Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью

Классы МПК:C07D498/08 мостиковые системы
A61K31/537  спиро-конденсированные или образующие часть мостиковых циклических систем
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-11-10
публикация патента:

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям - метил

7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатам формулы III

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IIIa); и Ar1 =C6H4Br-п, Аr26 H4ОЕt-п, Ar3=C6H4 Me-п (IIIб), для получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидpoкcифeнил)-3,4,10-тpиoкco-7-oкca-2,9-диaзaтpициклo[6.2.1.0 1,5]ундeц-6-ен-8-карбоксилатов формулы IV

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

где Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IVa); Arl=C 6H4Br-п Ar2=C6H4 OEt-п, Аr36Н4Ме-п (IVб), проявляющих противомикробную активность и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, и способу их получения. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

«Промежуточные продукты - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; Метил 6,9-диарил-1 1-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; Способ получения метил 6,9-диарил-11 -ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]yндeц-5-eн-8-кapбoкcилaтoв; Метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундeц-5-eн-8-кapбoкcилaт, обладающий противомикробной активностью».

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу и выделению промежуточных продуктов (индивидуальных соединений) 1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов, обладающих противомикробной активностью, к синтезу индивидуальных соединений с функционализированной мостиковой гетероциклической системой 7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундекана, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Уровень техники

Известны структурные аналоги заявленных соединений (5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), полученные взаимодействием 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с этил 3-ариламино-2-бутеноатами (этиловыми эфирами 3-ариламино-2-бутеновых кислот) (Патент РФ на изобретение № 2294330, приоритет 11.10.05, заявка 2005131264, зарегистрировано в Гос. Реестре РФ 27.02.2007 г.).

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 7-арил-4,9-диароил-(3-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов, которые являются промежуточным продуктом для синтеза более сложной мостиковой гетероциклической системы 7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундекана, обладающей противомикробной активностью.

Известны структурные аналоги заявленных соединений (7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундекан), получаемые взаимодействием 3-ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с 3-амино- и 3-бензиламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (Патент РФ на изобретение № 2257386, приоритет 05.05.04, заявка 2004113761, зарегистрировано в Гос. Реестре РФ 27.07.2005 г.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундeц-5-eн-8-кapбoкcилaтoв. Структурные аналоги обладают слабой противомикробной активностью. Соединение (IIIa) имеет минимальную ингибирующую концентрацию против штампа кишечной палочки Е.соli M17 1000 мкг/мл и золотистого стафилококка Р-209 1000 мкг/мл.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза промежуточных продуктов метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов и разработка способа синтеза из этих промежуточных продуктов - метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов, проявляющих противомикробную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и найти применение в практическом здравоохранении.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами, взятыми в соотношении 1:1, в инертном апротонном растворителе с получением промежуточных продуктов - замещенных метил

7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов, циклизующихся при перекристаллизации из этилацетата в метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты, по схеме:

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

I, Аr1=Ph (а), С6 Н4Вr-п (б); II, Ar2=Ph, Ar3 6H4Ме-п (a), Ar2=C6H 4OEt-п, Ar36Н4Ме-п (б); III, IV, Ar1=Аr2=Ph, Ar3 6Н4Ме-п (а), Ar16Н 4Вr-п, Ar2=C6H4OEt-п, Ar36Н4Ме-п (б).

Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол. В качестве растворителя для перекристаллизации используют этилацетат.

Из патентной и технической литературы были выявлены способы получения сходных с метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатами соединений, но при использовании этих способов получаются продукты, которые невозможно использовать для синтеза мостиковых гетероциклических систем.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы синтеза метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 (промежуточный продукт). Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилат (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль 3-бензоил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона(Iа) и 1.0 ммоль метил (2Е)-4-оксо-4-фенил-2-(4-толуидин)-2-бутеноата (IIа) в 10 мл абсолютного бензола кипятили 20 минут (до обесцвечивания), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промыли 2 раза по 1 мл этилацетата и 5 мл гексана. Выход 85%, т.пл. 184-185°С.

Соединение (III a) C36H26N 2O8.

Найдено %: С 70.32; Н 4.16; N 4.58.

Вычислено %: С 70.35; Н 4.26; N 4.56.

Пример 2 (промежуточный продукт). Метил 4-п-бромбензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-9-n-этоксибензоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIб).

Раствор 1.0 ммоль 3-п-бромфенил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1б) и 1.0 ммоль метил (2Е)-4-оксо-2-(4-толуидин)-(4-этоксифенил)-2-бутеноата (IIб) в 10 мл абсолютного бензола кипятили 25 минут (до обесцвечивания), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промыли 2 раза по 1 мл этилацетата и 5 мл гексана. Выход 86%, т.пл. 209-210°С.

Соединение (IIIб) C38H29BrN 2O9.

Найдено, %: С 61.76; Н 3.92; Вr 10.84; N 3.76.

Вычислено, %: С 61.88; Н 3.96; Вr 10.83; N 3.80.

Соединения (III а, б) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, плавящиеся с разложением, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в алканах и воде, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного и фенольного гидроксилов со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектрах соединений (III а, б) имеются полосы валентных колебаний групп ОН в виде широкого пика в области 3150-3170 см-1, группы СООМе в области 1760-1770 см-1, двух лактамных карбонильных групп в виде двух пиков в области 1723-1736 см-1, ацетильной и ароильной карбонильной группы в виде двух пиков в области 1620-1675 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н растворов спиросоединений (III а, б) в ДМСО-d 6 кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствует синглет протонов метоксигруппы в области 3.23-3.30 м.д., синглет протона фенольной группы ОН в области 9.83-9.84 м.д., уширенный синглет протона енольной группы ОН в области 12.50-12.60 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты, практически с количественным выходом, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Пример 3. Метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат (IVa). Раствор 1.0 ммоль метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилата перекристаллизовали из 10 мл этилацетата, охладили, выпавший осадок отфильтровали. Выход 90%, т.пл. 190-191°С (из этилацетата).

Соединение (IVa) C36H26N 2O8.

Найдено, %: С 70.28; Н 4.21; N 4.49.

Вычислено, %: С 70.35; Н 4.26; N 4.56.

Пример 4. Метил 6-п-бромфенил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-11-п-этоксибензоил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат (IV6).

Раствор 1.0 ммоль метил 4-п-бромбензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-9-п-этоксибензоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилат перекристаллизовали из 10 мл этилацетата, охладили, выпавший осадок отфильтровали. Выход 93%, т.пл. 210-211°С (из этилацетата).

Соединение (IV6) С38Н29ВrN 2O9.

Найдено, %: С 61.85; Н 3.94; Вr 10.79; N 3.82.

Вычислено, %: С 61.88; Н 3.96; Вr 10.83; N 3.80.

Соединения (IV a,б) - бесцветные кристаллические вещества с высокими температурами разложения, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в алканах и воде, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие фенольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектрах соединений (IV a,б) имеются полосы валентных колебаний группы ОН в виде широкого пика в области 3220-3230 см-1 , группы СООМе в области 1767-1770 см-1, двух лактамных и кетонной карбонильной группы в положении 4 в виде одного или двух пиков в области 1721-1755 см-1, ароильной карбонильной группы в области 1700-1707 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н растворов соединений (IV а,б) в ДМСО-d 6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствует синглет протонов группы ОМе в области 3.23-3.34 м.д., синглет метинового протона С11 Н в области 5.15-5.25 м.д., синглет протона фенольной группы ОН в области 9.91-10.01 м.д.

В спектре ЯМР 13 С раствора соединения (IVб) в ДМСО-d6 присутствуют следующие сигналы атомов углерода (промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550 С, м.д.): 189.11 (СОС6Н4ОЕt), 176.95 (С4=O), 167.87, 163.07 (С10=О, С 3=О), 159.80 (СООСН3), 154.07 (С 5), 137.68-106.49 гр.с.(СAr), 92.44 (С8 ), 65.29 (С спиро), 63.72 (С11), 53.76 (ОСН2 ), 44.52 (ОСН3), 20.49 (СН3), 14,40 (CH 2СН3).

Пример 5.

Исследование противомикробного действия заявленных соединений проводили на грамположительных микроорганизмах золотистый стафилококк (штамм 906) и кишечная палочка (штамм 1275), методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов [Г.Н.Першин. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.,1971 г. с.100, 109-117].

Для культивирования бактерий использовали мясопептонный агар и бульон (рН 7,2-7,4). Готовили исходные разведения микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной агаровой культуры. Для определения противомикробного действия микробная нагрузка соответствовала 2,5·105 микробных тел в 1 мл среды. Микробную взвесь вносили в приготовленные разведенные препараты в питательной среде. Результаты опытов учитывали после 20-часового (ингибирующее действие) и 7-суточного (бактерицидное действие) термостатирования при 37°С. Противомикробную (бактериостатическую - МИК и бактерицидную - МБК) активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединений составляла 1000,0 мкг/мл. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат (М.Д.Машковский «Лекарственные средства». - М.: Медицина, 1993, т.2 стр.472).

Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1), что заявляемое соединение (IVa) проявляет противомикробные свойства в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, т.е. ингибирующее действие в отношении культуры золотистого стафилококка в концентрации 125,0 мкг/мл, что превосходит среднюю концентрацию эталона фенилсалицилата в 6 раз и в отношении кишечной палочки - 1000,0 мкг/мл.

Бактерицидный эффект соединения (IVa) был отмечен в отношении золотистого стафилококка в концентрации 250,0 мкг/мл, что превосходит среднюю концентрацию эталона фенилсалицилата в 8 раз.

В связи с тем что предлагаемое соединение обладает выраженным противомикробным действием на грамположительную и грамотрицательную микрофлору и его активность против золотистого стафилококка в 8 раз выше, чем у структурного аналога, оно может найти применение в практической медицине.

Таблица 1
Изучение противомикробного действия соединений
Номер соединения Кишечная палочка Золотистый стафилококк
МИК, мкг/млМБК, мкг/млМИК, мкг/мл МБК, мкг/мл
IVa 1000,0- 125,0250,0
Эталон сравнения -фенилсалицилат -- 750,02000,0

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Промежуточные продукты - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты общей формулы III:

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

где Аr1 и Аr2 означает Ph, Ar3 означает С6Н4Ме-п (IIIа); Аr1 означает С6Н4Вr-п, Аr 2 означает С6Н4OEt-п, Аr3 означает С6Н4Ме-п (IIIб).

2. Метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундeц-5-eн-8-кapбoкcилaты общей формулы IV:

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

где Ar1 и Аr2 означает Ph, Аr3 означает С6Н4Ме-п (IVа); Аr1 означает С6Н4Вr-п, Аr 2 означает С6Н4OЕt-п, Аr3 означает С6Н4Ме-п (IVб).

3. Способ получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов IV а, б:

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

где Аr1 и Аr2 означает Ph, Ar3 означает С6Н4Ме-п (IVa); Ar означает С6Н4Br-п, Ar2 означает С6Н4OЕt-п, Ar3 означает С 6Н4Ме-п (IVб), отличающийся тем, что метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро [4.4] нона-3,8-диен-8 карбоксилаты формулы III а, б:

промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты;   метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты;   способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов;   метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,   9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий   противомикробной активностью, патент № 2383550

где Ar1 и Ar2 означает Ph, Аr3 означает С6Н4Ме-п (IIIa); Ar1 означает С6Н4Вr-п, Ar 2 означает С6Н4ОEt-п, Ar3 означает С6Н4Ме-п (IIIб), подвергают перекристаллизации из этилацетата, с последующим выделением целевых продуктов.

4. Способ по п.3 отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этилацетат.

5. Метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-n-толил-6-фенил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0 1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат обладающий противомикробной активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2383550

patent-2383550.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D498/08 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D498/08:
макроциклические производные мочевины и сульфамида в качестве ингибиторов tafia -  патент 2502736 (27.12.2013)
хиноксалинсодержащие соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2493160 (20.09.2013)
ингибиторы hcv ns3 протеазы -  патент 2468029 (27.11.2012)
цитоскелетоактивные соединения, композиция и применение -  патент 2407745 (27.12.2010)
гетероциклические замещенные фенилметаноны в качестве ингибиторов переносчика глицина 1 -  патент 2405771 (10.12.2010)
соединения в качестве антагонистов ccr-1 -  патент 2383548 (10.03.2010)
новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий -  патент 2379311 (20.01.2010)
аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2350605 (27.03.2009)
двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении -  патент 2347777 (27.02.2009)
промежуточное химическое соединение -  патент 2326122 (10.06.2008)

Класс A61K31/537  спиро-конденсированные или образующие часть мостиковых циклических систем

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх