твердая фармацевтическая композиция

Классы МПК:A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61K31/45  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например циклогексимид
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-05-19
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины. Изобретение характеризует твердую фармацевтическую композицию и способ ее получения, имеющую высокую физическую прочность, отличные свойства высвобождения лекарственного средства и усвояемость наполнителей при применении, которая включает (а) активный лечебный ингредиент - цилостазол и (b) предварительно клейстеризованный крахмал в количестве от 10 до 90% по массе. Предварительно клейстеризованный крахмал изготавливается с помощью предварительной клейстеризации кукурузного крахмала. Изобретение обеспечивает получение твердой лекарственной композиции с замедленным высвобождением. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 ил.

твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция, включающая (а) цилостазол и (b) предварительно клейстеризованный крахмал в количестве от 10 до 90 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой предварительно клейстеризованный крахмал получают из кукурузного крахмала.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, которая представлена в форме гранул или порошка.

4. Твердая фармацевтическая композиция, которая изготовлена посредством следующих стадий (i) и (ii):

(i) стадия смешивания цилостазола и исходного обычного крахмала для изготовления исходной композиции, и

(ii) стадия обработки исходной композиции для предварительной клейстеризации крахмала.

5. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, в которой исходный крахмал представляет собой кукурузный крахмал.

6. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, которая представлена в форме гранул или порошка.

7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пп.1-6, которая представлена в форме лекарственного средства с замедленным высвобождением.

8. Способ получения твердой фармацевтической композиции, который включает следующие стадии (i) и (ii):

(i) стадия смешивания цилостазола и исходного обычного крахмала для изготовления исходной композиции, и

(ii) стадия обработки исходной композиции для предварительной клейстеризации крахмала.

9. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.8, в котором твердая фармацевтическая композиция представлена в форме лекарственного средства с замедленным высвобождением.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции, конкретнее касается твердой фармацевтической композиции, имеющей высокую физическую прочность, которая обладает отличными свойствами высвобождения лекарственного средства и усвояемости при применении. Настоящее изобретение также предоставляет способ изготовления твердой фармацевтической композиции.

Уровень техники

Твердая фармацевтическая композиция обычно включает активный ингредиент в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями, указанные наполнители применяются для повышения легкости применения лекарственного средства, а также для повышения возможности придания композиции лекарственной формы (сравн. JP-A-11-286456). До настоящего времени в качестве наполнителя для твердых фармацевтических композиций обычно применялся крахмал. Крахмал преимущественно применялся в качестве наполнителя для фармацевтической композиции вследствие его отличной устойчивости и безопасности, и, кроме того, при его применении в качестве носителя для гранул, изготовленных с помощью технологии экструзионной грануляции, крахмал улучшает пластичность гранул вследствие его способности удерживать воду и, таким образом, облегчает нагрузку на сито экструзионного гранулятора и обеспечивает облегчение процедуры грануляции.

С другой стороны, крахмал обладает такими физическими свойствами, что в сухом состоянии его частицы являются твердыми и имеют округлую форму, и, следовательно, при применении обычного крахмала в качестве наполнителя для твердой фармацевтической композиции сформированная твердая композиция имеет более низкую физическую прочность.

Уменьшение прочности твердой фармацевтической композиции может вызвать нарушение распада твердой композиции и, следовательно, явиться причиной более низкого выхода продукта и снижения эффективности шага упаковки.

Соответственно при применении обычного крахмала в качестве наполнителя для твердой фармацевтической композиции необходимо улучшение физической прочности твердой фармацевтической композиции.

Кроме того, твердая фармацевтическая композиция, изготовленная с применением обычного крахмала в качестве наполнителя, также имеет неудовлетворительные свойства высвобождения лекарственного средства при применении, и, следовательно, также необходимо модифицировать композицию таким образом, чтобы лекарственное средство быстро высвобождалось в пищеварительном тракте.

Между прочим, известно, что предварительно клейстеризованный крахмал (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал) имеет свойство становиться пастообразным при смешивании с водой, и, используя это свойство, предварительно клейстеризованный крахмал обычно добавляется в качестве связующего вещества в малом количестве при изготовлении твердой фармацевтической композиции. Предварительно клейстеризованный крахмал имеет лучшую усвояемость в пищеварительном тракте по сравнению с обычным крахмалом и легко усваивается в пищеварительном тракте и, следовательно, является предпочтительным для включения в твердые фармацевтические композиции.

Несмотря на это, если предварительно клейстеризованный крахмал включается в качестве наполнителя в твердую фармацевтическую композицию в большом количестве, смесь становится пастообразной при подвергании ее влажной грануляции, что вызывает трудности при изготовлении фармацевтической композиции. Кроме того, даже в высушенном состоянии пастообразная смесь предварительно клейстеризованного крахмала и активного лечебного компонента становится неприемлемо сильно агрегированным продуктом, который трудно подвергается распылению при изготовлении фармацевтической композиции.

Еще никогда не изготавливалась твердая фармацевтическая композиция с помощью технологии гидролитической грануляции с применением предварительно клейстеризованного крахмала, и не была создана технология изготовления фармацевтической композиции, содержащей предварительно клейстеризованный крахмал в концентрации приблизительно 10% по массе или больше и имеющей желательную прочность.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является решение вышеупомянутых проблем, имеющих место в твердой фармацевтической композиции, содержащей предварительно клейстеризованный крахмал в качестве наполнителя. Конкретнее, задачей настоящего изобретения является предоставление твердой фармацевтической композиции, имеющей отличную физическую прочность и имеющей отличные свойства высвобождения лекарственного средства при применении, с помощью применения недорогого и безопасного крахмала в качестве наполнителя. Следующей задачей настоящего изобретения является предоставление способа изготовления твердой фармацевтической композиции, включающей предварительно клейстеризованный крахмал в качестве наполнителя.

В результате обширных исследований авторов данного изобретения выяснилось, что при смешивании активного лекарственного средства с обычным крахмалом и составлении смеси, и затем подвергании ее обработке для предварительной клейстеризации крахмала, при которой исходный обычный крахмал преобразуется в альфа-крахмал (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал), получаемая твердая фармацевтическая композиция имеет высокую физическую прочность и отличные свойства высвобождения лекарственного средства, а также отличную усвояемость наполнителя при применении. Настоящее изобретение было выполнено на основе вышеупомянутого нового открытия.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет твердую фармацевтическую композицию, содержащую предварительно клейстеризованный крахмал (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал) в качестве связующего вещества, в которой исходный обычный крахмал предварительно клейстеризуется после включения его в состав фармацевтической композиции вместе с активным ингредиентом, а также другими фармацевтически приемлемыми носителями, с последующей сушкой, с помощью этой специфической процедуры может быть получена желательная твердая фармацевтическая композиция, имеющая отличные свойства без неблагоприятных феноменов, таких как пастообразность на стадии влажной грануляции или формирование сильно агрегированного продукта на стадии сушки.

Настоящее изобретение включает следующие признаки твердой фармацевтической композиции.

1. Твердая фармацевтическая композиция, которая содержит (a) активный лечебный ингредиент и (b) предварительно клейстеризованный крахмал в количестве от 10 до 90% по массе, по отношению к общей массе композиции.

2. Твердая фармацевтическая композиция согласно абзацу 1, которая изготовлена посредством следующих стадий (i) и (ii):

(i) стадия смешивания активного лечебного ингредиента и исходного обычного крахмала для изготовления исходной композиции, и

(ii) стадия обработки исходной композиции для предварительной клейстеризации крахмала.

3. Твердая фармацевтическая композиция согласно абзацу 2, в которой исходная композиция, изготовленная на стадии (i), дополнительно содержит кристаллическую целлюлозу и гранулируется с помощью технологии экструзионной грануляции.

4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 1-3, в которой исходный крахмал является кукурузным крахмалом.

5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 1-4, которая представлена в форме гранул или порошка.

6. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 1-5, которая представлена в форме препарата с замедленным высвобождением.

7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 1-6, в которой активный лечебный компонент является лекарственным средством, труднорастворимым в воде.

8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 1-7, в которой активный лечебный компонент является лекарственным средством, относящимся к классу II по Системе классификации биофармацевтических средств.

9. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 1-8, в которой активный лечебный компонент представлен цилостазолом.

10. Твердая фармацевтическая композиция, которая изготовлена с помощью следующих стадий (i) и (ii):

(i) шаг смешивания активного лечебного ингредиента и исходного обычного крахмала для изготовления исходной композиции, и

(ii) стадия обработки исходной композиции для предварительной клейстеризации крахмала.

11. Твердая фармацевтическая композиция согласно абзацу 10, которая содержит предварительно клейстеризованный крахмал в количестве от 10 до 90% по массе, по отношению к общей массе композиции.

12. Твердая фармацевтическая композиция согласно абзацу 10 или 11, в которой исходная композиция, изготовленная на стадии (i), далее включает кристаллическую целлюлозу и гранулируется с помощью технологии экструзионной грануляции.

13. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 10-12, в которой исходный крахмал является кукурузным крахмалом.

15. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 10-14, которая представлена в форме препарата с замедленным высвобождением.

16. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 10-15, в которой активный лечебный ингредиент является лекарственным средством, труднорастворимым в воде.

17. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 10-16, в которой активный лечебный ингредиент является лекарственным средством, относящимся к классу II по Системе классификации биофармацевтических средств.

18. Твердая фармацевтическая композиция по любому из абзацев 10-17, в которой активный лечебный ингредиент представлен цилостазолом.

Настоящее изобретение дополнительно включает следующие особенности как способ изготовления твердой фармацевтической композиции.

19. Способ изготовления твердой фармацевтической композиции, который включает следующие стадии (i) и (ii):

(i) стадия смешивания активного лечебного ингредиента и исходного обычного крахмала для изготовления исходной композиции, и

(ii) стадия обработки исходной композиции для предварительной клейстеризации крахмала.

20. Способ согласно абзацу 19, который после стадии (ii) дополнительно включает стадию сушки (iii).

21. Способ согласно абзацам 19 или 20, в котором исходная композиция, изготовленная на стадии (i), изготавливается посредством смешивания активного лечебного ингредиента, обычного крахмала и кристаллической целлюлозы, и подвергается грануляции с помощью технологии экструзионной грануляции.

22. Способ по любому из абзацев 19-21, в котором твердая фармацевтическая композиция содержит предварительно клейстеризованный крахмал в количестве от 10 до 90% по массе, по отношению к общей массе композиции.

23. Способ по любому из абзацев 19-22, в котором исходный крахмал является кукурузным крахмалом.

24. Способ по любому из абзацев 19-23, в котором твердая фармацевтическая композиция представлена в форме гранул или порошка.

25. Способ по любому из абзацев 19-24, в котором твердая фармацевтическая композиция представлена в форме препарата с замедленным высвобождением.

26. Способ по любому из абзацев 19-25, в котором активный лечебный ингредиент является лекарственным средством, труднорастворимым в воде.

27. Способ по любому из абзацев 19-26, в котором активный лечебный ингредиент является лекарственным средством, относящимся к классу II по Системе классификации биофармацевтических средств.

28. Способ по любому из абзацев 19-27, в котором активный лечебный ингредиент представлен цилостазолом.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, показывающий характеристики растворения твердых фармацевтических композиций (в примерах 3 и 14, и контрольном примере 4), которые были определены в эксперименте 2.

На фиг.2 представлен график, показывающий изменение среднего значения уровня цилостазола в крови во времени, относительно твердых фармацевтических композиций (в примере 3, примере 3 (Fed.) и контрольных примерах 3 и 13), которое было определено в эксперименте 4, указанный пример 3 (Fed) означает, что тестируемое лекарственное средство назначалось после еды.

На фиг.3 представлен график, показывающий изменение среднего значения уровня цилостазола в крови во времени, относительно твердых фармацевтических композиций (в примере 23 и контрольных примерах 23 и 13), которое было определено в эксперименте 5.

Осуществление изобретения

Твердая фармацевтическая композиция и способ ее изготовления подробно описаны ниже.

Твердая фармацевтическая композиция

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит (a) активный лечебный ингредиент и (b) предварительно клейстеризованный крахмал.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит обычно от 10 до 90% по массе, предпочтительно от 20 до 80% по массе, более предпочтительно от 30 до 70% по массе предварительно клейстеризованного крахмала (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал) по отношению к общей массе композиции. При включении предварительно клейстеризованного крахмала в подобном диапазоне концентрации твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению будет иметь желательные характеристики, такие как высокая физическая прочность композиции и желательное эффективное и замедленное высвобождение активного ингредиента в пищеварительном тракте при применении.

Применяемый исходный крахмал включает любые обычные крахмалы без ограничения, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, маниоковый крахмал, тапиоковый крахмал, которые могут применяться в виде отдельных крахмалов или в комбинации двух или большего числа крахмалов. Эти крахмалы предварительно клейстеризуются во время изготовления твердой композиции, в особенности в форме фармацевтической композиции, смешиваемой с активным ингредиентом и другими фармацевтическими носителями. Таким образом, твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит предварительно клейстеризованный крахмал, полученный с помощью предварительной клейстеризации вышеупомянутых обычных крахмалов. Предварительно клейстеризованный крахмал может быть частично предварительно клейстеризован. Предварительно клейстеризованный крахмал в этом описании означает продукт, который становится пастообразным при добавлении к нему воды (сравн. Japanese Pharmaceutical Excipients, опубликованный YAKUJI NIPPO, LTD., 8 августа 2003, стр. 90-91).

К предпочтительным предварительно клейстеризованным крахмалам относятся предварительно клейстеризованный кукурузный крахмал, предварительно клейстеризованный картофельный крахмал и предварительно клейстеризованный пшеничный крахмал. Особенно предпочтительным предварительно клейстеризованным крахмалом является предварительно клейстеризованный кукурузный крахмал, так как обычный кукурузный крахмал имеет одинаковую величину частиц от 10 до 30 мкм и легко перерабатывается в желательные композиции, и, следовательно, его предварительно клейстеризованный продукт легко обрабатывается, так как он имеет более низкие характеристики поглощения влаги по сравнению с другими крахмалами.

Активный лечебный ингредиент, включаемый в состав твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть любым видом лекарственных средств, имеющим любую фармацевтическую активность, при условии, что данное средство можно применять перорально. Они могут быть водорастворимыми лекарственными средствами или труднорастворимыми в воде лекарственными средствами. К примерам лекарственных средств относятся лекарственные средства, включаемые в различные фармацевтические препараты, такие как средства для органов дыхания, средства для органов пищеварения, сердечно-сосудистые средства, средства для центральной нервной системы, средства для периферической нервной системы, антибиотики, химиотерапевтические средства, противоопухолевые средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, противоаллергические средства, витамины или питательные вещества. Предпочтительные лекарственные средства являются труднорастворимыми в воде лекарственными средствами. Кроме того, предпочтительные лекарственные средства относятся к Классу II (высокая проницаемость, низкая растворимость) в "Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalents Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System (FDA Guidance)" (в этом описании она может иногда упоминаться как «Система классификации биофармацевтических средств"). При включении в препарат с замедленным высвобождением труднорастворимых в воде лекарственных средств он может высвобождать активное средство в органах пищеварительной системы постепенно и эффективно и, следовательно, может проявлять желательную фармацевтическую активность при применении.

Лекарственные средства могут применяться по отдельности или в комбинации двух или большего числа видов лекарственных средств.

К определенным примерам лекарственных средств, включаемых в твердую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, относятся теофиллин, грепафлоксацин, картеолол, прокатерол, ребамипид, арипипразол, цилостазол, ацетаминофен, нифедипин, кетопрофен, напроксен, диклофенак, итраконазол, пироксикам, фенитоин или верапамил. Среди них к предпочтительным примерам относятся цилостазол, кетопрофен, напроксен, диклофенак, итраконазол, пироксикам, фенитоин и верапамил, и более предпочтительным является цилостазол. Эти лекарственные средства особенно полезны, когда они включены в препарат с замедленным высвобождением.

Лекарственные средства могут быть включены в твердую фармацевтическую композицию в подходящей концентрации, которая может варьировать в зависимости от вида и эффективности лекарственных средств, пола и возраста пациентов, лечение которых проводится, и так далее, но может составлять, например, от приблизительно 0,01 до 60% по массе, предпочтительно от 0,1 до 50% по массе, более предпочтительно от 1 до 50% по массе, по отношению к общей массе (сухая масса) композиции.

В твердую фармацевтическую композицию может далее быть включено подходящее количество различных других вспомогательных веществ, таких как наполнители, связующие вещества, регуляторы pH, разрыхлители, стимуляторы абсорбции, лубриканты, красители, ароматизаторы, отдушки и т.п., если они не оказывают какого-либо нежелательного действия.

К этим вспомогательным веществам относятся, например, наполнители (например, лактоза, белый сахар, маннитол, натрия хлорид, глюкоза, кальция карбонат, каолин, кристаллическая целлюлоза, силикаты); связующие вещества (например, вода, этанол, простой сироп, водный раствор глюкозы, водный раствор крахмала, водный раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, желатин, декстрин, пуллулан); регуляторы pH (например, лимонная кислота, лимонный ангидрид, натрия цитрат, натрия цитрат дигидрат, безводный двунатрия гидрогенфосфат, безводный натрия дигидрогенфосфат, натрия гидрогенфосфат, натрия дигидрогенфосфат); разрыхлители (например, кальция кармеллоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза, натрия кросскармеллоза, натрия карбоксиметилкрахмал, кроссповидон); пластификаторы (например, полисорбат 80); стимуляторы абсорбции (например, четвертичные аммониевые основания, натрий лаурилсульфат); лубриканты (например, очищенный тальк, стеараты, полиэтиленгликоль, коллоидные силикаты, сложные эфиры жирной кислоты сахарозы); красители (например, желтый оксид железа, желтая полуторная окись железа, полуторная окись, твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -каротин, оксид титана, пищевые красители, такие как пищевой синий № 1, медный хлорофилл, рибофлавин); ароматизаторы (например, аскорбиновая кислота, аспартам, амача, натрия хлорид, фруктоза, сахарин, сахарная пудра).

