Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот

Классы МПК:A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность
A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны
A61K31/19  карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота
A61K31/231  имеющими одну или две двойные связи
A61K31/232  имеющими три или более двойные связи, например этретинат
A61K31/685  одно из гидроксисоединений содержит атомы азота, например фосфатидилсерин, лецитин
A23K1/16 с добавкой дополнительных питательных компонентов; брикетированная кормовая соль 
A23K1/18 предназначенные для особых животных
A23J3/34 с использованием ферментов
A23J1/04 из рыбы и морских животных
A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ТИА МЕДИКА АС (NO)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-07-19
публикация патента:

Изобретение относится к композиции, полученной из сочетания растительного масла или рыбьего жира и соединения, содержащего не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналоги жирных кислот, и к применению указанной композиции для получения фармацевтической или пищевой композиции для профилактики и/или лечения резистентности к инсулину, ожирения, диабета, жировой инфильтрации печени, гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, коронарной болезни сердца, тромбоза, стеноза, вторичного стеноза, инфаркта миокарда, инсульта, повышенного кровяного давления, эндотелиальной дисфункции, состояния повышенной свертываемости крови, синдрома поликистоза яичников, метаболического синдрома, злокачественной опухоли, воспалительного нарушения и пролиферативных нарушений кожи. Изобретение также относится к корму для животных, полученному из сочетания растительного масла или рыбьего жира и соединения, содержащего не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналоги жирных кислот, к применению указанного корма для улучшения состава тканей организма животного, и к продукту, полученному из указанных животных. 4 н. и 43 з.п. ф-лы, 12 табл., 4 ил.

Рисунки к патенту РФ 2388490

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было показано, что при использовании сочетания соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, и растительного или рыбьего жира, достигаются неожиданные синергические эффекты. Настоящее изобретение относится к композиции, полученной комбинированием соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот и растительный и/или рыбий жир. Указанная композиция может использоваться для изготовления фармацевтической или пищевой композиции для профилактики и/или лечения резистентности к инсулину, ожирения, диабета, жировой инфильтрации печени, гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, коронарной болезни сердца, тромбоза, стеноза, вторичного стеноза, инфаркта миокарда, инсульта, повышенного кровяного давления, эндотелиальной дисфункции, состояния повышенной свертываемости крови, синдрома поликистоза яичников, метаболического синдрома, злокачественной опухоли, воспалительных нарушений и пролиферативных нарушений кожи. Указанная композиция также может использоваться в качестве дополнительного компонента в корме для животных для повседневного кормления животных в целях влиять на состав тканей их организма в общем, и, конкретно, на состав жирных кислот.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В более ранних патентных заявках авторы изобретения описали лечебное применение не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналогов жирных кислот по настоящему изобретению для лечения и профилактики ожирения (NO 2000 5461), диабета (NO 2000 5462), первичного и вторичного стеноза (NO 2000 5463), злокачественной опухоли (NO 2002 5930), пролиферативных нарушений кожи (NO 2003 1080), воспалительных и аутоиммунных нарушений (NO 2003 2054).

Далее, неожиданно авторы настоящего изобретения показали, что применение сочетания соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, с растительным или рыбьим жиром оказывает синергические полезные биологические эффекты. Авторы изобретения показали, что сочетание не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурных элементов жирных кислот с растительным или рыбьим жиром приводит к снижению концентрации в плазме холестерина, триглицеридов и фосфолипидов и к повышению активности ацил-CoA-оксидазы жиров. Кроме того, авторы изобретения описывают, каким образом не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот и растительный или рыбий жир могут быть непосредственно добавлены в корм для животных. Корм является легко перевариваемым, и для него были показаны неожиданные эффекты на состав жирных кислот у животных. На основе этих неожиданных открытий ожидается, что сочетание соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, и растительного или рыбьего жира будет обладать повышенным профилактическим и/или терапевтическим эффектом в отношении всех заболеваний, против которых эффективны соединения, содержащие не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, по сравнению с эффектом соединений, содержащих аналоги жирных кислот, отдельно.

Липиды являются более дешевыми источниками энергии, чем белки, и фермеры предпочитают, чтобы животные получали максимальное количество энергии из липидов в рационе (с повышенным окислением липидов) и минимальное количество из белков. Также, если корм содержит большое содержание жиров, то существует тенденция к более быстрому росту животного, что, как правило, является желательным качеством. Изобретение иллюстрируется здесь в отношении разведения рыб и в отношении рыб, особенно атлантического лосося.

Таким образом, для роста мышц может использоваться увеличение количества белков. Ранее было известно, что не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналоги жирных кислот, такие как 3-тиа жирная кислота тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA), могут приводить к повышению митохондриального и пероксисомального окисления жирных кислот в печени и мышцах у млекопитающих (Berge et al., 1989b, Aarsland et al, 1989, Asiedu et al., 1993, Skrede et al., 1993, Asiedu et al., 1995) и к снижению содержания жиров в организме у крыс (Spiegelman 1998, Madsen et al., 2002).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению препарата, содержащего сочетание:

1) растительного жира и/или рыбьего жира; и

2) одного или нескольких соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, представленные

(a) общей формулой R"-COO-(CH2) 2n+1-X-R', где X представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO и группу SO 2; и R" представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; и/или

(b) общей формулой (I),

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2 )2n+1-X-R', где X представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO и группу SO 2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей -PO3CH2CHNH3 COOH (фосфатидилсерин), PO3CH2CH2 NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2 CH2N(СН3)3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол); где R1, R2 и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2 или R3 определяется как iii); и/или

(с) общей формулой (II),

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где A1, A2 и A3 выбраны независимо и представляют собой атом кислорода, атом серы или группу N-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 23 атомов углерода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы СО-(СН2) 2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO и группу SO 2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH2CHNH3 COOH (фосфатидилсерин), PO3CH2CH2 NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2 CH2N(СН3)3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2 и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2 или R3 определяется как iii); и/или

соли, пролекарства или комплекса соединений по пп.(а)-(с).

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению по меньшей мере один из R1, R2 или R3 представляет собой алкил.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению по меньшей мере один из R1, R2 или R3 представляет собой алкен.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению по меньшей мере один из R1, R2 или R3 представляет собой алкин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению по меньшей мере один из R1, R2 или R3 представляет собой тетрадецилтиоуксусную кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению по меньшей мере один из R1, R2 или R3 представляет собой тетрадецилселеноуксусную кислоту.

Предпочтительными вариантами осуществления соединений по этому изобретению являются не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению жирные кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению X представляет собой атом серы или атом селена.

Предпочтительными вариантами осуществления соединений по этому изобретению являются тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA), тетрадецилселеноуксусная кислота и 3-тиа-15-гептадецин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению n представляет собой 0 или 1.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению указанное соединение представляет собой фосфолипид, где указанный фосфолипид выбран из группы, содержащей фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин, дифосфатидилглицерин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению указанное соединение представляет собой триацилглицерин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению указанное соединение представляет собой диацилглицерин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению указанное соединение представляет собой моноацилглицерин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению указанное соединение представляет собой производное фосфатидилхолина (PC) 1,2-дитетрадецилтиоацетоил-sn-глицеро-3-фосфохолин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по этому изобретению указанное соединение представляет собой производное фосфатидилэтаноламина (PE) 1,2-дитетрадецилтиоацетоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин.

Предпочтительными вариантами осуществления соединений по этому изобретению являются моно-, ди- или триацилглицериды.

Предпочтительными вариантами осуществления соединений по этому изобретению являются триацилглицериды, содержащие тетрадецилтиоуксусную кислоту (TTA).

В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (II) каждый из A1 и A3 представляет собой атом кислорода, в то время как A2 представляет собой атом серы или группу N-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 5 атомов углерода.

Соединения по этому изобретению являются аналогами природных соединений и по существу распознаются теми же системами, которые перерабатывают природные соединения, включая ферменты, которые осуществляют композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление и в некоторых случаях композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление природных длинноцепочечных жирных кислот. Аналоги отличаются от их природных эквивалентов тем, что они не могут полностью окисляться таким способом.

Соединения по этому изобретению могут представлять собой не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналоги жирных кислот, как представлено формулой R"CCO-(CH2)2n+1-X-R'. Однако указанные соединения также могут представлять собой более сложные структуры, полученные из одного или нескольких из указанных не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналогов жирных кислот, как представлено общими формулами (I) или (II). Эти соединения представляет собой аналоги природных моно-, ди- и триацилглицеринов или фосфолипидов, включая фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин и дифосфатидилглицерин. Указанные соединения также могут содержать замену в остове глицерина, как представлено в формуле (II). Указанного замещения кислорода(ов) достигают замещением кислорода(ов) группой, содержащей серу или азот. Это может блокировать гидролиз перед захватом в тонком кишечнике, таким образом, повышая биодоступность соединений.

Указанные выше комплексные структуры, полученные из одного или нескольких из указанных не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурных элементов жирных кислот, оказывают свой эффект вследствие того, что они содержат аналоги жирных кислот, которые не способны к полному композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению. Указанные комплексные структуры могут оказывать эффект в качестве целых структур и в качестве образованных вследствие природной деградации продуктов, содержащих аналоги жирных кислот. Вследствие того, что соединения не способны к полному композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению, они накапливаются и это запускает повышение композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления природных жирных кислот. Множество эффектов соединений по этому изобретению являются следствием такого повышения композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления.

В процессе композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления ферментативно окисленная жирная кислота расщепляется между атомами углерода 2 и 3 (если считать от карбоксильного конца жирной кислоты), что приводит к удалению двух атомов углерода с каждой стороны участка окисления в виде уксусной кислоты. Эта стадия затем повторяется с только что укороченной на два атома углерода жирной кислотой, и снова повторяется до тех пор, пока жирная кислота не окислится полностью. композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление является обычным путем, которым in vivo осуществляется катаболизм большинства жирных кислот. Блокирования композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления соединениями по этому изобретению достигают встраиванием не подвергающейся окислению группы в положение X формулы по настоящему изобретению. Вследствие того, что механизм композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления хорошо известен, X определяется как S, O, SO, SO2, CH2 или Se. Специалист в данной области может допустить, без изобретательского уровня, что эти соединения все будут блокировать композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление аналогичным образом.

Кроме того, соединения могут содержать более одного блока, т.е. в дополнение к X, R' может необязательно содержать одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2 , группу SO и группу SO2. В качестве примера, для того, чтобы вызвать изменения в деградации жирной кислоты и, таким образом, получить модулированный эффект, в качестве X можно встроить два или три атома серы. Большое количество атомов серы в некоторой степени также приводит к изменению полярности и стабильности. С фармакологической точки зрения для избежания или предотвращения проблем, связанных с устойчивостью, как правило, более желательно иметь возможность получить набор соединений, чем только одно соединение.

В дополнение к структуре X, его положение также является предметом обсуждения. Расстояние от X до карбоксильного конца жирной кислоты определяется тем, какое количество групп CH2 находится между X и карбоксильным концом жирной кислоты, которое определятся как (CH2)2n+1 , где n представляет собой число от 0 до 11. Таким образом, получается нечетное число групп CH2, то есть положение X относительно карбоксильной группы такое, при котором X в итоге блокирует композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление. Диапазон значений n выбран так, чтобы включать все варианты аналога жирных кислот, который обладает требуемым биологическим эффектом. Поскольку теоретически композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление может действовать на молекулы неограниченной длины, n может представлять собой бесконечную величину, однако на практике это не так. Длина жирных кислот, которые в норме подвергаются композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению, как правило, составляет от 14 до 24 атомов углерода, и такая длина, таким образом, является наиболее оптимальной для осуществления ферментативного композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления. Таким образом, диапазоны n и R' приведены так, чтобы аналоги жирных кислот охватывали этот диапазон. (Аналогично для того, чтобы получить аналоги природных соединений параметр ii) формул (I) и (II) определяет R, как обладающий от 1 до 25 групп углерода, и параметр i) формулы (II) определяет алкильную группу, как содержащую от 1 до 23 атомов углерода). Общее количество атомов углерода в остове жирной кислоты предпочтительно составляет между 8 и 30, наиболее предпочтительно между 12 и 26. Этот диапазон размеров также является желательным для захвата аналогов жирных кислот по настоящему изобретению и их транспорта через клеточные мембраны.

Несмотря на то, что аналоги жирных кислот с нечетным положением блокатора композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления X, удаленным от карбоксильного конца, блокируют окисление, величина их биологического эффекта может варьировать. Это происходит вследствие различия времени биологической деградации для различных соединений. Авторы изобретения провели эксперименты с целью показать эффект дальнейшего удаления X от карбоксильного конца жирной кислоты. В этих экспериментах активность (нмоль/мин/мг/белок) митохондриального композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления аналогов жирных кислот в печени измеряли при наличии серы в 3, 5 и 7 положениях относительно карбоксильного конца. Активность составляла 0,81 для серы в 3 положении, 0,61 для серы в 5 положении, 0,58 для серы в 7 положении и 0,47 для пальмитиновой кислоты, не блокирующего композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление контроля. Как ожидалось, это показывает, что композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление действительно блокируется аналогами жирных кислот с различным положением блока, и что их эффект снижается при дальнейшем удалении положения блока от карбоксильного конца, вследствие того, что требуется больше времени для достижения блока при композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислении, так что к тому времени деградируется большее количество жирных кислот. Однако, поскольку отклонение является значительным при переходе от 3 к 5 положению, но небольшим при переходе от 5 к 7 положению, то обоснованно можно предположить, что при продвижении вдоль цепи это отклонение будет далее уменьшаться, и, таким образом, что к тому моменту, когда совсем не будет наблюдаться никакого эффекта (по сравнению с контролем), положение безусловно окажется значительно удаленным.

Таким образом, обоснованным является включение в качестве соединений по настоящему изобретению аналогов жирных кислот и других соединений, представленных общими формулами (I) и (II), (которые содержат указанный аналог(и) жирной кислоты), которые блокируют композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление на различных расстояниях от карбоксильного конца аналогов, как соединений по настоящему изобретению, действительно блокирующих композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление, даже если эффект может быть модулированным. Это модулирование в конечном итоге может различаться в истощающих условиях; в различных тканях, при истощающих дозировках, и при изменении аналога жирных кислот, так чтобы он не так легко распадался, как описано далее. Таким образом, обоснованным является включение в формулу всех расстояний блокатора композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления от карбоксильного конца аналога жирной кислоты, которые являются биологически пригодными.

Несмотря на то, что аналоги жирных кислот, как описано, с блоком в положении X не могут подвергаться композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению, они тем не менее могут подвергаться композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению. Это значительно менее универсальный и более медленный биологический процесс, при котором происходит окисление жирных кислот не с карбоксильного конца, а предпочтительнее с метильной/гидрофобной концевой группы, здесь обозначаемой R'. При этом каскаде атом углерода с композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -конца жирной кислоты гидроксилируется членом семейства ферментов цитохрома P450. Затем эта гидроксилированная жирная кислота превращается алкогольдегидрогеназой в альдегид, и затем этот альдегид превращается альдегиддегидрогеназой в карбоксильную группу. В результате, конечным продуктом каскада является дикарбоновая жирная кислота, которая может далее деградироваться композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислением с композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -конца.

Полагают, что композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление является главным путем деградации аналогов жирных кислот, как описано, с блоком в положении X. Таким образом, проводили эксперименты, где R' изменяли для блокирования композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления введением тройной связи в метильный конец аналога жирной кислоты. Результатом этого оказался аналог жирной кислоты 3-тиа-15-гептадецин, для которого при тестировании были показаны следующие ожидаемые результаты: существенно увеличенное время деградации in vivo. Это является важным для применения аналогов жирных кислот в фармацевтическом препарате, поскольку это может усиливать эффекты подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналогов жирных кислот дальнейшим снижением их распада.

С другой стороны, как в случае блокирования композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления, общепринятой практикой является выявление других аналогов жирных кислот, которые будут блокировать композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление точно таким же способом, на основе знаний о том, как происходит композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление. Например, двойная связь будет обладать таким же эффектом, как и тройная связь, и, таким образом, в определение метильной/гидрофобной концевой группы молекулы, обозначаемой здесь R', включается, что она может быть насыщенной или ненасыщенной. Разветвление также может приводить к блокированию окисления, так что группа R' определяется как линейная или разветвленная.

В целях блокировать композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление встраиванием заместителя в R', указанный R' может быть замещен в одном или нескольких положениях гетерогруппой, выбранной из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, SO и группу SO 2. R' также может быть замещен одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, содержащей фторид, хлорид, гидрокси, C14алкокси, C1 4алкилтио, C25ацилокси или C 14алкил.

Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой либо жирные кислоты, аналогичные природным жирным кислотам, которые не способны подвергаться композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению, либо природные липиды, содержащие указанные аналоги жирных кислот. Было показано, что in vivo аналоги жирных кислот строго предпочтительно встраиваются в фосфолипиды. В некоторых случаях действительно является предпочтительным имитировать свойства и встраивать аналоги жирных кислот в природные липиды, такие как моно-, ди- и триглицериды и фосфолипиды. Это приводит к изменению всасывания соединений (при сравнении жирных кислот с жирными кислотами, встраиваемыми в более крупные липидные структуры) и может повышать биодоступность или стабильность.

Например, можно получать комплекс встраиванием жирной кислоты(кислот), которая не способна подвергаться композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению, в триацилглицерин. Такие соединения охватываются формулами (I) и (II). При пероральном приеме такого триацилглицерина, например, в продукте корма для животных, он, вероятно, будет транспортироваться подобно любому триацилглицерину из тонкого кишечника в хиломикронах и из печени в липопротеинах крови для запасания в жировой ткани или использования в мышцах, сердце или печени, с гидролизом триацилглицерина до глицерина и 3 свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты на данном этапе окажутся исходным соединением по настоящему изобретению, и не будут более представлять собой комплекс.

Другие возможные глицерофосфолипидные производные жирных кислот по настоящему изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилинозитолы, фосфатидилсерины и фосфатидилглицерины.

Другим способом этерификации жирных кислот, выявленным in vivo, который легко можно использовать для получения комплекса с соединением по настоящему изобретению, может являться получение спирта или полиспирта, соответствующего жирной кислоте, например, можно получить производное сфинголипида, такое как церамид или сфингомиелин, получением соответствующего аминоспирта. Подобно глицерофосфолипидным комплексам, такие комплексы могут быть в высокой степени нерастворимыми в воде и менее гидрофильными. Эти типы гидрофобных комплексов по настоящему изобретению будут легче проходить через биологические мембраны.

Другими возможными полярными комплексами по настоящему изобретению могут быть, но не ограничиваться ими, лизофосфолипиды, фосфатидиновая кислота, алкоксисоединения, глицероуглеводы, ганглиозиды и цереброзиды.

Несмотря на то, что могут существовать большие структурные различия между различными соединениями, содержащими не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот по настоящему изобретению, можно ожидать, что биологические функции всех таких соединений являются очень сходными вследствие того, что все они блокируют композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление сходным образом. Такая неспособность аналогов жирных кислот к композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению (и в некоторых случаях, к композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению) приводит к накоплению аналогов в митохондриях, которые запускают композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление in vivo природных жирных кислот, которое, в свою очередь, приводит к множеству биологических эффектов соединений, содержащих аналоги жирных кислот по настоящему изобретению. (Berge RK et al. (2002) Curr Opin Lipidol 13(3):295-304).

Каскад композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления жирных кислот представляет собой главный путь метаболизма жиров. Начальная и скорость-лимитирующая реакция осуществляются ацил-CoA-оксидазой в пероксисомах печени. Ацил-CoA-оксидаза катализирует дегидрогенизацию ацил-CoA-тиоэфиров до соответствующего транс-2-еноил-CoA. Аналог жирной кислоты формулы (I); тетрадецилтиоуксусную кислоту (TTA), авторы изобретения ранее использовали для анализа различных биологических эффектов жирных кислот. Для настоящего изобретения анализировали ее действие на ацил-CoA-оксидазу, а также эффект различных растительных жиров и рыбьего жира, отдельно или в сочетании. Было показано, что TTA отдельно вызывает значительное повышение ферментативной активности по сравнению с отрицательным контролем. Растительный и рыбий жиры демонстрировали очень небольшое повышение активности ацил-CoA-оксидазы по сравнению с отрицательным контролем. При совместном введении подсолнечное масло не повышало активность TTA. Поэтому можно ожидать, что активность ацил-CoA-оксидазы при введении TTA с жирами будет оставаться такой же, что и без добавления жиров. Было показано, что рыбий жир и оливковое масло вызывают незначительное усиление повышения посредством TTA активности ацил-CoA-оксидазы. Соевое масло без TTA обладало незначительными эффектами на активность ацил-CoA-оксидазы, но в сочетании с TTA оно вызывало 60% повышение, по сравнению с эффектами TTA отдельно. Это усиление TTA в качестве активатора ацил-CoA-оксидазы соевым маслом оказалось совершенно неожиданным.

Для настоящего изобретения, также анализировали действие не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурных элементов жирных кислот на уровень фосфолипидов, а также эффект различных растительных масел и рыбьего жира, отдельно или в сочетании с TTA. Подсолнечное масло и рыбий жир снижали уровень фосфолипидов, и усиливали способность TTA снижать уровень фосфолипидов с увеличением способности в отношении снижения уровня фосфолипидов, по сравнению со способностью TTA или жиров отдельно. Соевое масло и оливковое масло, в действительности, повышали уровень фосфолипидов, однако, неожиданно эти масла значительно усиливали способность TTA снижать уровень фосфолипидов. Эффект соевого масла является особенно примечательным, самостоятельно оно повышало уровень фосфолипидов на 10% по сравнению с контролем, однако при введении совместно с TTA оно снижало уровень фосфолипидов дополнительно на 40% по сравнению с TTA отдельно.

Для настоящего изобретения также анализировали эффект не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурных элементов жирных кислот, а также эффект различных растительных масел и рыбьего жира, отдельно или в сочетании с TTA, на уровень холестерина в плазме. TTA снижала уровень холестерина в большей степени, чем любое из растительных масел или рыбий жир отдельно. Подсолнечное масло или рыбий жир без TTA в некоторой степени снижали уровень холестерина, совместно с TTA, уровень холестерина снижался в большей степени, чем TTA отдельно. Оливковое и соевое масло, в действительности, самостоятельно повышали уровень холестерина, однако, совершенно неожиданно, при добавлении к TTA эти масла повышали способность TTA снижать уровень холестерина. Этот эффект в отношении усиления TTA, был наибольшим у соевого масла, которое снижало уровень холестерина на 60% по сравнению TTA отдельно.

Было показано, что TTA снижает уровень триглицерина в плазме вследствие увеличения количества митохондрий и стимуляции митохондриального композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисления обычных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот до кетоновых тел (Froyland L et al. (1997) J Lipid Res 38:1851-1858). Для настоящего изобретения было выявлено, что такой эффект дополнительно неожиданно усиливается добавлением растительного или рыбьего жира. Оливковое, подсолнечное масло и рыбий жир самостоятельно снижали уровень триацилглицерина, подсолнечное масло и рыбий жир снижали даже в большей степени, чем TTA отдельно, и дополнительно усиливали эффект TTA в отношении снижения уровня холестерина в большей степени, чем наблюдалось как для масел, так и для TTA по отдельности. Для соевого масла были показаны наиболее яркие результаты; самостоятельно оно, в действительности, повышало уровень холестерина на 15% по сравнению с контролем, однако совершенно неожиданно оно усиливало эффект TTA в отношении снижения уровня холестерина на 130%.

Для настоящего изобретения анализировали эффект кормления атлантического лосося кормом, содержащим не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналоги жирных кислот, масло, обычные компоненты корма и необязательно ферментированный белковый материал сои. В примере 2.1, корм для рыб состоял из покрытых обычных кормовых гранул с рыбьим жиром, включающих TTA. Такой корм затем использовали в примере 2.2 в качестве питания для атлантического лосося, и наличие TTA оказывало благоприятные эффекты на полученный таким образом корм для рыб по сравнению с эквивалентным кормом без TTA (примеры 2.3 и 2.4).

Обычные используемые кормовые гранулы содержат главным образом рыбную кормовую муку, немного пшеницы и витаминные и минеральные добавки. Масло, используемое для покрытия гранул, также было морского происхождения, из мойвы, и содержало различные количества смешанной с ним TTA. В таблице 1 описаны состав и химическая композиция рационов. Источник белка (рыбная мука) или углеводов (пшеница) сам по себе не очень важен, важной частью является то, что корм представляет собой обычный корм, хорошо подходящий для анализируемых видов (в этом примере атлантический лосось), для которого при добавлении TTA были показаны благоприятные эффекты.

Несмотря на то, что источник белка сам по себе не является важным, в находящейся на рассмотрении заявке ( № 20043093) было показано, что TTA, введенная совместно с белком обладает дополнительным полезным эффектом по сравнению с эффектом TTA отдельно. Выбор источника жиров для рациона может являться более важным, поскольку было показано здесь, что TTA оказывает неожиданные эффекты совместно с маслами, особенно морского происхождения. Таким образом, тот факт, что этот обычный корм является кормом с высоким содержанием жиров и белков и с низким содержанием углеводов, вероятно, усиливает полезные эффекты TTA по сравнению с эффектами TTA, вводимой отдельно, или совместно с питанием с большим количеством углеводов.

В примере 2.4 определяли эффекты конкретного белкового материала, ферментированного белкового материала сои. Ферментированный белковый материал сои получают в результате ферментации бобов сои. Он содержит модифицированные и немодифицированные белки сои и изофлавоны, а также другие составляющие сои. В предпочтительном варианте осуществления по этому изобретению используется ферментированный белковый материал сои Gendaxin®.

В таблице 2 описан состав жирных кислот рационов. В составе жирных кислот рационов существовали совсем незначительные различия (все содержали приблизительно 100% рыбий жир), процентное содержание n-3 жирных кислот (FA) было практически одинаковым. Рацион, в который была добавлена TTA, при этом приводил к значительным изменениям процентного содержания в составе n-3 жирных кислот фосфолипидов (PL), триацилглицеринов (TAG) и свободных жирных кислот (FFA) в жабрах, сердце и в печени атлантического лосося. Введение TTA в течение 8 недель также приводило к снижению процентного содержания насыщенных FA практически во всех липидных фракциях. Процентное содержание n-3 FA, особенно DHA, повышалось в жабрах и сердце, как можно видеть в примере 2.3.

Атлантический лосось, которого кормили рационом, содержащим TTA, рос медленнее, чем рыбы, которых кормили контрольным рационом. Уровень липидов в организме рыб, которых кормили рационом с добавлением TTA, был значительно более низким, чем уровень у рыб, которых кормили контрольным рационом.

Существуют благоприятные эффекты на здоровье самих рыб, которых кормили кормом по этому изобретению. У старых рыб может развиваться склероз артерий и приводить к проблемам со здоровьем, как и у человека, и снижение липидов оказывает благоприятный эффект в этом отношении.

В общем, полагают, что постные сорта мяса, полученные способом по настоящему изобретению, являются полезными у большинства видов животных, которых разводят для потребления. Таким образом, эффект снижения общего уровня липидов сам по себе является преимущественным. Кроме того, конкретные изменения в составе жирных кислот являются особенно положительными. Общепризнанным является то, что употребление меньшего количества насыщенных жирных кислот полезно для здоровья, и повышенное потребление n-3 связано с пользой для здоровья всего организма, от снижения вероятности заболеваний сердца до противовоспалительных эффектов и даже для повышения интеллекта у детей.

Другие животные продукты, полученные из животных, которых кормили кормом по настоящему изобретению, также могут обладать полезными эффектами. В качестве примера рыбий жир, полученный таким образом, будет обладать преимущественным пищевым составом по сравнению с маслом из рыбы, которую кормили коммерческим рационом. Другие продукты, такие как шкура рыбы, также могут обладать положительными эффектами, наблюдаемыми при улучшении состава тканей всего организма.

Уровень жирных кислот в крови в норме определяется относительными скоростями расщепления жиров и этерификации в жировой ткани и потреблением жирных кислот в мышцах. В мышцах жирные кислоты ингибируют потребление глюкозы и окисление. Повышенный уровень жирных кислот и триацилглицерина в крови и мышцах, таким образом, коррелирует с ожирением и резистентностью к инсулину, а также со снижением способности метаболизировать глюкозу (Olefsky JM (2000) J Clin Invest 106:467-472; Guerre-Millo M et al. (2000) J Biol Chem 275:16638-16642). Стимуляцией окисления жирных кислот и снижением концентрации жирных кислот в плазме не подвергающимися композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурными элементами жирных кислот и растительным и/или рыбьим жиром можно, таким образом предотвращать и лечить резистентность к инсулину и вызванные ей заболеваний (Shulman GI (2000) J Clin Invest 106(2):171-176). Было выявлено, что TTA полностью предотвращает вызванную рационом с высоким содержанием жиров резистентность к инсулину и ожирение, и снижает ожирение, гипергликемию и чувствительность к инсулину у крыс с ожирением (Madsen M et al. (2002) J Lipid Res 43 (5): 742-50). Вследствие неожиданных синергических результатов, обнаруженных авторами изобретения при использовании как TTA, так и растительного и рыбьего жира, без подтверждения какой-либо объясняющей полученные результаты конкретной теорией, авторы настоящего изобретения в настоящее время ожидают, что такое сочетание окажется даже более эффективным при лечении этих состояний. Авторы настоящего изобретения также ожидают, что эффект TTA будет усиливаться рыбьим и растительным жиром, и также необязательно маслом, при лечении сходных заболеваний и нарушений, включая повышенное кровяное давление, повышенный уровень липидов и холестерина, эндотелиальную дисфункцию, состояние повышенной свертываемости крови, синдром поликистоза яичников и метаболический синдром.

Семейство рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) являются плейотропными регуляторами клеточных функций, таких как клеточная пролиферация, дифференцировка и гомеостаз липидов (Ye JM et al. (2001) Diabetes 50:411-417). Семейство PPAR содержит три подтипа; PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 , PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 и PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 . TTA является сильным лигандом для PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 (Forman BM, Chen J, Evans RM (1997) Proc Natl Acad Sci 94:4312-4317; Gottlicher M et al. (1993) Biochem Pharmacol 46:2177-2184; Berge RK et al. (1999) Biochem J 343(1):191-197), а также активирует PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 и PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 (Raspe E et al. (1999) J Lipid Res 40:2099-2110). В качестве активатора PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 TTA стимулирует катаболизм жирных кислот повышением их потребления клетками. Снижение уровня триглицеридов в плазме посредством TTA вызывает переключение метаболизма клеток печени в направлении регулируемого PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 катаболизма жирных кислот в митохондриях. (Graf HJ et al. (2003) J Biol Chem 278(33):30525-33). Несмотря на то, что эффект TTA на уровень триацилглицеринов в плазме определяется активацией PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 , что показано устранением этого эффекта у мышей с нокаутом PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 , рыбий жир не вызывает снижения триацилглицерина в плазме даже у мышей с нокаутом (Dallongeville J et al. (2001) J Biol Chem 276:4634-4639).

Дополнение рациона n-3 полиненасыщенными жирными кислотами, подобными кислотам, находящимся в рыбьем жире, стимулирует активность ацил-CoA-оксидазы пероксисом печени и, таким образом, окисление жирных кислот в печени и в меньшей степени в скелетных мышцах (Ukropec J et al. (2003) Lipids 38(10):1023-9). Было показано, что рацион с увеличенным содержанием рыбьего жира повышает как активность, так и уровень мРНК ферментов окисления жирных кислот пероксисом и митохондрий печени (Hong DD et al. (2003) Biochim Biophys Acta: Mol Cell Biol Lipids 1635 (1):29-36). Рыбий жир вызывал повышение относительного содержания пероксисомальной ацил-CoA-оксидазы в печени, но не в мышцах крыс, и авторы предположили, что это происходит вследствие того, что n-3 жирные кислоты защищают от индуцируемой жирами резистентности к инсулину, выступая в качестве лигандов PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 , индуцируя пролиферацию пероксисом в печени (не внутримышечную). Экспрессия гена PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 не менялась (Neschen S et al. (2002) Am J Physiol Endocrinol Metab 282:E395-E401).

Как можно видеть в указанных выше абзацах, биохимические детали того, каким именно образом TTA и рыбий жир влияют на метаболизм жиров, подробно не известны. Еще менее известно, каким образом растительные масла влияют на метаболизм жиров, как описано по настоящему изобретению (Rustan AC, Christiansen EN, Drevon CA (1992) Biochem J 283(2):333-339. Эффекты могут быть или могут не быть опосредованы одним путем как TTA, так и масла могут, например, действовать в качестве лигандов PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 или действовать независимо от PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 . Если они действуют одинаковыми путями, то нельзя ожидать усиления TTA маслами, вследствие того, что TTA представляет собой сильный активатор PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 , который, как можно ожидать, будет полностью обеспечивать активацию PPARкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 . Даже при сложении эффектов, эффект TTA и растительного или рыбьего жира при сочетании двух компонентов окажется неожиданным. Получение синергичного эффекта выше аддитивного эффекта, как особенно можно видеть для TTA и соевого масла во всех испытаниях по настоящему изобретению, но и в меньшей степени для TTA и рыбьего жира или подсолнечного масла в отношении снижения уровня триацилглицерина, и для оливкового и подсолнечного масла в отношении снижения уровня холестерина, оказалось еще более неожиданным. Подвергаемые композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналоги жирных кислот обладают множеством эффектов, и авторы настоящего изобретения не знают, каким образом все они возникают, но исходя из неожиданных результатов по настоящему изобретению авторы ожидают, что все они будут усиливаться растительным или рыбьим жиром, без подтверждения какой-либо конкретной теорией.

Лиганды PPAR нарушают пролиферацию различных клеточных линий злокачественных опухолей. В частности, было выявлено, что TTA снижает пролиферацию множества клеточных линий злокачественных опухолей (Berge K et al. (2001) Carcinogenesis 22:1747-1755; Abdi-Dezfuli F et al. (1997) Breast Cancer Res Treat 45:229-239; Tronstad KJ et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:639-649; Tronstad KJ et al. (2001) Lipids 36:305-313). Это снижение связано со снижением уровня триацилглицеринов (Tronstad KJ et al. (2001) Biochem Pharmacol 61:639-649) и опосредуется как PPAR-зависимыми, так и PPAR-независимыми путями (Berge K et al. (2001) Carcinogenesis 22:1747-1755). Поскольку масла повышают способность TTA снижать уровень триацилглицеринов и являются лигандом PPAR, то, таким образом, очень вероятно, что они также будут повышать антипролиферативные эффекты TTA, обеспечивая такое повышение способности TTA к профилактике и лечению злокачественных опухолей. TTA может использоваться для профилактики и/или лечения злокачественной опухоли, включая ингибирование: первичных и вторичных новообразований, роста опухолей, инвазии первичной опухоли в соединительную ткань и образования вторичных опухолей (NO 2002 5930).

Как правило, агонисты PPAR и полиненасыщенные жирные кислоты модулируют воспалительный ответ. TTA модулирует воспалительный ответ подавлением высвобождения воспалительного цитокина интерлейкина-2 и подавлением стимулированной PHA пролиферации периферических мононуклеарных клеток (Aukrust P et al. (2003) Eur J Clin Invest 33(5):426-33). Модулирование цитокина посредством TTA может быть опосредовано PPAR или изменением уровня простагландинов, или модификацией опосредуемой липидами передачи сигнала, последняя из них также является возможным механизмом действия полиненасыщенных жирных кислот, таких, какие находятся в растительном и рыбьем жире. Теперь, когда авторы изобретения обнаружили неожиданные результаты в отношении настоящего изобретения, они, таким образом, ожидают, что растительное масло и/или рыбий жир, в сочетании с не подвергающимися композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурными элементами жирных кислот будут усиливать эффект аналогов жирных кислот на воспалительные нарушения, включая иммуноопосредованные нарушения, такие как ревматоидный артрит, системный васкулит, системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит, полимиозит, различные аутоиммунные эндокринные нарушения (например, тиреоидит и адреналит), различные иммуноопосредованные неврологические нарушения (например, рассеянный склероз и миастения), различные сердечно-сосудистые нарушения (например, миокардит, застойная сердечная недостаточность, артериосклероз и стабильная и нестабильная стенокардия, и гранулематоз Вегенера), воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, неспецифический колит, панкреатит, нефрит, холестаз/фиброз печени, и острое и хронической отторжение трансплантата после трансплантации органа, а также пролиферативные нарушения кожи, такие как псориаз, атопический дерматит, неспецифический дерматит, первично ирритантный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз, предзлокачественный индуцированный действием солнца кератоз и себорея, и заболевания, которые обладают воспалительным компонентом, такие как, болезнь Альцгеймера или нарушенная/способная к улучшению когнитивная функция.

ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На Фигуре 1 показано, что повышение активности ацил-CoA жиров TTA усиливается соевым маслом, оливковым маслом и рыбьим жиром.

На фигуре 2 показано, что эффект TTA в отношении снижения уровня фосфолипидов усиливается подсолнечным маслом, соевым маслом и рыбьим жиром.

На фигуре 3 показано, что эффект TTA в отношении снижения уровня холестерина усиливается оливковым маслом, подсолнечным маслом, соевым маслом и рыбьим жиром.

На фигуре 4 показано, что эффекты TTA в отношении снижения уровня триацилглицеринов усиливаются оливковым маслом, подсолнечным маслом, соевым маслом и рыбьим жиром.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ЗАЯВКЕ

Животные

В этом контексте термин "животные" включает в себя млекопитающих, таких как человек и фермерские (сельскохозяйственные) животные, особенно животных экономического значения, таких как куриные, млекопитающие, относящиеся к крупному рогатому скоту, овцам, козам и свиньям, особенно животных, посредством которых получают пригодные для потребления человеком продукты, такие как мясо, яйца и молоко. Далее, подразумевается, что термин включает в себя рыбу и моллюсков, таких как лосось, треска, тиляпия, двустворчатые моллюски, устрицы, омар или крабы. Также термин включает в себя домашних животных, таких как собаки и кошки.

Корм для животных

Термин "корм для животных" относится к пище для животных (как определено выше). Корм для животных, как правило, содержит соответствующие количества жиров, белков, углеводов, витаминов и минералов, необходимых для жизнеобеспечения определенного реципиента-животного, и может содержать дополнительные компоненты для улучшения вкуса, консистенции, цвета, запаха, стабильности, срока хранения и т.д., или антибиотики или другие компоненты, добавляемые для пользы для здоровья животного. Корм для животных предпочтительно, но не обязательно представляет собой сухое вещество, наиболее предпочтительно, гранулированное вещество. Также подразумевается, что термин "корм для животных" включает в себя пищевые композиции, ветеринарные композиции, и/или функциональные пищевые продукты для потребления животными.

Мясо

Термин "мясо" относится к сырому мясу из любого животного, как определено выше. Таким образом, все виды содержащего белок сырого мяса из млекопитающих, птиц, рабы и моллюсков, рассматриваются как мясо. Термин "мясной продукт" относится к любому продукту из мяса, как определено выше.

Растительные жиры и/или рыбий жир

Они включают в себя все виды масла растительного или морского происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, жирные или нелетучие масла, а также эфирные или летучие масла, и любое их сочетание. Они не обязательно должны находиться в жидкой форме. Подсолнечное масло, которое использовалось для настоящего изобретения, в действительности представляет собой масло из семян подсолнечника, а не из самого цветка.

Рыбий жир

Этот термин включает в себя все виды масла морского происхождения.

Пищевая композиция

Подразумевается, что этот термин включает в себя любое потребляемое внутрь вещество, включая, но не ограничиваясь ими, пищевые добавки, функциональные пищевые продукты, растительные добавки и т.д. для употребления человеком и животными. Термин также включает в себя пищевые продукты для употребления человеком и корм для животного, где композиция по настоящему изобретению представляет собой дополнительный компонент, а не основной ингредиент. Это особенно относится к корму для животных, где любой корм может быть дополнен композицией по настоящему изобретению, для достижения ее биологических эффектов.

Лечение

В отношении фармацевтических аспектов применения этого изобретения, термин "лечение" относится к снижению тяжести заболевания.

Профилактика

Термин "профилактика" относится к предотвращению данного заболевания, т.е. соединение по настоящему изобретению вводят перед развитием состояния. Это означает, что соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве профилактических средств или в качестве ингредиентов в пищевой композиции в целях предотвращения риска или развития данного заболевания.

Пищевая композиция

Подразумевается, что этот термин включает в себя употребляемый внутрь материал, включая, но не ограничиваясь ими, пищевые добавки, функциональные пищевые продукты, растительные добавки и т.д. для употребления человеком или животными. Термин также включает в себя пищевые продукты для употребления человеком и корм для животных, где композиция по настоящему изобретению является дополнительным компонентом, и не является основным ингредиентом. Это особенно относится к корму для животных, где любой корм может быть дополнен композицией по настоящему изобретению, для достижения ее биологических эффектов.

ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

В качестве фармацевтического лекарственного средства соединения по настоящему изобретению могут быть введены непосредственно животному любым пригодным способом, включая парентеральное, интраназальное, пероральное введение, или посредством всасывания через кожу. Она может быть введена местно или системно. Конкретный способ введения каждого средства зависит, например, от анамнеза рецепиента-человека или животного.

Примеры парентерального введения включают в себя подкожное, внутримышечное, внутривенное, интраартериальное и внутрибрюшинное введение.

В качестве общего положения, общее фармацевтически эффективное количество каждого из не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурных элементов жирных кислот, вводимого парентерально в дозе предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 1 мг/кг/сутки до 200 мг/кг/сутки на массу тела пациента для человека, хотя, как описано выше, можно проводить его значительное терапевтическое разделение. Доза от 5-50 мг/кг/сутки является наиболее предпочтительной. Доза масла 1-300 мг/кг/сутки является предпочтительной, и доза 10-150 мг/кг/сутки является наиболее предпочтительной.

При постоянном введении, все соединения по настоящему изобретению, как правило, вводят в виде 1-4 инъекций в сутки или длительными подкожными инфузиями, например, с использованием мини-дозатора. Также может использоваться раствор из мешка для внутривенного введения. Основным фактором при выборе соответствующей дозы является конечный результат, определяемый по снижению общей массы тела или соотношения жира и мышечной массы, или по другим критериям измеряемого контроля, или по профилактике ожирения или профилактике связанных с ожирением состояний, как определяется соответствующим образом квалифицированным специалистом.

В случае парентерального введения, в одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению изготовлены смешиванием каждого из них с соответствующей степенью чистоты в единичной дозированной инъецируемой форме (раствор, суспензия или эмульсия) c фармацевтически приемлемым носителем, т.е. с носителем, который является нетоксичным для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и совместимым с другими ингредиентами состава.

Как правило, составы получают объединением соединений по настоящему изобретению с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями или и с теми, и с другими в равномерную и однородную смесь. Затем, если необходимо, продукту придают форму желательного препарата. Предпочтительно носитель представляет собой носитель для парентерального введения, более предпочтительно, раствор, который является изотоничным крови реципиента. Примеры таких носителей включают в себя воду, физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Неводные носители, такие как жирные масла и этилолеат, а также липосомы, также являются пригодными здесь.

Если целесообразно, носитель может содержать небольшие количества дополнительных компонентов, таких как вещества, которые увеличивают изотоничность и химическую стабильность. Такие вещества не являются токсичными для реципиента в используемых дозах и концентрациях и включают в себя буферы, такие как фосфатный, цитратный, сукцинатный, ацетатный буфер и другие буферы на основе органических кислот или их солей; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота; иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота или аргинин; моносахариды, дисахариды и другие углеводороды, включая целлюлозу или ее производные, глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; спирты на основе сахаров, такие как маннит или сорбит; противоионы, такие как натрий; и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, полоксамеры или PEG.

В случае пероральных фармакологических композиций, могут использоваться такие носители, например, как вода, желатин, камеди, лактоза, крахмалы, стеарат магния, тальк, масла, полиалкенгликоль, вазелиновое масло и т.п. Такой фармацевтический препарат может быть в виде единичной дозированной формы и может дополнительно содержать другие терапевтически полезные вещества или общепринятые фармацевтические адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и т.п. Фармацевтические препараты могут быть в виде общепринятых жидких форм, таких как таблетки, капсулы, драже, ампулы и т.п., в виде общепринятых дозированных форм, таких как ампулы, и в виде суппозиториев и т.п.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения, содержащие аналог не подвергающейся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению жирной кислоты и растительный или рыбий жир могут использоваться в пищевых препаратах, как определено выше, в случае которых дозировка не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналогов жирных кислот представляет собой дозировку, как для описанных лекарственных средств или ниже, в то время как количество растительного и/или рыбьего жира предпочтительно является пригодным для изготовления пищевых и кормовых материалов. Как часть пищевой композиции и, особенно, корма для животных, растительный и/или рыбий жир могут представлять собой значительную часть корма, и, таким образом, обладать пищевой ценностью, а также усиливать эффекты не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналоги жирных кислот. Жир по настоящему изобретению может включать в себя вплоть до всех жиров питательной композиции. В корме для животных количество не подвергающегося композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению аналога жирной кислоты может быть вплоть до 10 раз выше, чем в продуктах для употребления человеком, то есть вплоть до 2 г/кг/сутки на массу тела животного. Такой корм для животных может использоваться для повседневного кормления животных. Композиция корма для животных также может содержать ферментированный белковый материал сои. Ферментированный белковый материал сои особенно пригоден в качестве функционального белка в пищевых продуктах, в частности, при использовании в качестве заместителя природной плазмы в кормах для животных и кормах для домашних животных. Композиция корма для животных также может содержать дополнительные ингредиенты, такие как жиры, сахара, соль, вкусовые добавки, минералы и т.д. Кроме того, продукту можно придавать форму кусков, сходных с природными кусками мяса по внешнему виду и консистенции. Продукт по этому изобретению обладает дополнительными преимуществами в том, что его легко изготавливать с содержанием необходимых пищевых добавок, он легко переваривается животными и обладает привлекательным вкусом для животных.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Получение не подвергающихся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурных элементов жирных кислот по настоящему изобретением подробно описано более ранних патентных заявках Норвегии № 20005461, 20005462, 20005463 и 20024114 заявителя. В этих документах также описаны исследования токсичности TTA. Препарат моно-, ди- и триглицеридов и содержащих азот липидов в соответствии по этому изобретению подробно описан в патентной заявке США № 10/484350. Препарат фосфолипидов, включающий серин, этаноламин, холин, глицерин и инозитол по этому изобретению подробно описан в более ранней патентной заявке Норвегии № 20045562 заявителя.

Пример 1. Биологические эффекты композиции по этому изобретению у крыс

1.1 Экспериментальная модель

Химические реактивы

Химические реактивы получали из общепринятых коммерческих источников, и они были химически чистыми. Рыбий жир получали из Hordafor, а растительные масла получали из Mills. В качестве контроля (отрицательного) использовали карбоксиметилцеллюлозу (CMC).

Экспериментальные животные

Самцов крыс Вистар с массой от 250 до 358 г приобретали в AnLab Ltd. (Прага, Чешская Республика) и содержали в клетках из проволоки при температуре 22±1°C и в комнате с контролируемым освещением (свет от 7 до полудня до 7 после полудня). В приеме пищи и воды не было ограничений. В каждой клетке держали три крысы. Увеличение массы и потребление корма определяли каждые сутки.

Экспериментальные рационы

Крыс кормили стандартным рационом Chow ST1 (Velaz, Прага, Чешская Республика).

Введение

Перед началом эксперимента самцам крыс Вистар давали возможность приспособиться к новым окружающим условиям. Затем им проводили введение каждые сутки в течение 10 суток посредством кормления через зонд. В качестве носителя и отрицательного контроля использовали CMC. В каждой группе по введению было по 4 крысы. В группах, в которых вводили TTA, вводили 150 мг/кг массы тела/сутки TTA, растворенной в CMC или маслах. В группах, в которых вводили жиры (подсолнечный, соевый, оливковый или рыбий), вводили 3 мл (приблизительно 2,5 г)/кг массы тела/сутки. В качестве носителя и отрицательного контроля использовали CMC. На следующие сутки после последнего введения крыс умерщвляли.

Умерщвление и извлечение тканей

Крысам проводили анестезию смесью 1:1 HypnormTM (фентанил цитрат 0,315 мг/мл и флуанизон 10 мг/мл, Janssen Animal Health) и Dormicum® (мидазолам 5 мг/мл, F. Hoffmann-La Roche), вводимой подкожно. Проводили забор крови непосредственно из сердца с использованием промытого гепарином шприца. Печень сразу удаляли, взвешивали и разделяли на две части, которые сразу охлаждали на льду или замораживали в жидком азоте, соответственно. Плазму и ткани хранили при -80°C до проведения анализа. Протокол был одобрен Управлением Норвегии по биологическим экспериментам на живых животных.

Получение субклеточных печеночных фракций

Печени крыс гомогенизировали по отдельности в ледяном растворе сахарозы (0,25 моль/л сахарозы в 10 ммоль/л буфера HEPES pH 7,4 и 1 ммоль/л ЭДТА) с использованием гомогенизатора Potter-Elvehjem. Субклеточное фракционирование печени проводили, как описано ранее (Berge RK et al. (1984) Eur J Biochem 141:637-44). Процедуру проводили при 0-4°C, и фракции хранили при -80°C. Белок оценивали набором для анализа белков BioRad с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта.

1.2 Биологические эффекты композиции по этому изобретению у крыс

Ферментный анализ ацил-CoA-оксидазы жиров

Активность ацил-CoA-оксидазы жиров измеряли в пероксисомной фракции печени как описано ранее (Small GM, Burdett K, Connock MJ (1985) Biochem J 227: 205-10). Результаты представляли в качестве активности ацил-CoA оксидазы жиров относительно общего белка, вычитали исходную активность (активность контроля), и данные, которые представлены на фигуре 1 нормировали по отношению к активности TTA.

Анализ липидов

Липиды плазмы и печени определяли ферментативно на системе Technicon Axon (Miles, Территаун, NY) с использованием набора для триглицеридов из Bayer, для общего холестерина (Bayer, Территаун, NY), и набора PAP 150 для фосфолипидов, содержащих холин, из bioMerieux. Результаты представлены относительно общего белка. Результаты были представлены относительно общего белка, и данные, которые представлены на фигурах 2-4, нормировали по отношению к активности положительного контроля (без добавления TTA или масел; т.е. "нормальному" уровню).

Пример 2

Биологические эффекты композиции по этому изобретению у атлантического лосося

2.1 Экспериментальная модель, включающая получение корма для рыб

Экспериментальный рацион на основе рыбной муки был предоставлен EWOS и содержал 0,01% Y2O 3 в качестве инертного маркера для определения перевариваемости (3-мм гранулы). В таблице 1 представлены составы и химические композиции трех видов рационов. Все три вида рационов были получены из одной кормовой смеси. Различные рационы были получены покрытием обычных кормовых гранул различными маслами и смесями. Рационы включали в себя либо рыбий жир (жир мойвы) (контроль), рыбий жир с добавлением 0,5% TTA (0,5% TTA) или рыбий жир с добавлением 1,5% TTA (1,5% TTA).

Таблица 1

Состав и химическая композиция рационов

Рационы: рыбий жир (контроль), рыбий жир с добавлением 0,5% TTA (0,5% TTA), рыбий жир с добавлением 1,5% TTA (1,5% TTA).
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Контроль 0,5% ТТА 1,5% ТТА
Состав (% от общего)
Рыбная мука67,8 67,8 67,8
Жир мойвыа 21,321 20,7
ТТА композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 0,1 0,3
Пшеница 10,4 10,410,4
Astaxb -Cantaxc 0,060,06 0,06
Минеральная/Витаминная добавка0,49 0,49 0,49
Оксид иттрия0,01 0,01 0,01
Химическая композиция
Сухая масса (%) 97,196,1 93,8
Белок (%)51,9 51,449,7
Жиры (%) 26,926,7 26,7
Зола (%)10,8 10,410
Энергия (МДж/кг) 23,8 23,723,2
a Жир мойвы, Norsildmel, Норвегия.

b Asta, BASF, lucanthin red.

с Canta, lucanthin pink.

Состав жирных кислот в рационах отчетливо отражает, что использовался рыбий жир (жир мойвы) (таблица 2). Жир мойвы содержал относительно высокий уровень мононенасыщенных FA и также был обогащен n-3 FA с длинной цепью, 20:5 n-3 (EPA) и 22:6 n-3 (DHA). Корм, однако, содержал значительное количество рыбной муки, которая содержала n-3 FA, обеспечивая более высокий уровень этих FA в рационе, чем в добавленном масле.

В дополнение к приведенным выше рационам, были изготовлены идентичные рационы, с 0,5% Gendaxin и 0% или 0,9% TTA (исходя из общей сухой массы корма).

Таблица 2

Состав жирных кислот рационов
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Контроль 0,5% TTA 1,5% TTA
Жирные кислоты
12:00,1 0,10,1
14:0 6,76,6 6,6
15:0 0,3 0,30,3
16:0 11,811,6 11,5
16:1 n-77,1 76,9
16:1 n-9 0,40,3 0,3
16:2 n-70,4 0,40,4
17:0 0,10,1 0,1
18:0 1,4 1,31,3
18:1 n-6 0,40,4 0,4
18:1 n-73,1 33
18:1 n-9 11,511,6 11,3
18:2 n-62,7 2,72,6
18:3 n-6 0,10,1 0,1
18:3 n-30,7 0,70,7
18:4n-3 2,12,1 2,1
TTA композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 0,5 1,5
20:0 0,1 0,10,1
20:1 n-9 0,50,5 0,5
20:1 n-1117,9 17,917,7
20:2 n-6 0,20,2 0,2
20:3 n-3nd ndnd
20:4 n-3 0,40,4 0,4
20:4 n-60,3 0,30,3
20:5 n-3 5,95,9 5,8
22:0 0,2 ndnd
22:1 n-9 1,91,9 1,8
22:1 n-1114,1 1414
22:2 n-6 0,10,2 0,2
22:5 n-30,5 0,40,5
22:6 n-3 6,46,2 6,2
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Насыщенных 20,720,1 20
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 n-315,9 15,7 14,1
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 n-63,5 3,5 3,4
Контроль: рыбий жир, 0,5% TTA: рыбий жир с добавлением 0,5% TTA, 1,5% TTA: рыбий жир с добавлением 1,5% TTA. Количество каждой жирной кислоты представлено в качестве процентного содержания от общих жирных кислот.

2.2: Выращивание атлантического лосося на корме, содержащем TTA

Рыба, условия и схема эксперимента

Испытание проводили в научно-исследовательской станции AKVAFORSK, Sunndalsora, Норвегия. Атлантический лосось (Salmon salar) со средней исходной массой приблизительно 86 г помещали в 15 цилиндрических конических емкостей (диаметр 0,85 м), по 40 в емкость. Емкости наполняли морской водой с постоянной температурой 12°C. Рыбам давали возможность приспособиться к температуре и кормили коммерческим кормом в течение двух недель перед началом испытания. Испытание по выращиванию состояло из периода времени 8 недель.

Рационы представляли собой рационы, как описано выше в таблице 2, которые содержали либо рыбий жир (жир мойвы) (контроль), либо рыбий жир с добавлением 0,5% TTA (0,5% TTA), либо рыбий жир с добавлением 1,5% TTA (1,5% TTA). Три рациона случайным образом распределяли на три емкости. Корм распределяли с помощью электрической системы подачи (Akvaprodukter AS, Sunndalsora). Емкости были разработаны таким образом, чтобы избыток корма собирался из отходящей воды в коробки из проволочного каркаса. Избыток корма собирали, и это позволяло вычислить массу потребленного корма.

Рацион, включающий в себя Gendaxin, использовали в отдельном эксперименте, но схема эксперимента была аналогичной описанной выше схеме.

Исходный и конечный забор образцов

Рыб не кормили в течение 2 суток перед исходным забором образов. Шести рыбам из каждой емкости проводили анестезию с помощью MS-222 в начале и в конце эксперимента и определяли среднюю массу и среднюю длину. Эти шесть рыб умерщвляли ударом по голове и вскрывали брюшную полость. Образцы печени, сердца, жабр и почек сразу замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C. Эти образцы затем использовали для анализа состава жирных кислот. Дополнительным пяти рыбам из каждой емкости проводили анестезию и умерщвляли. Этих рыб использовали для определения состава всего тела.

Перед конечным забором образцов кормление рыб не прекращали. Из пяти рыб из каждой емкости выделяли образцы экскрементов в соответствии со способом, описанным Austreng (Aquaculture, 1978 13:265-272). Перед анализом образцы экскрементов из каждой емкости объединяли. Образцы хранили при -20°C.

Вторую жаберную дугу удаляли из рыбы, которой провели анестезию, и промывали ледяным буфером SEI (150 мМ сахарозы, 10 нМ ЭДТА, 50 мМ имидазола, pH 7,3) и сразу замораживали в жидком азоте. Ткани жабр хранили при -80°C. Печени гомогенизировали в ледяной среде с сахарозой.

Прирост

Средняя масса рыб в группах со всеми рационами приблизительно утроилась в процессе испытания, от исходного значения 86 г до конечного значения приблизительно 250 г. SGR снижалась при повышении доз TTA в рационе, от SGR 1,8 в контрольной группе до SGR 1,7 в группе c 0,5% TTA и SGR 1,5 в группе с 1,5% TTA (Таблица 3). Между группами по рациону не было значимых различий в коэффициентах упитанности (таблица 3).

Таблица 3

Эффект включения в рацион TTA и масла на потребление корма и прирост у атлантического лосося
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Контроль 0,5% TTA 1,5% TTA
Исходная масса85±2 88±1 86±2
Конечная масса278±7 267±3 233±1
CF1,2±0,02 1,1±0,02 1,2±0,02
TGR2,60±0,44 с2,5±0,05 b2,0±0,06 a
SGR1,8±0,02 с1,7±0,03 b1,5±0,05 а
Общее FER1,2±0,05 1,2±0,04 1,1±0,12
Значения представляют собой средние значения ± SEM (n=3)

CF (%): Коэффициент упитанности, SGR: Удельная скорость роста, TGC: Температурный коэффициент роста, FER: Соотношение эффективности корма (увеличение количества жидкости/прием сухого корма).

abc Различия между средними значениями в данном ряду являются достоверными (pкомпозиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 0,05), как показано разными надстрочными буквами.

Потребление корма и перевариваемость пищевой добавки

В этом испытании были выявлены только небольшие различия в перевариваемости (таблица 4). Перевариваемость FA во всех группах по рационам была высокая, более чем 96% для суммы всех FA для рыб, которых кормили контрольным рационом и рационом с 0,5% TTA, и более 90% для рыб, которых кормили рационом с 1,5% TTA. Перевариваемость для насыщенных FA была, как правило, ниже, чем перевариваемость для других FA.

Таблица 4

Перевариваемость пищевой добавки у атлантического лосося
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Контроль 0,5%TTA 1,5%TTA
Энергия89,5±0,08 89,0±0,58 87,1±1,22
Белки87,7±0,15 87,9±0,31 87,5±0,44
Жиры97,3±0,58 96,5±1,27 94,9±2,12
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Насыщенных 93,2±1,54b 81,4±1,95а 81,5±2,18а
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Мононенасыщенных 87,8±5,6690,4±5,56 95,4±1,87
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Полиненасыщенных 90,9±7,7794,0±4,45 92,5±5,08
TTA композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 98,6±0,45 97,0±1,59
Для содержания белков, жиров и энергии и отдельных жирных кислот в рационе атлантического лосося, содержащем Контроль: рыбий жир, 0,5% TTA: рыбий жир с добавлением 0,5% TTA, 1,5%TTA: рыбий жир с добавлением 1,5% TTA

Данные представляют собой средние значения ± SEM

Значения в одном ряду с различными надстрочными знаками являются достоверно различающимися; nd= не определяется.

2.3 Биологические эффекты композиции по этому изобретению

Химические реактивы

Уксусная кислота, хлороформ, петролейный эфир и метанол были получены из Merck (Дармштадт, Германия). Бензол был получен из Rathburn Chemicals Ltd. (Walkerburn, Шотландия) и 2',7'-дихлорфлуоресцеин из Sigma Chemical Co. (St.Louis, MO, USA). Метанольный раствор HCl и 2,2-диметоксипропан приобретали в Supelco Inc. (Bellfonte, PA, USA). Покрытые стеклом планшеты на основе силикагеля K6 получали в Whatman International Ltd. (Мейдстон, Великобритания).

Химический анализ

В образцах рыбы, полученных в начале и в конце эксперимента, анализировали сухой остаток, жиры, белки, золу и энергетическую ценность. Во всех рационах и образцах экскрементов анализировали сухой остаток (высушиванием при 105°C до постоянной массы), жиры (экстракцией этилацетатом, как описано в NS 9402, 1994), белки (с помощью Kjeltec Autoanalyser-N*6.25), крахмал, золу (нагреванием до 550°C до постоянной массы), энергию и оксид иттрия (с использованием ICP-AES после мокрого озоления образцов). Энергетическую ценность рационов, фекалий и образцов целых рыб определяли с помощью адиабатической калориметрии в бомбе, с использованием калориметрической бомбы Parr 1271.

Экстракция липидов и анализ жирных кислот

Общие липиды экстрагировали из гомогенизированных жабр, печени и сердца с использованием способа, описанного Folch (J Biol Chem 1957 226:497-509). Фазы хлороформ-метанол из жабр сушили в атмосфере азота и растворяли в гексане. Фосфолипиды (PL), триацилглицерин (TAG) и свободные жирные кислоты (FFA) разделяли тонкослойной хроматографией (TLC) с использованием смеси петролейного эфира, диэтилового эфира и уксусной кислоты (113:20:2 по объему) в качестве подвижной фазы. Липиды визуализировали распылением на плашки TLC 0,2% (мас./об.) 2'7'-дихлорфлуоресцеина в метаноле, и их идентифицировали сравнением с известными стандартами при УФ-свете.

Пятна, соответствующие PL, FFA и TAG, счищали в стеклянные пробирки и затем проводили транс-метилирование в течение ночи 2,2-диметоксипропаном, метанольной-HCL и бензолом при комнатной температуре, как описано Mason и Waller (Anal Chem 1964 36:583). Метиловые эфиры разделяли, в основном, на неполярной колонке со сплавленными капиллярами газовой хроматографий, как описано Rosjo (Fish Physiol Biochem 1994 13:119-132). Метиловые эфиры FA разделяли на газовом хроматографе (Perkin-Elmer Auto system GC, оборудованный инжектором, программируемым инжектором с разделением/без разделения) с колонкой CP wax 52 (с длиной 25 м, внутренним диаметром 0,25 мм и толщиной пленки 0,2 мкм), детектором ионизации пламени и системой данных 1022. Газ-носитель представлял собой He, и температура инжектора и детектора составляла 280°C. Температуру печи повышали от 50°C до 180°C со скоростью 10°C мин-1, и затем повышали до 240°C со скоростью 0,7°C мин-1. Относительное количество каждой представленной жирной кислоты определяли измерением площади пика, соответствующего этой кислоте.

Вычисления

Коэффициент видимой перевариваемости (ADC) вычисляли, как описано Austreng (Aquaculture, 1978 13:265-272). Коффициент упитанности (CF), гепатосоматический индекс (HSI), удельный фактор роста (SGR) и коэффициент роста на единицу теплоты (TGC) вычисляли следующим образом, на основе индивидуальных показателей массы и длины:

SGR=(e(ln W1-ln W0)/сутки) -1)·100

TGC=(W1композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 1/3-W0композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 1/3)·1000/(сутки·°C),

где W0 представляет собой исходную массу, W1 представляет собой конечную массу и t представляет собой температуру в течение суток.

CF=100·W·(длина по Смиту)-3

HSI=100·масса печени·W -1

Статистический анализ

Для всех данных проводили однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и различия ранжировали по критерию множественных сравнений Дункана. Уровень значимости был установлен при значении 5%.

Состав тела и печени

Рыбы, которых кормили рационом с 1,5% TTA, обладали более низким уровнем липидов в теле (9,6%), чем рыбы, которых кормили контрольным рационом (10,6%) (таблица 5). Не было выявлено статистически значимых различий в общем содержании липидов между рыбами, которых кормили контрольным рационом и рыбами, которых кормили рационом с TTA (таблица 6). Гепатосоматический индекс был значительно выше у рыб, которых кормили рационом с 1,5% TTA (1,2%), чем у рыб, которых кормили контрольным рационом (1,1%) (таблица 6).

Таблица 5

Химический состав скелета в % от полной массы
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Исходное значениеКонтроль 0,5% TTA 1,5% TTA
Неочищенные липиды (%) 8,310,6±0,01 b11,0±0,42 b9,6±0,09 a
Неочищенный белок (%) 16,818,1±0,06 17,8±0,19 18,0±0,22
Сухой остаток (%) 27,631,1±0,12 b31,0±0,15 b29,9±0,10 a
Зола (%)2,3 2,0±0,05 2,0±0,022,0±0,06
Энергия (МДж/кг) 7,1 8,5±0,03b 8,5±0,10b 8,0±0,05a
Контроль: рыбий жир, 0,5% TTA: рыбий жир с добавлением 0,5% TTA, 1,5% TTA: рыбий жир с добавлением 1,5% TTA.

ab Различия между средними значениями в данном ряду являются достоверными (p<0,05), как указано различными надстрочными буквами.

Таблица 6

Эффект включения в рацион TTA и масел на гепатосоматический индекс (HSI) и содержание липидов в печени
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Контроль 0,5% TTA 1,5%TTA
HIS1,1±0,01 а1,1±0,02 а1,2±0,03 b
Содержание липидов в печени (%) 4,9±0,275,1±0,12 5,7±0,69
Результаты представляют собой средние значения ± SEM (n=3). Значения в одном ряду с различными надстрочными буквами являются достоверно различными.

Состав жирных кислот печени, жабр и сердца

Состав жирных кислот PL, TAG и FFA в жабрах, печени и сердце представлен в таблицах 7, 8 и 9. TTA входила в состав фракции PL в жабрах (0,8%) и сердце (0,7%) атлантического лосося, которого кормили рационом с 1,5% TTA. TTA также входила в состав фракций TG и FFA в жабрах (таблица 7). Следовые количества TTA и ее продуктов, полученных под действием композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 9 десатуразы, входили в состав липидов печени, в то время как не было выделено продуктов композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 9 десатуразы из липидов сердца и жабр.

Процентное содержание n-3 FA в печени, жабрах и сердце также зависело от рациона, который давали рыбам. Процентное содержание EPA+DHA было значительно выше у рыб, которых кормили рационом с 1,5% TTA, чем у контрольных рыб, во всех липидных фракциях жабр и сердца. В печени, с другой стороны, TTA приводила только к умеренному повышению процентного содержания DHA и небольшому снижению процентного содержания EPA. Процентное содержание пальмитиновой кислоты (16:0) и суммы всех насыщенных FA было значительно ниже во фракции PL жабр, сердца и печени рыб, которых кормили рационом с 1,5% TTA, чем у рыб, которых кормили контрольным рационом (таблицы 7, 8, 9). Сумма всех мононенасыщенных FA была значительно ниже во фракциях TG и FFA жабр у рыб, которых кормили рационом 1,5% TTA, чем у рыб, которых кормили контрольным рационом (таблица 8). Напротив, процентное содержание суммы мононенасыщенных FA во фракциях PL и TAG печени было выше у рыб, которых кормили более высокими дозами TTA (Таблица 9).

Таблица 7

Состав жирных кислот жабр

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

FO: рыбий жир, 0,5% TTA: рыбий жир с добавлением 0,5% TTA, 1,5% TTA: рыбий жир с добавлением 1,5% TTA. Количество каждой жирной кислоты представлено в качестве процентного количества от общих жирных кислот (FA). Данные представляют собой средние значения ± SEM. Значения в одном ряду с различными надстрочными буквами являются достоверно различными, p<0,05, n=3; nd=не определяется. композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Включает в себя nd. FA и некоторые FA с процентным содержанием менее 1.

Таблица 8

Состав жирных кислот сердца

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

FO: рыбий жир, 0,5% TTA: рыбий жир с добавлением 0,5% TTA, 1,5% TTA: рыбий жир с добавлением 1,5% TTA. Количество каждой жирной кислоты представлено в качестве процентного количества от общих жирных кислот (FA). Данные представляют собой средние значения ± SEM. Значения в одном ряду с различными надстрочными буквами являются достоверно различными, p<0,05, n=3; nd=не определяется. композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Включает в себя nd. FA и некоторые FA с процентным содержанием менее 1.

Таблица 9

Состав жирных кислот печени

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

FO: рыбий жир, 0,5% TTA: рыбий жир с добавлением 0,5% TTA, 1,5% TTA: рыбий жир с добавлением 1,5% TTA. Количество каждой жирной кислоты представлено в качестве процентного количества от общих жирных кислот (FA). Данные представляют собой средние значения ± SEM. Значения в одном ряду с различными надстрочными буквами являются достоверно различными, p<0,05, n=3; nd=не определяется. композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Включает в себя nd. FA и некоторые FA с процентным содержанием менее 1.

2.4 Биологические эффекты композиции по этому изобретению, включающей ферментированный белковый материал сои

Химические реактивы

Gendaxin получали из Aximed, Берген, Норвегия. Одна капсула Gendaxin® содержит 35 мг изофлавонов, помимо этого, 10 мг генистеина и 15 мг дайдзеина.

Анализ липидов

Липиды плазмы определяли ферментативно с помощью системы Technicon Axon (Miles, Tarrytown, NY) с использованием набора для триглицеридов из Bayer, набора для общего холестерина (Bayer, Территаун, NY), и набора PAP 150 для содержащих холин фосфолипидов из bioMerieux. Результаты представлены в ммоль/л, и данные представлены ниже в таблице 10.

Таблица 10

Общий холестерин, триглицериды и фосфолипиды в плазме
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Холестерин Триглицериды es Фосфолипиды
Контроль 10,022,95 11,98
0,25 % Gendaxin9,14 2,71 11,19
0,5 % Gendaxin + 0,9 % TTA 9,102,12 10,66

Из представленных выше данных ясно, что добавление Gendaxin в корм рыбы оказывает положительный эффект на состав жирных кислот в плазме лосося. Уровень холестерина, триглицеридов и фосфолипидов при добавлении 0,25% Gendaxin в корм рыб снижался по сравнению с контролем. Дальнейшее добавление Gendaxin и TTA дополнительно улучшало состав жирных кислот в плазме.

Анализ ферментов

Активность ацил-CoA-оксидазы жиров определяли в пероксисомальной фракции печени, как описано ранее (Small GM, Burdett K, Connock MJ (1985) Biochem J 227: 205-10). Результаты представлены в качестве активности ацил-CoA-оксидазы жиров относительно общего белка, и представлены ниже в таблице 11.

Таблица 11

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление в печени
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Бета-окисление
Контроль 0,940
0,5 % Gendaxin + 0,9% TTA 1,501

Из представленных выше данных очевидно, что добавление в корм для рыб Gendaxin и TTA оказывает положительный эффект на композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление, поскольку композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окисление значительно повысилось.

Пример 3

В соответствии с экспериментальной моделью, представленной в примере 1, авторы настоящего изобретения провели эксперимент по кормлению на самцах крыс Вистар (см. таблица 12) со следующими компонентами корма:

30% жиров

20% белков

5% волокон

10% сахарозы

3,5% минеральной смеси AIN93G

1,0% витаминной смеси AIN-93

Остальное: Крахмал

Компонент жиров представляет собой 30% свиного жира, или 2,5-5% свиного жира замещено на рыбий жир или 0,15 свиного жира замещено на TTA. Белковый материал представляет собой 20% белок молока (казеин), или половина его замещена белком рыбы или "Биопротеином".

Таблица 12
ВведениеCh,

ммоль/л
Tg,

ммоль/л
HDL Ch,

ммоль/л
FFA,

ммоль/л
PL,

ммоль/л
HDL Ch/Ch

соотнош-ние
FPH, 10%2,03 1,16 1,630,34 1,480,80
Рыбий жир, 2,5% 1,77 1,271,42 0,401,47 0,80
Рыбий жир, 5%1,79 1,13 1,440,40 1,410,81
Рыбий жир 2,5% + FPH 10%1,26 0,93 1,000,35 1,070,79
Рыбий жир 5% + FPH 10%1,21 0,920,97 0,370,98 0,80
FPH 10%+TTA 0,15%1,27 0,65 1,070,28 1,180,83
Рыбий жир 2,5% + TTA 0,15%1,21 0,43 1,000,25 1,010,83
Рыбий жир 5% + TTA 0,15%1,26 0,611,02 0,231,14 0,81
Рыбий жир 2,5% + FPH 10% + TTA 0,15% 0,980,46 0,810,31 1,000,83
Рыбий жир 5% + FPH 10% + TTA 0,15% 1,020,72 0,840,32 1,000,84
TTA 0,15% 1,560,39 1,310,28 1,170,84
Биопротеин высокий 20%1,23 0,800,95 0,411,00 0,77
Биопротеин низкий 20%1,28 0,61 1,040,34 1,010,81
Контроль (Казеин 20%)1,90 1,041,52 0,381,41 0,80

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 Масса крысы, гПечень, г WAT epi, г WAT ret, гСоотношение печень/ bwСоотношение WAT epi/bwСоотношение

WAT ret/bw
FPH, 10%460,83 10,04 7,999,90 2,171,69 2,12
Рыбий жир, 2,5%427,83 9,44 7,008,67 2,211,63 2,01
Рыбий жир, 5%445,17 9,87 7,599,79 2,211,70 2,20
Рыбий жир 2,5% + FPH 10% 438,8310,01 6,33 8,802,28 1,422,02
Рыбий жир 5% + FPH 10%432,50 10,187,31 8,862,35 1,672,05
FPH 10%+TTA 0,15% 436,17 15,556,80 8,253,56 1,541,88
Рыбий жир 2,5% + TTA 0,15%405,00 13,25 4,597,09 3,261,13 1,75
Рыбий жир 5% + TTA 0,15% 442,8314,80 5,48 7,953,34 1,221,77
Рыбий жир 2,5% + FPH 10% + TTA 0,15% 438,5015,66 6,03 8,203,57 1,361,85
Рыбий жир 5% + FPH 10% + TTA 0,15% 449,6716,29 7,18 9,193,62 1,582,02
TTA 0,15% 404,0013,13 4,25 6,283,26 1,051,55
Биопротеин высокий 20%413,33 9,005,02 6,992,18 1,211,69
Биопротеин низкий 20%420,67 8,974,63 6,652,13 1,091,58
Контроль (Казеин 20%)417,36 8,91 5,948,46 2,131,42 2,03

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение препарата, содержащего сочетание:

1) растительного масла и/или рыбьего жира, за исключением подсолнечного масла; и

2) одного или нескольких соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, представленные

(a) общей формулой R"-COO-(CH2)2n+1 -X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO или группу SO 2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO и группу SO2; и R" представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

(b) общей формулой (I)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2 , группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей -PO3CH 2CHNH3COOH (фосфатидилсерин), PO3 CH2CH2NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2CH2N(СН3) 3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH 2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

(с) общей формулой (II)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где А1, А2 и A3 выбраны независимо и представляют собой атом кислорода, атом серы или группу N-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 23 атомов углерода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2 , группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH2CHNH3 COOH (фосфатидилсерин), PO3CH2CH2 NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2 CH2N(СН3)3 (фосфатидилхолин), РО3СН2СНОНСН2ОН (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

соли, пролекарства или комплекса соединений по пп.(а)-(с) для получения фармацевтической или пищевой композиций для профилактики и/или лечения резистентности к инсулину, ожирения, диабета, жировой инфильтрации печени, гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, коронарной болезни сердца, тромбоза, стеноза, вторичного стеноза, инфаркта миокарда, инсульта, повышенного кровяного давления, эндотелиальной дисфункции, состояния повышенной свертываемости крови, синдрома поликистоза яичников, метаболического синдрома, злокачественной опухоли, воспалительного нарушения и пролиферативного нарушения кожи.

2. Применение по п.1, где указанная профилактика и/или лечение злокачественной опухоли включает в себя ингибирование: первичных и вторичных новообразований, роста опухолей, инвазии первичной опухоли в соединительную ткань и формирования вторичных опухолей.

3. Применение по п.1, где воспалительное нарушение выбрано из группы, содержащей иммуноопосредованные нарушения, такие как ревматоидный артрит, системный васкулит, системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит, полимиозит, различные аутоиммунные эндокринные нарушения (например, тиреоидит и адреналит), различные иммуноопосредованные неврологические нарушения (например, рассеянный склероз и миастению), различные сердечно-сосудистые нарушения (например, миокардит, застойную сердечную недостаточность, артериосклероз и стабильную и нестабильную стенокардию и гранулематоз Вегенера), воспалительные заболевания кишечника и болезнь Крона, неспецифический колит, панкреатит, нефрит, холестаз/фиброз печени, и острое и хроническое отторжение трансплантата после трансплантации органа, и заболевания, которые обладают воспалительным компонентом, такие как, например, болезнь Альцгеймера или нарушенная/способная к улучшению когнитивная функция.

4. Применение по п.1, где указанное пролиферативное нарушение кожи выбрано из группы, содержащей псориаз, атопический дерматит, неспецифический дерматит, первично ирритантный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз, предзлокачественный индуцированный действием солнца кератоз и себорею.

5. Применение корма для животных, содержащего общепринятые компоненты корма и сочетание:

1) растительного масла и/или рыбьего жира, за исключением подсолнечного масла, и

2) одного или нескольких соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, представленные

(a) общей формулой R"-COO-(CH2)2n+1 -X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO или группу SO 2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO и группу SO2; и R" представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не CH2, и/или

(b) общей формулой (I)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2 , группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH 2CHNH3COOH (фосфатидилсерин), PO3 CH2CH2NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2CH2N(СН3) 3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH 2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

(с) общей формулой (II)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где А1, А2 и A3 выбраны независимо и представляют собой атом кислорода, атом серы или группу N-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 23 атомов углерода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2 , группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH2CHNH3 COOH (фосфатидилсерин), PO3CH2CH2 NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2 CH2N(СН3)3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилнозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

соли, пролекарства или комплекса соединений по пп.(а)-(с) для улучшения общего состава липидов в организме животного.

6. Применение по п.5, где улучшение общего состава липидов включает в себя снижение общего уровня липидов в организме.

7. Применение по п.5, где улучшение общего состава липидов включает в себя снижение общего уровня насыщенных жирных кислот в организме.

8. Применение по п.5, где улучшение общего состава липидов включает в себя увеличение общего уровня п-3 жирных кислот в организме.

9. Применение по п.1, где растительный или рыбий жир содержит полиненасыщенные жирные кислоты.

10. Применение по п.9, где растительное масло выбрано из группы, содержащей соевое масло или оливковое масло.

11. Применение по п.1, где указанную композицию или корм для животных вводят или дают с пищей животному.

12. Применение по п.11, где указанное животное представляет собой человека.

13. Применение по п.11, где указанное животное представляет собой сельскохозяйственное животное, такое как куриные, млекопитающие, относящиеся к крупному рогатому скоту, овцам, козам или свиньям.

14. Применение по п.11, где указанное животное представляет собой домашнее животное или комнатное животное, такое как собака или кошка.

15. Применение по п.11, где указанное животное представляет собой рыбу или моллюсков, таких как лосось, треска, тиляпия, двустворчатые моллюски, устрицы, омар или крабы.

16. Применение по п.1, где суточная доза соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот составляет приблизительно 1-200 мг/кг, предпочтительно 5-50 мг/кг, для употребления человеком, и приблизительно 1-2000 мг/кг, предпочтительно 5-500 мг/кг, для потребления животными.

17. Применение по п.1, где суточная доза масла составляет приблизительно 1-300 мг/кг, предпочтительно 10-150 мг/кг, для употребления человеком и от 1 мг/кг вплоть до общих суточных затрат жиров для потребления животными.

18. Применение по п.5, где корм для животных может представлять собой пищевую композицию, ветеринарную композицию, и/или функциональный пищевой продукт.

19. Применение по п.1, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой не подвергающуюся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению жирную кислоту.

20. Применение по п.19, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой тетрадецилтиоуксусную. кислоту (ТТА), тетрадецилселеноуксусную кислоту и/или 3-тиа-15-гептадецин.

21. Применение по п.1, где Х представляет собой атом серы или атом селена.

22. Применение по п.1, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой фосфолипид, где указанный фосфолипид выбран из группы, содержащей фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин и/или дифосфатидилглицерин.

23. Применение по п.1, где соединение, содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой производное фосфатидилхолина 1,2-дитетрадецилтиоацетоил-sn-глицеро-3-фосфохолин.

24. Применение по п.1, где соединение, содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой производное фосфатидилэтаноламина 1,2-дитетрадецилтиоацетоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин.

25. Применение по п.1, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой моно-, ди- или триацилглицерид.

26. Применение по п.25, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой триацилглицерид, содержащий тетрадецилтиоуксусную кислоту (ТТА).

27. Композиция для профилактики и/или лечения резистентности к инсулину, ожирения, диабета, жировой инфильтрации печени, гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, коронарной болезни сердца, тромбоза, стеноза, вторичного стеноза, инфаркта миокарда, инсульта, повышенного кровяного давления, эндотелиальной дисфункции, состояния повышенной свертываемости крови, синдрома поликистоза яичников, метаболического синдрома, злокачественной опухоли, воспалительного нарушения и пролиферативного нарушения кожи, характеризующаяся тем, что указанная композиция содержит сочетание:

1) растительного масла и/или рыбьего жира, за исключением подсолнечного масла, и

2) одного или нескольких соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, представленные

(а) общей формулой R"-COO-(CH2)2n+1 -X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO или группу SO 2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO и группу SO2; и R" представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

(b) общей формулой (I)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2 , группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH 2CHNH3COOH (фосфатидилсерин), PO3 CH2CH2NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2CH2N(СН3) 3(фосфатидилхолин), РО3СН2СНОНСН 2ОН (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не CH2, и/или (с) общей формулой (II)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где A1, A2 и A3 выбраны независимо и представляют собой атом кислорода, атом серы или группу N-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 23 атомов углерода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2 , группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH2CHNH3 COOH (фосфатидилсерин), PO3CH2CH2 NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2 CH2N(СН3)3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

соли, пролекарства или комплекса соединений по пп.(а)-(с).

28. Композиция по п.27, в которой указанный растительный или рыбий жир содержит полиненасыщенные жирные кислоты.

29. Композиция по п.27, в которой растительное масло выбрано из группы, содержащей соевое масло и оливковое масло.

30. Композиция по п.27, в которой композиция представляет собой корм для животного, дополнительно содержащий общепринятые компоненты корма.

31. Композиция по п.30, где корм для животных представляет собой корм для рыбы.

32. Композиция по п.31, где корм для рыбы представляет собой корм для лосося.

33. Композиция по п.21, где общепринятые компоненты корма содержат рыбную муку и/или рыбий жир.

34. Композиция по п.27, дополнительно содержащая ферментированный белковый материал сои.

35. Композиция по п.27, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой не подвергающуюся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению жирную кислоту.

36. Композиция по п.35, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой тетрадецилтиоуксусную кислоту (ТТА), тетрадецилселеноуксусную кислоту и/или 3-тиа-15-гептадецин.

37. Композиция по п.27, где Х представляет собой атом серы или атом селена.

38. Композиция по п.27, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты представляет собой фосфолипид, где указанный фосфолипид выбран из группы, содержащей фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин и/или дифосфатидилглицерин.

39. Композиция по п.27, где соединение, содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты представляет собой производное фосфатидилхолина 1,2-дитетрадецилтиоацетоил-sn-глицеро-3-фосфохолин.

40. Композиция по п.27, где соединение, содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой производное фосфатидилэтаноламина 1,2-дитетрадецилтиоацетоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин.

41. Композиция по п.27, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет(ют) собой моно-, ди- или триацилглицериды.

42. Композиция по п.41, где соединение(я), содержащее не подвергающийся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурный элемент жирной кислоты, представляет собой триацилглицерид, содержащий тетрадецилтиоуксусную кислоту (ТТА).

43. Способ получения продукта животного происхождения с улучшенной композицией жирных кислот, включающий кормление животного, предназначенного для получения продукта, кормом для животных, содержащим общепринятые компоненты корма и сочетание:

1) растительного масла и/или рыбьего жира, за исключением подсолнечного масла, и

2) одного или нескольких соединений, содержащих не подвергающиеся композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490 -окислению структурные элементы жирных кислот, отображаемых

(a) общей формулой R"-COO-(CH2)2n+1 -X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO или группу SO 2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO и группу SO2; и R" представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или

(b) общей формулой (I)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода; или

ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2 , группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH 2CHHN3COOH (фосфатидилсерин), PO3 CH2CH2NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2CH2N(СН3) 3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH 2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не СН2, и/или (с) общей формулой (II)

композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения,   содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот, патент № 2388490

где A1, A2 и A3 выбраны независимо и представляют собой атом кислорода, атом серы или группу N-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

где R1, R2 и R3 представляют собой

i) атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, содержащую от 1 до 23 атомов углерода; или ii) группу формулы CO-R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, и главная цепь указанного R содержит от 1 до 25 атомов углерода; или

iii) группу формулы CO-(CH 2)2n+1-X-R', где Х представляет собой атом серы, атом селена, атом кислорода, группу СН2, группу SO или группу SO2; n представляет собой число от 0 до 11; и R' представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную, необязательно замещенную, где главная цепь указанного R' содержит от 13 до 23 атомов углерода и необязательно одну или несколько гетерогрупп, выбранных из группы, содержащей атом кислорода, атом серы, атом селена, атом кислорода, группу CH2, группу SO и группу SO2;

iv) структурный элемент, выбранный из группы, содержащей - PO3CH2CHNH3 COOH (фосфатидилсерин), PO3CH2CH2 NH3 (фосфатидилэтаноламин), PO3CH2 CH2N(СН3)3 (фосфатидилхолин), PO3CH2CHOHCH2OH (фосфатидилглицерин) и РО3(СНОН)6 (фосфатидилинозитол);

где R1, R2, и R3 выбраны независимо из i), ii), iii) или iv), но по меньшей мере один из R1, R2, или R3 определяется как iii); при условии, что по меньшей мере один Х представляет собой не CH2, и/или

соли, пролекарства или комплекса соединений по пп.(а)-(с).

44. Способ по п.43, где корм для животных дополнительно содержит ферментированный белковый материал сои.

45. Способ по п.43, где продукт животного происхождения представляет собой мясной продукт.

46. Способ по п.43, где продукт животного происхождения представляет собой продукт на основе масла.

47. Способ по п.43, где продукт животного происхождения представляет собой продукт на основе кожи.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2388490

patent-2388490.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность

Патенты РФ в классе A61K45/06:
лекарственное средство для лечения рака печени -  патент 2523897 (27.07.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
композиции и способы усиления когнитивной функции -  патент 2507742 (27.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина -  патент 2498804 (20.11.2013)
приятная на вкус твердая композиция, включающая нейтрализатор кислотности и стимулятор слюноотделения -  патент 2497503 (10.11.2013)
модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза -  патент 2495664 (20.10.2013)
композиции для восстановления кожи, содержащие активаторы циркадных генов и синергическую комбинацию активаторов гена sirt1 -  патент 2494756 (10.10.2013)
новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида -  патент 2493853 (27.09.2013)
способы и композиции для лечения расстройств пищевода -  патент 2491075 (27.08.2013)

Класс A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны

Патенты РФ в классе A61K31/10:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом -  патент 2527683 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени -  патент 2526117 (20.08.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
соединения для лечения воспаления -  патент 2520034 (20.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
соединения, полученные из таурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2502729 (27.12.2013)
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии -  патент 2502511 (27.12.2013)

Класс A61K31/19  карбоновые кислоты, например валилпролиновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/19:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
способ комплексного лечения мастита у лактирующих коров -  патент 2519349 (10.06.2014)
композиция для наружного применения, обладающая противовоспалительной, анальгетической, антиревматоидной и антибактериальной активностью и способ ее получения -  патент 2519330 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
композиции, включающие пируват, для животных-компаньонов и способы их применения -  патент 2513262 (20.04.2014)
способ лечения хронических ран -  патент 2513142 (20.04.2014)
способ лечения больных красным плоским лишаем слизистой полости рта -  патент 2510269 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая свойством снижения эндотелиальной дисфункции при заболеваниях сердечно-сосудистой системы -  патент 2505290 (27.01.2014)

Класс A61K31/231  имеющими одну или две двойные связи

Патенты РФ в классе A61K31/231:
сложный эфир диола с полиненасыщенной жирной кислотой как средство против угрей (акне) -  патент 2524779 (10.08.2014)
применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов -  патент 2513995 (27.04.2014)
твердая лекарственная форма таурина с улучшенными фармакологическими свойствами -  патент 2495663 (20.10.2013)
применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и стенокардии -  патент 2459621 (27.08.2012)
композиция, содержащая белковый материал и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот -  патент 2394598 (20.07.2010)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
применение препарата "мексикор" в сочетании со статинами для лечения больных ишемической болезнью сердца -  патент 2325909 (10.06.2008)
применение производных фумаровой кислоты для лечения сердечной недостаточности и астмы -  патент 2313339 (27.12.2007)
способ регулирования массы тела -  патент 2301668 (27.06.2007)
аналоги жирных кислот для лечения пролиферативных кожных расстройств -  патент 2276602 (20.05.2006)

Класс A61K31/232  имеющими три или более двойные связи, например этретинат

Патенты РФ в классе A61K31/232:
сложный эфир диола с полиненасыщенной жирной кислотой как средство против угрей (акне) -  патент 2524779 (10.08.2014)
применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов -  патент 2513995 (27.04.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
конъюгированные липидные производные -  патент 2480447 (27.04.2013)
композиции, улучшающие пониженную дневную активность и/или депрессивные симптомы -  патент 2463047 (10.10.2012)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
композиция, содержащая белковый материал и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот -  патент 2394598 (20.07.2010)
способ уменьшения токсического повреждения печени -  патент 2342132 (27.12.2008)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
способ регулирования массы тела -  патент 2301668 (27.06.2007)

Класс A61K31/685  одно из гидроксисоединений содержит атомы азота, например фосфатидилсерин, лецитин

Патенты РФ в классе A61K31/685:
способ гепатопротекции апи-фитокомпозицией -  патент 2524797 (10.08.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для лечения расстройств, включающих раздражение желудочно-кишечного тракта -  патент 2497527 (10.11.2013)
новые термочувствительные липосомы, содержащие терапевтические агенты -  патент 2497499 (10.11.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения -  патент 2495661 (20.10.2013)
применение l-карнозина для приготовления нанопрепарата, обладающего антигипоксической и антиоксидантной активностью -  патент 2482867 (27.05.2013)
окисленные липиды и их применение для лечения воспалительных заболеваний и нарушений -  патент 2482854 (27.05.2013)
способ вторичной профилактики гепатобилиарных дисфункций у детей в условиях повышенной контаминации биосред фенолом, формальдегидом, метанолом -  патент 2478395 (10.04.2013)
способ лечения вульгарного псориаза -  патент 2476228 (27.02.2013)
способ снижения избыточного веса -  патент 2476227 (27.02.2013)

Класс A23K1/16 с добавкой дополнительных питательных компонентов; брикетированная кормовая соль 

Патенты РФ в классе A23K1/16:
способ приготовления кормовой добавки для поросят гипотрофиков -  патент 2529718 (27.09.2014)
консервированный мясной корм для непродуктивных животных "золотая" и "платиновая" линия (варианты) -  патент 2528963 (20.09.2014)
способ выращивания молодняка свиней -  патент 2528962 (20.09.2014)
жидкий корм для телят -  патент 2527507 (10.09.2014)
способ повышения неспецифической резистентности петухов родительского стада -  патент 2527501 (10.09.2014)
способ улучшения пищевых качеств яиц -  патент 2527499 (10.09.2014)
композиция биологически активной профилактической кормовой добавки для молодняка сельскохозяйственных животных -  патент 2525920 (20.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
способы контроля и профилактики воспаления и ослабления воспалительных состояний у животных компаньонов -  патент 2525579 (20.08.2014)
пищевые композиции кусочков в подливе -  патент 2525577 (20.08.2014)

Класс A23K1/18 предназначенные для особых животных

Класс A23J3/34 с использованием ферментов

Патенты РФ в классе A23J3/34:
способ получения гидролизата типа бульона из гидробионтов -  патент 2490927 (27.08.2013)
способ получения хитозан-нуклеинового гидролизата -  патент 2483110 (27.05.2013)
частично гидролизованный зерновой белок -  патент 2444905 (20.03.2012)
способ получения частичных белковых гидролизатов и молочные смеси, содержащие их -  патент 2407399 (27.12.2010)
пищевой хелатный комплекс (варианты) -  патент 2376892 (27.12.2009)
способ получения ферментативного гидролизата сывороточных белков со средней степенью гидролиза -  патент 2375910 (20.12.2009)
применение пролинспецифичных эндопротеаз для гидролиза пептидов и белков -  патент 2370279 (20.10.2009)
способ получения модифицированного белково-алейронового продукта -  патент 2370093 (20.10.2009)
гидролизат рыбьего белка -  патент 2360693 (10.07.2009)
способ получения белкового изолята из нутового сырья -  патент 2346456 (20.02.2009)

Класс A23J1/04 из рыбы и морских животных

Класс A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ

Патенты РФ в классе A61P3/00:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

Патенты РФ в классе A61P3/06:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды -  патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения -  патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)

Наверх