Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

средство для профилактики и лечения алкоголизма и опиоидной наркомании

Классы МПК:A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин
A61K47/32 получаемые реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61P25/30 для лечения злоупотребления или зависимости
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Илюк Руслан Дмитриевич (RU),
Крупицкий Евгений Михайлович (RU),
Мартюшин Сергей Васильевич (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-12-29
публикация патента:

Предложено средство для профилактики и лечения алкоголизма и опиодной наркомании, содержащее смесь налмефена и полилактид-ко-гликолид в массовом соотношении налмефен: и полилактид-ко-гликолид от 1:0.5 до 1:1.5, в виде микрогранул. Показаны значительный эффект задержки и медленного высвобождения действующего начала при его введении. Это обеспечивает поддержание дозированной терапевтической концентрации в биологических жидкостях пациента на требуемом уровне в течение всего периода лечения. 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам для профилактики и лечения алкоголизма и наркомании.

Для России злоупотребление алкоголем с давних пор является общенациональной проблемой. По официальным данным в России на душу населения в 2001 году потреблялось 10,7 литров чистого алкоголя в год (World Health Organization. Global Alcohol Database. 2006), что является одним из самых высоких в мире (Немцов А.В. Алкогольный урон регионов России. М.: "NALEX", 2003).

В 2005 году специализированными учреждениями Росздрава зарегистрировано 3 млн. 445 тысяч больных наркологическими расстройствами или 2,4% общей численности населения. 84,2% от общего числа зарегистрированных - это больные алкогольной зависимостью. (Халтурина Д.А., Коротаев А.В. Русский крест. Факторы, механизмы и пути преодоления демографического кризиса в России. М.: УРСС, 2006; Немцов А.В. Алкогольная смертность в России 1980-90-е гг. М.: "NALEX", 2001; Немцов А.В. 2006. География связанной с алкоголем смертности в России. Доклад на всероссийской конференции "Концепция алкогольной политики России", М., 18 мая 2006).

В последние годы наряду с алкоголизмом по всей территории России наблюдается прогрессирующий рост наркомании. Число больных наркоманией увеличилось за последние 10 лет почти в 9 раз и, по данным ВОЗ, количество употребляющих наркотики в 2002 году превысило 5 миллионов (по некоторым данным 8 млн.). При этом в структуре наркомании в России основное место занимает употребление наркотиков опийной группы и в первую очередь героина (Кошкина Е.А., Киржанова В.В.// Психиатрия и психофармакология. - 2004. - Т.6, № 3. - Consilium Medicum.), доля которых в общей структуре заболеваний, зарегистрированных в амбулаторных специализированных учреждениях составила 86,0-88,4%.

Доля людей, употребляющих такие психоактивные вещества, как препараты канабиса, кокаин, психостимуляторы и др., составляет 6,0-7,7%; больных токсикоманией 8,0-3,9% (Вопросы наркологии. - 1994. - № 2. - С.23-25).

Рост числа больных наркоманией и алкоголизмом в России свидетельствует о слабой эффективности медикаментозных программ, которые способствовали бы прерыванию наркотической и алкогольной зависимости.

Основной проблемой при лечении алкоголизма и наркомании является профилактика рецидивов и формирование и максимальное продление терапевтических ремиссий, то есть периодов полного воздержания пациентов от употребления алкоголя. Однако, несмотря на разнообразие психотерапевтических методов и социальных программ, направленных на стабилизацию ремиссий у больных алкоголизмом, эффективность терапии этого заболевания продолжает оставаться недостаточной. У 75% пациентов происходит срыв в первый год, а у 50% - в первые три месяца лечения (Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. СПб., 2003. Т. X. № 2. С.12-23; Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. Алкогольная зависимость: формирование, течение, противорецидивная терапия. - СПб.: Издательство «ЭЛБИ-СПб», 2002. - 192 с.).

В настоящее время широко используются при лечении алкоголизма и наркомании такие препараты, как дисульфорам, цианамид и налтрексон (Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. СПб., 2003. Т. X. № 2. С.12-23).

Дисульфирам является аверсивным препаратом, использующимся в наркологической практике с середины XX века. Дисульфирам ингибирует альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление ацетальдегида, продукта окисления этанола, оказывающего токсическое действие. Таким образом, употребление алкогольных напитков на фоне действия дисульфирама приводит к ацетальдегидной интоксикации и аверсивным эффектам. В рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, выполненных в 80-е годы в США, было показано, что в отсутствие непосредственного контроля за приемом препарата дисульфирам не отличается значимо по клинической эффективности от плацебо, что возможно обусловлено в первую очередь низким комплайенсом с проводимой терапией (Fuller RK, et al. JAMA 1986; 256(11): 1449-1455). В качестве альтернативы подобным методам улучшения комплайенса было предложено использовать пролонгированную форму дисульфирама в виде импланта (препарат «Эспераль»). Однако ни в одном из проведенных исследований эффективность пролонгированных форм дисульфирама не была продемонстрирована, возможно, в силу того, что имплант не обеспечивал стабильную и высокую концентрацию дисульфирама в крови, достаточную для развития дисульфирам-алкогольной реакции. Кроме того, при пероральном лечении дисульфирамом выявлен ряд недостатков: 1) его действие проявляется очень медленно; 2) возможны трудно прогнозируемые, чрезмерно сильные реакции «дисульфирам-алкоголь»; 4) толерантное количество алкоголя трудно определить; 5) в случае превышения дозы возможно возникновение дисульфирамовых психозов (Johnsen J., Morland J. Disulfiram implant: a double-blind placebo controlled follow-up on treatment outcome. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15(3):532-536; Wilson A., et al. Disulfiram implantation: a dose response trial. J Clin Psychiatry 1984; 45(6):242-247).

Важно отметить, что создание пролонгированных форм лекарственных препаратов на основе дисульфирама технологически затруднительно, поскольку при формировании длительно действующего депо необходимо использовать большое количество (десятки и сотни грамм, в зависимости от срока действия) лекарственной субстанции. Также остается высокий риск возникновения дисульфирамовых психозов при неравномерном высвобождении препарата.

Цианамид (Temposil, Dipsan, Abstem, Coime) обладает надежным и быстрым, в сравнении с дисульфирамом, антиалкогольным эффектом. Прием алкоголя на фоне лечения этим препаратом вызывает аверсивную реакцию (приливы крови к лицу, тошноту, тахикардию, одышку и т.п.). Цианамид безопасен и вызывает меньше вредных побочных эффектов, чем дисульфирам (Mokasa. H.: The Journal of the Kurume Medical Association. 22, 1632. 1959; Mokasa. H.: Psychiatr. Neurol. Jap., 64,469. 1962; Lancet (Apr. 24, 1976): 911-912).

Сравнительное исследование клинической эффективности цианамида и дисульфирама вывило: более быстрое формирование сенсибилизации к алкоголю, мягкую, но достаточную выраженность аверсивной реакции, отсутствие грубых побочных расстройств, подавление влечению к алкоголю (Иванец Н.Н. Отчет о результатах сравнительного открытого клинико-катамнестического исследования препарата КОЛМЕ в комплексном лечении больных с зависимостью от алкоголя. Национальный научный центр. 2006, с.26).

Сенсибилизационное воздействие цианамида на алкоголь проявляется примерно через 45-60 минут и длится около 12 часов. Недостатками препарата является необходимость ежедневного приема, а также термолабильность активного начала, которое легко разрушается горячей пищей. Длительно действующих зарегистрированных лекарственных форм цианамида в настоящее время в мире не существует. При лечении наркомании цианамид применяется в рамках комплексной терапии.

Более перспективным является использования антагонистов опиатного рецептора, таких как налоксон, налтрексон, дипренофин, этазоцин левалофан метазоцин, налофин или их солей (US 5086058, US 4882335). Наибольшее распространение из них получили налоксон и налтрексон. Налоксон используется, как правило, в виде инъекций в дозе 0.4-10,0 мг в день, налтрексон - перорально в дозе от 50 до 200 мг перед приемом алкоголя. Эффективность налтрексона, антагониста опиатных рецепторов, в лечении алкоголизма, изучалась в многочисленных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Выявлена большая эффективность налтрексона по сравнению с плацебо по таким показателям, как период времени до рецидива алкоголизма и процент трезвых дней. Есть исследования, указывающие на то, что налтрексон эффективнее, чем плацебо стабилизирует ремиссию и предотвращает наступление развернутого рецидива алкоголизма вслед за срывом (единичным эпизодом употребления алкоголя). В 2006 в США зарегистрирован длительно действующий препарат Vivitrol компании Alkermes®, на основе налтрексона, как средство лечения алкоголизма.

