способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой кислотой

Классы МПК:C07D295/20 угольной кислотой или ее серо- или азотсодержащими аналогами
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ВИЛЕКС АГ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-10-14
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина формулы (I), где R 1, R2, R3 и Z раскрыты в описании настоящего изобретения. Способ включает в себя следующие этапы: (а) добавление в раствор ароматической сульфоновой кислоты производных, необязательно загрязненных, 3-гидроксиамидинофенилаланина с целью получения осадка, (b) отделение полученного на этапе (а) осадка и (с) рекуперация производного 3-гидроксиамидинофенилаланина из осадка. Кроме того, настоящее изобретение относится к получению высокоочищенных производных 3-амидинофенилаланина из 3-гидроксиамидинофенилаланина. Технический результат - повышение выхода и чистоты целевых продуктов синтеза. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил.

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 ,

Рисунки к патенту РФ 2391336

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к получению высокоочищенных производных 3-гидроксиамидинофенилаланина, которые можно применять в качестве, например, ингибиторов урокиназы. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию высокоочищенных производных 3-гидроксиамидинофенилаланина для получения производных 3-амидинофенилаланина.

Система активатора плазминогенурокиназы (UPA-система) играет основную роль в метастазировании и, кроме того, в росте первичных опухолей, например, при раке груди, пищевода, поджелудочной железы, яичника и других твердых опухолях. Путем ингибирования UPA-системы лечебный эффект может быть достигнут на двух уровнях: во-первых, блокирование метастазирования и, во-вторых, ослабление роста первичной опухоли. Производные 3-амидинофенилаланина относятся к классу сильнодействующих ингибиторов урокиназы.

Получение производных 3-амидинофенилаланина, в частности N-способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 -(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-амидино-(L)-фенилаланин-4-этоксикарбонил-пиперазида (WX-UK1) и использование их в качестве ингибиторов урокиназы описано, например, в СН-А689611, WO 00/04954 и WO 00/17158, а также в статье Stürzebecher et аl. (Bioorg. Med. Chem. Let 9 (1999), 3147-3152). Применявшиеся при этом методы синтезирования обеспечивают, однако, как правило, относительно низкий выход продукта, так как в качестве нежелательного побочного продукта образуется гидролизированный TIPPS-OH. Проблема состоит в том, что желательный продукт реакции можно отделить от побочных продуктов только требующим больших затрат хроматографическим методом.

РСТ/ЕР03/08230 описывает способ получения производных 3-амидинофенилаланина через промежуточное соединение 3-гидроксиамидинофенилаланин. Эти производные оксамидина являются высокоспецифическими и селективными ингибиторами и имеют к тому же преимущество оральной биодоступности. Для известного из РСТ/ЕР03/08230 способа получения характерна, однако, проблема, состоящая в том, что промежуточные соединения оксамидина получают не в чистой форме и необходимы требующие больших затрат способы очистки, чтобы отделить, например, амидные промежуточные продукты. Как для последующего синтеза производных 3-амидинофенилаланина, так и фармацевтического применения самих производных оксамидина было бы, однако, предпочтительным иметь в распоряжении способ, которым можно было бы получать производные оксамидина с хорошей степенью выхода и высокой чистотой.

Раскрытие изобретения

Поэтому задачей настоящего изобретения было разработать такой способ, чтобы можно было получать производные аксамидина в высокочистой форме.

Эта задача решается способом очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина, включающим 3 этапа:

(a) добавление в раствор ароматической сульфоновой кислоты при определенных условиях и загрязненных производных 3-гидроксиамидинофенилаланина с целью получения соли,

(b) отделение полученного на этапе (а) осадка и

(c) рекуперация (обратное возвращение) производных 3-гидроксиамидинофенилаланина из осадка.

Исходя из сути настоящего изобретения под «ароматической сульфоновой кислотой» понимают ароматическую или гетероароматическую моно- или олигоциклическую систему, которая замещена как минимум одной группой сульфоновой кислоты и/или сульфонатгруппой. Ароматическая или же гетероароматическая циклическая система может, кроме того, нести и другие заместители, которые, например, можно выбрать из C16-алкила, C13 -алкокси, гидроксила, карбоксила, сульфонила, нитро, циано, оксо или/и галогена. В число пригодных ароматических или гетероароматических циклических систем входят, например, моно- и бициклы с количеством атомов углерода от 6 до 20 и числом гетероатомов, которые можно выбрать прежде всего из N, О и S, от 0 до 4.

Примерами пригодных ароматических сульфоновых кислот являются толуоловая и бензоловая моно- или/и дисульфоновая кислоты, а также производные нафталин-моно- или/и дисульфоновой кислот. Предпочтительны дисульфоновые кислоты с хорошей предрасположенностью к кристаллизации, например нафталиндисульфоновые кислоты. Наиболее предпочтительна нафталин-1,5-дисульфоновая кислота (кислота Армстронга). Ароматические дисульфоновые кислоты часто используют в красочной промышленности, где они представляют собой промежуточные продукты и проявляющие реагенты различных, в особенности основанных на нафталине, красителей.

Неожиданно оказалось, что ароматические сульфоновые кислоты, в особенности кислота Армстронга, особенно хорошо пригодны для осаждения производных 3-гидроксиамидинофенилаланина (оксамидинов) в форме соответствующих солей. Полученные таким образом соли осаждают из раствора исходных, возможно и загрязненных продуктов производного 3-гидроксиамидинофенилаланина. В качестве растворителей пригодны при этом, например, кетоны типа ацетона и пентанона, сложный эфир типа этилацетата, полярные простые эфиры типа тетрагидрофурана, простого эфира бис-(2-метоксиэтила) (DiGlyme), диоксана и простого эфира метил-трет-бутила, галогенированные растворители типа дихлорметана, а также нитрилы и неполярные спирты. Осадки можно отделять от раствора на последующем этапе (b) простым способом, например путем фильтрации.

Выделенную соль в последующем можно дополнительно очищать известными в уровне техники обычными способами очистки и высушивать. Таким способом можно в соответствии с изобретением повысить степень очистки производного 3-гидроксиамидинофенилаланина в еще большей степени.

Далее на этапе (с) рекупирируют производное 3-гидроксиамидинофенолаланина. Для этого, в соответствии с настоящим изобретением, можно провести реакцию обмена соответствующей соли сульфоновой кислоты, например с основаниями, которые имеют более высокую степень основности, чем у производных гидроксиамидинофенилаланина, в частности гидрокарбонатом натрия, но также и с неорганическими и органическими основаниями.

Тем самым настоящее изобретение дает возможность отделять простым и оригинальным путем загрязненные исходные продукты, промежуточные соединения и нежелательные продукты, прежде всего амидные загрязнители, от оксамидина.

Способ по настоящему изобретению особенно пригоден для очистки соединений оксамидина формулы (I)

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

которые могут быть представлены рацематами, а также имеющими L- или D-конфигурацию соединениями и в которых R1 обозначает группу формулы способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 , в которой R4 обозначает

(i) в частности, C16-алкил-, C13-алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный C1 6-алкил, как, например, этоксикарбонил- или арил, как, например, фенил, пара-галогенфенил, нафтил,

(ii) насыщенный или ненасыщенный разветвленный или неразветвленный C16-алкокси или

(iii) в частности, C16-алкил-, C13-алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный фенокси или бензилоксикарбонил,

R2 обозначает, в частности, C16-алкил-, C13-алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный фенильный остаток, как, например, фенил, 4-метилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 4-метокси-2,3,6-триметилфенил,

R3 представляет собой Н или разветвленный или же неразветвленный С14-алкил и

n обозначает 0 или 1,

Z обозначает N или CR9, где R9 является Н или разветвленным или неразветвленным С14-алкилом.

В соответствии с одним из аспектов изобретения способ предпочтительно можно использовать для выделения N-способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 -(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксиамидино-(L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазида в высокоочищенной форме.

При использовании известных до настоящего времени способов получения производных оксамидина образуется соединение оксамидина, для которого характерны низкая степень чистоты и большое, до 30%, содержание примеси амида, а также наличие примесей исходных продуктов и неизвестных соединений. По способу настоящего изобретения удается получать чистый оксамидин. Предпочтительно получают оксамидин с чистотой более чем 90%, еще предпочтительнее более чем 95% и наиболее предпочтительно более чем 99%.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения при соответствующем изобретению способе очистки не происходит рацемирования, поэтому получают энантиомерно чистые продукты оксамидина.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения соответствующая изобретению очистка может быть частью способа получения производных 3-амидинофенилаланина. Предпочтительный способ получения включает следующие этапы:

(i) реакция обмена N-защищенного 3-цианофенилаланина с производным пиперазина с образованием N-защищенного 3-цианофенилаланинпиперазида,

(ii) реакция обмена с при необходимости замещенным фенилсульфонилгалогенидом, в частности с TIPPS-галогенидом;

(iii) превращение цианогруппы в гидроксиамидиногруппу,

(iv) очистка ароматической сульфоновой кислотой по вышеописанному способу.

В соответствии с этапом (i) соответствующего изобретению способа происходит реакция обмена N-защищенного 3-цианофенилаланина с производным пиперазина. Термин «производное пиперазина», исходя из существа настоящего изобретения, охватывает пиперазин и его производные, причем при необходимости могут быть замещены до четырех атомов углерода в цикле и/или не более чем один атом азота кольца. Предпочтительно используют производные пиперазина, которые несут на одном из обоих атомов азота один заместитель.

Примерами пригодных заместителей являются C16алкил, насыщенные или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный C16алкокси, фенокси- или фенилоксикарбонил и арил, как, например, фенил, пара-галогенфенил и нафтил. В свою очередь, каждый из них может быть при необходимости замещен независимо друг от друга, например, C16 алкилом, C13алкокси-, гидроксилом, карбоксилом, сульфонилом, нитро, циано, оксо или/и галогеном.

В соответствии с настоящим изобретением для защиты атома аминного азота используемого на этапе (i) 3-цианофенилаланина можно использовать любые защитные группы. Примеры пригодных защитных групп для аминофункций известны из уровня техники и в числе их, например, Cbz (оксикарбонил), Вос (трет-бутилоксикарбонил), DIMOZ (диметоксибензилоксикарбонил), Tfac (трифторацетил), СуОС (циано-трет-бутилоксикарбонил), Phth (фталоил), Врос (2-бифенил-4-изопропоксикарбонил), Ddz (3,5-диметоксифенилизопропоксикарбонил), Fmoc (флуоренил-9-метилоксикарбонил), PALOC (3-(3-пиридил)аллилоксикарбонил), Tos (пара-толуолсульфонил), NPS (2-нитрофенилсульфенил), DNPS (2,4-динитрофенилсульфенил). В соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительно используют защитную группу Boc.

В реакции обмена на этапе (i) соответствующего изобретению способа образуется N-защищенный 3-цианофенилаланинпиперазид.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения в последующем N-защитную группу можно опять удалять. Необходимые для отщепления соответствующей защитной группы условия специалистам известны. В соответствии с изобретением особенно предпочтительную группу Вос можно, например, отщеплять в кислой среде, например в органическом растворителе типа диоксана или метанола, насыщенном HCl-газом или трифторацетатом, особенно предпочтительно 4 М HCl (г) в диоксане. В качестве альтернативы на последующем этапе реакции (ii) условия можно выбирать так, чтобы отщепление защитной группы происходило непосредственно здесь же.

На этапе (ii) полученный на этапе (i) 3-цианофенилаланинпиперазид вступает в реакцию обмена с фенилсульфонилгалогенидом, который при необходимости может быть замещенным.

Предпочтительными галогенидами являются при этом фторид, хлорид, бромид и йодид. В качестве примеров заместителей фенилсульфонилгалогенида называют C16-алкил, C13 -алкокси, гидроксил, карбоксил, сульфонил, нитро, циано, оксо и галоген. Предпочтительно используемыми фенилсульфонилгалогенидами являются фенил-, 4-метилфенил-, 2,4,6-триметилфенил-, 4-метокси-2,3,6-триметилфенил- и, прежде всего, 2,4,6-триизопропилфенилсульфонил (TIPPS)-галогениды.

На этапе (iii) происходит превращение цианогруппы в гидроксиамидино. Это превращение можно провести, например, с помощью гидрохлорида гидроксиламина в присутствии карбоната натрия или триэтиламина. Пригодные для превращений такого рода способы известны в уровне техники и описаны, например, в WO 03/072559.

Образовавшееся на этапе (iii) производное 3-гидроксиамидинофенилаланина в последующем в соответствии с вышеизложенным способом очистки при использовании органической сульфоновой кислоты получают в высокоочищенной форме. При этом не обязательно сначала изолировать производное 3-гидроксиамидинофенилаланина из этапа (iii).

Таким путем получают производные 3-гидроксиамидинофенилаланина высокой химической чистоты при небольших приборных затратах.

Полученные соответствующим изобретению способом в высокоочищенной форме соединения оксамидина можно, например, использовать орально в качестве ингибиторов урокиназы.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения соединения оксамидина можно подвергать дальнейшим превращениям в производные амидинофенилаланина. Так как соответствующий настоящему изобретению амидинофенилаланин представлен высокоочищенной формой, выход конечного амидинопродукта в ходе дальнейшего процесса синтеза значительно выше.

Настоящее изобретение раскрывает, таким образом, способ получения производных 3-амидинофенилаланина, включающий следующие этапы:

(i) получение производного 3-гидроксиамидинофенилаланина в соответствии с одним из вышеописанных способов и

(ii) превращение гидроксиамидиногруппы в амидиногруппу. Группа гидроксиамидино путем восстановления может быть переведена в производное амидина. Это осуществляется обычно путем каталитического гидрирования с применением хорошо известных специалистам реакций, например, как это изложено в WO 03/076391, WO 03/072559, ЕР 1294742, а также у Steinmetzer et al., J. Enzyme Inhibition (ингибирование ферментов), 16, 2001, 241-249; Kent et al., J. Peptide Res., 52, 1998, 201-207 и Stiiber et al., Peptide Res., 8, 1995, 78-85. Например, гидроксиамидиногруппу на этапе (ii) превращают в амидиногруппу путем реакции обмена с ацетангидридом и последующего каталитического гидрирования.

Раскрываемым изобретением способом по сравнению с известными в уровне техники способами можно, таким образом, изолировать соответствующее производное 3-амидинофенилаланина с заметно большим выходом и в более очищенной форме.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает HPLC-профиль смеси продукта, получаемой при обычном синтезе N-альфа-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксиамидино-(b)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазида. Оксамидин обнаруживается при продолжительности времени удержания примерно 21,4 минуты, вслед за этим на 24,3 минуте следует загрязнение амидом.

Фиг.2 показывает HPLC-профиль полученного по изобретению оксамидина N-альфа-(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксиамидино-(L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид.

Пример

Этап 1. Алкилирование и декарбоксилирование

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

Диэтилацетамидомалонат (407 г) добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота к этанолу (1 л). Суспензию нагревают примерно до 70°С и добавляют раствор метоксида натрия (130 г) в этанол (900 мл). В последующие 30 минут реакционную смесь перемешивают при такой же температуре. Далее в реакционный сосуд добавляют суспензию 3-бромметилбензонитрила (300 г) в этаноле (1,4 л). В реакционном сосуде в последующие 2,5 часа поддерживают температуру примерно 70°С. В дальнейшем в течение 1,5 часов добавляют по капле разбавленный раствор гидроксида натрия (2 н.; 2,2 л). В последующие 30 мин при температуре примерно 70°С проводят перемешивание и затем суспензию охлаждают до комнатной температуры. При комнатной температуре рН реакционной смеси путем добавления концентрированной соляной кислоты медленно (в течение примерно 1 часа) снижают примерно до 7. Органический растворитель удаляют путем дистилляции при пониженном давлении (<100 мбар; максимальная температура 60°С). Остающийся остаток растворяют в 1 н. NaOH (1 л). Водный раствор подвергают трехкратному экстрагированию этилацетатом (каждый раз по 350 мл). Затем охлаждают до 10°С. Водный раствор подкисляют концентрированной HCl (рН=1). Нужный продукт экстрагируют этилацетатом (три экстракции с использованием каждый раз по 1,2 л этилацетата). Объединенные органические фазы при пониженном давлении сгущают. Необходимый продукт оседает в виде белого осадка. Кристаллы собирают при 5°С в бюхнеровской воронке, промывают небольшим количеством этилацетата и высушивают при 45°С атмосфере азота.

