ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений

Классы МПК:C07C217/62 через углеродные цепи, состоящие не менее чем из трех атомов углерода, расположенных между аминогруппами и шестичленным ароматическим кольцом или конденсированной циклической системой, содержащей такое кольцо
C07C211/27 аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через насыщенные углеродные цепи
C07C211/28 аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через ненасыщенные углеродные цепи
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-06-04
публикация патента:

Изобретение относится к улучшенному способу получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений общей формулы I, предназначенных для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодных прежде всего для борьбы с болью. Предлагаемый способ получения соединений формулы I

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

в которой R1 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C 13алкил, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный С14алкил, R 4 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C13алкил, R 7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный С14алкил, R9-R13 независимо друг от друга обозначают Н, ОН, OR14, R14 представляет собой C16 алкил, CONH-C6H5-(C13 алкил), причем алкильные группы в остатке R14 могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными незамещенными, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли, заключается в том, что осуществляют стадию а) элиминирования 1-амино-3-арилбутан-3-ола общей формулы II

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

в которой R1, R2 , R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли, под действием соответствующей кислоты с получением замещенного 3-арилбут-3-ениламинового соединения общей формулы III, и затем на второй стадии б) образующееся замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III гидрируют в присутствии палладиевого катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I. Способ позволяет упростить процесс за счет возможности проведения процесса в одном аппарате без выделения промежуточных продуктов с обеспечением энантиомерной чистоты в случае превращения стереохимически чистых соединений. 2 н. и 88 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к способу дегидратации замещенных 1-амино-3-арилбутан-3-олов для получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений.

Лечению хронических и нехронических болезненных состояний придается в медицине важное значение. Эта проблема находит свое отражение в многочисленных публикациях.

Из ЕР 0693475 известны относящиеся к классу фармацевтических действующих веществ 3-арилбутиламиновые соединения, прежде всего диметил(3-арилбутил)аминовые соединения, обладающие исключительно высокой анальгетической эффективностью и очень хорошей переносимостью.

При получении этих фармацевтических действующих веществ исходят из третичных спиртов, которые сначала переводят в соответствующее хлоридное соединение, а затем восстанавливают с помощью борогидрида цинка, цианоборогидрида цинка или цианоборогидрида олова. Недостаток данного способа состоит в необходимости применять для получения хлоридного соединения сравнительно агрессивные хлорирующие агенты, такие как тионилхлорид, которые к тому же приходится использовать с высоким избытком. Кроме того, реагенты гидрирования являются источником повышенной пожароопасности и не безвредны для здоровья. В заключение следует отметить и то, что этот способ не во всех случаях обеспечивает удовлетворительный выход продукта.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ элиминирования третичной спиртовой функции из замещенных 4-амино-2-арилбутан-2-олов, который позволял бы получать соответственно замещенные 3-арилбутиламиновые соединения в безвредных для окружающей среды условиях с высоким выходом. Еще одна цель при разработке способа состояла в том, чтобы в случае применения замещенных стереохимически чистых соединений была обеспечена возможность их получения с соответствующей энантиомерной чистотой.

Согласно изобретению эту задачу удается решить с помощью описанных далее способов дегидратации замещенных 1-амино-3-арилбутан-3-олов приведенной ниже общей формулы II для получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений приведенной ниже общей формулы I. Указанные соединения общей формулы I предназначены предпочтительно для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодны прежде всего для борьбы с болью.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является способ получения замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

в которой

R1 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C1 3алкил,

R2 и R3 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С14алкил либо

R2 и R3 вместе образуют насыщенный незамещенный или одно- либо многозамещенный С47циклоалкильный остаток,

R4 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C13алкил,

R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C13алкил,

R9 -R13 независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, СF3, ОН, SH, OR14, ОСF3, SR14, NR 17R18, SОСН3, SОСF3, SО 2СН3, SО2CF3, CN, COOR 14, NО2, CONR17R18, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C16алкил или незамещенный или одно- либо многозамещенный фенил, при этом

R14 представляет собой C1 6алкил или пиридил, тиснил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или представляет собой РО(O-С1 4алкил)2, СО(ОС15алкил), СONН-С6Н4-(С13алкил), СО(С15алкил), CO-CHR17-NHR 18 или СО-С6Н4-R15, где R15 представляет собой орто-OCOC1 3алкил или мета- либо пара-CH2N(R16 )2, где R16 представляет собой С14алкил или 4-морфолиногруппу, причем алкильные группы в остатках R14, R15 и R16 могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R17 и R18 независимо друг от друга представляют собой Н, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С 16алкил или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R9 и R10 либо R 10 и R11 вместе образуют ОСН2O-, ОСН2СН2O-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН 3)O-, ОС(СН3)=СН-, (СН2)4 - или ОСН=СНО-цикл, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, отличающийся тем, что на первой стадии а) используют 1-амино-3-арилбутан-3-ол общей формулы II

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

в которой R1, R2, R3, R4, R7, R8, R 9, R10, R11, R12 и R 13 имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, и под действием соответствующей кислоты указанный 1-амино-3-арилбутан-3-ол элиминируют с получением замещенного 3-арилбут-3-ениламинового соединения общей формулы III

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

в которой R1, R2, R3, R4, R7, R8, R 9, R10, R11, R12 и R 13 имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, и затем на второй стадии б) полученное замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III гидрируют в присутствии металлического катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I.

Предлагаемый в изобретении способ позволяет синтезировать требуемый продукт с высоким выходом в безвредных для окружающей среды условиях и с высокой стереоселективностью.

Согласно изобретению под понятием "алкильные", соответственно "циклоалкильные", остатки подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом C12алкил представляет собой C 1- или С2алкил, C13алкил представляет собой С1-, С2- или С3 алкил, С14алкил представляет собой С 1-, С2-, С3- или С4алкил, С15алкил представляет собой C1 -, С2-, С3-, C4- или С5 алкил, C16алкил представляет собой С 1-, С2-, С3-, C4-, C 5- или С6алкил, С17алкил представляет собой C1-, С2-, С3 -, С4-, C5-, С6- или С7 алкил, C1-C8алкил представляет собой C 1-, С2-, С3-, C4-, C 5-, С6-, C7- или С8алкил, C110алкил представляет собой C1 -, С2-, С3-, С4-, C5 -, С6-, C7-, C8-, C9 - или С10алкил и С118алкил представляет собой C1-, С2-, С3 -, С4-, C5-, С6-, C7 -, C8-, C9-, С10-, С11 -, C12-, C13-, C14-, C15 -, C16-, C17- или С18алкил. С34циклоалкил представляет собой С 3- или С4циклоалкил, С35 циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5циклоалкил, С36циклоалкил представляет собой С3-, C4-, С5 -или С6циклоалкил, С37циклоалкил представляет собой С3-, C4-, С5 -, С6- или С7циклоалкил, С3 8циклоалкил представляет собой С3-, С4 -, C5-, С6-, C7- или С8 циклоалкил, С45циклоалкил представляет собой C4- или С5циклоалкил, С46циклоалкил представляет собой C4-, C 5- или С6циклоалкил, С47 циклоалкил представляет собой С4-, C5-, С6- или С7циклоалкил, С5 6циклоалкил представляет собой C5- или С 6циклоалкил и С57циклоалкил представляет собой C5-, С6- или С7циклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также насыщенные циклоалкильные группы, в которых один или два атома углерода заменены на гетероатом - S, N или О. Однако в понятие "циклоалкил" прежде всего включены также моно- либо полиненасыщенные, предпочтительно мононенасыщенные, циклоалкильные группы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными, остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, кроме того, адамантил, CHF2, СF3 или СН2ОН, а также пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4]диоксан или диоксолан.

При этом в контексте настоящего описания под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Вr, I, группой NH2, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их полизамещения, имеется в виду полизамещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например, тризамещение по одному и тому же С-атому, как в случае СF3, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен на OC13 алкил или C13алкил (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего на метил, этил, н-пропил, изопропил, группу СF3 , метоксигруппу или этоксигруппу.

Под остатком "(СН2)3-6" подразумеваются группы -СН2-СН2-СН2-, -СН2 -СН2-СН2-СН2-, -СН2 -СН2-СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2 -СН2-СН2-, под остатком "(CH2 )1-4" подразумеваются группы -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2 -СН2- и -СН2-СН2-СН2 -СН2-, а под остатком "(СН2)4-5 " подразумеваются группы -СН2-СН2-СН 2-СН2- и -СН2-СН2-СН 2-СН2-СН2-.

Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.

Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.

При этом под понятием "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, подразумевается замещение арила или гетероарила остатком R23, OR23, галогеном, предпочтительно атомом F и/или Сl, группой СF3, CN, NО2 , NR24R25, C16алкилом (насыщенным), C16алкоксигруппой, С 38циклоалкоксигруппой, С3 8циклоалкилом или С26алкиленом.

При этом остаток R23 представляет собой Н, С110алкильный, предпочтительно C 16алкильный, арильный либо гетероарильный или присоединенный через C13алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, остатки R24 и R 25 имеют идентичные или разные значения и представляют собой Н, C110алкильный, предпочтительно C16алкильный, арильный либо гетероариальный или присоединенный через C13алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, или остатки R24 и R 25 вместе представляют собой СН2СН2 ОСН2СН2, CH2CH2NR 26СН2СН2 или (СН2) 3-6, и остаток R26 представляет собой Н, C 110алкильный, предпочтительно C16алкильный, арильный либо гетероариальный или присоединенный через C13алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем сами эти арильные и гетероарильные остатки не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами.

Под понятием "соль" в контексте настоящего описания подразумевается любая форма предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой оно принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворенном виде. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий.

Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с катионами или основаниями) в контексте настоящего описания имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH4способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 +, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "физиологически совместимая соль" (прежде всего с анионами или кислотами) в контексте настоящего описания подразумеваются далее соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например, по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего описания относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно: соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей некоторых кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 6-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 -липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

Пригодными согласно настоящему изобретению солями при любой описанной методике их применения и при их использовании в составе любого из описанных лекарственных средств являются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами и/или заменителем сахара, таким как сахарин, цикламат или ацесульфам. Наиболее предпочтителен, однако, гидрохлорид.

Соединения формулы I, равно как и соединения формулы II, и их получение известны из DE 4426245 А1, соответственно US 6248737. Соединения формулы III известны из ЕР 799819, соответственно US 5811582.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в некоторых случаях продукт предпочтительно выделять между стадией а) и стадией б). С этой целью после элиминирования согласно стадии а) сначала добавлением соответствующего основания, предпочтительно аммониевого соединения либо гидроксидного соединения, прежде всего раствора гидроксида щелочного либо щелочноземельного металла, предпочтительно NaOH- либо КОН-раствора, нейтрализуют и/или сначала значение рН устанавливают на щелочное, предпочтительно не менее 9, прежде всего не менее 10, наиболее предпочтительно от 10 до 12,5. Затем добавляют органический растворитель, предпочтительно малорастворимый в воде, полярный органический растворитель, прежде всего эфир органической кислоты, особенно предпочтительно этиловый либо метиловый эфир уксусной кислоты, и перемешивают. Данную операцию можно проводить и без растворителя или с использованием простого диизопропилового эфира. В завершение оставшуюся водную фазу отбрасывают, а требуемый продукт выделяют из органической фазы, предпочтительно путем дистилляции, прежде всего в вакууме.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R4 обозначает Н или СН3, наиболее предпочтительно Н.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R1 представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С13алкил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R 4 представляет собой Н или СН3, наиболее предпочтительно Н, и/или R1 представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С13алкил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или СН 3, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН 3.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, предпочтительно СН3, С2 Н5, изопропил или н-пропил, прежде всего СН3 или С2Н5.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R2 и R3 независимо друг от друга обозначают Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, наиболее предпочтительно Н, СН3 , С2Н5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или С2Н5.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R 3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3 или С 2Н5, прежде всего R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R2 и R3 вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, более предпочтительно насыщенный и незамещенный, С56циклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III остатки R9-R13, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга обозначают H, Cl, F, ОН, CF2H, СF3 , насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, OR14 или SR 14, где R14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно обозначают Н, Cl, F, ОН, CF2H, СF3, ОСН3 или SСН 3, или R12 и R11 образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R9, R11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF2H, СF3 , OR14 или SR14, предпочтительно ОН, CF 2H, ОСН3 или SСН3, или, если R 9 и R13 представляют собой Н, а R11 представляет собой ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R9, R10, R12 и R13 представляют собой Н, то R11 обозначает СF3 , CF2H, Cl или F, предпочтительно F, или, если R 10, R11 и R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС2Н5 или ОС3Н7 .

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, предпочтительно СН3, С2 Н5 или С3Н7, прежде всего СН 3 или С2Н5, и/или R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, предпочтительно Н, СН3 , С2Н5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или С2Н5, наиболее предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН 3 или С2Н5, прежде всего R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН 3, или R2 и R3 вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, предпочтительно насыщенный и незамещенный, С5 6циклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил, и/или R4 представляет собой Н и/или R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой Н или СН 3, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН 3, и/или остатки R9-R13, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, CF2H, СF 3 или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, OR14 или SR 14, где R14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, СF2Н, СF3, ОСН3 или SСН3, или R12 и R11 образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R9, R11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R 10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF2 H, СF3, OR14 или SR14, предпочтительно ОН, CF2H, ОСН3 или SСН3, или, если R9 и R13 представляют собой Н, a R 11 представляет собой ОН, ОСН3, Сl или F, предпочтительно Сl, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН3, Сl или F, предпочтительно Сl, или, если R9, R10, R12 и R13 представляют собой Н, то R11 представляет собой СF 3, CF2H, Сl или F, предпочтительно F, или, если R10, R11 и R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС2Н5 или ОС3Н 7.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы I, в которых R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях Iа или Ib

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы II, в которых R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIа или IIb

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

либо в конфигурациях IIc или IId

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда соединения формулы III, в которых R3 представляет собой Н, R2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIa или IIIb

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

или соединения формулы III, в которых 3 представляет собой Н, R2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIc или IIId

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы I, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтил]димeтилaмин,

(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

рац-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

3-{[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2SR,3SR)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин, более предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин, прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из используемых соединений формулы II, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтaн-3-oл]димeтилaмин,

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2S,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2SS,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2R,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2RR,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин, предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1 -этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнтaн-3-oл]димeтилaмин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, предпочтительно из группы, включающей

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, или из группы, включающей

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы III, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2E)-3-(3-димeтилaминo-l-этeнил-2-мeтилпpoпил)фeнoл,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,

(E)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(27?)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

или из группы, включающей

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа особенно предпочтительно наличие в используемом соединении формулы II в положении 2 согласно формуле II хирального центра.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа особенно предпочтительно наличие в соединении формулы I в положении 2 согласно формуле I хирального центра.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно наличие в соединении формулы III в положении 2 согласно формуле III хирального центра.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II предпочтительно представляет собой чистый энантиомер.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II предпочтительно представляет собой чистый диастереомер.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II предпочтительно представляет собой чистый энантиомер и чистый диастереомер.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин или смесь (2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина и (2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина, соответственно (2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин или смесь (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина, соответственно (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол или смесь (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, соответственно (2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа используемое соединение формулы II особенно предпочтительно представляет собой (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол или смесь (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, соответственно (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать органические кислоты или галоген-/водородсодержащие кислоты.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать муравьиную кислоту, соляную кислоту или бромисто-водородную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать муравьиную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать соляную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии а) предпочтительно использовать бромисто-водородную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа кислоту на стадии а) предпочтительно использовать в высокой концентрации.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соляную кислоту на стадии а) предпочтительно использовать в концентрации выше 20%, более предпочтительно выше 30%, прежде всего выше 35%.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа по завершении стадии а) элиминированные соединения формулы III предпочтительно кристаллизовать с использованием хлористого водорода.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа реакцию на стадии а) предпочтительно проводить в течение 2-10 ч, более предпочтительно в течение 3-8 ч, прежде всего в течение 4-6 ч.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа реакцию на стадии а) предпочтительно проводить при температуре в интервале от 35 до 100°С, более предпочтительно от 45 до 80°С, прежде всего от 50 до 60°С.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии а) предпочтительно использовать Н 2О или спирт либо водные растворы спиртов.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии а) предпочтительно использовать водную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединение формулы II предпочтительно использовать на стадии а) в растворенном в водной кислоте виде.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединение формулы II предпочтительно использовать на стадии а) в растворенном в водной соляной кислоте виде.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии б) предпочтительно использовать Н2О или спирт либо водные растворы спиртов или кислот, наиболее предпочтительно водные растворы кислот.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на стадии б) предпочтительно использовать Н2О или этанол либо водный раствор этанола или водную соляную кислоту, наиболее предпочтительно водную соляную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве катализатора на стадии б) предпочтительно использовать катализатор на основе благородного металла, предпочтительно на основе платины, золота или палладия, прежде всего палладия.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве катализатора на стадии б) предпочтительно использовать палладий на активированном угле или хлорид палладия(II).

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве катализатора на стадии б) предпочтительно использовать палладий на активированном угле (1-10%-ный по массе, предпочтительно 5%-ный по массе).

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа температуру реакции на стадии б) предпочтительно поддерживать в интервале от 20 до 40°С, более предпочтительно от 20 до 35°С, прежде всего на уровне 25°С.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа перед гидрированием на стадии б) предпочтительно создавать атмосферу защитного газа, используя с этой целью прежде всего азот.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа гидрирование на стадии б) предпочтительно проводить при начальном давлении водорода от 3 до 10 бар, более предпочтительно от 4 до 7 бар, прежде всего 5 бар, и/или при внутреннем давлении водорода от 0,5 до 3 бар, более предпочтительно от 0,75 до 2 бар, прежде всего 1 бар.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на стадии б) исходные продукты предпочтительно использовать в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо разбавлять их непосредственно перед проведением стадии б).

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в качестве растворителя на обеих стадиях а) и б) предпочтительно использовать водный раствор кислоты, преимущественно водную соляную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в технологической цепочке между стадией а) и стадией б) продукт предпочтительно не выделять. Особенно предпочтительно при этом использовать исходные продукты в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо растворять их непосредственно перед проведением реакции или используемое соединение формулы II растворять в водной кислоте, прежде всего в водной соляной кислоте.

