способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина

Классы МПК:C07C213/00 Получение соединений, содержащих амино- и оксигруппы, амино- и простые эфирные группы или амино- и сложноэфирные группы, связанные с одним и тем же углеродным скелетом
C07C215/42 аминогруппы или оксигруппы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-12-04
публикация патента:

Изобретение относится к улучшенному способу получения 3-гидроксиремантадина, который обладает широким спектром биологической активности, применяется для профилактики и раннего лечения гриппа. Наличие гидроксильной группы в адамантановом ядре снижает токсичность и расширяет антивирусный спектр действия. Способ получения заключается в окислении (гидроксилировании) гидрохлорида ремантадина с помощью бромноватистой кислоты-НОВr, который в условиях реакции генерируется in situ из бромтрихлорметана-СВrСl3 и Н2 О под действием Мо(СО)6. Процесс проводят при температуре 140-160°С в течение 6-10 часов, при мольном соотношении [ремантадин гидрохлорид]:[СВrСl3]: [Мо(СО)6 ]: [Н2O]=100:100:5:2000÷4000. Способ позволяет получить продукт с высоким выходом и высокого качества. В оптимальных условиях при конверсии ремантадина 90-99% единственным продуктом реакции является гидрохлорид 3-гидроксиремантадин. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола).

Производные адамантана обладают широким спектром биологической активности, такие лекарственные препараты на основе адамантана, как ремантадин, адапромин нашли применение для профилактики и раннего лечения гриппа. Наличие гидроксильной группы в адамантановом ядре снижает токсичность и расширяет антивирусный спектр действия (Е.И.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с.[1]; В.И.Вотьяков, Е.И.Бореко, Г.В.Владыко и др. Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности. - Киев, 1986. С.12-16 [2]).

3-Гидроксиремантадин (1) (гидрохлорид 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) можно получить из 3-бромадамантилкарбоновой кислоты (2). Вначале обработкой 3-бромадамантил-1-карбоновой кислоты (2) SOCl 2, затем EtOMgCH(CO2Et)2 и кислотным гидролизом получают 1-ацетил-3-адамантанол (3) (выход 31%). 1-Ацетил-3-адамантанол вовлекается в реакцию с гидроксиламином, давая оксим (4). На последней стадии оксим (4) восстанавливают с помощью водорода никелем Ренея с получением целевого продукта - 3-гидроксиремантадина (выход 70%) (Г.И.Козушко, О.Миздох, В.И.Вотьяков, В.А.Русаев, В.Ф.Даниленко, Г.У.Степанова, К.И.Даниленко. Фарм.журн. (Киев), № 1, с.37-40 (1984) (Chem.Abstr. 1984, V.101, 110401t) [3]).

способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566

способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходных реагентов 3-бромадамантанкарбоновой и этоксиброммалоновой кислот.

2. Многостадийность процесса.

3. Использование агрессивного SOCl 2.

4. Токсичность гидроксиламина.

5. Низкий общий выход целевого продукта.

Исходным соединением для получения 3-гидроксиремантадина (1) может служить 3-гидроксиадамантанкарбоновая кислота (5). На первой стадии оксикислоту (5) обрабатывают большим избытком метиллития с получением 1-ацетил-3-адамантанола (3), который при восстановительном аминировании с помощью жидкого аммиака и водорода под давлением в присутствии никеля Ренея при 100°С превращается в целевой 3-гидроксиремантадин с выходом 62% (H.Stetter, J.Meyer. Ber. Vol.95. Р.667 (1962) [4]; М.Л.Багал, В.И.Лантвоев. ЖОрХ Т.9, с.291 (1973) [5]).

способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566

Метод имеет ряд существенных недостатков:

1. Необходимость использования большого избытка пожароопасного метиллития.

2. Использование абсолютированных растворителей.

3. Труднодоступность исходной гидроксикислоты.

4. Высокое давление водорода (~100 атм).

Более коротким путем (3 стадии) 3-гидроксиремантадин (1) был получен из ремантадина (P.S.Manchand, R.L.Cerrut, J.A.Martin, C.H.Hill, J.H.Merett, E.Keech, R.B.Belshe, E.V.Connell, J.S.Sim. J.Med.Chem. V.33, № 7, 1992-1995 (1990) [6]).

Ацетилирование ремантадина (6) ацетилхлоридом привело к образованию ацетамида (7) с 95% выходом, обработка которого избытком брома дает 3-бром-1-ацетамидадамантан (8) (91%). Гидролиз (8) соляной кислотой приводит к целевому продукту с 45% выходом.

способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка ядовитого брома.

2. Для проведения реакции гидролиза 3-бром-N-ацетил-1-(1-аминоэтил)адамантана, снятия ацетильной защиты и получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина требуется 10-20-кратный избыток NaOH и НСl, что приводит к образованию значительного количества сточных вод, содержащих NaOH и НСl, NaCl и СН3СООNа.

3. Низкий выход целевого продукта (суммарный выход (1), считая на 3 стадии, составляет 39%).

Кратчайший путь синтеза 3-гидроксиремантадина заключается в окислении ремантадина смесью азотной и серной кислот (Л.Н.Лаврова, М.К.Индулен, Г.М.Рязанцева, В.С.Корытный, В.Г.Яшунский. Хим.-фарм.журн. Т.24, № 1, 29-31 (1990) [7]).

способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566

Реакцию проводят по следующей методике.

К 100 мл концентрированной H2SO4 прибавляют 10 мл 60% НNО3 и при 10-15°С порциями добавляют 0.05 моля ремантадина. Смесь перемешивают в течение 6-20 ч, выливают на лед, подщелачивают и экстрагируют с помощью

СНСl3 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол в виде основания. Экстракт сушат, растворитель отгоняют, остаток растворяют в спирте, обрабатывают спиртовым раствором HCl. 3-Гидроксиремантадин выделяют либо упариванием спиртового раствора, либо высаживанием эфиром.

На основании сходства по двум признакам (исходный реагент - ремантадин, образование в результате реакции 3-гидроксиремантадина) за прототип взят метод окисления ремантадина с помощью серной и азотной кислот [7].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Использование большого избытка агрессивных концентрированных неорганических кислот (H 2SO4 и НNО3).

2. Образование неорганических отходов (Na2SO4, NaNO 3) в результате нейтрализации и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

3. Усложнение процедуры выделения и очистки целевого продукта из-за неполной конверсии ремантадина и большого разбавления при смешении 0.05 молей ремантадина (9.55 г) и 100 мл H2SO4 (конц.).

4. Значительная продолжительность реакции (до 20 ч).

Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) и упрощение технологии его получения.

Авторами предлагается способ получения 3-гидроксиремантадина, не имеющий указанных недостатков.

Сущность способа заключается в окислении (гидроксилировании) ремантадина с помощью НОВr, который в условиях реакции генерируется in situ из бромтрихлорметана СВrСl3 и Н2 О под действием Мо(СО)6 при 140-160°С в

течение 6-10 часов, при мольном соотношении [ремантадин]: [СВrСl 3]:[Мо(СО)6]:[H2O]=100:100:1÷5:2000÷4000.

В оптимальных условиях при конверсии гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана 90-99% единственным продуктом реакции является 3-гидроксиремантадин гидрохлорид (1)

способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

1. Для получения 3-гидроксиремантадина гидроксилированием ремантадина используется система ВrССl 32O-Мо(СО)6, генерирующая in situ сильный окислитель бромноватистую кислоту.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность окислительной системы Н2О-СВrСl3.

2. Отсутствие агрессивных окислителей.

3. Селективность процесса и высокий выход целевого продукта.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика окисления (гидроксилирования) ремантадина

В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) под аргоном помещали 0.1-0.5 ммоль Мо(СО)6, 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 моль ВrССl3 и 200-400 ммоль Н2О (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 140-160°С в течение 6-10 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола. Выход 31-99%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали под аргоном 0.3 ммоль Мо(СО)6, 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 ммоль ВrССl 3 и 400 ммоль Н2О, автоклав закрывали и нагревали при 140°С в течение 10 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 3-гидроксиремантадин (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) с выходом 90% (конверсия ремантадина 95%).

Выделенный 3-гидроксиремантадин гидрохлорид имел т.пл. 323-324°С. ИК-спектр, способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566 , 2500-3500 мин-1 (NH и ОН). Спектр ЯМР 1H (СDСl3, способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566 , м.д., TMS): 1.57 m (2H, H2), 1.51 м (6H, H 4, Н6, Н10), 2.27 м (2Н, Н5 , Н7), 1.61-1.76 м (4Н, Н8, Н9 ), 1.24 (2H, Н8, Н9), 1.24 д (3Н, СН 3), 3.09 кв (1H, СН), 7.20 с (3Н, NH3способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566 +Сl-). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566 , м.д.): 15.76 (СН3), 33.99 (СН), 35.61 (CH 2), 36.09 (СН2), 38.08 (СН2), 44.30 (2×CH2),

43.74 (C-1), 55.66 (СНNН 3способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566 +), 62.78 (С-3).

Найдено (%): С 61.98; Н 9.37; Cl 15.32; N 6.09. C12H22 ClNO. Вычислено (%): С 62.18; Н 9.57; Cl 15.30; N 6.04; О 6.91.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты опытов по синтезу 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) с помощью СВrСl 3 и Н2О под действием Мо(СО)6
№ п/пМольное соотношение [Мо]: [гидрохлорид ремантадина]: [СВrСl3 ]:[Н2O] Температуpa, °С Время реакции, ч Выход гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, %
12 34 5
1. 1:100:100:2000 1406 31
2. 1:100:100:3000 -«--«- 40
3.1:100:100:4000 -«- -«-46
4. -«--«- 8 52
5. -«- -«-10 58
6.2:100:100:4000 -«- -«-65
7. 5:100:100:4000-«- -«- 99
8. -«- 1606 98

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина формулы (I):

способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, патент № 2384566

окислением гидрохлорида ремантадина в течение 6-10 ч, отличающийся тем, что в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из бромтрихлорметана и воды в присутствии катализатора Мо(СО)6 при температуре 140-160°С, при мольном соотношении [ремантадин гидрохлорид]:[ВrССl 3]:[Мо(СО)6]: [Н2O]=100:100:5:2000÷4000.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2384566

patent-2384566.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C213/00 Получение соединений, содержащих амино- и оксигруппы, амино- и простые эфирные группы или амино- и сложноэфирные группы, связанные с одним и тем же углеродным скелетом

Патенты РФ в классе C07C213/00:
способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов -  патент 2529474 (27.09.2014)
устройства и способ непрерывного дистилляционного разделения смеси, содекржащей один или несколько алканоламинов -  патент 2525306 (10.08.2014)
способ получения n, n-замещенных 3-аминопропан-1-олов -  патент 2522761 (20.07.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ синтеза биоресурсных сложных эфиров акриловой кислоты -  патент 2514422 (27.04.2014)
кристаллическая форма iv тилорона дигидрохлорида и промышленный способ ее получения (варианты) -  патент 2509074 (10.03.2014)
способ селективного получения n-метил-пара-анизидина -  патент 2508288 (27.02.2014)
способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей -  патент 2507194 (20.02.2014)
усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-iv и промежуточного соединения -  патент 2499792 (27.11.2013)
усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-iv и промежуточного соединения -  патент 2498976 (20.11.2013)

Класс C07C215/42 аминогруппы или оксигруппы, связанные с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец, одного и того же углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C215/42:
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов -  патент 2495020 (10.10.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
соединения, представляющие собой алкинилфенильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2470910 (27.12.2012)
циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов -  патент 2470011 (20.12.2012)
хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний -  патент 2460727 (10.09.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина -  патент 2430913 (10.10.2011)
аминоиндановое производное или его соль -  патент 2429222 (20.09.2011)


Наверх