Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью

Классы МПК:C07D333/38 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
C07D333/78 конденсированные с кольцами иными, чем шестичленные, или с циклическими системами, содержащими такие кольца
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-12-25
публикация патента:

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, а именно к 4-(4-мeтилфeнил)-4-oкco-2-[3-этoкcикapбoнил-4,5-R 2,R1-тиoфeн-2-иламино]

бут-2-еновым кислотам общей формулы

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

Технический результат - получение новых соединений, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью, которые можно применять в качестве лекарственных средств. 1 табл.

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-R 2,R1-тиофен-2-иламино] бут-2-еновым кислотам общей формулы

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств, с противовоспалительными и анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-иламино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота (3) [Рубцов А.Е., Махмудов P.P., Ковыляева Н.В., Просяник Н.И., Бобров А.В., Залесов В.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина. Хим-фарм. журн., 2002, т.36, № 11, с.31-351] формулы

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметил-2-тиенил]амино}-2-бутеновой и (4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-5,6-дигидро-4Н-дигидроциклопента[b]тиофен-2-ил]амино}-2-бутеновой кислот, которые обладают противовоспалительной и анальгетической активностью. Заявляемые соединения 1,2 синтезируют взаимодействием 4-(4-метилфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с 4,5-дизамещенным этиловым эфиром 2-амино-тиофен-3-карбоновой кислоты в среде этилового спирта при 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

Пример 1. Получения соединения 1. К раствору 2.06 г (0.01 моль) 4-(4-метилфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл этилового спирта прибавляют раствор 1.85 г (0.01 моль) этилового эфира 2-амино-4,5-димитил[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл того же растворителя и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2.91 г (78%). Т.пл. 167-168°С. Найдено, %: С 61.13; Н 5.11; N 3.74; О 21.43; S 8.57. C19H19NO5 S. Вычислено, %: С 61.11; Н 5.13; N 3.75; О 21.42; S 8.59. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724 , см-1): 2953.94 (NH), 1675 (COO). Спектр ЯМР 1H (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСО-d6 , ГМДС, 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724 , м.д.): 12.65 с (1H, NH); 7.88 м (4Н, аром); 6.46 с (1Н, С=СН); 4.32 к (2Н, ОСН2СН3); 2.36 с, 2.2 с, 2.18 с (9Н, 3СН3) 1.32 т (3Н, ОСН2СН 3).

Полученное соединение 1 представляет собой ярко-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

Пример 2. Соединение 2 получают аналогично. Выход 2.96 г (77%). Т.пл. 180-181°С. Найдено, %: С 62.30; Н 4.99; N 3.61; О 20.73; S 8.31. Вычислено, %: С 62.32; Н 4.97; N 3.63; О 20.75; S 8.32. ИК спектр (ФСМ 1201, вазелиновое масло, 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724 , см-1): 3405 (NH), 1678 (СО). Спектр ЯМР 1H (Varian Mercury300 (300 MHz), ДМСо-d6, ГМДС, 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724 , м.д.): 12.72 с (1Н, NH), 7.89-7.3 2д (4Н, С6 Н4), 6.5 с (1Н, СН), 4.24-4.31 к (2Н, ОСН2 СН3), 2.86-2.79 м (2Н, СН2), 1.3 т (3Н, ОСН2СН3).

Полученное соединение 2 представляет собой темно-красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

Пример 3. Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединения 1,2 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол № 22 от 11 ноября 1982, Москва (1982)]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг.

Пример 4. Анальгетическая активность соединений 1,2 изучена на 12 белых мышах самцах массой 20-25 г по методу термического раздражения [Н.Б.Эдди, Д.Леймбах, Фармакология и токсикология, 1960, № 4, с.311-315]. Исследуемые соединения 1,2 вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 1 час до помещения животных на горячую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания мышей на пластинке до наступления оборонительного рефлекса - облизывания лапок. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг.

Острую токсичность (ЛД50 ) заявляемых соединений 1,2 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при внутрибрюшинном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Фармакология и токсикология, 1978, № 4, с.497-502]. Установлено, что ЛД50 соединений 1,2 составляет более 1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1,2 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К., Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.196-197]. Они в 14 раз менее токсичны, чем ортофен.

Таблица
Противовоспалительная, анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1,2
Соединение Доза, мг/кг ЛД50 мг/кг % торможения* каррагенинового отека Латентный период оборонительного рефлекса, с
4 часа2,5 часа
Контроль - -0,0±0,0 10,0±0,5
1 50>1000 35,27 23,52±2,12
250 >100039,95 18,58±1,11
3 50>1000 106,2±7,5 15,2±1,25
Ортофен10 7461,0±1,51 26,2±0,61
* по сравнению с контролем

Как видно из таблицы, соединения 1,2 проявляют выраженную противовоспалительную активность. Кроме того, соединения 1,2 показали значительную анальгетическую активность, сравнимую с эталоном и превосходящую активность аналога по структуре (3). Необходимо отметить, что эффективная доза ортофена составляет 0,14 от его ЛД50, а у заявляемых соединений - 0,05 от его ЛД50, что свидетельствует об определенных преимуществах соединений 1,2 перед ортофеном в плане их безопасности и эффективности.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

4-(4-Метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-R2 ,R1 -тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты общей формулы:

4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые   кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2389724

обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2389724

patent-2389724.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D333/38 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Патенты РФ в классе C07D333/38:
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
4-(4-бромфенил)-4-оксо-2-{[3-(этоксикарбонил)-4,5-диметилтиен-2-ил]амино}-2-бутеновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью -  патент 2485112 (20.06.2013)
способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты -  патент 2477278 (10.03.2013)
способ получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена -  патент 2471792 (10.01.2013)
соединения, моделирующие внутриклеточный кальций -  патент 2465272 (27.10.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида -  патент 2440982 (27.01.2012)
новые полициклические соединения -  патент 2434006 (20.11.2011)
амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием -  патент 2433999 (20.11.2011)
соединение сульфонамида или его соль -  патент 2425029 (27.07.2011)

Класс C07D333/78 конденсированные с кольцами иными, чем шестичленные, или с циклическими системами, содержащими такие кольца

Патенты РФ в классе C07D333/78:
аминопропилиденовое производное -  патент 2483063 (27.05.2013)
замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения -  патент 2477279 (10.03.2013)
аминоиндановое производное или его соль -  патент 2429222 (20.09.2011)
гидрированные производные бензо[с]тиофена в качестве иммуномодуляторов -  патент 2412179 (20.02.2011)
способ получения экзо-трицикло[4.2.1.02,5]нонан-3-спиро-1'-(3'-тиа)циклопентана -  патент 2408590 (10.01.2011)
способ получения 1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,13,14,15-тетрадекагидродициклонона[b, d]тиофена -  патент 2402542 (27.10.2010)
способ получения 3,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-2н-циклонона[b]тиофена -  патент 2401834 (20.10.2010)
способ получения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14,15, 15a, 15b-тетрадекагидродициклонона [b, d]тиофена -  патент 2398772 (10.09.2010)
1a, 5a-тетрагидро-s-тиациклопропа[a]пенталены:трициклические производные тиофена в качестве агонистов рецепторов s1p1/edg1 -  патент 2386626 (20.04.2010)
способ получения 2-алкил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4н-циклонона[b]тиофенов -  патент 2382776 (27.02.2010)

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх