), 6,92 (1H, дд, J=13 Гц, 2 Гц), 6,84 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 4,72-4,66 (2H, м), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,38 (2H, кв., J=6 Гц), 3,17-3,07 (3H, м), 2,96 (1H, дд, J=13 Гц, 9 Гц), 2,86-2,74 (2H, м).

(Пример 85) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 754)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(85a) N-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)бензоил]глицин

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1b), с использованием 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (соединение, описанное в Chem. Pharm. Bull. (1996), 44, 314-327, 2,00 г) с получением 849 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (ESI) m/z: 278 [M+H] +, 276 [M-H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,56 (1H, ушир.с), 8,75 (1H, т, J=5 Гц), 7,87 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (2H, д, J=9 Гц), 4,85 (2H, кв., J=9 Гц), 3,90 (2H, д, J=6 Гц).

(85b) N-{2-[(2-Гидроксиэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-бензоил]глицина (300 мг), полученного в Примере 85 (85a), и 4-(трифторметокси)бензальдегида (162 мкл) с получением соответствующего оксазолона (270 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием 265 мг полученного оксазолона с получением 303 мг N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 493 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,86 (1H, ушир.с), 8,10 (1H, т, J=6 Гц), 7,99 (2H, д, J=9 Гц), 7,64 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, с), 4,90 (1H, д, J=9 Гц), 4,86 (1H, д, J=9 Гц), 4,63 (1H, т, J=5 Гц), 3,44 (2H, кв., J=6 Гц), 3,23 (2H, кв., J=6 Гц).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-{[(2-гидроксиэтил)-амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида (360 мг) с получением 220 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 495 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,49 (1H, д, J=9 Гц), 8,09 (1H, т, J=5 Гц), 7,81 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,24 (2H, д, J=9 Гц), 7,10 (2H, д, J=9 Гц), 4,81 (2H, кв., J=9 Гц), 4,71-4,62 (2H, м), 3,41-3,35 (2H, м), 3,18-3,08 (3H, м), 3,00 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(Пример 86) N-{1-[3-Фтор-4-(трифторметил)бензил]-2-[(2-гидроксиэтил)амино]-2-оксоэтил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензамид

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1c), с использованием N-[4-(3,3,3-трифторпропокси)-бензоил]глицина (300 мг), полученного в Примере 33 (33a), и 3-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (208 мг) с получением соответствующего оксазолона (274 мг). Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием всего полученного оксазолона с получением 281 мг N-((Z)-2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (желтый порошок).

MS (FAB) m/z: 509 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,90 (1H, с), 8,23 (1H, т, J=6 Гц), 7,96 (2H, д, J=9 Гц), 7,76 (1H, т, J=8 Гц), 7,58 (1H, д, J=13 Гц), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,14 (1H, с), 7,09 (2H, д, J=9 Гц), 4,65 (1H, т, J=6 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 3,45 (2H, кв., J=6 Гц), 3,24 (2H, кв., J=6H), 2,89-2,77 (2H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-((Z)-2-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида (195 мг) с получением 156 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 511 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (500 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,48 (1H, д, J=9 Гц), 8,11 (1H, т, J=6 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,67 (1H, т, J=8 Гц), 7,46 (1H, д, J=12 Гц), 7,36 (1H, д, J=8 Гц), 7,01 (2H, д, J=9 Гц), 4,76-4,72 (1H, м), 4,69 (1H, т, J=5 Гц), 4,26 (2H, т, J=6 Гц), 3,39 (2H, д, J=6 Гц), 3,21-3,13 (3H, м), 3,07 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,85-2,76 (2H, м).

(Пример 87) N-{2-Амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид (Иллюстративное соединение No. 1064)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1d), с использованием оксазолона (502 мг), полученного способом получения Примера 42, и аммиака (1,53 мл, раствор 2 M в этаноле) с получением 286 мг N-{(Z)-1-(аминокарбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамида (белое аморфное твердое вещество).

MS (FAB) m/z: 511 [M+H]+;

Спектр 1 H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

9,92 (1H, с), 8,06 (2H, д, J=9 Гц), 7,79 (2H, д, J=9 Гц), 7,68-7,64 (3H, м), 7,36 (2H, д, J=9 Гц), 7,26-7,19 (6H, м).