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть представлена любым типом твердых композиций, таким как тонкоизмельченные порошки, порошки, гранулы, таблетки или подобное. Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может, кроме того, быть представлена в форме изделий с оболочкой или капсул. Среди этих композиций предпочтительными являются гранулы или порошки.

Для придания формы гранул предпочтительно включение в твердую фармацевтическую композицию кристаллической целлюлозы. При включении кристаллической целлюлозы композиции может легко быть придана сферическая форма с помощью обычной технологии для придания сферической формы, и, следовательно, она легко гранулируется с помощью технологии экструзионной грануляции. Кроме того, композиция в приданной ей сферической форме легко пакуется в капсулы. Также выгодной является возможность эффективного нанесения оболочки на сферическую композицию. Кристаллическая целлюлоза может быть включена в концентрации от 5 до 90% по массе, предпочтительно от 10 до 80% по массе, более предпочтительно от 20 до 70% по массе, по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может высвобождать активный лечебный компонент в пищеварительном тракте постепенно. Кроме того, фармацевтическая композиция переваривается с помощью амилазы и, таким образом, расщепляется в тонкой кишке, в связи с чем лечебный компонент, содержащийся в центральной области препарата, может высвобождаться в достаточном количестве при достижении более низких отделов пищеварительного тракта. Таким образом, согласно настоящему изобретению предварительно клейстеризованный крахмал включается в твердую фармацевтическую композицию в относительном количестве, как указано выше, и, таким образом, твердая фармацевтическая композиция удовлетворяет обоим свойствам замедленного высвобождения активного ингредиента, а также имеет преимущество в виде высокой эффективности высвобождения лечебного компонента в пищеварительном тракте. Таким образом, твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может устранить дефект обычного препарата с замедленным высвобождением, связанный с постепенным типом растворения в пищеварительном тракте, трудной растворимостью активного лечебного компонента в нижнем отделе пищеварительного тракта (то есть после прохождения через кишечник), содержащем меньшее количество водной жидкости (пищеварительный сок), необходимой для растворения компонента, и, следовательно, выведением препарата из организма без достаточного распада и высвобождения активного ингредиента.

Способ изготовления

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена с помощью предварительной клейстеризации композиции, содержащей активный лечебный ингредиент и обычный крахмал в качестве связующего вещества и при желании другие обычные носители (например, исходную композицию).

Таким образом, твердая фармацевтическая композиция может быть изготовлена с помощью следующих шагов (i) и (ii):

(i) этап смешивания активного лечебного ингредиента и исходного обычного крахмала и, необязательно, другого обычного носителя для изготовления исходной композиции, и

(ii) этап обработки исходной композиции для получения предварительно клейстеризованного крахмала.

Компоненты, содержащиеся в исходной композиции, изготовленной на стадии (i), остаются в прежнем состоянии, так как они остаются в конечной твердой фармацевтической композиции, кроме крахмала, который предварительно клейстеризуется для преобразования его в твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал на стадии (ii). Соответственно на стадии (i) активный лечебный ингредиент, крахмал, который будет предварительно клейстеризован, и другие дополнительные компоненты (различные носители) могут быть включены для изготовления исходной композиции в тех же количествах, что и в конечной твердой фармацевтической композиции.

Исходная композиция в дополнение к вышеупомянутым компонентам предпочтительно содержит воду. Содержание воды в исходной композиции не ограничено определенным диапазоном, но обычно составляет от 30 до 80% по массе, предпочтительно от 40 до 80% по массе, более предпочтительно от 40 до 70% по массе, по отношению к общей массе исходной композиции. При включении воды в таком диапазоне, как указано выше, исходной композиции могут легко быть приданы желательные формы, и далее она может быть эффективно подвергнута последующему этапу предварительной клейстеризации.

Исходная композиция может быть представлена любыми типами твердых композиций, такими как тонкодисперсные порошки, порошки, гранулы, таблетки и так далее. Форма исходной композиции может сохраняться даже после подвергания ее предварительной клейстеризации на стадии (ii) для формирования желательной твердой фармацевтической композиции, содержащей предварительно клейстеризованный крахмал (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал) с той же формой. Соответственно исходная композиция предпочтительно сформирована в той же форме композиции, что и конечный продукт, подходящей для желательного лекарственного средства.

Способы придания исходной композиции желательной формы не ограничены, но это может быть осуществлено с помощью обычного способа. Если твердая фармацевтическая композиция представлена в форме гранул, предпочтительно включение кристаллической целлюлозы в исходную композицию и гранулирование композиции с помощью технологии экструзионной грануляции на стадии (i).

Исходная композиция, полученная таким образом, подвергается следующей стадии (ii), в которой обычный крахмал предварительно клейстеризуется для преобразования его в твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал. Предварительная клейстеризация может быть осуществлена с помощью обычного способа для преобразования обычного крахмала в твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал. Например, если исходная композиция содержит воду, как упомянуто выше, исходная композиция подвергается термической обработке. Термическая обработка может быть осуществлена с помощью любой обычной термической обработки, например, нагревания паром, нагревания сухим горячим воздухом, высокочастотного индукционного нагревания, микроволнового нагревания и т.п. Температура нагревания может изменяться в зависимости от способа нагревания, но находится обычно в диапазоне от 75 до 100°C, предпочтительно от 80 до 100°C. Соответственно, в зависимости от способа нагревания, специалистом может быть определено время нагревания.

Кроме того, если исходная композиция не содержит воду, исходная композиция предпочтительно подвергается нагреванию паром, например, с помощью распыления воды на исходную композицию и затем обработки паром и микроволнами, в результате чего крахмал преобразуется в твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал. Условия нагревания соответствуют указанным выше.

Если исходная композиция содержит кристаллическую целлюлозу и представлена в форме гранул, изготовленных с помощью технологии экструзионной грануляции, гранулы имеют однородную сферическую форму (высокая степень сферической формы) и, следовательно, соответственно подвергаются микроволновому нагреванию. Если микроволновому нагреванию подвергается исходная композиция, имеющая сферическую форму с неплоской (вогнуто-выпуклой) поверхностью, в первую очередь нагреваются части, имеющие выпуклую поверхность, и влага отгоняется от поверхности, и, таким образом, предварительная клейстеризация осуществляется с меньшей эффективностью. С другой стороны, если микроволновому нагреванию подвергается исходная композиция, имеющая высокую степень сферической формы, в первую очередь нагревается внутренняя часть исходной композиции, и, следовательно, поверхность сохраняет влагу с меньшим испарением во время термической обработки, и, таким образом, может быть выполнена эффективная предварительная клейстеризация.

Кроме того, предварительная клейстеризация может также осуществляться с помощью нагревания паром. Таким образом, исходная композиция подвергается обработке для предварительной клейстеризации крахмала, содержащегося в композиции, для получения желательной композиции, содержащей предварительно клейстеризованный крахмал (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал). Получаемая в результате фармацевтическая композиция, предварительно клейстеризованная подобным образом, содержит влагу и, следовательно, предпочтительно подвергается сушке для удаления влаги. Сушка осуществляется с помощью обычного способа, например, выдерживания в сушильной камере при температуре от 50 до 90°C, предпочтительно от 60 до 80°C. Время сушки может при желании быть определено специалистом в зависимости от формы фармацевтической композиции и температуры сушки и так далее.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть препаратом, полученным с помощью вышеуказанной стадии (i) и (ii) и при желании далее стадии сушки, то есть препаратом, полученным с помощью предварительной клейстеризации, или в альтернативном варианте она может быть препаратом, полученным с помощью подвергания твердой композиции, полученной с помощью предварительной клейстеризации, дальнейшей стадии обработки любыми обычными способами, которые обычно применяются для изготовления фармацевтических композиций.

Например, гранулы, полученные с помощью предварительной клейстеризации, подвергаются таблетированию для придания твердой фармацевтической композиции формы таблеток. Кроме того, твердая фармацевтическая композиция или продукт дальнейшей обработки подвергаются нанесению оболочки для получения продукта, покрытого оболочкой.

Далее, твердая фармацевтическая композиция или продукт дальнейшей обработки упаковываются в капсулы для получения желательной твердой фармацевтической композиции в форме капсул.

Эффекты изобретения

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет высокую физическую прочность и может легко быть получена с высоким выходом продукта с незначительным разрушением или разложением во время стадий изготовления.

Кроме того, твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет превосходные характеристики эффективного высвобождения в пищеварительных органах и свойства замедленного высвобождения и, следовательно, может проявлять желательную фармакологическую активность при применении, одновременно имея высокую физическую прочность.

Кроме того, твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает в качестве наполнителя предварительно клейстеризованный крахмал (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал), который расщепляется амилазой в пищеварительном тракте и, следовательно, отлично усваивается.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ простого изготовления твердой фармацевтической композиции, включающей в качестве наполнителя предварительно клейстеризованный крахмал (твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -крахмал), который сложно получить обычным способом.

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение более подробно иллюстрировано следующими примерами и экспериментами, но они не должны рассматриваться в качестве ограничения.

Пример 1

Были смешаны кукурузный крахмал (торговая марка, "Nisshoku Corn Starch", произведенный Nippon Shokuhin Kako K.K.) (210 г), кристаллическая целлюлоза (торговая марка "Avicel PH-301", произведенная Asahi Kasei Corporation) (30 г), и цилостазол (произведенный Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (60 г), и смесь была помещена в скоростную мешалку (номер Модели: NSK-150, произведенная Okada Seiko K. K.), и туда же была добавлена при перемешивании очищенная вода (160 г) для получения исходной смеси (пример исходной смеси 1).

Исходная смесь была подвергнута экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, оборудованного куполообразной матрицей (диаметр отверстия 0,6 мм) (DomeGran DG-L1, выпускаемый Fuji Powdal Co.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обработаны с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, выпускаемый Fuji Paudal), для регулировки формы и размера гранул, с помощью чего была получена исходная композиция в форме влажных гранул (пример исходной композиции 1).

Исходная композиция в форме влажных гранул была подвергнута нагреванию паром в паровой печи (номер модели: NE-J630, выпускаемая Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.) с мощностью 700W в течение 6 минут, с помощью чего кукурузный крахмал был предварительно клейстеризован. Гранулы, нагретые паром подобным образом, сушились в сушильном шкафу при температуре 60°C в течение 6 часов, для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул, содержащих цилостазол в концентрации 20% по массе (пример композиции 1).

Контрольное изготовление 1

Кукурузный предварительно клейстеризованный крахмал (торговая марка "Amycol", произведенный Nichiden Kagaku K.K.) (210 г), кристаллическая целлюлоза (торговая марка "Avicel PH-301", произведенный Asahi Kasei Corporation) (30 г), и цилостазол (произведенный Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (60 г) были смешаны, и смесь была помещена в скоростную мешалку (номер модели: NSK-150, произведенная Okada Seiko K.K.), туда же была добавлена при перемешивании очищенная вода (160 г). В результате смесь в мешалке приобрела вид клейкого, мягкого, подобного леденцу материала, и, следовательно, полученный в результате материал не мог быть применен для изготовления желательного препарата.

Контрольный пример 1

Не подвергая обработке для предварительной клейстеризации, исходная композиция в форме влажных гранул (пример исходной композиции 1) непосредственно высушивалась в сушильном шкафу при температуре 60°C в течение 6 часов для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул, содержащих цилостазол в концентрации 20% по массе (пример контрольной композиции 1).

Примеры с 2 по 11

Крахмал, кристаллическая целлюлоза и лекарственное средство, показанные в таблицах 1 и 2, были смешаны, и смесь была помещена в скоростную мешалку (номер модели: NSK-150, произведенная Okada Seiko K.K.), и туда же была добавлена при перемешивании очищенная вода (150-220 г) для получения исходных композиций (исходные композиции, примеры с 2 по 11).

Исходные композиции были подвергнуты экструзионной грануляции с помощью экструзионного гранулятора, оборудованного куполообразной матрицей (диаметр отверстия 0,6 мм) (DomeGran DG-L1, произведенной Fuji Powdal Co.), для получения влажных гранул. Влажные гранулы обработаны с помощью сфероидизатора (Murmerizer QJ-400, произведенного Fuji Paudal) для регулирования формы и размера гранул, в результате чего были получены исходные композиции в форме влажных гранул (примеры исходных композиций с 2 по 11).

Исходные композиции в форме влажных гранул были подвергнуты нагреванию паром в паровой печи (номер модели: NE-J630, произведенной Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.) с мощностью 700W в течение 6 минут, в результате чего крахмал был предварительно клейстеризован. Гранулы, подобным образом нагретые паром, высушивались в сушильном шкафу при температуре 60°C в течение 6 часов для получения твердых фармацевтических композиций в форме гранул (примеры композиций с 2 по 11).

Таблица 1
твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 Примеры исходной композиции
23 45 67 8
КрахмалКукурузный крахмал150г 120г 30г90г -- -
Картофельный крахмалтвердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 210г 120г 30г
Кристаллическая целлюлоза 30г120г 210г150г 30г120г 210г
Цилостазол120г 60г 60г60г 60г60г 60г

Таблица 2
твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 Примеры исходных композиций
крахмалтвердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 9 1011
Кукурузный крахмал 30г 120г210г
Картофельный крахмал - --
Кристаллическая целлюлоза 210г120г 30г
ПрепаратФенитоин 60г 60г60г
Теофиллин твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 60г

Контрольные примеры с 2 по 11

Не подвергая обработке для предварительной клейстеризации, исходные композиции в форме влажных гранул (примеры исходных композиций с 2 по 11) непосредственно высушивались в сушильном шкафу при температуре 60°C в течение 6 часов для получения твердых фармацевтических композиций в форме гранул (примеры контрольных композиций с 2 по 11).

Пример 12

Кукурузный крахмал (торговая марка "Nisshoku Corn Starch", произведенный Nippon Shokuhin Kako K.K.) (210 г), кристаллическая целлюлоза (торговая марка, "Avicel PH-301", произведенная Asahi Kasei Corporation) (30 г) и цилостазол (произведенный Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (60 г) были смешаны, и смесь была помещена в вертикальный гранулятор (номер модели: FM-VG-05P, произведенный Powrex Co.), и туда же при перемешивании была добавлена очищенная вода (160 г), и смесь была гранулирована для получения влажных гранул (пример исходной композиции 12).

Влажные гранулы были подвергнуты нагреванию паром в паровой печи (номер модели: NE-J630, произведенной Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.) с мощностью 700W в течение 6 минут, в результате чего кукурузный крахмал был предварительно клейстеризован. Гранулы, нагретые паром подобным образом, высушивались в сушильном шкафу при температуре 60°C в течение 6 часов для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул, содержащих цилостазол в концентрации 20% по массе (пример композиции 12).

Пример 13

Гранулы, изготовленные в контрольном примере 1 (20 г), были помещены на влажную бумагу регистратора (диаметр приблизительно 11 см), и поверхность гранул была увлажнена с помощью распыления воды. Образующиеся в результате влажные гранулы подвергались нагреванию паром в паровой печи (номер модели: NE-J630, произведенной Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.) с мощностью 700W в течение 3 минут, в результате чего кукурузный крахмал был предварительно клейстеризован. Гранулы, нагретые паром подобным образом, высушивались в сушильном шкафу при температуре 60°C в течение 6 часов для получения твердой фармацевтической композиции в форме гранул, содержащих цилостазол в концентрации 20% по массе (пример композиции 13).

Примеры 14 и 15

Гранулы, изготовленные в контрольных примерах 3 и 7 (20 г), были обработаны таким образом, как описано в примере 13, для получения твердых фармацевтических композиций в форме гранул, содержащих цилостазол в концентрации 20% по массе (примеры композиций 14 и 15).

Примеры с 16 по 23

Подобным образом, как описано в примерах с 2 по 11, за исключением того, что применялись материалы, показанные в Таблице 3, были изготовлены желательные твердые фармацевтические композиции, как показано в Таблице 3 (примеры композиций с 16 по 23).

Таблица 3
Пример16 1718 1920 2122 23
Кукурузный крахмал (г)100 100 100100 10099 7569
Кристаллическая целлюлоза (г)100 8080 8080 5151 51
Добавки (г)- 20 а)20 b) 20 c) 20 d)- 24 d)30 d)
Цилостазол (г)100 100100 100100 150150 150

a) Акриловый сополимер (Eudragit L-30D55, произведенный Rohm) (обозначенный количеством твердой составляющей LD)

b) Этилакрилат/метилметакрилат сополимер (Eudragit NE30D, произведенный Rohm) (обозначенный количеством твердой составляющей)

c) Этилцеллюлоза (Aquacoat, произведенная Asahi Asahi Kasei Corp.) (обозначенная количеством твердой составляющей)

d) Альфа-крахмал (Amycol, произведенный Nichiden Kagaku K.K.)

Контрольные примеры с 16 по 23

Не подвергая обработке для предварительной клейстеризации, исходные композиции в форме влажных гранул (изготовленные по способу в примерах с 16 по 23) непосредственно высушивались в сушильном шкафу при температуре 60°C в течение 6 часов для получения твердых фармацевтических композиций в форме гранул (примеры контрольных композиций с 16 по 23).

Эксперимент 1:

Оценка прочности композиций

В отношении твердых фармацевтических композиций в форме гранул из примеров с 1 по 2 и из контрольных примеров с 1 по 2 была определена прочность композиций при использовании одной из гранулы (диаметром приблизительно 0,6 мм) (n=3) с помощью Shimadzu AutoGraph (номер модели: AG-1, произведенного Shimadzu Corporation). Результаты показаны в таблице 4. В таблице прочность обозначена нагрузкой (N), подаваемой на композицию (гранулу), при которой гранула была разрушена.

Как видно из результатов эксперимента, твердые фармацевтические композиции из примеров 1 и 2 показали в 2 и 3 раза более высокую прочность композиции по сравнению с таковыми из контрольных примеров 1 и 2, что свидетельствует о том, что возможно поразительное повышение физической прочности композиции с помощью предварительной клейстеризации крахмала.

Таблица 4
твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 Пример 1 Пример 2 Контрольный пример 1 Контрольный пример 2
Прочность (N)18,0 12,7 9,34,3

Эксперимент 2: Оценка свойств высвобождения лекарственного средства

Были оценены свойства высвобождения лекарственного средства твердых фармацевтических композиций в форме гранул из примеров 3 и 14 и сравнительного примера 3. В частности, согласно способу тестирования растворения с помощью перемешивания лопастной мешалкой (50 оборотов в минуту), раскрытому в Фармакопее Японии, тесту на растворение, 2 способу, был определен процентный показатель растворения цилостазола из композиции (процент растворения, %) при использовании твердых фармацевтических композиций в форме гранул (500 мг) (примеры 3 и 14 и сравнительный пример 3) и водного раствора натрия лаурилсульфата в концентрации 0,3% по массе (900 мл) в качестве растворителя для элюирования, где определялось количество цилостазола, элюированного с течением времени.

В этом тесте амилаза (активность, 20 единиц/мг или выше, торговая марка: "твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -Amylase", произведенная Wako Pure Chemical Industries, Limited) (0,18 г) была добавлена к растворенной жидкости через четыре часа после начала теста, с целью ассимиляции с жидкостью в пищеварительном тракте.

Результаты показаны на прилагаемой фиг.1. Как видно из результатов эксперимента, композиции примеров 3 и 14 и контрольного примера 3 показали сходный характер растворения до добавления амилазы. С другой стороны, после добавления амилазы композиции примеров 3 и 14 показали значительно более высокий процентный показатель растворения, но композиция контрольного примера 3 не показала изменения процентного показателя растворения лекарственного средства, даже после добавления амилазы.

Вышеуказанные результаты эксперимента подтверждают, что твердые фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют свойства быстрого растворения (высвобождения) лекарственного средства под воздействием амилазы в пищеварительном тракте, особенно при достижении уровня пищеварительного тракта ниже тонкой кишки.

Эксперимент 3: Оценка свойств высвобождения лекарственного средства (2)

Были оценены свойства высвобождения лекарственного средства твердых фармацевтических композиций в форме гранул примера 9 и контрольного примера 9. В частности, согласно способу тестирования растворения с помощью перемешивания лопастной мешалкой (50 оборотов в минуту), раскрытому в Фармакопее Японии, тесту на растворение, 2 способу, был определен процентный показатель растворения цилостазола из композиции (процент растворения, %), при использовании твердых фармацевтических композиций в форме гранул (250 мг) (пример 9 и контрольный пример 9) и водного раствора натрия лаурилсульфата в концентрации 0,5% по массе (900 мл), содержащего амилазу (активность 20 единиц/мг или выше, торговая марка: "твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 -Amylase", произведенная Wako Pure Chemical Industries, Limited) (0,09 г), в качестве растворителя для элюирования, в котором было определено количество элюируемого фенитоина после 4 часов от начала теста. Кроме того, с целью сравнения, вышеуказанная процедура была повторена, за исключением того, что был применен растворитель для элюирования, не содержащий амилазы, и процентный показатель элюируемого фенитоина (процент растворения (%)) был определен аналогично.

Результаты показаны в следующей Таблице 5. Как видно из результатов эксперимента, процентные показатели растворения фенитоина в композиции контрольного примера 9 сходны в случаях применения растворителя для элюирования, содержащего амилазу и не содержащего амилазу.

С другой стороны, в композиции примера 9, в случае применения растворителя для элюирования, не содержащего амилазы, процентный показатель растворения фенитоина был подобен таковому в композиции контрольного примера 9, но в случае применения растворителя для элюирования, содержащего амилазу, композиция примера 9 показала значительно более высокий процентный показатель растворения, и, таким образом, было подтверждено, что твердые фармацевтические композиции по настоящему изобретению обладают свойством быстрого растворения (высвобождения) лекарственного средства под воздействием амилазы в пищеварительном тракте, особенно при достижении уровня пищеварительного тракта ниже тонкой кишки.

Таблица 5
твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 Процентный показатель растворения фенитоина Различие процентного показателя растворения в зависимости от присутствия или отсутствия амилазы [(b)-(a)] (%)
Без амилазы (а) С амилазой (b)
Пример 9 37,262,1 24,9
Контрольный пример 933,8 38,4 4,6

Эксперимент 4: Оценка фармакокинетики

Гранулы, содержащие цилостазол в концентрации 20% по массе были изготовлены в примере 3 и контрольном примере 3 (500 мг; в переводе на цилостазол 100 мг), назначались перорально собакам породы бигль (четыре) натощак, и со временем производился забор крови, и в забранной крови определялась концентрация цилостазола. Кроме того, также производилось тестирование гранул, изготовленных в примере 3, с помощью назначения тестируемого изделия животным после кормления (n=4), и аналогично определялась концентрация цилостазола.

Отдельно животным назначался перорально коммерчески доступный Pretal tablet® (соответствующий 100 мг цилостазола в смеси с кристаллической целлюлозой, кукурузным крахмалом, кармеллозой кальция, гидроксипропилметилцеллюлозой и магния стеаратом) (контрольный пример 13), и со временем производился забор крови, и в забранной крови определялась концентрация цилостазола (n=4).

Произведено сравнение изменения уровня в крови цилостазола, как показано в прилагаемой фиг.2, в которой пример 3 (Fed) означает, что тестируемое изделие назначалось животным после кормления. Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) показаны далее в Таблице 6.

Таблица 6
твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 AUCt (нг·ч/мл) AUCтвердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 (нг·ч/мл) Cmax (нг/мл)
Пример 3761±274

(89%)
824±286

(94%)
172±72

(57%)
Пример 3 (Fed)784±131

(92%)
1030±202

(116%)
169±15

(56%)
Контрольный пример 3 277±146

(33%)
326±173

(37%)
113±101

(37%)
Контрольный пример 13 852±556

(100%)
879±570

(100%)
302±190

(100%)

Приведенные в таблице процентные значения данных, заключенные в скобки (%), представляют собой отношение к значению контрольного примера 13 (100%). Кроме того, сокращенные термины означают следующее:

AUCt: область под кривой корреляции между уровнем в крови и течением времени (по правилу трапеций)

AUCтвердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 : область под кривой корреляции между уровнем в крови и течением времени до бесконечного времени

Cmax: максимальный уровень в крови

Как ясно из Таблицы 6, композиция контрольного примера 3 может подавлять Cmax по сравнению с композицией контрольного примера 13, но она также вызывает снижение AUC. Таким образом, композиция контрольного примера 3 уменьшает только высвобождение лекарственного средства. С другой стороны, композиция примера 3 настоящего изобретения может значительно подавлять Cmax на 57%, по сравнению с изделием контрольного примера 13 (коммерчески доступная "Pretal Tablet"), но может поддерживать AUCтвердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 на уровне 94%, что означает, что композиция настоящего изобретения может проявлять отличные свойства замедленного высвобождения.

Кроме того, как ясно из фиг.2, композиция контрольного примера 3 вызывает снижение уровня цилостазола в крови через 2 часа, что означает, что композиция обладает менее интенсивным свойством высвобождения лекарственного средства в пищеварительном тракте. С другой стороны, композиция примера 3 показывает непрерывное высвобождение цилостазола в пищеварительном тракте, и, таким образом, в крови постоянно поддерживается желательный уровень цилостазола.

При назначении изделия примера 3 животным после кормления концентрация цилостазола в крови сохранялась на том же уровне, как и в случае, когда тестируемое изделие назначалось натощак, и значительного изменения фармакокинетических параметров не наблюдалось. Таким образом, питание почти не влияет на фармакокинетику изделия настоящего изобретения.

Эксперимент 5: Оценка Фармакокинетики (2)

Подобным образом, как описано в эксперименте 4, была протестирована фармакокинетика гранул, изготовленных в примере 23 и контрольном примере 23.

Сравнение изменения уровня цилостазола в крови, произведенное, как показано в прилагаемой фиг.3 и далее, параметры фармакокинетики (среднее значение ± стандартное отклонение) показаны в Таблице 7.

Таблица 7
твердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 AUCt (нг·ч/мл) AUCтвердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 (нг·ч/мл) Cmax (нг/мл)
Пример 23861±192

(94%)
968±279

(102%)
212±24

(66%)
Контрольный пример 23 322±211

(35%)
471±351

(50%)
106±71

(33%)
Контрольный пример 13 916±663

(100%)
947±678

(100%)
322±227

(100%)

Приведенные в таблице процентные значения данных, заключенные в скобки (%), представляют собой отношение к значению контрольного примера 13 (100%). Кроме того, сокращенные термины упомянуты в вышеуказанной Таблице 6.

Как ясно из Таблицы 7, композиция контрольного примера 23 может подавлять Cmax по сравнению с композицией контрольного примера 13, но она также вызывает снижение AUC. Таким образом, композиция контрольного примера 23 уменьшает только высвобождение лекарственного средства. С другой стороны, композиция примера 3 настоящего изобретения может значительно подавлять Cmax на 66% по сравнению с изделием контрольного примера 13 (коммерчески доступная "Pretal Tablet"), но может поддерживать AUCтвердая фармацевтическая композиция, патент № 2390332 на том же уровне, как и в коммерчески доступном изделии (102%), что означает, что композиция настоящего изобретения может проявлять отличные свойства замедленного высвобождения.

Кроме того, как ясно из Фиг.3, композиция контрольного примера 23 вызывает снижение уровня цилостазола в крови через 4 часа, что означает, что композиция обладает менее интенсивным свойством высвобождения лекарственного средства в пищеварительном тракте. С другой стороны, композиция примера 23 показывает непрерывное высвобождение цилостазола в пищеварительном тракте, и, таким образом, в крови постоянно поддерживается желательный уровень цилостазола.

Результаты Экспериментов 4 и 5 подтверждают, что твердая фармацевтическая композиция настоящего изобретения может высвобождать желательное лекарственное средство в пищеварительном тракте, и особенно в случае труднорастворимых в воде препаратов, имеющих менее интенсивные свойства растворения в области с низким содержанием воды, как в нижнем отделе пищеварительного тракта, композиция изобретения может высвобождать лекарственное средство даже после перемещения в пищеварительный тракт, и она пригодна для изготовления препарата с замедленным высвобождением.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение предоставляет твердую фармацевтическую композицию, имеющую высокую физическую прочность и, кроме того, имеющую отличные свойства высвобождения лекарственного средства, и усвояемость наполнителей при применении, которая изготовлена с применением дешевого и устойчивого обычного крахмала в качестве наполнителя и последующей предварительной клейстеризацией исходного крахмала во время процедуры изготовления композиции.

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61K31/45  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например циклогексимид

противовоспалительная композиция -  патент 2483730 (10.06.2013)
6-, 7- или 8-замещенные производные хиназолинона и композиции, включающие их, и способы их использования -  патент 2476432 (27.02.2013)
средство для лечения актиномикоза и некробактериоза сельскохозяйственных животных "антиактиномициллин" -  патент 2475244 (20.02.2013)
способ сбалансированной анестезии в хирургии рака молочной железы -  патент 2405580 (10.12.2010)
производные 4-аминопиперидина -  патент 2396257 (10.08.2010)
способ лечения аллергодерматозов -  патент 2389492 (20.05.2010)
алкилированные производные пиридина в качестве ингибиторов 11-бета при диабете -  патент 2383533 (10.03.2010)
производное циклического амида, его получение и применение -  патент 2361861 (20.07.2009)
замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство на их основе -  патент 2278857 (27.06.2006)
способ лечения пародонтитов -  патент 2254859 (27.06.2005)
Наверх