Многоцентровые исследования показывают, что в зависимости от дозы препарата и пола пациентов на 20-35% снижается количество случаев тяжелого пьянства, 30% больных, получавших Vivitrol в течение 3-х месяцев, оставались в ремиссии (J.С.Garbutt et all, JAMA, April 6, 2005-Vol 293, No. 13, 1617-1625). Однако мультицентровое двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное в США учеными Йельского университета на больных с хронической тяжелой алкогольной зависимостью, не выявило у налтрексона преимуществ по сравнению с плацебо (Volpicelli JR, et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49(11):876-880; Volpicelli JR, et al. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:737-742).

Известен способ лечения пациентов с опиоидной наркоманией (RU 2147879), включающий поэтапное воздействие на пациента, при этом на первом этапе под общей анестезией на фоне искусственной вентиляции легких осуществляют детоксикацию организма с использованием налоксона и налтрексона, затем пациенту общепринятым способом имплантируют систему с лекарственным средством (налтрексон-кортикостероид) в виде таблеток или капсул на срок 2-3 месяца, причем в качестве кортикостероида преимущественно используют триамцилон, и далее проводят психологическую реабилитацию пациента.

Существенным недостатком данного способа является невозможность точного дозирования препарата и поддержания его постоянного заданного уровня в крови и соответственно в ликворе (спинномозговой жидкости) в течение всего периода лечения, поскольку с течением времени высвобождение лекарственного средства и поступление его в организм пациента уменьшается. Кроме того, срок действия имплантированных таблеток или капсул, ограниченный 2-3 месяцами, является недостаточным для проведения полного курса лечения наркозависимости, что приводит к необходимости повторной имплантации.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому изобретению является аналог налтрексона по действию - препарат налмефен (US 5086058). Для лечения алкоголизма препарат вводится в организм, как правило, трансдермально в суточной дозе от 2,5 до 5 и более мг. Как правило, налмефен применяют в виде инъекций в дозе 0,36 мг на кг массы, через 20 мин после инъекции пациенту дают алкоголь (в некоторых случаях вместе с цианамидом). Наличие препарата в крови отмечается в течение 85 дней. При лечении наркомании и широкого спектра иных заболеваний налмефен используют, как правило, перорально в дозе 180 и более мг в день в виде таблеток или в иных формах (ЕР 1789047, US 7384653, US 7332182, US 2007032638, US 2007096481).

Недостатком налмефена является то, что при использовании перорально его эффективность падает до примерно 5% и дозу приходится повышать до 300 мг и более (US 4882335, US 5086058), что может привести к появлению негативных побочных эффектов. Кроме того, период нахождения налмефена в организме недостаточен для выработки надежного отвыкания от препаратов опиумной группы и алкоголя.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа лечения пациентов с опиоидной (опиум, героин, морфин, метадон, кодеин) и/или алкогольной зависимостью, обеспечивающего поддержание дозированной терапевтической концентрации лекарственного средства в биологических жидкостях пациента на требуемом уровне в течение всего периода лечения путем введения ему лекарственного средства, содержащего налмефен, обладающего пролонгированным воздействием.

Технический результат достигался созданием лекарственного средства, в форме микрогранул, представляющего собой смесь налмефена и полилактид-ко-гликолида в массовом соотношении от 1:0.5 до 1:1.5. При использовании содержания налмефена менее 40% эффективность препарата недостаточна для надежной профилактики заболевания, при содержания полилактид-ко-гликолида менее 40% снижается пролонгирующий эффект средства.

Заявляемое средство готовят путем смешения ингредиентов, получением суспензии масло в масле и последующим упариванием растворителя.

Пример 1. Навеску массой 2.28 г налмефена растворяли в 8 мл хлористого метилена. Отдельно растворяли 2.1 г полилактид-ко-гликолида в 5 мл хлористого метилена. После полного растворения реагентов их смешивали, добавляли 50 мл жидкого парафина и перемешивали в реакторе механической мешалкой со скоростью вращения 90 об/мин при термостатировании с помощью водяной рубашки. Температуру в реакторе поддерживали 24±2°С. Процесс образования гранул занимал 45-60 мин. Одновременно в реактор подавали ток аргона для удаления избытка хлористого метилена и образования плотных гранул. Полученные гранулы отделяли центрифугированием со скоростью 500 об/мин и промывали несколько раз (не менее 6 раз) гексаном. Окончательно гранулы высушивали на воздухе. Соотношение налмефена и полилактид-ко-гликолида в конечном продукте 1:1.

Пример 2. В условиях примера 1, изменяя соотношение ингредиентов, были получены образцы с соотношением налмефена и полилактид-ко-гликолида в конечном продукте 2:1 (образец 2) и 1:2 (образец 3). Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1
Данные по пролонгированному действию заявляемого средства, в зависимости от состава композиции
Группа животных Содержание налмефена в плазме
после 1 сутокпосле 7 сутокпосле 14 сутокпосле 21 суток после 28 суток
1 (контроль) нет нетнет нетнет
2 (обр.1) 10098 9182 80
3 (обр.2) 100 9083 7465
4 (обр.3) 10095 9282 80

Пример 3. Влияние препарата налмефена в дозе 1,0 мг/кг на поведение крыс, получавших морфин, осуществлялось по методике, изложенной в RU 2201761. Эксперименты проведены на 40 крысах-самцах линии WAG/G весом около 200 г в начале эксперимента. В течение недели до начала и во время эксперимента крысы содержались в индивидуальных боксах, при постоянной температуре 21°С и световым периодом с 8:00 до 20:00. Вначале крысы имели свободный доступ к питьевой воде и питались стандартным комбинированным кормом. За 2 дня до начала первого этапа эксперимента крыс лишали пищи. Первый этап эксперимента заключался в том, что крыс, после 48-часовой пищевой депривации, на 50 мин помещали в инструментальную камеру (Lafayette Instruments Inc., США), где в результате нажатия крысой на рычаг в кормушку поступала гранула корма, весом 45 мг. Причем сразу после поступления корма в кормушку наступал латентный период на 17 с, сопровождавшийся выключением света, в течение которого нажатия на рычаг не приводили к получению корма. В течение первых двух дней крысы получали гранулу корма после одного нажатия на педаль. В последующие два дня - после двух нажатий. В следующие три дня корм поступал в кормушку после трех, а в течение последующих пяти дней - пяти нажатий. В результате через 12 дней у всех крыс было сформировано стойкое пищедобывательное поведение.

После окончания первого этапа крысам были имплантированы двухкомпонентные синтетические катетеры через отверстие в яремной вене. После восстановительного периода (7 сут), в течение которого крысы находились в индивидуальных боксах со свободным доступом к пище и воде, крыс помещали на 50 мин в те же экспериментальные камеры, в которых осуществлялось пищедобывательное поведение. Свободный конец вживленного катетера соединяли через жидкостной крутящийся контакт с точным насосом. Пятикратное нажатие на педаль приводило к тому, что через вживленный катетер в верхнюю полую вену оперированных крыс (по 8 крыс) поступало 100 мкг морфина гидрохлорида, растворенного в 0,05 мл изотонического раствора хлорида натрия. Крысы помещались в экспериментальные установки для изучения поведения внутривенного самовведения морфина в течение 9 дней. За это время все крысы формировали поведение со стабильным потреблением морфина. На 10-й, 11-й и 12-й день, в результате пятикратного нажатия педали в экспериментальной камере, крысы получали по 50, 100 или 150 мкг морфина соответственно. В следующие три дня данные процедуры повторяли, однако 8 животным за 15 мин до начала ежедневной сессии вводили внутрибрюшинно по 1,0 мг/кг препарата налмефена, полученного по примеру 1, 8 животным вводили только 0,5 мг/кг налмефена гидрохлорида, а 8 контрольным крысам - изотонический раствор хлорида натрия. В следующие три дня повторяли регистрацию поведения самовведения, также используя три дозы морфина.

Крысы легко переучивались получать вместо пищевого подкрепления инъекции морфина. К концу второй недели от начала самовведения морфина крысы потребляли стабильное количество морфина за каждый ежедневный сеанс. Количество нажатий на педаль за один сеанс у крыс составило соответственно 34, 21 и 7 в зависимости от дозы морфина. Уменьшение дозы морфина, получаемой крысой в одной инъекции до 50 мкг, приводило к увеличению количества инъекций, а увеличение дозы до 150 мг соответственно снижало количество нажатий на педаль.

Введение изотонического раствора контрольным крысам не оказывало никакого влияния на самовведение крысами раствора морфина. Введение чистого налмефена и комплексного препарата приводило к существенному подавлению потребления морфина во всех дозах у крыс - соответственно 9, 6 и 2 для налмефена и 13, 9 и 2 для препарата.

Полученные результаты показывают, что введение крысам заявляемого средства приводит к подавлению реакции внутривенного самовведения морфина, что указывает на угнетение их влечения к морфину.

Пример 4. Группе из 5 кроликов вводили внутримышечно образец 1 в дозе 5 мг/кг. Концентрацию налмефена в кровотоке кроликов определяли методом ВЭЖХ. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2
Зависимость концентрации налмефена в кровотоке кроликов от времени при внутримышечном введении пролонгированной формы
№ № Время циркуляции Концентрация налмефена по данным ВЭЖХ пикограмм/мл
124 часа 240
2 2 суток 242
3 3 суток 236
4 4 суток 230
5 5 суток 234
6 б суток 228
7 7 суток 210
8 2 недели 204
9 3 недели 190
10 4 недели 187
11 5 недель 179
12 6 недель 175
13 7 недель 174
14 8 недель 156
15 9 недель 142

Полученные результаты исследования влияния эффективности предлагаемого препарата и наличие значительного эффекта задержки и медленного высвобождения действующего начала при введении микрогранулированной формы заявляемого средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Средство для профилактики и лечения наркомании и алкоголизма на основе налмефена, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит полилактид-ко-гликолид в массовом соотношении налмефен:полилактид-ко-гликолид от 1:0,5 до 1:1,5 в форме микрогранул.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2393864

patent-2393864.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин

Патенты РФ в классе A61K31/485:
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
применение опиоидов или миметиков опиоидов для лечения пациентов с устойчивой злокачественной опухолью -  патент 2520636 (27.06.2014)
аналоги бупренорфина -  патент 2520222 (20.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ эндолимфатической терапии при эндометритах у собак -  патент 2517614 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фторсодержащие производные тевинола и орвинола и способы их получения (варианты) -  патент 2506265 (10.02.2014)

Класс A61K47/32 получаемые реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей

Патенты РФ в классе A61K47/32:
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
глазное устройство, обладающее способностью доставки терапевтического средства и способ получения такового -  патент 2519704 (20.06.2014)
фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель -  патент 2519679 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция для чрескожной доставки катионных действующих веществ -  патент 2517241 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
пленкообразующий раствор на основе мочевины для лечения ногтевого псориаза -  патент 2508090 (27.02.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения -  патент 2501569 (20.12.2013)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

Патенты РФ в классе A61K9/14:
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61P25/30 для лечения злоупотребления или зависимости

Патенты РФ в классе A61P25/30:
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения -  патент 2501569 (20.12.2013)
способ коррекции аддиктивного поведения -  патент 2495670 (20.10.2013)
композиции и способы профилактики и лечения зависимостей -  патент 2492858 (20.09.2013)
способы лечения зависимости -  патент 2491067 (27.08.2013)
производное 3-фенилпиразоло[5,1-b]тиазола -  патент 2482120 (20.05.2013)
двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов -  патент 2480466 (27.04.2013)
производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3 -  патент 2478633 (10.04.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)

Наверх