Выход 243 г (68%).

Этап 2. Ферментативное расщепление рацематов

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

Ацетилцианофенилаланин (940 г) растворяют в 1 н. NaOH (4 л) при 37°С. Начальный рН 12,8 добавлением 4 н. HCl (приблизительно 120 г) снижают до 7,2. Добавляют ацилазу I (37,8 г). Для поддержания рН реакционной смеси на постоянном уровне примерно 7,2 к реакционной смеси непрерывно добавляют NaOH (1 н.). Через 72 часа пребывания при температуре 37°С осажденный продукт изолируют путем фильтрации при температуре 20°С. Кристаллы отмывают водой и в условиях пониженного давления при температуре примерно 40°С высушивают. Если фильтрат сгущают при пониженном давлении до одной трети первоначального объема, в осадок выпадает дополнительный продукт.

Общий выход 261 г (34%).

Этап 3. Защита функциональной NH2-группы с помощью Boc

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

К суспензии цианофенил-L-аланина (425 г) в метаноле (4,5 л) добавляют триэтиламин (310 мл). При 25°С добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (488 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении и температуре 40°С. Остающееся масло оранжевой окраски разбавляют этилацетатом (3 л). Добавляют 1 н. HCl (2,3 л) и гетерогенный раствор в течение 30 минут сильно перемешивают. Проводят разделение фаз. Органическую фазу отделяют, экстрагируют водой и высушивают, применяя MgSO4. После фильтрации органическую фазу при 40°С и пониженном давлении переводят в сухое состояние. Если к остатку добавляют дихлорметан, получают кристаллы. Кристаллы путем фильтрации собирают и высушивают в атмосфере азота при 45°С.

Выход 554 г (85%).

Этап 4. Реакция сочетания

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

Вос-цианофенилаланин (554 г) и НОВТ (52 г) суспендируют в дихлорметане (2,7 л). Добавляют раствор DCC (453 г) в дихлорметане. Затем суспензию охлаждают до 10-15°С и в течение 30 минут добавляют по капле этоксикарбонилпиперазин, поддерживая в этот период вышеуказанную температуру. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Мочевину отфильтровывают и удаляют. К фильтрату добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (1,8 л). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем проводят разделение фаз. Органическую фазу экстрагируют водой (2 л) и затем, используя MgSO4, высушивают. Отфильтровывают MgSO4 и раствор концентрируют при пониженном давлении и температуре 30°С. Остающееся масло растворяют в этилацетате (300 мл). Раствор нагревают до точки кипения. Медленно добавляют диизопропиловый простой эфир (750 мл) до помутнения раствора. Температуру понижают до 50°С и дают смеси отстояться. Затем в течение 5 часов температуру понижают до 25°С. Продукт отфильтровывают и отмывают простым диизопропиловым эфиром, а затем высушивают в атмосфере азота при 40°С.

Выход 660 г (80%).

Этап 5. Снятие защиты

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

Вос-цианофенилаланинпипамид (442 г) растворяют в растворе HCl в диоксане (4 н.; 1,2 л). Во время добавления температура повышается с 25 до 32°С. Через 3 часа реакция заканчивается и к раствору прибавляют дихлорметан (1 л). Начинает осаждаться нужный продукт. Суспензию в течение ночи перемешивают. Избыток HCl удаляют путем откачивания. Продукт путем фильтрации отделяют, промывают простым диизопропиловым эфиром и при сильном разрежении высушивают при температуре 45°С.

Выход 552 г (98%).