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 1 (1e), с использованием N-{(Z)-1-(аминокарбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамида (172 мг) с получением 159 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

MS (FAB) m/z: 513 [M+H] +;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,56 (1H, д, J=9 Гц), 7,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,58 (1H, ушир.с), 7,45 (2H, д, J=9 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,21 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 7,13 (1H, ушир.с), 4,69-4,63 (1H, м), 3,14 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,02 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(Пример 88) N-{2-(Метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]-бензамид (Иллюстративное соединение No. 1069)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(88a) 3-[4-(Трифторметокси)фенил]-2-({4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоил}амино)пропановая кислота

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 70 (70a), с использованием 4-[4-(трифторметил)фенокси]бензойной кислоты (соединение, описанное в Международная публикация № WO 04/14844, 446 мг) с получением 724 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d 6) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

12,81 (1H, ушир.с), 8,76 (1H, д, J=8 Гц), 7,88 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,44 (2H, д, J=9 Гц), 7,27 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (2H, д, J=9 Гц), 4,67-4,61 (1H, м), 3,23 (1H, дд, J=14 Гц, 4 Гц), 3,11 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц).

(88b) N-{2-(Метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид

Осуществляли реакцию, аналогичную описанной в Примере 32 (32c), с использованием 3-[4-(трифторметокси)фенил]-2-({4-[4-(трифторметил)фенокси]бензоил}амино)пропановой кислоты (720 мг), полученной в Примере 88 (88a), и метиламина (798 мкл, раствор 2 M в метаноле) с получением 330 мг указанного в заголовке соединения (белый порошок).

(В данном случае использовали ДМФА вместо метанола).

MS (FAB) m/z: 527 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, ДМСО-d6 ) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

8,63 (1H, д, J=9 Гц), 8,03 (1H, кв., J=4 Гц), 7,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,77 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (2H, д, J=9 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,20 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (2H, д, J=9 Гц), 4,68-4,62 (1H, м), 3,12 (1H, дд, J=14 Гц, 5 Гц), 3,01 (1H, дд, J=14 Гц, 11 Гц), 2,61 (3H, д, J=5 Гц).

(Пример 89) N-{(1S)-2-(Метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 959)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

N-{2-(Метиламино)-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид, полученный в Примере 69, подвергали ВЭЖХ-разделению в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 17 мин, R-изомер 64 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в указанных ниже условиях и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

[Условия анализа] колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр: 0,46 см, длина: 25 см), подвижная фаза: метанол, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура: 25°C, детекция: 254 нм (УФ), время удерживания: R-изомер 4,8 мин, S-изомер 31,4 мин.

(Пример 90) N-{(1S)-2-Амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 954)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

N-{2-Амино-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид, полученный в Примере 80, подвергали ВЭЖХ-разделению в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 22 мин, R-изомер 147 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

Время удерживания: S-изомер 17,9 мин, R-изомер 29,7 мин.

(Пример 91) N-{(1S)-2-[(2-Фторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид (Иллюстративное соединение No. 999)

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

N-{2-[(2-Фторэтил)амино]-2-оксо-1-[4-(трифторметокси)-бензил]этил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид, полученный в Примере 78, подвергали ВЭЖХ-разделению в условиях, как описано в Примере 10, с получением указанного в заголовке соединения.

Время удерживания: S-изомер 26 мин, R-изомер 165 мин.

Никакого R-изомера полученного соединения не было выявлено ВЭЖХ анализом в условиях, описанных в Примере 10, и, таким образом, было подтверждено, что оптическая чистота составляла 99% или выше.

Время удерживания: S-изомер 13,5 мин, R-изомер 15,9 мин.

(Ссылочный Пример 1) Трет-Бутил 2-амино-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноат

замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560

(1a) Трет-Бутил 2-[(дифенилметилен)амино]-3-[4-(трифторметокси)фенил]пропаноат

1-(Бромметил)-4-(трифторметокси)бензол (1,23 мл, 7,7 ммоль) и бисульфат тетрабутиламмония (2,85 г, 8,4 ммоль), добавляли к раствору в метиленхлориде (50 мл) трет-бутил [(дифенилметилен)амино]ацетата (соединение, описанное в J. Org. Chem. (1982), 47, 2663-2666, 2,07 г, 7,0 ммоль) при комнатной температуре, в соответствии со способом, описанным в документе (J. Org. Chem. (1995), 60, 601-607), и затем к смеси добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия (21 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 1,5 часов и затем к реакционному раствору добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 н-гексан:этилацетат, 19:1 и 9:1, об./об.) два раза с получением 2,55 г указанного в заголовке соединения (белый порошок, выход: 78%).

MS (FAB) m/z: 470 [M+H]+;

Спектр 1H-ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl3) замещенное пропанамидное производное и фармацевтическая композиция,   содержащая такое производное, патент № 2394560 м.д.:

7,67 (2H, д, J=8 Гц), 7,40-7,27 (6H, м), 7,07 (2H, д, J=9 Гц), 7,04 (2H, д, J=9 Гц), 6,61 (2H, ушир.д, J=6 Гц), 4,08 (1H, дд,