Еще одним объектом изобретения является называемый в дальнейшем частным способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений общей формулы I

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

в которой R1 представляет собой Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C1 3алкил, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С14алкил либо R2 и R3 вместе образуют насыщенный незамещенный или одно- либо многозамещенный С47циклоалкильный остаток, R4 представляет собой Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С13алкил,

R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой H или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный С1 3алкил,

R9-R13 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, I, CH2 F, CHF2, СF3, ОН, SH, OR14, ОСF3, SR14, NR17R18 , SOСН3, SОСF3, SO2СН3 , SO2CF3, CN, COOR14, NO 2, CONR17R18, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C16алкил или незамещенный или одно- либо многозамещенный фенил, при этом

R14 представляет собой C1 6алкил или пиридил, тиенил, тиазолил, фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или представляет собой РО(O-С1 4алкил)2, СО(ОС15алкил), СОНН-С6Н4-(С13алкил), СО(С15алкил), CO-CHR17-NHR 18 или СО-С6Н4-R15, где R15 представляет собой орто-ОСОС1 3алкил или мета- либо пара-CH2N(R16 )2, где R16 представляет собой С14алкил или 4-морфолиногруппу, при этом алкильные группы в остатках R14, R15 и R16 могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, незамещенными или одно- либо многозамещенными, и

R17 и R18 независимо друг от друга представляет собой Н, разветвленный либо неразветвленный, насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный C16алкил или фенил, бензил либо фенетил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R9 и R10 либо R 10 и R11 вместе образуют OCH2O-, ОСH2СН2О-, ОСН=СН-, СН=СНО-, СН=С(СН 3)O-, ОС(СН3)=СН-, (СН2)4 - или ОСН=СНО-цикл, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, который отличается тем, что замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

в которой R1, R2 , R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли или в каждом случае в виде сольвата, гидрируют в присутствии металлического катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R4 представляет собой Н или СН3, наиболее предпочтительно Н.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R1 представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С13алкил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R4 представляет собой Н или СН3, наиболее предпочтительно Н, и/или R1 представляет собой насыщенный либо ненасыщенный, замещенный или незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С13алкил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой Н или СН 3, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН 3.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно СН3, C2H5, изопропил или н-пропил, прежде всего СН3 или С2Н5.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, наиболее предпочтительно Н, СН3, C2H5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или С2Н5 .

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, наиболее предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3 или С2Н5, прежде всего R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R2 и R3 вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, предпочтительно насыщенный и незамещенный, С56циклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R9-R13 , 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга обозначают Н, Cl, F, ОН, СF2Н, СF 3, насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, OR14 или SR 14, где R14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно обозначают Н, Cl, F, ОН, CF2H, СF3, ОСН3 или SСН 3, или R12 и R11 образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R9, R11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, СF2Н, СF3 , OR14 или SR14, предпочтительно ОН, CF 2H, ОСН3 или SСН3, или, если R 9 и R13 представляют собой Н, а R11 представляет собой ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R9, R10, R12 и R13 представляют собой Н, то R11 обозначает СF3 , CF2H, Cl или F, предпочтительно F, или, если R 10, R11 и R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС2Н5 или ОС3Н7 .

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда в соединениях формулы I и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, предпочтительно СН3, С2 Н5 или С2Н7, прежде всего СН 3 или C2H5, и/или R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, предпочтительно Н, СН3 , C2H5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или С2Н5, наиболее предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, более предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН 3 или С2Н5, прежде всего R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН 3, или R2 и R3 вместе образуют насыщенный либо ненасыщенный, незамещенный или одно- либо многозамещенный, предпочтительно насыщенный и незамещенный, С5 6циклоалкильный остаток, прежде всего циклогексил, и/или R4 представляет собой H и/или R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой Н или СН 3, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН 3, и/или остатки R9-R13, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, ОН, СF2Н, СF 3 или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, OR14 или SR 14, где R14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно представляют собой Н, Cl, F, ОН, СF2Н, СF3, ОСН3 или SСН3, или R12 и R11 образуют цикл 3,4-ОСН=СН, прежде всего, если R9, R11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R 10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой Cl, F, ОН, CF2 H, СF3, OR14 или SR14, предпочтительно ОН, СF2Н, ОСН3 или SСН3, или, если R9 и R13 представляют собой Н, а R 11 представляет собой ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН3, Cl или F, предпочтительно Cl, или, если R9, R10, R12 и R13 представляют собой Н, то R11 представляет собой СF 3, CF2H, Cl или F, предпочтительно F, или, если R10, R11 и R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС2Н5 или ОС3Н 7.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда соединения формулы I, в которых R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях Iа или Ib

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда соединения формулы III, в которых R3 представляет собой Н, R2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIa или IIIb

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

или соединения формулы III, в которых R3 представляет собой Н, R2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIс или IIId

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы I, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1 -этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

рац-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

3-{[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(25,35)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2SR,3SR)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно, когда по меньшей мере одно из соединений формулы III, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1 -этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,E)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,E)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,E)-(2S)-3-(3-диметиламино-1 -этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,

(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2S)-[3-(3-мeтoкcифeнил)-2-мeтилпeнт-3-eнил]димeтилaмин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

наиболее предпочтительно из группы, включающей

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

или из группы, включающей

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно наличие в используемом соединении формулы III в положении 2 согласно формуле III хирального центра.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно наличие в соединении формулы I в положении 2 согласно формуле I хирального центра.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представлено в виде чистого энантиомера.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представлено в виде чистого диастереомера.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представлено в виде чистого энантиомера и чистого диастереомера.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представляет собой (Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин, (E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин или смесь (Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина, соответственно (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно представляет собой (Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин, (E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин или смесь (Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина, соответственно (Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве растворителя особенно предпочтительно использовать Н2О или спирт либо водные растворы спиртов или кислот, предпочтительно водные растворы кислот.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве растворителя особенно предпочтительно использовать Н2О или этанол либо водный раствор этанола или водную соляную кислоту, предпочтительно водную соляную кислоту.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве катализатора предпочтительно использовать катализатор на основе благородного металла, предпочтительно на основе платины, золота или палладия, прежде всего палладия.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве катализатора предпочтительно использовать палладий на активированном угле или хлорид палладия(II).

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа в качестве катализатора предпочтительно использовать палладий на активированном угле (1-10%-ный по массе, предпочтительно 5%-ный по массе).

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа температуру реакции особенно предпочтительно поддерживать в интервале от 20 до 40°С, более предпочтительно от 20 до 35°С, прежде всего на уровне 25°С.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа перед гидрированием на стадии б) предпочтительно создавать атмосферу защитного газа, используя с этой целью прежде всего азот.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа гидрирование предпочтительно проводить при начальном давлении водорода от 3 до 10 бар, более предпочтительно от 4 до 7 бар, прежде всего 5 бар, и/или при внутреннем давлении водорода от 0,5 до 3 бар, более предпочтительно от 0,75 до 2 бар, прежде всего 1 бар.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа исходные продукты особенно предпочтительно использовать в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо растворять их непосредственно перед проведением реакции.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно растворять в водной кислоте.

При осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа используемое соединение формулы III особенно предпочтительно растворять в водной соляной кислоте.

При осуществлении предлагаемого в изобретении основного способа, равно как и при осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно осаждать продукты на заключительном этапе в органическом растворителе.

При осуществлении предлагаемого в изобретении основного способа, равно как и при осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно осаждать продукты на заключительном этапе с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.

При осуществлении предлагаемого в изобретении основного способа, равно как и при осуществлении предлагаемого в изобретении частного способа особенно предпочтительно осаждать продукты на заключительном этапе в органическом растворителе с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.

Общие положения

Элиминирование (стадия а)) предлагаемым в изобретении способом

При создании изобретения было установлено, что для элиминирования на стадии а) третичной ОН-группы, равно как и для достижения высокого выхода требуемого продукта наиболее пригодными зарекомендовали себя муравьиная кислота, соляная кислота и бромисто-водородная кислота.

При наличии рядом с ОН-группой хирального центра элиминирование необходимо проводить региоселективно с целью сохранения данных о хиральности ("хиральной информации"). Благодаря использованию муравьиной кислоты, соляной кислоты и бромисто-водородной кислоты эту информацию неожиданно удается сохранить исключительно эффективно. Из трех названных кислот при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать прежде всего недорогую соляную кислоту, которую по завершении реакции путем нейтрализации можно превращать в хлорид натрия. Положительное влияние на региоселективность элиминирования можно оказывать, кроме того, соответствующим регулированием продолжительности реакции, температуры реакции и концентрации кислоты. Высокая концентрация кислоты позволяет более эффективно получать требуемые соединения. Для создания наиболее благоприятных условий реакции рекомендуется использовать 36%-ную соляную кислоту при 5-часовой продолжительности реакции и при температуре 55°С.

В результате кристаллизации элиминированных соединений в растворителях, осуществляемой с помощью хлористого водорода, с хорошим выходом получают Z-изомеры. При наличии небольших остаточных количеств нежелательных для этого способа (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений они присутствуют в растворенном виде либо их можно вывести (удалить) путем кристаллизации.

Гидрирование (стадия б)) предлагаемым в изобретении способом и предлагаемым в изобретении частным способом

Указанный частный способ, соответственно стадия б), важен прежде всего для соединений, у которых рядом с ОН-группой имеется хиральный центр.

Как уже указывалось выше при описании стадии элиминирования, его можно регулировать таким образом, чтобы хиральный центр участвовал в нем лишь в самой минимальной степени. Путем кристаллизации (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовые соединения удается удалить, что позволяет после гидрирования избежать рацемизации у соседнего по отношению к ОН-группе атома углерода.

У (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений в описанных условиях гидрирования, проводимого при осуществлении данного способа, неожиданно отсутствует способность к гидрированию по двойной связи, и даже более того, на первой стадии реакции имеет место утрата диметиламиногруппы с последующими реакциями гидрирования. Благодаря этому элиминированные продукты можно без очистки подвергать гидрированию.

Из остаточных количеств (Z,E)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений, содержащихся в сырых продуктах элиминирования, в процессе элиминирования отщепляют диметиламиногруппу. При осаждении гидрированных соединений с помощью хлористого водорода в органических растворителях деаминированные соединения не могут образовывать соли и присутствуют поэтому в органическом маточном растворе в растворенном виде. В результате, как неожиданно было установлено, и в этих случаях не может происходить рацемизация, даже при условии, что предназначенные для гидрирования исходные продукты все еще содержат остаточные количества (Z,Е)-диметил(3-арилпент-2-енил)аминовых соединений.

Первое гидрирование проводили в этаноле при добавлении 10%-ного палладия на угле с получением, что оказалось неожиданным, диастереомеров в соотношении 70:30 в пользу требуемых при осуществлении этого способа диастереомеров, а именно: (R,R)-(3-арил-2-метилпентил)аминов.

При создании изобретения было установлено, что при значительном разбавлении исходных веществ в растворителе доля требуемых диастереомеров еще более возрастает, достигая 90%.

За счет медленного добавления компонента с двойной связью к предварительно загруженному в реактор растворителю с катализатором и водородом концентрирование диастереомеров неожиданно удается повысить до 75%. Добавление каталитических количеств соляной кислоты позволяет и при более слабом разбавлении увеличить долю требуемого диастереомера до 85%. При использовании комбинации, включающей разбавление и подкисление водной соляной кислотой, долю требуемого диастереомера удается повысить до 90%.

Помимо палладия можно использовать также хлорид палладия. В этом случае также с хорошим выходом получают требуемый продукт с диастереомерным избытком, достигающим 70%. Существенное преимущество данного способа состоит в возможности повторного растворения образующегося палладия по завершении гидрирования в азотной кислоте и его использования практически без потерь при последующем гидрировании.

Комбинация обоих способов (предлагаемый в изобретении способ)

Особенно неожиданной оказалась возможность проводить элиминирование и гидрирование по так называемому способу получения продуктов в одном аппарате, т.е. без выделения промежуточного соединения.

По результатам проведенных исследований было установлено, что Z/E-соотношение у (Z,E)-(2RS)-диметил(3-арил-2-метилпент-3-енил)аминовых соединений неожиданно не оказывает никакого влияния на соотношение между диастереомерами в гидрированных конечных продуктах. По этой причине отпала необходимость выделять путем кристаллизации элиминированный чистый Z-продукт.

Элиминирование проводили сначала в водной соляной кислоте, затем добавляли палладиевый катализатор, после чего гидрировали. Таким путем получали требуемый (R,R)-диастереомер с выходом 73%.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые лишь иллюстрируют изобретение и не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1

В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (59,7 моля) (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе (308 молей) водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13 л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе (256 молей) раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемый (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин. Выход продукта составил 13,6 кг (98% от теории) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и Z/E-соотношением 70:30.

Пример 2

В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (52,15 моля) (25,35)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе (308 молей) водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе (256 молей) раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемый (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин. Выход продукта составил 11,9 кг (98% от теории) (54,4 моля) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и Z/E-соотношением 70:30.

Пример 3

В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (59,68 моля) смеси (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в соотношении 70:30 при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе (307,9 моля) водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13 л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе (256 молей) раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемый (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин. Выход продукта составил 13,6 кг (58,3 моля) (98% от теории) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и ZIE-соотношением 70:30.

Пример 4

В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л загружали 15 кг (59,68 моля) смеси (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (35 мас.%), (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (35 мас.%), (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (15 мас.%) и (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола (15 мас.%) при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин и в течение 10 мин смешивали с 26,25 л 36%-ной по массе водной соляной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 20 мин нагревали до 50°С и при этой температуре перемешивали в течение 4-6 ч. После этого смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 13 л воды. При охлаждении охлажденной до 5°С рубашкой при внутренней температуре 20°С добавляли примерно 32 л 32%-ного по массе раствора едкого натра до достижения значения рН порядка 10-12,5. Затем добавляли 22,5 л этилового эфира уксусной кислоты и после 10-минутного перемешивания мешалку с целью разделения фаз выключали. Нижнюю водную фазу сливали, а верхнюю органическую фазу при максимальной внутренней температуре 50°С отгоняли в вакууме (10 мбар). В качестве маслянистого остатка светло-желтого цвета получили требуемую смесь (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина. Выход продукта составил 13,6 кг (98% от теории) с чистотой по данным ЖХВР-анализа 90% и Z/E-соотношением 70:30.

Пример 5

В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (25,35)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 150 мл муравьиной кислоты. Затем смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. Далее смесь охлаждали, сливали в круглодонную колбу вместимостью 500 мл и муравьиную кислоту отгоняли с помощью 5-литрового роторного испарителя фирмы Büchi при 60°С и давлении порядка 10 мбар. Маслянистый остаток смешивали с 150 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл воды. С помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 92%, Z/E-соотношением 2,2:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 0,37% непрореагировавшего исходного продукта и 2,01% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.

