производные бензотиазола

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы



где R¹, R² независимо друг от друга представляют собой низший алкил или -(СН₂ )_m-O-низший алкил или образуют вместе с атомом N, с которым они соединены, 5-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее 1 дополнительный атом кислорода;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁴ представляет собой низший алкил;

гетарил представляет собой 3H-имидазол-2,4-диил или 1H-пиразол-1,4-диил;

n представляет собой 1 или 2 и

m представляет собой 1 или 2,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединения по п.1, которые представляют собой соединения формулы IA.

3. Соединения по п.2, где гетарильная группа представляет собой 3H-имидазол-2,4-диил.

4. Соединения по п.3, которые представляют собой

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-диметиламинометил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты или

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты.

5. Соединения по п.2, где гетарильная группа представляет собой 1H-пиразол-1,4-диил.

6. Соединения по п.5, которые представляют собой

4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты или

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

7. Соединения по п.1, которые представляют собой соединения формулы IB.

8. Соединения по п.7, где гетарильная группа представляет собой 3H-имидазол-2,4-диил.

9. Соединения по п.8, где соединение представляет собой (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-метоксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты.

10. Соединения по п.7, где гетарильная группа представляет собой 1H-пиразол-1,4-диил.

11. Соединения по п.10, где соединение представляет собой (4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты.

12. Фармацевтический препарат, обладающий свойствами лиганда аденозинового рецептора А_2A, содержащий одно или более соединений по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям общих формул

или

где R¹, R² независимо друг от друга представляют собой низший алкил или -(СН₂ )_m-О-низший алкил или образуют вместе с атомом N, с которым они соединены, гетероциклическое кольцо;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁴ представляет собой низший алкил;

гетарил представляет собой 3Н-имидазол-2,4-диил или 1H-пиразол-1,4-диил;

n представляет собой 1 или 2 и

m представляет собой 1 или 2,

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Неожиданно было установлено, что соединения общих формул IA или IB являются лигандами аденозинового рецептора. В особенности, соединения настоящего изобретения обладают хорошим сродством к A_2A-рецептору и высокой селективностью к A₁- и А₃-рецепторам.

Аденозин модулирует широкий диапазон физиологических функций, взаимодействуя со специфическими рецепторами клеточной поверхности. Первая обзорная работа, посвященная возможности использования аденозиновых рецепторов в качестве мишеней для лекарств, была опубликована в 1982 году. Аденозин структурно и метаболически имеет отношение к биоактивным нуклеотидам: аденозинтрифосфату (АТФ), аденозиндифосфату (АДФ), аденозинмонофосфату (АМФ) и циклическому аденозинмонофосфату (цАМФ); к биохимическому метилирующему агенту S-аденозил-L-метионину (SAM); и структурно к коферментам НАД, ФАД и коферменту А; и к РНК. Аденозин и эти родственные соединения вместе важны в регулировании многих видов клеточного метаболизма и в модуляции разных активностей центральной нервной системы.

Рецепторы аденозина классифицированы как A₁, A_2A, A_2B и А₃ рецепторы, относящиеся к семейству G-белок сопряженных рецепторов. Активация аденозиновых рецепторов под действием аденозина инициирует механизм передачи сигналов. Эти механизмы зависят от G-белка, ассоциированного с рецептором. Каждый подтип аденозинового рецептора традиционно отличается по влиянию на эффекторную систему аденилатциклазы, которая использует цАМФ в качестве вторичного мессенджера. A₁ и А₃ рецепторы, сопряженные с G_i-белками, ингибируют аденилатциклазу, приводя к уменьшению уровней клеточного цАМФ, тогда как A_2A и A_2B рецепторы, сопряженные с G_s-белками, активируют аденилатциклазу, приводя к увеличению уровней клеточного цАМФ. Известно, что система A₁ рецептора включает активацию фосфолипазы С и модуляцию ионных калиевых и кальциевых каналов. Также подтип А₃ кроме его ассоциации с аденилатциклазой стимулирует фосфолипазу С и таким образом активирует ионные кальциевые каналы.

A₁ рецептор (326-328 аминокислот) был клонирован из различных биологических видов (семейство псовых, человек, крыса, собака, цыпленок, семейство бычьих, морская свинка) с идентичностью последовательности 90-95% среди видов млекопитающих. A_2A рецептор (409-412 аминокислот) был клонирован из семейства псовых, крысы, человека, морской свинки и мыши. A_2B рецептор (332 аминокислоты) был клонирован из человека и мыши с 45% гомологией A_2B рецептора человека с A₁ и A_2A рецепторами человека. А ₃ рецептор (317-320 аминокислот) был клонирован из человека, крысы, собаки, кролика и овцы.

Предполагают, что подтипы A₁ и A_2A рецепторов играют комплементарные роли в аденозиновом регулировании энергоснабжения. Аденозин, который представляет собой метаболический продукт АТФ, диффундирует из клетки и действует локально, активируя аденозиновые рецепторы для уменьшения потребности в кислороде (A₁) или увеличения снабжения кислородом (A_2A) и восстановления таким образом баланса энергоснабжения: потребность внутри ткани. Действия обоих подтипов должны увеличивать количество доступного кислорода в ткани и предохранять клетки от повреждения, вызванного краткосрочным дисбалансом кислорода. Одной из важнейших функций эндогенного аденозина является предупреждение повреждения при травмах, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и судорожная активность.

Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с мастоцитами, экспрессирующими крысиный А₃ рецептор, приводит к повышенным концентрациям инозитол трифосфата и внутриклеточного кальция, которые потенцируют антиген-индуцированную секрецию медиаторов воспаления. Таким образом, А₃ рецептор играет роль в опосредованных астматических приступах и других аллергических откликах.

Аденозин является нейромодулятором, способным модулировать многие виды физиологической функции мозга. Эндогенный аденозин, центральное звено между энергетическим обменом и неврональной активностью, изменяется согласно поведенческому состоянию и (пато)физиологическим состояниям. При состояниях увеличенной потребности и уменьшенной доступности энергии (таких как гипоксия, гипогликемия и/или чрезмерная неврональная активность) аденозин обеспечивает значительный защитный механизм обратной связи. Взаимодействие с аденозиновыми рецепторами представляет многообещающую цель для терапевтического вмешательства в ряд неврологических и психиатрических расстройств, таких как эпилепсия, онемение, двигательные расстройства (болезнь Паркинсона или Хантингтона), болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения или привыкание. Увеличение высвобождения нейротрансмиттеров происходит в результате травм, таких как гипоксия, ишемия и судороги. В итоге эти нейротрансмиттеры являются ответственными за дегенерацию нейронов и смерть нейронов, которая вызывает повреждение мозга или смерть индивидуума. Поэтому аденозиновые A₁-агонисты, которые имитируют центральные ингибиторные эффекты аденозина, могут быть полезны в качестве нейрозащитных агентов. Аденозин был предложен в качестве эндогенного противосудорожного агента, ингибирующего высвобождение глутамата из возбудительных нейронов и ингибирующего неврональный разряд. Следовательно, аденозиновые агонисты можно использовать как противоэпилептические агенты. Аденозиновые антагонисты стимулируют активность ЦНС и, как установлено, эффективны в качестве агентов, усиливающих когнитивную способность. Селективные A_2А антагонисты обладают терапевтическим потенциалом при лечении различных форм слабоумия, например болезни Альцгеймера, и нейродегенеративных расстройств, например инсульта. Антагонисты аденозинового A_2А рецептора модулируют активность стриарных ГАМК-ергических нейронов и регулируют плавные и хорошо согласованные движения, предлагая, таким образом, возможное лечение симптомов Паркинсона. Также аденозин вовлечен в ряд физиологических процессов, приводящих к седации, гипнозу, шизофрении, беспокойству, боли, нарушениям дыхания, депрессии и привыканию к наркотическим средствам (амфетамину, кокаину, опиоидам, этанолу, никотину, каннабиноидам). Следовательно, лекарства, действующие через аденозиновые рецепторы, обладают терапевтическим потенциалом как седативные средства, мышечные релаксанты, нейролептические препараты, анксиолитики, болеутоляющие средства, стимуляторы дыхания, антидепрессанты и для лечения наркотической зависимоси. Также их можно использовать при лечении СДВГ (синдрома дефицита внимания с гиперактивностью).

Аденозин в сердечно-сосудистой системе играет важную роль как кардиозащитный агент. Уровни эндогенного аденозина увеличиваются в ответ на ишемию и гипоксию и предохраняют сердечную ткань во время и после травмы (предобработка). Действуя через A₁ рецептор, аденозиновые A₁ агонисты могут предохранить от повреждения, вызванного ишемией миокарда и реперфузией. Модулирующее влияние А_2А рецепторов на адренергическую функцию может иметь значение для ряда расстройств, таких как болезнь коронарных артерий и сердечная недостаточность. A_2А антагонисты могут быть терапевтически полезны в случаях, при которых требуется усиленный антиадренергический отклик, например во время острой ишемии миокарда. Также селективные антагонисты А_2А рецепторов могут усиливать эффективность аденозина для прекращения супражелудочковых аритмий.

Аденозин модулирует многие виды почечной функции, включая высвобождение ренина, скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Соединения, которые противодействуют нежелательному действию аденозина на почечную функцию, обладают потенциалом почечных защитных агентов. Кроме того, аденозиновые А₃ и/или A_2B антагонисты могут быть полезны при лечении астмы и других аллергических откликов и/или при лечении сахарного диабета и ожирения.

Многочисленные документы описывают современные данные относительно аденозиновых рецепторов, например следующие публикации:

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,

J. Med. Chem. (1998), 41, 2835-2845,

J. Med. Chem. (1998), 41, 3186-3201,

J. Med. Chem. (1998), 41, 2126-2133,

J. Med. Chem. (1999), 42, 706-721,

J. Med. Chem. (1996), 39, 1164-1171,

Arch. Pharm. Med. Chem. 332, 39-41 (1999),

Am. J. Physiol., 276, H1113-1116 (1999) или

Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381 (2000).

Предметом настоящего изобретения являются соединения формул IA или IB как таковые, применение соединений формул IA или IB и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарств для лечения расстройств, связанных с аденозиновым А₂ рецептором, их изготовление, лекарства, основанные на соединении согласно данному изобретению и их изготовление, а также применение соединений формул IA или IB при лечении или предотвращении болезней, основанных на модуляции аденозиновой системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, нейропротективное действие, шизофрения, беспокойство, боль, нарушения дыхания, депрессия, привыкание к наркотическим средствам, таким как амфетамин, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, каннабиноиды, или от астмы, аллергических откликов, гипоксии, ишемии, судорог и наркотической зависимости. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть полезны в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, нейролептических препаратов, противоэпилептических средств, противосудорожных препаратов и кардиозащитных агентов при расстройствах, таких как ишемическая болезнь сердца (болезнь коронарных артерий) и сердечная недостаточность. Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые основываются на антагонистической активности к A_2A рецептору и которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предотвращение болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных расстройств, привыкания к наркотическим средствам, нейропротективное действие, болезнь Паркинсона, а также СДВГ.

Используемый здесь термин «низший алкил» обозначает насыщенную неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

Термин «гетероциклическое кольцо» обозначает насыщенную углеродную кольцевую систему, которая может кроме атома N содержать один гетероатом, предпочтительно атом О или N. Примерами таких колец являются морфолин или пирролидин.

Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Предпочтительными соединениями настоящей заявки являются соединения формулы IA. Более точно предпочтительными являются соединения, где гетарил представляет собой 3H-имидазол-2,4-диил, например следующие соединения:

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-диметиламинометил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты или

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, где гетарил представляет собой 1H-пиразол-1,4-диил, например следующие соединения:

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты или

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Предпочтительными соединениями настоящей заявки также являются соединения формулы IB. Более точно предпочтительными являются соединения, где гетарил представляет собой 3H-имидазол-2,4-диил, например следующее соединение:

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-метоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IB, где гетарил представляет собой 1H-пиразол-1,4-диил, например следующее соединение:

(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.

Данные соединения формул IA или IB и их фармацевтически приемлемые соли можно получить известными из предшествующего уровня техники способами, например, описанными ниже, при которых

а) подвергают взаимодействию соединение формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где R¹, R², R ³, гетарил и n имеют приведенные выше значения, или

а) подвергают взаимодействию соединение формулы

с соединением формулы

с получением соединения формулы

где R¹, R², R ³, гетарил и n имеют приведенные выше значения,

и при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В примерах 1-9 получение соединений формул IA и IB описано более подробно.

Исходные реагенты являются известными соединениями либо их можно получить известными из предшествующего уровня техники способами.

Получение соединений формул IA и IB

Промежуточное соединение 7-(морфолин-4-ил)-4-метоксибензотиазол-2-иламин можно получить способами, раскрытыми в WO 01/97786. В общем, в WO 01/97786 описано получение соединений формул IA и IB с использованием промежуточного соединения формулы II.

Соединения формулы IA

К раствору 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина (II) в тетрагидрофуране при приблизительно -70°С добавляют раствор трет-бутиллития в пентане и суспензию нагревают до приблизительно -30°С. В это время добавляют раствор фенилового эфира соответствующей гетарилкарбоновой кислоты (по аналогии с формулой III) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение приблизительно 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония, затем этилацетатом и образующийся осадок собирают, высушивают и очищают традиционным способом.

Соединения формулы IB

Соединения формулы IB можно получить по аналогии с вышеупомянутым способом, используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин (II) и фениловый эфир гетарилкарбоновой кислоты (по аналогии с формулой IV).

Выделение и очистка соединений

Выделение и очистку описанных здесь соединений и промежуточных соединений можно осуществить, если требуется, с помощью любой подходящей процедуры разделения или очистки, такой как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинацией этих процедур. Конкретные иллюстрации подходящих процедур разделения и выделения могут быть сделаны путем ссылки на получения и примеры, приведенные ниже. Однако другие эквивалентные процедуры разделения или выделения, конечно, также могут быть использованы.

Соли соединений формул IA или IB

Соединения формул IA или IB могут быть основными, например, в тех случаях, когда остаток R содержит основную группу, такую как молекула алифатического или ароматического амина. В таких случаях соединения формул IA или IB можно превратить в соответствующую кислотно-аддитивную соль.

Превращение осуществляют, добавляя, по меньшей мере, стехиометрическое количество соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают в диапазоне от 0 до 50°С. Полученная в результате соль выпадает в осадок спонтанно или может быть выделена из раствора с менее полярным растворителем.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формул IA или IB можно превратить в соответствующие свободные основания, добавляя, по меньшей мере, стехиометрический эквивалент подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.

Соединения формул IA или IB и их фармацевтически приемлемые соли присоединения обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было установлено, что соединения настоящего изобретения являются лигандами аденозинового рецептора и обладают высоким сродством к аденозиновому A_2A рецептору.

Соединения исследовали в соответствии с нижеприведенным тестом.

Аденозиновый A_2A рецептор человека

Аденозиновый A_2a рецептор человека рекомбинантным путем экспрессировали в клетках яичника китайского хомячка (СНО), используя систему экспрессии вируса Semiliki forest. Клетки собирали, дважды промывали, центрифугируя, гомогенизировали и опять промывали, центрифугируя. Конечный промытый мембранный осадок суспендировали в Tris буфере (50 мМ), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCI, 2 мМ CaCl₂ и 10 мМ MgCl₂ (pH 7,4) (буфер А). Анализ связывания [³H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol 121, 353; 1 нМ) проводили на 96-луночном планшете в присутствии 2,5 мкг мембранного белка, 0,5 мг микрошариков с иммобилизованным Ysi-поли-L-лизином для SPA-анализа и 0,1 Ед аденозиндезаминазы в конечном объеме 200 мкл буфера А. Неспецифическое связывание определяли, используя родственный ксантину амин (ХАС; 2 мкМ). Соединения тестировали при 10 концентрациях от 10 мкМ до 0,3 нМ. Все анализы проводили в двух экземплярах и повторяли, по меньшей мере, два раза. Аналитические планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре перед центрифугированием и затем связанные лиганды определяли, используя сцинтилляционный счетчик Packard Topcount. Значения ИК₅₀ вычисляли, используя программу вычерчивания нелинейных кривых, и Ki значения рассчитывали по уравнению Ченга-Пруссова.

pKi значения соединений настоящей заявки находятся в пределах от 8,8 до 9,4. Предпочтительные соединения показывают рKi>9,0.

Пример №	hA2 (pKi)	Пример №	hA2 (pKi)
1	9,3	6	9,1
2	9,2	7	9,0
3	9,2	8	9,4
4	8,8	9	9,3
5	9,1

Соединения формул IA или IB и фармацевтически приемлемые соли соединений формул IA или IB можно применять в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например, в форме суппозиториев, парентеральное, например, в форме растворов для инъекций.

Соединения формул IA или IB можно переработать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для изготовления фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они еще могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Лекарства, содержащие соединение формул IA или IB или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ их изготовления, при котором одно или более соединений формул IA или IB и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и, если требуется, одно или более других терапевтически ценных веществ превращают в галеновую лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.

Согласно данному изобретению соединения формул IA или IB, а также их фармацевтически приемлемые соли являются полезными при лечении или предотвращении болезней, основанных на антагонистической активности к аденозиновому рецептору, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, нейропротективное действие, шизофрения, беспокойство, боль, нарушения дыхания, депрессия, СДВГ, привыкание к наркотическим средствам, таким как амфетамин, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, каннабиноиды, или от астмы, аллергических откликов, гипоксии, ишемии, судорог и наркотической зависимости или полезны в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, нейролептических препаратов, противоэпилептических средств, противосудорожных препаратов и кардиозащитных агентов при болезни коронарных артерий (ишемической болезни сердца) и сердечной недостаточности.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предотвращение болезни Паркинсона, нейропротективного действия или некоторые депрессивные расстройства.

Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть подобрана по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослого человека может варьировать от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозировку можно вводить в виде однократной дозы или разделенными дозами, кроме того, также можно превысить верхний предел, когда установлено, что это необходимо.

Изготовление таблеток (влажная грануляция)

Пункт	Компоненты	мг/таблетка
		5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1	Соединение формулы I	5	25	100	500
2	Безводная лактоза DTG	125	105	30	150
3	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4	Микрокристаллическая целлюлоза	30	30	30	150
5	Стеарат магния	1	1	1	1
	Всего	167	167	167	831

Процедура изготовления

1. Смешивают 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.

2. Высушивают гранулы при 50°С.

3. Пропускают гранулы через подходящее помольное оборудование.

4. Добавляют 5 и перемешивают в течение трех минут; сжимают под соответствующим прессом.

Изготовление капсул

Пункт	Компоненты	мг/таблетка
		5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1	Соединение формулы I	5	25	100	500
2	Водная лактоза	159	123	148	-
3	Кукурузный крахмал	25	35	40	70
4	Тальк	10	15	10	25
5	Стеарат магния	1	2	2	5
	Всего	200	200	300	600

Процедура изготовления

1. Смешивают 1, 2 и 3 в подходящей мешалке в течение 30 минут.

2. Добавляют 4 и 5 и перемешивают в течение 3 минут.

3. Заполняют подходящую капсулу.

Следующие получение и примеры иллюстрируют изобретение, но подразумевается, что они не ограничивают его объем.

Пример 1

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

К раствору 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламина (220 мг, 0,83 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при -70°С медленно добавляли раствор трет-бутиллития (1,1 мл 1,5 М раствора в пентане, соответственно 1,65 ммоль) и оставшуюся суспензию медленно нагревали до приблизительно -30°С. В это время добавляли раствор фенилового эфира 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (252 мг, 0,83 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), затем этилацетатом (20 мл) и образующийся осадок собирали. Фазы разделяли и водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои дважды экстрагировали водой, высушивали с сульфатом магния и выпаривали досуха, чтобы получить партию неочищенного продукта. С помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - трихлорметан, содержащий 30% этилацетата) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 31%). MS: m/e=475 (М+Н⁺), т.пл. 176-178°С.

Соединения примеров 2-7 получали согласно общему способу примера 1.

Пример 2

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-диметиламинометил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и фениловый эфир 2-диметиламинометил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (выход 49%). MS: m/e=431 (M+H⁺), т.пл. 229-231°С.

Пример 3

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и фениловый эфир 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (выход 21%). MS: m/e=473 (M+H⁺), т.пл. 244-246°С.

Пример 4

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и фениловый эфир 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (выход 76%). MS: m/e=457 (M+H⁺), т.пл. 255°С.

Пример 5

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и этиловый эфир 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 13%).

MS: m/e=457 (M+H ⁺), т.пл. 190-192°С.

Пример 6

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и фениловый эфир 1-(2-диметиламиноэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 54%). MS: m/e=431 (M+H⁺), т.пл. 203-205°С.

Пример 7

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и фениловый эфир 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 42%). MS: m/e=473 (M+H⁺), т.пл. 204-207°С.

Пример 8

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и фениловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтых кристаллов (выход 43%). MS: m/e=418 (M+H⁺), т.пл. 191-193°С.

Пример 9

(4-Метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-амид 2-метоксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-иламин и фениловый эфир 2-метоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 48%). MS: m/e=418 (M+H⁺), т.пл. 242-245°С.

Промежуточные соединения

Пример 10

Фениловый эфир 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

К раствору 1-{2-[(2-метоксиэтил)-метиламино]-этил}-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (467 мг, 1,54 ммоль) и фенола (145 мг, 1,54 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) добавляли в атмосфере аргона при 0°С раствор 4-диметиламинопиридина (94 мг, 0,77 ммоль) и бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфата (790 мг, 0,70 ммоль) в диметилформамиде (8 мл), затем триэтиламин (0,65 мл, 4,6 ммоль). Через 48 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным хлоридом аммония (25 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом (каждый раз по 25 мл). Объединенные органические слои высушивали с сульфатом магния и выпаривали досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюент - дихлорметан, содержащий 4% метанола) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 55%). MS: m/e=304 (M+H⁺).

Соединения примеров 11-16 получали согласно общему способу примера 10.

Пример 11

Фениловый эфир 2-диметиламинометил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 2-диметиламинометил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновую кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого воска (выход 43%). MS: m/e=260 (M+H⁺).

Пример 12

Фениловый эфир 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3H-имидазол-4-карбоновую кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного воска (выход 40%). MS: m/e=302 (M+H⁺).

Пример 13

Фениловый эфир 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3Н-имидазол-4-карбоновую кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (выход 22%). MS: m/e=286 (M+H⁺).

Пример 14

Фениловый эфир 1-(2-диметиламиноэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (выход 56%). MS: m/e=260 (M+H⁺).

Пример 15

Фениловый эфир 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 33%). MS: m/e=302 (М+H⁺), т.пл. 73-76°С.

Пример 16

Фениловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 55%). MS: m/e=247 (M-H⁺).

Пример 17

Фениловый эфир 2-метоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя 2-метоксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновую кислоту, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (выход 39%). MS: m/e=247 (М-H⁺), т.пл. 54-58°С.

Пример 18

Гидрохлорид метилового эфира 2-хлорметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Раствор метилового эфира 2-гидроксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты (250 мг, 1,5 ммоль) в этилацетате/метаноле (6 мл, 1:1) превращали в гидрохлорид с применением избытка эфирного раствора хлороводорода. После выпаривания светло-коричневый остаток обрабатывали тионилхлоридом (1,1 мл, 15 ммоль) и перемешивали в течение 0,5 часов. После выпаривания получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (выход 100%). MS: m/e=189 (M+H⁺), т.пл. 106-108°С.

Пример 19

Метиловый эфир 2-гидроксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Суспензию метилового эфира 3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 29 ммоль) и параформальдегида (18 г, соответственно 570 ммоль) в метаноле (40 мл) нагревали в запаянном сосуде до 135°С в течение 6 0 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор выпаривали досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюент - дихлорметан, содержащий 5% метанола) получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 56%). MS: m/e=171 (M+H⁺), т.пл. 145-147°С.

Пример 20

Метиловый эфир 2-метоксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Раствор метилового эфира 2-гидроксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты (250 мг, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) последовательно обрабатывали гидридом натрия (71 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 1,8 ммоль) и через 0,5 часа диметилсульфатом (0,17 мл, 1,8 ммоль). Через 1 час при температуре окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток переносили в этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) и разделяли фазы. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (каждый раз по 20 мл) и объединенные органические слои высушивали с сульфатом магния и выпаривали досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюент - дихлорметан, содержащий 4% метанола) получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (выход 42%). MS: m/e=185 (M+H⁺), т.пл. 74-77°С.

Пример 21

Метиловый эфир 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Гидрохлорид метилового эфира 2-хлорметил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (224 мг, 1 ммоль) растворяли в пирролидине (2,3 мл, 28 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла. После выпаривания досуха остаток переносили в этилацетат и насыщенный водный карбонат натрия (20 мл) и разделяли фазы. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (каждый раз по 20 мл) и объединенные органические слои высушивали с сульфатом магния и выпаривали досуха. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюент - дихлорметан/метанол, 19:1) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (выход 61%). MS: m/e=224 (М+H⁺).

Соединения примеров 22-24 получали согласно общему способу примера 21.

Пример 22

Метиловый эфир 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя гидрохлорид метилового эфира 2-хлорметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты и морфолин, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (выход >98%). MS: m/e=240 (М+H⁺ ).

Пример 23

Метиловый эфир 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя гидрохлорид метилового эфира 2-хлорметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты и (2-метоксиэтил)-метиламин, получали указанное в заголовке соединение в виде вязкого светло-коричневого масла (выход 92%). MS: m/e=242 (М+H⁺).

Пример 24

Метиловый эфир 2-диметиламинометил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты

Используя гидрохлорид метилового эфира 2-хлорметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты и диметиламин (33% раствор в этаноле), получали указанное в заголовке соединение в виде вязкого коричневого масла (выход 85%). MS: m/e=198 (M+H ⁺).

Пример 25

2-{[(2-Метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновая кислота

Метиловый эфир 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (380 мг, 1,58 ммоль) растворяли в метаноле (4,5 мл), обрабатывали водой (0,39 мл) и моногидратом гидроксида лития (80 мг, 1,89 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь осторожно подкисляли при 0°С 1 н. соляной кислотой и выпаривали досуха. Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси с хлоридом лития и использовали без дополнительной очистки. Светло-коричневое твердое вещество (выход >98% согласно ¹Н-ЯМР). MS: m/e=226 (M-H⁺).

Соединения примеров 26-28 получали согласно общему способу примера 25.

Пример 26

2-Диметиламинометил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота

Используя метиловый эфир 2-диметиламинометил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (выход >98% согласно ¹Н-ЯМР). MS: m/e=182 (M-H⁺).

Пример 27

3-Метил-2-пирролидин-1-илметил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота

Используя метиловый эфир 3-метил-2-пирролидин-1-илметил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого воска (выход >98% согласно ¹Н-ЯМР). MS: m/e=208 (M-H⁺).

Пример 28

3-Метил-2-морфолин-4-илметил-3H-имидазол-4-карбоновая кислота

Используя метиловый эфир 3-метил-2-морфолин-4-илметил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (выход >98% согласно ¹Н-ЯМР). MS: m/e=224 (M-H⁺).

Пример 29

2-Метоксиметил-3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновая кислота

Используя метиловый эфир 2-метоксиметил-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества и использовали его без дополнительного исследования.

Пример 30

Этиловый эфир 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

1H-Пиразол-4-карбоновую кислоту (300 мг, 2,1 ммоль), 4-(2-хлорэтил)-морфолин (822 мг, 4,3 ммоль) и карбонат калия (1,2 г, 8,6 ммоль) растворяли в диметилформамиде (12 мл) и перемешивали в течение 6,5 часов при 75°С. После перемешивания в течение дополнительных 18 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь обрабатывали водой (25 мл) и экстрагировали четыре раза этилацетатом (каждый раз по 25 мл). Объединенные органические слои экстрагировали четыре раза водой, высушивали с сульфатом магния и выпаривали в вакууме. С помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюент - дихлорметан, содержащий 4% метанола) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (выход 70%). MS: m/e=254 (M+H⁺ ).

Соединения примеров 31-32 получали согласно общему способу примера 30.

Пример 31

Этиловый эфир 1-(2-диметиламиноэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и (2-хлорэтил)-диметиламин, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (выход 72%). MS: m/e=212 (M+H ⁺).

Пример 32

Этиловый эфир 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и 1-(2-хлорэтил)-пирролидин, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (выход 65%). MS: m/e=238 (M+H ⁺).

Пример 33

Этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Используя 1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту и 2-бромэтилметиловый эфир, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (выход 67%). MS: m/e=199 (M+H⁺ ).

Пример 34

1-(2-Диметиламиноэтил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Используя этиловый эфир 1-(2-диметиламиноэтил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение таким же способом, как описано для 2-{[(2-метоксиэтил)-метиламино]-метил}-3-метил-3H-имидазол-4-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество (выход >98% согласно ¹Н-ЯМР). MS: m/e=184 (M+H⁺).

Пример 35

1-(2-Морфолин-4-илэтил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Используя этиловый эфир 1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества и использовали его без дополнительного исследования. MS: m/e=224 (M-H⁺).

Пример 36

1-(2-Метоксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Используя этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение

в виде бесцветного масла и использовали его без дополнительного исследования.

МS: m/e=169 (M-H⁺).