Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного вещества

Классы МПК:C07D307/88 с одним атомом кислорода, непосредственно присоединенным в положении 1 или 3
A61K31/365 лактоны
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-01-19
публикация патента:

Изобретение относится к способу модификации габитуса кристалла соли - микофенолята натрия, имеющего игольчатые кристаллы, к получаемым кристаллам и фармацевтическим композициям, включающим такие кристаллы. Способ осуществляют путем суспендирования кристаллического лекарственного вещества - соли микофенолята натрия в системе растворителей метанол/вода в соотношении, находящемся в интервале между 98:2 и 90:10, и воздействия на указанную суспензию колебанием температуры, где число колебаний составляет от приблизительно 6 до приблизительно 16, при средней температуре, составляющей 42-47°С, и амплитуде, равной ±5-7°С. Технический результат - кристаллы соли микофенолята натрия, обладающие средним соотношением геометрических размеров, составляющим менее чем 10:1, и насыпной плотностью более 200 кг/м3. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 табл.

Рисунки к патенту РФ 2388757

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757

Настоящее изобретение относится к способу модификации габитуса кристалла (формы кристаллизации), к лекарственным веществам, имеющим игольчатые кристаллы, к получаемым кристаллическим лекарственным веществам и к фармацевтическим композициям, которые включают такие кристаллы.

В промышленности целью кристаллизации в числе прочего является получение кристаллов с определенными характеристиками, такими как объем, размер частиц и/или насыпная плотность.

Обычно кристаллы растут в трех направлениях: в длину, в ширину и в высоту. Однако для некоторых кристаллов имеются два предпочтительных направления роста. Например, вещества, имеющие игольчатые кристаллы, например кристаллы в форме игл, стержней или капилляров, имеют одно предпочтительное направление роста. Соотношение между длиной и шириной кристалла, так называемое соотношение геометрических размеров, для игольчатых кристаллов значительно выше чем 1:1; причем чем выше соотношение геометрических размеров, тем длиннее кристаллические иглы, стержни или капилляры.

Игольчатые кристаллы часто обладают плохой перерабатываемостью или неэффективной перерабатываемостью, например, при изготовлении фармацевтических композиций, склонны проявлять плохую текучесть и/или обладают недостаточной насыпной плотностью, например, насыпной плотностью, которая составляет менее чем приблизительно 200 кг/м 3. Таким образом, при приготовлении таблеток из композиций, которые включают указанное кристаллическое вещество, могут быть получены композиции с низкой механической прочностью, дозированные формы нежелательного большого объема и/или могут потребоваться специальные методики прессования.

Таким образом, желательно модифицировать габитус игольчатых кристаллов, т.е. видоизменить относительные скорости роста кристалла в различных направлениях. Это может быть достигнуто посредством замедления роста кристалла в предпочтительном направлении роста и/или посредством усиления роста кристалла в наименее предпочтительных направлениях роста. Предпочтительно, такой способ не должен влиять на вид образующейся полиморфной модификации.

Замедление роста кристалла в направлении роста может быть достигнуто посредством использования добавок, которые действуют как конкурирующие агенты, адсорбируются на наиболее быстро растущей грани и таким образом препятствуют росту кристалла в этом направлении. В технологии производства мороженого такой метод хорошо известен. Каррагенан добавляют для того, чтобы ингибировать рост игл кристаллов воды и избежать «ледяного» привкуса. Другим примером является введение добавок в дизельное топливо в зимний период, что препятствует образованию парафиновых кристаллов в виде длинных игл, в результате чего мог бы засориться топливопровод. Однако в случае лекарственных веществ введение добавок является проблематичным.

Для воздействия на форму кристаллизации растворенного вещества использовали растворители, однако это не дает удовлетворительного результата.

Увеличение размера частиц игольчатых кристаллов достигается осцилляцией (колебаниями) температуры. Однако в том случае, когда используется осцилляция температуры, кристаллы могут вырасти более крупными без изменения при этом по существу габитуса кристалла.

Осцилляцию температуры сочетают с ультразвуковой обработкой для того, чтобы модифицировать габитус кристалла в случае получения кристаллических игл. Ультразвуковая обработка ограничивает рост кристаллических игл в длину посредством их разрушения. Таким образом, этот способ не удобен для проведения кристаллизации в промышленности, поскольку ультразвуковая обработка может вызывать, например, резкий шум и приводить к абразивному истиранию оборудования.

Следовательно, имеется необходимость в разработке такого способа кристаллизации лекарственных веществ, имеющих игольчатые кристаллы, который способствовал бы улучшению роста кристаллов, в особенности при осуществлении процесса в промышленных условиях.

Авторы настоящего изобретения нашли способ модификации габитуса кристалла лекарственных веществ, имеющих игольчатые кристаллы, с получением при этом кристаллических лекарственных веществ, обладающих повышенной насыпной плотностью и/или уменьшенным средним соотношением геометрических размеров. Дополнительные стадии, такие как ультразвуковая обработка или применение напряжения сдвига в отношении смесей с высоким сопротивлением сдвигу или гомогенизации, не требуются.

Лекарственные вещества, полученные в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения, предпочтительно имеют насыпную плотность выше чем приблизительно 200 кг/м 3, например, приблизительно от 300 до приблизительно 600 кг/м3, и/или среднее соотношение геометрических размеров менее чем приблизительно 10:1, например, между приблизительно 1:1 и приблизительно 10:1, например, приблизительно 5:1 или, например, приблизительно 2:1.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу модификации габитуса кристалла (кристаллической формы) лекарственных веществ с игольчатыми кристаллами, включающему суспендирование указанных кристаллов в системе растворителей, оказывающей воздействие на габитус кристалла и воздействие осцилляции (колебаний) температуры на указанную суспензию. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ перекристаллизации лекарственных веществ, имеющих игольчатые кристаллы, который включает суспендирование указанных кристаллов в системе растворителей, оказывающей воздействие на габитус кристалла и воздействие осцилляции (колебаний) температуры на указанную суспензию. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения вещества, имеющего кристаллы игольчатой формы, с насыпной плотностью выше приблизительно 200 кг/м3 , предпочтительно приблизительно от 300 до приблизительно 600 кг/м3, и/или со средним соотношением геометрических размеров меньшим, чем приблизительно 10:1, более предпочтительно ниже приблизительно 5:1, даже более предпочтительно приблизительно ниже 2:1. Размер частиц кристаллов при использовании этого способа может быть увеличен.

Система растворителей, оказывающая воздействие на габитус кристалла, замедляет рост кристалла в предпочтительном направлении роста и/или усиливает рост кристалла по наименее предпочтительным граням роста. Воздействие системы растворителей на габитус кристалла может быть небольшим и может быть усилено посредством осцилляции температуры.

Под "системой растворителей" понимают растворитель или смесь растворителей, необязательно включающую добавку. Система растворителей может быть удалена в конце процесса кристаллизации, например подвергнута выпариванию, при сушке полученных кристаллов; предпочтительно, систему растворителей удаляют.

Обычно систему растворителей выбирают таким образом, чтобы могли проходить химические или физические взаимодействия, например образовываться водородные связи или ионные связи между растворителем, растворителями и/или добавкой, и могли сформироваться грани кристаллов. Пространственные эффекты также могут вносить свой вклад в осуществление взаимодействия растворитель - кристалл или добавка - кристалл. Например, в случае ионного соединения предпочтительно выбирают полярный растворитель или добавку, а в случае соединения, склонного к образованию водородных связей, предпочтительно выбрать растворитель или добавку, являющиеся донором или акцептором водородных связей.

Подходящие растворители представляют собой растворители, известные специалисту в данной области техники, например, такие как:

а) полярный протонный растворитель, такой как алканол, например C16 алканол, предпочтительно C1-C4 алканол, в котором алкильный радикал может быть линейным или разветвленным, например, такой алканол как метанол, этанол или изопропанол; или циклоалканол, например, такой как циклогексанол; вода; органическая кислота, например, C1-C8 карбоновая кислота, например, уксусная кислота,

б) биполярный апротонный растворитель, такой как сложный эфир, например сложный эфир карбоновой кислоты, например, изопропилацетат, этилацетат; кетон, например, ацетон; простой эфир, например, диэтиловый простой эфир, метиловый трет-бутиловый простой эфир; амид, например, формамид, диметилформамид; диметилсульфоксид; нитрил, например, ацетонитрил,

в) неполярный растворитель, такой как алкан, например, гексан или гептан, циклоалкан, например, циклогексан; или ароматический углеводород, например, толуол или ксилол; или

г) любая их смесь.

В качестве подходящих добавок используют такие добавки, которые известны специалисту в данной области техники, например, такие добавки, которые описаны в: J.Nyvlt, J.Ulrich "Admixtures in Crystallization" (VCH Weinheim, 1995), включено в текст настоящей заявки в качестве ссылки. Добавка может присутствовать в количестве, составляющем приблизительно от 1 част./млн до приблизительно 10% по массе лекарственного вещества.

Суспензию кристаллов получают с использованием методов, известных в данной области техники. Обычно кристаллы диспергируют в системе растворителей таким образом, чтобы значительное количество лекарственного вещества, например, менее чем 70% по массе, например, менее чем 50% по массе, например, приблизительно от 10 до приблизительно 30% по массе лекарственного вещества, растворялось при нагревании и повторно кристаллизовалось при охлаждении.

Колебания температуры достигаются посредством нагревания и охлаждения суспензии кристаллов до предварительно заданной температуры, подходящим образом при перемешивании. Параметры колебаний температуры зависят от природы растворителя или смеси растворителей, природы кристаллов, необходимого размера частиц и/или требующейся насыпной плотности и могут быть оптимизированы с использованием стандартных тестов. Размер частиц переработанных кристаллов может быть определен, например, посредством микроскопии.

Средняя температура и амплитуда изменения температуры могут быть выбраны таким образом, чтобы перевести значительное количество лекарственного вещества в раствор, например, от 10 до 30% лекарственного вещества. Обычно амплитуда температуры может составлять, например, приблизительно от ±1°С до приблизительно ±20°С, например, приблизительно от ±5°С до ±10°С. Амплитуда температуры может быть различной или одинаковой для каждого колебания, предпочтительно, температура для каждого из колебаний одинакова.

Кривая колебаний (осцилляции) температуры приблизительно может иметь форму синусоидальной кривой со стадией выдерживания температуры или форму приблизительно зигзагообразной кривой, т.е. кривой, которая включает участок в основном линейного нагревания и участок по существу линейного охлаждения. Предпочтительно, кривая осцилляции (колебаний) температуры представляет собой приблизительно зигзагообразную кривую, более предпочтительно с одной и той же амплитудой температуры. Обычно осцилляцию начинают с нагревания суспензии.

Для того, чтобы исключить протекание процесса в течение нескольких дней, например, более чем в течение двух дней, время нагревания и время охлаждения может каждый раз составлять, например, приблизительно от 20 до приблизительно 120 минут, например, приблизительно 80 минут. Между нагреванием и охлаждением может иметься стадия выдерживания температуры, например, продолжительностью, составляющей приблизительно 5 мин. Предпочтительно, время нагревания может быть меньшим, чем время охлаждения, например, время нагревания может составлять приблизительно 25 минут, а время охлаждения может составлять приблизительно 80 минут.

В общем, чем выше число осцилляций (количество колебаний), тем более соотношение геометрических размеров приближается к 1:1 и тем больше размер частиц. На практике число осцилляций может составлять от приблизительно 6 до приблизительно 16, например, от приблизительно 8 до приблизительно 10 осцилляций.

В заключение, суспензию охлаждают до температуры, которая ниже приблизительно 23°С для того, чтобы снизить растворимость кристаллов в системе растворителей. Дополнительное добавление растворителя, в котором кристаллы имеют меньшую растворимость, может повысить выход. В заключение, кристаллы фильтруют и высушивают. Высушивание кристаллов, например, в роторном испарителе, может дополнительно повысить насыпную плотность.

Игольчатые кристаллы лекарственного вещества перед началом осуществления способа согласно настоящему изобретению предпочтительно характеризуются средним соотношением геометрических размеров, составляющим более чем 2:1, более предпочтительно более чем 5:1, наиболее предпочтительно более чем 10:1. В частности, настоящее изобретение относится к лекарственным веществам, имеющим игольчатые кристаллы, например, таким как микофеноловая кислота или соль - микофенолят в виде игольчатых кристаллов, предпочтительно, к соли - микофеноляту. Игольчатые кристаллы лекарственного вещества могут представлять собой одну из форм - полиморфных модификаций соли - микофенолята натрия, описанных ниже. Предпочтительно, лекарственное вещество, имеющее игольчатые кристаллы, находится в виде кристаллической модификации безводного микофенолята натрия (модификация А), в виде гидрата микофенолята натрия или полусульфата безводного микофенолята натрия, как описано в пунктах А, В или С ниже.

Микофеноловая кислота или соль - микофенолят наиболее предпочтительно присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 95%, предпочтительно приблизительно 98%, даже более предпочтительно приблизительно 100%, в виде безводной соли. Примеры солей - микофенолятов включают, например, катионные соли микофеноловой кислоты, например, соли щелочных металлов, в частности натриевую соль.

Кристаллы, получаемые в результате осуществления способа согласно настоящему изобретению, характеризуются соотношением геометрических размеров, составляющим от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:1, например от приблизительно 5:1 до приблизительно 2:1, и/или насыпной плотностью, составляющей более чем приблизительно 200 кг/м3, например от приблизительно 300 и до приблизительно 600 кг/м3, например, 500 кг/м3.

В соответствии с изложенным выше настоящее изобретение также относится к кристаллам микофеноловой кислоты или соли - микофеноляту в виде игольчатых кристаллов с соотношением геометрических размеров, составляющим приблизительно от 10:1 до 1:1, и/или насыпной плотностью, составляющей более чем приблизительно 200 кг/м3, например, к кристаллам, полученным в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, описанному в тексте настоящей заявки. Предпочтительная система растворителей представляет собой смесь полярных протонных растворителей, например, смесь воды и алканола, такого как указано выше. Типичный режим осцилляции температуры соответствует средней температуре, составляющей 42-47°С при амплитуде, равной ±5-7°С.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к конкретным кристаллическим формам или модификациям микофеноловой кислоты или микофенолята натрия, обладающим свойствами, указанными ниже.

А. В соответствии с одним из вариантов настоящее изобретение относится к кристаллической модификации А (модификация А) безводного микофенолята натрия. Может быть установлена структура монокристалла для модификации А. Модификация А кристаллизуется в моноклинной пространственной группе P21/c. Параметры и объем кристаллической ячейки приведены ниже. Далее расстояния указаны в Å, объем в Å3.

Пространственная группа: P21/c

а: 16,544(4)

b: 4,477(1)

с: 21,993(3)

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 92,14(1)

V: 1627,8(6)

Z: 4

Плотность (расч.): 1,397 г/см3.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Для идентификации кривую ДСК регистрируют с использованием в тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На кривой ДСК модификации А имеется эндотермический максимум при приблизительно 191°С, который относится к плавлению лекарственного вещества (корректировка начальной температуры по индию, прибор для ДСК: «Perkin Elmer DSC-7»).

Термогравиметрия

Термогравиметрическая кривая безводного микофенолята натрия (модификация А) свидетельствует об отсутствии заметной потери массы в процессе нагревания (прибор для проведения термогравиметрии (прибор «Mettler TGA850»).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма для модификации А приведена на фигуре 1. Рассчитанная порошковая дифрактограмма с использованием структурных данных для монокристалла хорошо согласуется с экспериментальными данными, полученными рентгеноструктурным анализом - порошковой дифракцией рентгеновских лучей (прибор: Scintag XDS, вычисления проводят, например, с использованием пакета программ CERIUS 2 (MSI)).

Морфология

Кристаллы модификации А являются игольчатыми, столбчатыми кристаллами.

Инфракрасный спектр

Следующие полосы инфракрасного поглощения являются характеристическими для безводного микофенолята натрия.

Модификация А

2927, 2863 С-Н алифатический

1718, С=О лактон

1616, С=С олефиновый/ароматический

1572, С=О карбоновой кислоты

1451, СН2, СН3

1372, СН3

1267, С-О фенол

832, С-Н о.о.р., тризамещенный олефин

В. В соответствии с еще одним вариантом настоящее изобретение относится к кристаллической модификации гидрата микофенолята натрия, имеющего характеристики, приведенные ниже.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Для проведения идентификации кривые ДСК регистрируют с использованием закрытых обычным образом и плотно закрытых тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На кривой ДСК гидрата микофенолята натрия имеется несколько эндотермических максимумов при использовании и того, и другого видов тиглей, и в заключение -максимум при приблизительно 191°С, соответствующий процессу плавления микофенолята натрия (модификация А) (прибор: Perkin Elmer DSC-7)

Термогравиметрия

На термогравиметрической кривой гидрата микофенолята натрия можно видеть потерю массы в процессе нагревания до температуры приблизительно 150°С, составляющую приблизительно 5%, эта температура соответствует моногидрату (прибор: Mettler TGA850).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма для гидрата микофенолята натрия приведена на фигуре 2. Эту порошковую рентгеновскую дифрактограмму можно легко отличить от рентгеновской дифрактограммы модификации А (прибор: Scintag XDS).

Морфология

Кристаллы гидрата представляют собой иглоподобные, игольчатой формы частицы, длина которых составляет от 20 до 600 мкм.

Рентгеновская дифракция гидрата с контролем температуры

Кристаллический гидрат нагревают в держателе прибора для исследования рентгеновской дифракции при 0% относительной влажности, причем рентгеновские порошковые дифрактограммы записывают при различных температурах (показано на фигуре 3). Изменения на рентгеновских порошковых дифрактограммах наблюдаются при проведении нагревания безводной кристаллической модификации А при 184°С. В этих условиях между 30°С и 184°С получают две дополнительные кристаллические модификации, которые по своим рентгеновским порошковым дифрактограммам очень похожи на гидрат.

Эти данные очень хорошо согласуются с данными, полученными при регистрации кривой ДСК.

С. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации - полусульфату микофенолята натрия (безводного), которая обладает свойствами, описанными ниже.

Может быть установлена структура монокристалла полусульфата микофенолят натрия. Это соединение кристаллизуется в триклинной пространственной группе Р-1. Параметры и объем кристаллической ячейки приведены ниже.

Пространственная группа: Р-1

а: 11,172(6)

b: 12,020(6)

с: 13,441(2)

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 73,09(7)

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 71,79(6)

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 84,63(6)

V: 1641(2)

Z: 2

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Для проведения идентификации кривые ДСК регистрируют с использованием тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На кривой ДСК аддукта микофенолята натрия (полусульфат) имеется эндотермический максимум при приблизительно 158°С, который относится к процессу плавления соединения (прибор для проведения ДСК: «Perkin Elmer DSC-7»).

Термогравиметрия

На термогравиметрической кривой аддукта микофенолята натрия (полусульфат) можно видеть отсутствие значительной потери массы в процессе нагревания вплоть до температуры плавления соединения (прибор: Mettler TGA850).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма аддукта микофенолята натрия (полусульфата) приведена на фигуре 4. Рентгеновская дифрактограмма, рассчитанная с использованием структурных данных для монокристалла, согласуется с порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной экспериментальным путем (прибор: Scintag XDS).

Морфология

Кристаллы полусульфата (аддукт) имеют игольчатую, столбчатую и лейстовидную морфологию, длина кристалла составляет от 20 до 200 мкм, а ширина составляет от 5 до 50 мкм.

D. В соответствии с еще одним вариантом настоящее изобретение относится к кристаллической модификации метанольного сольвата микофенолята натрия, обладающего свойствами, описанными ниже.

Может быть установлена структура монокристалла метанольного сольвата микофенолята натрия. Это соединение кристаллизуется в триклинной пространственной группе Р-1. Параметры и объем кристаллической ячейки приведены ниже.

Кристаллографическая пространственная группа: Р-1, Z=2, V=976,3

Размер ячейки:

а: 7,761, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 109,96°

b: 9,588, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 95,99°

с: 14,094, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 83,05°

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Для проведения идентификации кривые ДСК регистрируют с использованием тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На кривой ДСК ERL080 метанольного сольвата виден эндотермический максимум при приблизительно 66°С, который связан с процессом плавления метанольного сольвата, с последующими небольшими дополнительными эндотермическими максимумами вплоть до перехода в микофенолят натрия, модификацию А, и максимум, соответствующий эндотермическому плавлению при приблизительно 188°С (прибор: Perkin Elmer DSC-7).

Термогравиметрия

На термогравиметрической кривой метанольного сольвата видна заметная потеря массы в процессе нагревания, составляющая приблизительно 7,4% (прибор: Mettler TGA850).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма метанольного сольвата микофенолята натрия приведена на фигуре 5. Рентгеновская дифрактограмма, рассчитанная с использованием структурных данных для монокристалла, согласуется с порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной экспериментальным путем (прибор: Scintag XDS).

Морфология

Кристаллы метанольного сольвата главным образом представляют собой пластинчатые агрегаты столбчатых частиц с диаметром, составляющим от 100 до 200 мкм.

Е. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации метанольного сольвата микофенолята натрия. Эта модификация обладает свойствами, описанными ниже.

Может быть установлена структура монокристалла метанольного сольвата II микофенолята натрия. Это соединение кристаллизуется в триклинной пространственной группе Р-1. Параметры и объем кристаллической ячейки приведены ниже.

Кристаллографическая пространственная группа: Р-1, Z=2, V=996,4

Размеры элементарной ячейки:

а: 9,179, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 113,27°

b: 10,724, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 101,76°

с: 12,098, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 104,44°

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757

F. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации - моногидрату динатриевой соли микофенолята, имеющему свойства, указанные ниже.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Для проведения идентификации ДСК-кривую регистрируют с использованием тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На ДСК-кривой моногидрата динатриевой соли микофенолята видны несколько эндотермических максимумов вплоть до плавления соединения при использовании плотно закрытых тиглей и только один эндотермический максимум при приблизительно 179°С для закрытых обычным образом тиглей (Perkin Elmer DSC-7, тигли vsp).

Термогравиметрия

На термогравиметрической кривой моногидрата динатриевой соли микофенолята видна потеря массы в процессе нагревания вплоть до приблизительно 250°С, составляющая приблизительно 5% (прибор: Mettler TGA850).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма моногидрата динатриевой соли микофенолята, приведена на фигуре 6. Отчетливо видны различия порошковой рентгеновской дифрактограммы динатриевой соли по сравнению с порошковой рентгеновской дифрактограммой модификации А (прибор: Scintag XDS).

Морфология

Кристаллы, моногидрата динатриевой соли представляют собой лейстообразные, легко разрушаемые кристаллы с мутной поверхностью.

G. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации пентагидрата динатриевой соли микофенолята, имеющего свойства, указанные ниже.

Может быть установлена структура монокристалла пентагидрата динатриевой соли микофенолята. Это соединение кристаллизуется в моноклинной пространственной группе. Параметры и объем кристаллической ячейки приведены ниже.

Кристаллографическая пространственная группа: Р 21/с, Z=4, V=2128

Размеры элементарной ячейки:

а: 14,495, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 97,15°

b: 17,613,

с: 8,401

способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757

После хранения моногидрата динатриевой соли в течение 4 недель при 40°С/ 75% относительной влажности в открытых ампулах это соединение переходит в пентагидрат динатриевой соли II. Это единственное вещество, полученное без монокристаллов. Идентификацию пентагидрата проводят с использованием структурных данных монокристалла.

Термогравиметрия

На термогравиметрической кривой пентагидрата динатриевой соли II можно видеть значительную потерю массы в процессе нагревания, составляющую приблизительно 19,8% (прибор: Mettler TGA850).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма пентагидрата динатриевой соли II приведена на фигуре 7. Рентгеновская дифрактограмма, рассчитанная с использованием структурных данных для монокристалла, согласуется с порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной экспериментальным путем (прибор: Scintag XDS).

Н. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации микофеноловой кислоты, которая имеет свойства, описанные ниже.

Может быть установлена структура монокристалла микофеноловой кислоты (несолевая форма микофенолята натрия). Это соединение кристаллизуется в триклинной пространственной группе Р-1. Параметры и объем кристаллической ячейки приведены ниже.

Кристаллографическая пространственная группа: Р-1, Z=2, V=796,3

Размеры элементарной ячейки:

а: 7,342, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 102,70°

b: 9,552, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 90,89°

с: 11,643, способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 : 90,74°

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСK)

Для идентификации ДСК-кривую регистрируют с использованием тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На ДСК-кривой микофеноловой кислоты виден эндотермический максимум при приблизительно 143°С, соответствующий процессу плавления соединения (прибор: Perkin Elmer DSC-7).

Термогравиметрия

На термогравиметрической кривой микофеноловой кислоты не видно значительной потери массы в процессе нагревания вплоть до плавления соединения (прибор: Mettler TGA850).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма микофеноловой кислоты приведена на фигуре 8. Рентгеновская дифрактограмма, рассчитанная с использованием структурных данных для монокристалла, согласуется с порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной экспериментальным путем (прибор: Scintag XDS).

Морфология

Кристаллы микофеноловой кислоты имеют неправильную форму, со склеенными частицами с длиной, которая составляет от <50 до >400 мкм.

I. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации гидрата микофенолята натрия - модификации В (гидрат нагревают до 85°С), которая обладает свойствами, описанными ниже.

Модификацию В получают посредством нагревания гидрата в держателе рентгеновского порошкового дифрактометра до приблизительно 85°С и затем охлаждения соединения до комнатной температуры. Рентгеновская дифрактограмма при 85°С и после последующего охлаждения до комнатной температуры (показано на фигуре 9) находятся в соответствии друг с другом (прибор: «Scintag»).

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСK)

Для идентификации ДСК-кривую регистрируют с использованием тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На ДСК-кривой имеются три эндотермических максимума. Последний эндотермический максимум соответствует температуре плавления модификации А (прибор: «Perkin Elmer DSC-7»).

Термогравиметрия

На термогравиметрической кривой модификации В наблюдается потеря массы при нагревании, составляющая приблизительно 1% (прибор: «Mettler TGA850»)

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма для кристаллической модификации - формы В приведена на фигуре 10 (прибор: Scintag XDS).

J. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации гидрата микофенолята натрия - модификации (форме) С (гидрат нагревают до приблизительно 155°С), указанная модификация имеет описанные ниже свойства.

Модификацию С получают посредством нагревания гидрата в держателе прибора - рентгеновского дифрактометра до приблизительно 155°С, с последующим охлаждением вещества до комнатной температуры. Рентгеновские дифрактограммы при 155°С и после последующего охлаждения до указанной температуры (показано на фигуре 11) соответствуют друг другу (прибор: Scintag).

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСK)

Для проведения идентификации кривую ДСК регистрируют с использованием тиглей при скорости нагрева, составляющей 10 К/мин. На кривой ДСК кристаллической модификации - формы С видны два эндотермических максимума: плавление формы C с переходом в модификацию А и затем плавление (второй эндотермический пик) модификации А (прибор: Perkin Elmer DSC-7).

Термогравиметрия

Термогравиметрическая кривая для кристаллической модификации - формы С свидетельствует о потере массы при нагревании, которая составляет приблизительно 0,2% (прибор: «Mettler TGA850»).

Рентгеноструктурный анализ - рентгеновская порошковая дифракция

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической модификации - формы С приведена на фигуре 12 (прибор: «Scintag XDS»).

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие одну или более кристаллическую модификацию, например, по отдельности или в смеси, включающие две или более вышеуказанных кристаллических модификаций. Предпочтительно, композиции включают одну кристаллическую модификацию с чистотой полиморфной модификации, составляющей более чем 90%, более предпочтительно более чем 95%, наиболее предпочтительно более чем 99% полиморфная модификация, например, по данным определения методом порошковой рентгеновской дифракции, ДСК и ИК-Спектроскопии. Настоящее изобретение также относится к по существу чистой форме каждой из вышеуказанных кристаллических модификаций (кристаллических форм).

Различные кристаллические модификации могут быть получены посредством кристаллизации или перекристаллизации каких-либо модификаций или смесей микофеноловой кислоты или микофенолята натрия в растворе, включающем воду и/или подходящий растворитель. Модификация А может быть получена, например, посредством перекристаллизации микофенолята натрия из изопропанола. Модификация - гидрат может быть получена посредством растворения микофенолята натрия в метаноле, добавления водного раствора гидроксида натрия и выпадения осадка из раствора в изопропаноле. Нагревание гидратной формы до 85 или 155°С приводит к формированию модификаций В и С соответственно. Соль - полусульфат может быть получена посредством кристаллизации микофенолята натрия из воды, предпочтительно при рН от 4 до 6. Если величина рН снижается ниже 2, может быть получена свободная кислота. Модификация - метанольный сольват может быть получена посредством кристаллизации микофенолята натрия из смеси метанола и воды. Динатриевая соль может быть получена посредством кристаллизации из водного раствора микофенолята натрия, предпочтительно, содержащего ионы натрия в повышенной концентрации, при значении рН более чем 8.

Кристаллы в виде одной из модификаций, описанных выше, А-J, а также кристаллы, полученные посредством осуществления способов модифицирования или перекристаллизации согласно настоящему изобретению указываются далее как "кристаллы согласно настоящему изобретению". Кристаллы согласно настоящему изобретению могут быть использованы для получения композиций и введения любым общепринятым способом, например, в виде таблеток. Таблетки могут быть получены, например, посредством гранулирования кристаллов, являющихся предметом настоящего изобретения, с последующим прессованием. Таблетки, включающие кристаллы согласно настоящему изобретению, обладают улучшенной твердостью, например, твердость составляет от приблизительно 130 Н до приблизительно 160 Н. Абразивное истирание составляет менее чем приблизительно 0,5%, например, менее чем приблизительно 0,3%. Таблетки могут представлять собой таблетки с покрытием, например, таблетки с кишечно-растворимым покрытием. Подходящие вещества для получения покрытий включают, например, фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы, например, НРМСР НР50, и необязательно пигменты, например, оксид железа, индиготин, например, индиготиновый лак, и/или диоксид титана.

Методики изготовления таблеток, которые можно использовать, представляют собой общепринятые или известные из предшествующего уровня техники методики или методики, основанные на использовании таких методик, например, такие как описано в: L.Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971), Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970), или более поздние издания.

В соответствии с этим согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, например, в виде таблеток, включающей кристаллы согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагаются кристаллы лекарственного вещества согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства или при получении фармацевтической композиции, предназначенной для применения согласно любому методу, описанному в предшествующем уровне техники, с использованием этого лекарственного вещества. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению кристаллов и к фармацевтическим композициям для получения лекарственного средства, предназначенным для лечения любых таких известных состояний, которые описаны в предшествующем уровне техники.

Композиции согласно настоящему изобретению, включающие микофеноловую кислоту или соль - микофенолят, могут быть использованы в качестве иммунодепрессантов, что показано на общепринятых тестах. Активность и характеристики композиций согласно настоящему изобретению могут быть установлены обычными клиническими испытаниями или в тестах на животных, как описано, например, в международной заявке WO 97/38689, содержание которой включено в тексте настоящей заявки в качестве ссылки.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включающие микофеноловую кислоту или соль - микофенолят, могут быть использованы в качестве иммунодепрессантов и, в частности, могут применяться при таких состояниях как:

а) лечение и профилактическое лечение нативного или трансгенного органа, ткани или отторжения клеточного аллотрансплантата или ксенотрансплантата (ткани или органа, пересаживаемых от организма другого вида), например, для лечения пациентов с такими заболеваниями как, например, болезни сердца, легкого, сочетания заболеваний сердца и легкого, болезни печени, почки, поджелудочной железы, кожи, клеток панкреатических островков, клеток нервной ткани или корнеального трансплантата; включая лечение и профилактику острого отторжения трансплантированного органа, ткани; лечение и профилактику гиперактивного отторжения, например, связанного с отторжением ксенотрансплантата (ткани или органа, пересаживаемых от организма другого вида); и включая лечение и профилактику хронического отторжения, например, связанного с реакцией организма на введение сосуда (резервуара). Композиции согласно настоящему изобретению, используемые при вторичных заболеваниях, связанных с введением искусственного сосуда, также могут быть использованы для лечения вторичных заболеваний, показания при которых связаны с отторжением трансплантата (реакцией «трансплантат против хозяина», например, таких как вторичные заболевания после трансплантации костного мозга;

б) лечение и профилактика аутоиммунных заболеваний, например, иммунно-ассоциированных заболеваний и воспалительных состояний, в частности, воспалительных состояний, этиология которых включает иммунологический компонент, например, таких как артрит (например, прогрессирующий деформирующий артрит (ревматоидный артрит), хронический артрит и деформирующий артрит) и ревматических заболеваний. Конкретные иммунно-ассоциированные заболевания, при которых может быть использована композиция согласно настоящему изобретению, включают, аутоиммунные гематологические нарушения и расстройства, включая, но не ограничиваясь указанным, гемолитическую анемию (гемолитическую желтуху, апластическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию и геморрагическую пурпуру (идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), системную красную (системную эритематозную) волчанку, полихондрию, склеродому, гранулез Вегенера, дерматомиозит, полимиозит, хронический активный гепатит, первичный билиарный (холангиолитический) цирроз печени, астенический бульбарный паралич (бульбоспинальный паралич), псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, пемфигус, идиопатический синдром мальабсорбции (спру), заболевания желудочно-кишечного тракта (включая, например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, базедову болезнь, саркоидоз, рассеянный склероз, ювенильный (юношеский) диабет (сахарный диабет типа I), неинфекционный увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит, васкулит, гломерулонефрит (с нефротическим синдромом или без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с небольшими изменениями) и ювенильный дерматомиозит.

Для перечисленных выше видов применения необходимая дозировка, безусловно, будет в значительной степени зависеть от используемого лекарственного средства, содержащего соединение, способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и ожидаемого эффекта.

В соответствии с этим настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или профилактического лечения нативного или трансгенного органа, ткани или острого или хронического отторжения клеточного аллотрансплантата или ксенотрансплантата (ткани или органа, пересаживаемых от организма другого вида) вторичного заболевания - реакции «трансплантат против хозяина», или способ лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, например таких, которые указаны выше, у пациента, например, такого как человек или животное, способ включает введение пациенту эффективного количества композиции, включающей кристаллы микофеноловой кислоты или соли - микофенолята согласно настоящему изобретению.

Краткое описание фигур

На фиг.1 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма безводного микофенолята натрия - модификация А.

На фиг.2 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма гидрата микофенолята натрия.

На фиг.3 приведены порошковые рентгеновские дифрактограммы, регистрируемые при различных температурах, в том случае, когда кристаллический гидрат нагревают в держателе для образцов порошкового рентгеновского дифрактометра при 0% относительной влажности.

На фиг.4 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма аддукта микофенолята натрия (полусульфат).

На фиг.5 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма метанольного сольвата микофенолята натрия.

На фиг.6 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма моногидрата динатриевой соли микофенолята.

На фиг.7 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма пентагидрата динатриевой соли II.

На фиг.8 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма микофеноловой кислоты.

На фиг.9 приведены рентгеновские дифрактограммы при различной температуре для гидрата микофенолята натрия, кристаллическая модификация В.

На фиг.10 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма для кристаллической модификации В.

На фиг.11 приведены рентгеновские дифрактограммы при различной температуре для гидрата микофенолята натрия - кристаллическая модификация С.

На фиг.12 приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической модификации С.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1

Тонкие длинные прутики - кристаллы мононатриевой соли безводного микофенолята (модификация А) получают посредством кристаллизации из изопропанола, фильтрации и сушки при 50°С в лопастном сушильном аппарате. Кристаллы имеют среднюю длину, составляющую 20-50 мкм, среднюю ширину, составляющую приблизительно 1 мкм и насыпную плотность, составляющую приблизительно 180-200 кг/м 3. Габитус кристалла этих кристаллов модифицируют таким образом, как описано в примерах 2-6.

Примеры 2-5

40 г мононатриевой соли микофенолята подвергают кристаллизации таким образом, как описано в примере 1, суспендируют в сосуде для перемешивания в 120 г смеси метанол/вода при соотношении смешения, составляющем 95/5. Суспензию подвергают осцилляции при средней температуре, составляющей 44°C с амплитудой +/-6°С. Период одной осцилляции (одного колебания) составляет 110 мин, количество осцилляций приведено в таблице 1. Температуру проведения процесса контролируют таким образом, что в течение времени она характеризуется зигзагообразной кривой.

Добавляют 240 г этанола, после чего суспензию охлаждают до 0°С в течение 3 час. После фильтрации и сушки в роторном испарителе получают компактные кристаллы большого размера. Конечная насыпная плотность приведена в таблице 1.

Таблица 1
способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 Пр. 2 Пр.3 Пр. 4Пр. 5
число осцилляции 5 610 16
насыпная плотность [кг/м3] 280310 380490

Аналогичным образом микофенолят, мононатриевую соль можно суспендировать в смеси метанол/вода при другом соотношении смешения, изменяющемся приблизительно от 98:2 до 90:10.

Пример 6

20 г микофенолята, мононатриевая соль, подвергают кристаллизации таким образом, как описано в примере 1, суспендируют в 60 г смеси метанол/вода при соотношении смешения, составляющем 95/5 в сосуде для перемешивания. Суспензию подвергают осцилляции при средней температуре, составляющей 44°С, с амплитудой, равной +/-6°С. Период одной осцилляции (одного колебания) составляет 160 мин, количество осцилляций равно 8. Температура процесса контролируется таким образом, чтобы в течение времени она соответствовала синусоидальной кривой.

Добавляют 180 г этанола в течение 180 мин, при этом продолжается осцилляция. Затем суспензию охлаждают до 0°С в течение 3 час. Через 2 часа полученные кристаллы отфильтровывают и высушивают в роторном испарителе. Конечная насыпная плотность составляет 350 кг/м3.

Пример 7

КомпонентКоличество [мг]Количество [мг]
Микофенолят натрия192,4 384,8
Безводная лактоза 45,090,0
Кросповидон 32,5 65,0
Повидон (Povidone) K30 РН 20,040,0
Кукурузный крахмал 10,3 20,5
Коллоидный диоксид6,6 13,2
кремнияспособ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757
Стеарат магния3,3 6,5
Растворимое в кишечнике способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757
покрытие:способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757 способ модификации процесса формирования кристаллов лекарственного   вещества, патент № 2388757
Фталат гипромеллозы НР50 42,065,0
Диоксид титана 2,9 4,7
Желтый оксид железа0,08 0,17
Красный оксид железа -0,17
Индиго кармин 0,039 -

Смешивают микофенолят натрия, повидон (Povidone® K30), коллоидный безводный диоксид кремния, подвергают влажному гранулированию, используя 94%-ный этанол (маc./маc.), смешивают с безводной лактозой, кукурузным крахмалом, кросповидоном (Crospovidone®) и стеаратом магния; после чего прессуют, получая при этом таблетки.

На таблетки наносят покрытие в перфорированном устройстве для нанесения покрытия, используя раствор ингредиентов для нанесения покрытия в смеси этанол (с 5% изопропанола)/ацетон.

Таблетки имеют твердость от 130 до 156 кН. Абразивное истирание составляет менее чем 0,3%.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ модификации габитуса кристалла соли-микофенолята натрия, включающий суспендирование указанного кристаллического лекарственного вещества в системе растворителей метанол/вода в соотношении, находящемся в интервале между 98:2 и 90:10, и воздействие на указанную суспензию колебанием температуры, где число колебаний составляет от приблизительно 6 до приблизительно 16, при средней температуре, составляющей 42-47°С, и амплитуде, равной ±5-7°С.

2. Способ по п.1, где лекарственное вещество после воздействия колебаний температуры имеет насыпную плотность выше 200 кг/м3 и обладает средним соотношением геометрических размеров, составляющим менее чем 10:1.

3. Способ по п.2, в котором лекарственное вещество после воздействия колебаний температуры имеет насыпную плотность от 300 до 600 кг/м3 и обладает средним соотношением геометрических размеров, составляющим менее чем 10:1.

4. Способ по одному из пп.1-3, в котором колебания температуры соответствуют зигзагообразной кривой.

5. Способ по одному из пп.1-4, в котором соль-микофенолят представлена мононатриевой солью-микофенолятом.

6. Способ по одному из пп.1-5, в котором соль-микофенолят натрия представлена безводным микофенолятом натрия, гидратом микофенолята натрия или полусолью безводного микофенолята натрия.

7. Кристаллы соли-микофенолята натрия, полученные способом по одному из пп.1-6, обладающие средним соотношением геометрических размеров, составляющим менее чем 10:1, и насыпной плотностью более 200 кг/м3 .

8. Кристаллы соли-микофенолята натрия по п.7 со средним соотношением геометрических размеров, составляющим менее чем 10:1, и с насыпной плотностью от 300 до 600 кг/м3.

9. Кристаллы по п.7 или 8, используемые в качестве лекарственного средства, обладающего иммунодепрессивной активностью.

10. Кристаллы по п.7 или 8, используемые для лечения или профилактики отторжения трансплантата или аутоиммунных заболеваний.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью, включающая кристаллы по п.7 или 8 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, представленная в форме таблетки.

13. Применение кристаллов по п.7 или 8 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики отторжения трансплантата или аутоиммунных заболеваний.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2388757

patent-2388757.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D307/88 с одним атомом кислорода, непосредственно присоединенным в положении 1 или 3

Патенты РФ в классе C07D307/88:
производные лигустилида для лечения расстройств центральной нервной системы -  патент 2462462 (27.09.2012)
способ получения (+)- и (-)-3-оксабицикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онов -  патент 2381221 (10.02.2010)
сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, обладающее свойствами антагониста метаботропных глутаматных рецепторов ii группы -  патент 2349580 (20.03.2009)
5-{2-гидрокси-3-[1-(3-трифторметилфенил)циклопропил]пропиониламино}-фталид и родственные соединения, обладающие модулирующей активностью в отношении рецептора прогестерона, для применения при контроле репродуктивной функции и гормонзаместительной терапии -  патент 2314299 (10.01.2008)
способ получения 7-меркапто-3-метил-3н-изобензофуран-1-она -  патент 2310649 (20.11.2007)
комплексы включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными, способ их получения и их применение -  патент 2285696 (20.10.2006)
способ получения натриевой соли микофеноловой кислоты, являющейся иммунодепрессантным средством -  патент 2277090 (27.05.2006)
способ получения анилиновых производных и 3-метил-7-нитро-3н-изобензофуран-1-он -  патент 2270186 (20.02.2006)
бициклические производные карбоновой кислоты, или их геометрические или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли с основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена в*004 -  патент 2067973 (20.10.1996)
производные феноксифталида, способ их получения и способ уничтожения нежелательной растительности -  патент 2055075 (27.02.1996)

Класс A61K31/365 лактоны

Патенты РФ в классе A61K31/365:
противоопухолевые соединения -  патент 2489429 (10.08.2013)
производные лигустилида для лечения расстройств центральной нервной системы -  патент 2462462 (27.09.2012)
фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления -  патент 2441654 (10.02.2012)
эфиры n-алкилкарбониламинокислот и n-алкилкарбониламинолактоны и их применение -  патент 2417218 (27.04.2011)
фармацевтический состав с высокой стабильностью и растворимостью и процесс производства -  патент 2409362 (20.01.2011)
способ лечения и/или профилактики избыточной массы тела, и/или ожирения, и/или метаболических нарушений -  патент 2403038 (10.11.2010)
применение производных фталида -  патент 2394569 (20.07.2010)
фармацевтические композиции, содержащие микофенольную кислоту или ее соль (микофенолят) -  патент 2381026 (10.02.2010)
способ комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта -  патент 2359718 (27.06.2009)
терапевтические композиции -  патент 2358729 (20.06.2009)


Наверх