производные бензилтриазолона в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
| Классы МПК: | C07D249/12 атомы кислорода или серы A61K31/4196 1,2,4-триазолы A61P31/18 против вируса иммунодефицита |
| Автор(ы): | ДАНН Джеймс Патрик (US), ЭЛУОРТИ Тодд Ричард (US), СТЕФАНИДИС Димитриос (US), СУИНИ Закари Кевин (US) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2005-07-20 публикация патента:
10.07.2010 |
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ. В формуле I
,
R1 является галоидом, (С 1-С6)алкилом или (С1-С6 )алкоксигруппой; R2 является водородом; R3 является фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С 1-С6)алкил, галоид и цианогруппу; R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH2 )2C(=O)OH или CH2OC(=O)(C1-C 6)алкилом; R5 является (C1-C 6)алкилом. Изобретение также относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства, к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения и к способу получения соединения формулы I. 4 н. и 5 з. п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
,
в котором R1 является галоидом, (С1-С6)алкилом или (С1-С 6)алкоксигруппой,
R2 является водородом,
R3 является фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С1-С6)алкил, галоид и цианогруппу,
R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2С(=O)OH или CH 2OC(=O)(С1-С6)алкилом,
R 5 является (С1-С6)алкилом,
а также его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором
R1 является галоидом или (С1-С6)алкилом,
R2 является водородом,
R3 является 3,5-замещенным фенилом, замещенным заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С1-С6)алкил, галоид и цианогруппу,
R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH 2)2C(=O)OH;
R5 является (С 1-С6)алкилом.
3. Соединение по п.2, в котором
R1 является хлором, бромом, метилом или этилом,
R2 является водородом,
R3 является 3-хлор-5-цианофенилом, 3,5-дицианофенилом или 3-циано-5-дифторметилфенилом,
R4 является CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2 C(=O)OH,
R5 является метилом.
4. Соединение по п.1, которое является
3-хлор-5-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]бензонитрилом,
моно-3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
5-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]изофталонитрилом,
моно-3-[4-хлор-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
моно-3-[4-хлор-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)фенокси]-5-дифторметилбензонитрилом,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фтор-4-метилбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-дифторметил-5-[2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-6-метилфенокси]бензонитрилом,
моно-3-[4-бром-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-[6-бром-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]-5-дифторметилбензонитрилом,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-4-этил-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты, или
3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром уксусной кислоты.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-4-этил-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты,
моно-3-[4-бром-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фтор-4-метилбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты и
моно-3-[4-хлор-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты.
6. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных действием вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая СПИД или САК (СПИД-ассоциированный комплекс).
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в смеси с хотя бы одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
9. Способ получения гетероциклического соединения формулы I
,
включающий следующие стадии:
(а) введение раствора гетероциклического соединения I (R4 =H) во взаимодействие с водным раствором формальдегида, и
(б) введение получаемого таким образом N-гидроксиметильного производного I (R4=CH2OH) во взаимодействие с ацилирующим агентом.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D249/12 атомы кислорода или серы
Класс A61K31/4196 1,2,4-триазолы
Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита
