новые соединения - стимуляторы секреции гормона роста

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



где Х_а представляет собой от 2 до 4 конденсированных С_5-8циклоалкильных, С_6-10 арильных, 5-7-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, и 5-7-членных гетероарильных колец, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, где одно или более из указанных колец могут необязательно быть замещены от одного до пяти заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra и Rb;

R₁ представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из Н, С_1-6алкила, возможно замещенного С_6-10 арилС_1-6алкилтио группой, С_6-10арила, С _2-6алкенила, возможно замещенного фенилом, С_6-10 арилС_1-6алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С_1-6алкила, С_1-6 алкокси, фенила, трифторметила; С_3-10циклоалкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_6-10 арилС_1-6алкилоксиС_1-6алкила, возможно замещенного фенилом, одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С_1-6алкила, циано, С_1-6алкокси, фенила, пиридинила; С_6-10арилоксиС_1-6алкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S, или гетероарилС_1-6алкокси, или гетероарилС _1-6алкила, возможно сконденсированного с бензольным кольцом, С_3-10циклоалкилС_1-6алкоксиС_1-6 алкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или Б, или гетероциклоС_1-6алкила;

R₂ представляет собой Н;

R₃ представляет собой Н, С_1-4алкил;

R₄ представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, или R₃ и R₄, взятые вместе, или вместе с Y могут образовывать 4-7-членное гетероциклическое кольцо;

R₁ представляет собой водород, С_1-4алкил;

Y представляет собой С_1-4алкилен, возможно замещенный от 1 до 2 С_1-4алкилами, пиридинил;

Ra и Rb каждый независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_2-6алкенила, С_2-8алкинила, галогена, циано, карбонила, С_6-10арила, С_6-10арилС _1-6алкила, С_6-10арилС_2-6алкенила, С_6-10арилС_2-8алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС _1-6алкила, С_6-10арилокси, С_6-10арилоксиС _1-6алкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; гетероарилС_1-6 алкила, -OR₂, -NR₅R₅ , -CF₃, -SO₂R₆, -SO ₂NR₆R₆ , -(CH₂)mR₈ и R₉;

R₅ и R₅ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_3-10циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; и С_6-10арила, где R₅ и R ₅ при каждом появлении необязательно могут быть замещены с помощью одной или более Rb;

R₆ и R₆ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-8 алкинила, С_1-6алкилтиоС_1-6алкила, С _1-6алкоксиС_1-6алкила, С_6-10арила, С_6-10арилС_1-6алкила, 4-7-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; гетероциклоС_1-6алкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; гетероарилС _1-6алкила и С_3-10циклоалкила, где R₆ и R₆ при каждом появлении необязательно могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR₂, С_1-6алкокси, гетероциклоС_1-6 алкила, содержащего в кольце от 5 до 7 атомов, в том числе от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; -NR₅ C(O)NR₅R₅ , -C(O)NR₅R₅ , -NR₅C(O)R₅ , -CN, -NR₅SO₂R₅ , -OC(O)R₅, -SO₂NR₅R ₅ , -SOR₇, -COOH и -C(O)OR₇, или R ₆ и R₆ , взятые вместе, могут быть циклизованы, чтобы образовать -(CH₂)_qX(CH₂)_s-;

R₇ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из от С_1-6алкила,

С_6-10 арила и 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S, и R₇ может необязательно быть замещен -(CH₂)_wOH;

R₈ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкокси, C _1-6алкоксикарбонила, -С(О)NR₆R₆ , -NR₅R₅ , -C(O)R₆, NR₅C(О)NR₅R ₅ и 5-7-членного -N-гетероарила;

R₉ выбран из группы, состоящей из гетероциклоС_1-6алкила, содержащего в кольце от 5 до 7 атомов, в том числе от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; 5-7-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; -CN, (CH ₂)_PN(R₆)C(O)R₆ , -(CH₂)_PCN, -(СН₂) _PN(R₆)С(О)OR₆ , -(CH₂)_PN(R₆)C(O)NR ₆R₆ , -(СН₂)_PN(R₆)SO₂ R₆, -(CH₂)_PC(O)NR₆ R₆ , -(CH₂)_PC(O)OR₆, -(CH ₂)_POC(O)OR₆, -(CH₂) _POC(O)R₆, -(CH₂)_POC(O)NR ₆R₆ , -(CH₂)_PN(R₆)SO₂ NR₆R₆ , -(CH₂)_POR₆, (CH ₂)_POC(O)N(R₆)(CH₂) _mOH, -(CH₂)_PSOR₆ и -(CH ₂)_POCH₂C(O)N(R₆)(CH ₂)_mOH;

X выбран из группы, состоящей из -CR₅R₅ -, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NC(О)OR₇ -, -NC(O)NR₅- и -NR₅-;

Z представляет собой азот;

m является целым числом, имеющим значение между 1 и 6;

n является целым числом, имеющим значение от 1 до 6;

p является целым числом, имеющим значение от 0 до 5;

w является целым числом, имеющим значение между 0 и 5; и

q и s каждый независимо является целым числом, имеющим значение между 1 и 3, при условии, что R ₅, R₅ , R₆ или R₆ не могут быть водородом, если они присоединены к карбонильной группе (например, -C(O)R₆) или к сульфоновой группе.

2. Соединение по п.1, где Х_а представляет собой



где Q₁ и Q₂ каждый независимо представляет собой С_5-8циклоалкильное, С_6-10 арильное, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и Q₁ может быть замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra и Rb, и Q₂ может быть замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra, Rb и Q₃;

Q₃ представляет собой конденсированное С_5-8циклоалкильное, С_6-10 арильное, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и Q₃ может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra, Rb и Q₄; и

Q₄ представляет собой конденсированное С _5-8циклоалкильное, С_6-10арильное, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и Q₄ может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Ra и Rb;

А представляет собой N или CR ₁₁;

В представляет собой N или CR₁₁; и

R₁₁ представляет собой Н или связь.

3. Соединение по п.1, где Ха имеет структуру

4. Соединение по п.1, где Ха имеет структуру

5. Соединение по п.2, в котором когда Ra или Rb представляют собой R₉, R₆ представляет собой 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N или S; или С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом или галогеном.

6. Соединение по п.5, в котором R₉ представляет собой (СН₂ )_РС(О)OR₆, (СН₂)_Р ОС(О)R₆ или (CH₂)_POC(O)N(R ₆)(CH₂)_mOH.

7. Соединение по п.2, в котором когда Ra или Rb представляют собой R₉ , R₆ и R₆ независимо представляют собой водород, С_1-6 алкил или С_3-10циклоалкил, где алкил или циклоалкил являются необязательно замещенными C(O)OR₇ или -C(O)NR ₅R₅ , или R₆ и R₆ , взятые вместе, могут быть циклизованы, чтобы образовать

-(CH₂)_qX(CH₂)_s -.

8. Соединение по п.7, в котором R₉ представляет собой

- (CH₂)_PN(R₆)C(O)OR ₆ , -(CH₂)_PN(R₆)C(O)NR ₆R₆ или (CH₂)_POC(O)NR₆R ₆ , где R₆ и R₆ независимо представляют собой водород или С_1-6 алкил, где алкил является необязательно замещенным -C(O)NR ₅R₅ , где R₅ и R₅ независимо представляют собой водород или С_1-6 алкил.

9. Соединение по п.1, имеющее структуру

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , .

10. Соединение по п.1, имеющее структуру

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

, ,

, , ,

, , ,

, ,

, , .

11. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение формулы



или его энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли

14. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемые соли.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью стимулятора секреции гормона роста и содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.