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

К суспензии цианофенил-L-аланинпипамида-HCl (257 г) в дихлорметане (1,6 л) при 250C добавляют 2,4,6-триизопропилфенилсульфонилхлорид (212 г). После добавления N-этилдиизопропиламина (238 мл) получают прозрачный раствор. Процесс добавления протекает экзотермично (повышение температуры с 25 до 35°С). К реакционной смеси после того, как ее в течение 2 часов перемешивали при комнатной температуре, добавляют воду (1,1 л). Фазы разделяют и органическую фазу один раз экстрагируют насыщенным раствором NaHCO3 (1,6 л) и один раз водой (0,5 л). Органическую фазу, используя MgSO4, высушивают, фильтруют и при пониженном давлении концентрируют. Получают бесцветное масло, которое при выстаивании в условиях комнатной температуры медленно выкристаллизовывается.

Выход 423 г (примерно 100%).

Этап 7. Получение амидоксима N-способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 -(2,4,6-триизопропилфенилсульфонил)-3-гидроксиамидино-(L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазид

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336

TIPPS-L-цианофенилаланинпирамид (50 г) растворяют в этаноле (350 мл). Друг за другом добавляют гидроксиламин-HCl (7,3 г) и триэтиламин (14,5 мл). Реакционную смесь нагревают до точки кипения (примерно 75°С) и в течение 6 часов кипятят с обратным холодильником. Затем проводят охлаждение до 40°С и заменяют растворитель. Этанол при пониженном давлении удаляют, а к остатку добавляют дихлорметан (300 мл) и воду (100 мл). Проводят разделение фаз. Органическую фазу высушивают, используя MgSO 4. После фильтрации растворитель удаляют при пониженном давлении.

Получают белое твердое вещество (57 г), которое растворяют в ацетоне (200 г). Добавляют раствор кислоты Армстронга (15 г) в ацетоне (150 мл). Смесь нагревают за 30 минут до точки кипения ацетона. Нужный продукт в качестве соли кислоты Армстронга кристаллизуется в виде белого твердого вещества. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и помешивают в течение 1 часа, а затем проводят фильтрацию. Кристаллы отмывают ацетоном (75 мл), высушивают и после этого растворяют в дихлорметане (600 мл). Добавляют насыщенный раствор NaHCO3 (400 мл). Гетерогенную смесь в течение 20 минут сильно перемешивают и затем разделяют фазы. Органическая фаза экстрагируется водой (400 мл), а после этого путем дистилляции удаляют дихлорметан. Получают белое твердое вещество (45 г). Продукт перекристаллизовывают из этилацетата/простого эфира диизопропила, 45 г растворены в этилацетате (60 мл). Добавляют простой эфир диизопропила (250 мл). Образовавшуюся в результате этого суспензию подогревают за 30 мин до точки кипения и после этого медленно охлаждают до комнатной температуры. Белое аморфное вещество отфильтровывают, промывают простым эфиром диизопропила и при 45°С высушивают в вакууме.

Выход 34 г (65%).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина формулы (I)

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 ,

в которой R1 обозначает группу формулы способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 , где R4 обозначает

(i), в частности, C16-алкил-, C13 -алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный C1-C6-алкил, например этоксикарбонил- или арил, например фенил, пара-галогенфенил, нафтил,

(ii) насыщенный или ненасыщенный разветвленный или неразветвленный C16-алкокси, или

(iii), в частности, C1-C6-алкил-, C13-алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный фенокси или бензилоксикарбонил,

R2 обозначает, в частности, C16-алкил-, C13 -алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный фенильный остаток, например фенил, 4-метилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6-изопропилфенил, 4-метокси-2,3,6-триметилфенил,

R3 представляет собой Н или разветвленный, или неразветвленный С14-алкил и

n обозначает 0 или 1,

Z обозначает N или CR9 , где R9 является Н или разветвленным, или неразветвленным С14-алкилом,

включающий следующие этапы:

(a) добавление ароматической сульфоновой кислоты к раствору, необязательно загрязненного производного 3-гидроксиамидинофенилаланина для получения осадка,

(b) отделение полученного на этапе (а) осадка, и

(c) рекуперация свободного производного 3-гидроксиамидинофенилаланина из осадка путем реакции с основанием, которое является более основным, чем производное гидроксиамидинофенила из осадка.

2. Способ по п.1, при котором ароматической сульфоновой кислотой на этапе (а) является кислота Армстронга.

3. Способ по п.1, в котором производное 3-гидроксиамидинофенолаланина является производным N-способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 -(2,4,6-триизопропил-фенилсульфонил-3-гидроксиамидино-(D,L)-фенилаланина, или его L-энантиомером.

4. Способ по п.1, в котором производное 3-гидроксиамидинофенилаланина является N-способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 -ТIРРS-3-гидроксиамидино-(D,L)-фенилаланин-4-этоксикарбонилпиперазидом, или его L-энантиомером.

5. Способ по п.1, в котором на этапе (а) используют раствор производного 3-гидроксиамидинофенилаланина в ацетоне.

6. Способ по п.1, в котором осадок на этапе (b) отделяют путем фильтрации.

7. Способ по п.1, в котором рекуперация на этапе (с) происходит путем реакции обмена с NaНСО 3.

8. Способ по п.1, в котором получают производное 3-гидроксиамидинофенилаланина с чистотой более чем 90%.

9. Способ по п.1, в котором получают производное 3-гидроксиамидинофенилаланина с чистотой более чем 95%.

10. Способ по п.1, в котором получают производное 3-гидроксиамидинофенилаланина с чистотой более чем 99%.

11. Способ получения производных 3-гидроксиамидинофенилаланина формулы (I)

способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 ,

в которой R1 обозначает группу формулы способ очистки производных 3-гидроксиамидинофенилаланина путем   осаждения и перекристаллизации соли ароматической сульфоновой   кислотой, патент № 2391336 , где R4 обозначает

(i), в частности, C16-алкил-, C13 -алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный С16-алкил, например этоксикарбонил- или арил, например фенил, пара-галогенфенил, нафтил,

(ii) насыщенный или ненасыщенный разветвленный или неразветвленный С16-алкокси, или

(iii), в частности, C16-алкил-, C13-алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный фенокси или бензилоксикарбонил,

R2 обозначает, в частности, C16-алкил-, C13 -алкокси-, гидроксил-, карбоксил-, сульфонил-, нитро-, циано-, оксо- или/и галогензамещенный фенильный остаток, например фенил, 4-метилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4,6-изопропилфенил, 4-метокси-2,3,6-триметилфенил,

R3 представляет собой Н или разветвленный, или неразветвленный С14-алкил и

n обозначает 0 или 1,

Z обозначает N или CR9 , где R9 является Н или разветвленным, или неразветвленным С14-алкилом, включающий в себя следующие этапы:

(i) реакция обмена N-защищенного 3-цианофенилаланина с производным пиперазина с образованием N-защищенного 3-цианофенилаланин-пиперазида,

(ii) реакция обмена с, при необходимости, замещенным фенилсульфонилгалогенидом;

(iii) превращение цианогруппы в гидроксиамидиногруппу;

(iv) очистка полученного производного 3-гидроксиамидинофенилаланина

способом по любому из пп.1-10.

12. Способ по п.11, в котором на этапе (i) используют производное Вос N-защищенного 3-цианофенилаланина.

13. Способ по п.11, в котором производное пиперазина на этапе (i) является этоксикарбонилпиперазином.

14. Способ по п.11, в котором на этапе (ii) происходит реакция замещения с 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом.

15. Способ по п.11, в котором цианогруппу на этапе (iii) с помощью гидрохлорида гидроксиламина в присутствии карбоната натрия или триэтиламина превращают гидроксиамидиногруппу.

16. Способ по п.11, в котором получают производное 3-гидроксиамидинофенилаланина с чистотой более чем 90%.

17. Способ по п.11, в котором получают производное 3-гидроксиамидинофенилаланина с чистотой более чем 95%.

18. Способ по п.11, в котором получают производное 3-гидроксиамидинофенилаланина с чистотой более чем 99%.

19. Способ получения производных 3-амидинофенилаланина, включающий в себя следующие этапы:

(i) получение производного 3-гидроксиамидинофенилаланина способом по любому из пп.11-18, и

(ii) превращение гидроксиамидиногруппы в амидиногруппу.

20. Способ по п.19, в котором гидроксиамидиногруппу на этапе (ii) путем реакции обмена с ацетангидридом и последующего каталитического гидрирования превращают в амидиногруппу.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2391336

patent-2391336.pdf


Наверх