Пример 6

В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (25,35)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 75 мл 47%-ной по массе бромисто-водородной кислоты. Затем смесь нагревали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 93%, Z/E-соотношением 4:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 1,52% непрореагировавшего исходного продукта и 2,1% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.

Пример 7

В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 75 мл 47%-ной по массе бромисто-водородной кислоты. Затем смесь нагревали до 35°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 90,5%, Z/E-соотношением 2,9:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 4,92% непрореагировавшего исходного продукта и 1,5% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.

Пример 8

В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 75 мл 47%-ной по массе бромисто-водородной кислоты. Затем смесь нагревали до 35°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 90,5%, Z/E-соотношением 2,9:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты обнаружили еще 4,92% непрореагировавшего исходного продукта и 1,5% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламиногидрохлорида.

Пример 9

В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 150 мл водной 36%-ной по массе соляной кислоты. Затем смесь нагревали до 55°С и выдерживали при этой температуре в течение 19 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 40%, Z/E-соотношением 3,5:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты было установлено полное отсутствие исходного продукта и обнаружено 40% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламина.

Пример 10

В трехгорлую колбу вместимостью 250 мл, снабженную термометром, механической мешалкой с пневмоприводом, обратным холодильником и масляной баней для нагрева, загружали 28,7 г (0,1 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола в виде гидрохлорида и смешивали с 150 мл водной 36%-ной по массе соляной кислоты. Затем смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Далее смесь охлаждали до 20°С и при этой температуре и охлаждении с помощью 33%-ного по массе раствора едкого натра значение рН устанавливали на 11. После этого добавляли 150 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивали в течение 10 мин, мешалку выключали, фазы разделяли и этиловый эфир уксусной кислоты с помощью роторного испарителя отгоняли при 60°С и давлении порядка 10 мбар. В качестве маслянистого остатка получили (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин с чистотой по данным ГХ-анализа 86%, Z/E-соотношением 6,5:1 и выходом 21,0 г (90% от теории). При более точном определении чистоты было установлено полное отсутствие исходного продукта и обнаружено 8,5% (Z,E)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-2-енил]диметиламина.

Пример 11

В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 10 кг (42,85 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 25 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 750 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) в 5 л этанола. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 9,96 кг (42,3 моля) (99% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,8:1.

Пример 12

В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 0,8 кг (3,43 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 25 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 60 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) в 5 л этанола. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 0,80 кг (99% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 94%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 5,9:1.

Пример 13

В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 5 кг (21,43 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 13 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, 375 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) взмучивали в 0,675 кг 32%-ной по массе соляной кислоты. Эту суспензию катализатора добавляли при перемешивании к реакционной смеси. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Мутноватый фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Образовавшуюся белую суспензию твердого вещества растворяли в 10 л этилацетата и смешивали при 20°С с 3,7 л 10%-ного по массе раствора едкого натра, устанавливая значение рН на 10-12. Нижнюю водную фазу отделяли и отбрасывали. Верхнюю же органическую фазу с помощью роторного испарителя при 45-50°С и непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,5 кг (90% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 5,5:1 после выделения основания.

Пример 14

В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 5 кг (21,43 моля) (Z,E)-(2/R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 12,5 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 1,87 кг палладия на активированном угле (1 мас.%-ного) в 2,5 л этанола и 630 г воды. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,90 кг (98% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 89%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,7:1 после выделения основания.

Пример 15

В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 5 кг (21,43 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 12,5 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, раствор смешивали с суспензией 0,19 кг палладия на активированном угле (10%-ного по массе) в 2,5 л этанола и 630 г воды. После повторной продувки при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,90 кг (98% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 87%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 3,0:1 после выделения основания.

Пример 16

В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ 100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин загружали 5,76 кг (22,9 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и в течение 10 мин смешивали с 12,22 л 36%-ной по массе водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 70°С и при этой температуре перемешивали в течение 1 ч. После этого раствор охлаждали до 20°С и смешивали с 10 л 25%-ного по массе раствора едкого натра и 5 кг NaCl. При этом образовывалась белая суспензия. Эту суспензию направляли в аппарат для гидрирования.

В охлаждаемом, соответственно обогреваемом аппарате для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" к указанной суспензии в атмосфере защитного газа, которым служил азот, добавляли суспензию 0,230 кг палладия на активированном угле (1%-ного по массе) в 2,5 л воды и обе суспензии смешивали при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин. Аппарат продували азотом. Затем при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат смешивали с 19 л 32%-ного по массе раствора едкого натра и значение рН устанавливали на 11-12, что сопровождалось выпадением осадка. Далее добавляли трет-бутилметиловый эфир и фазы разделяли. Органическую фазу с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,10 кг (76% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,7:1 после выделения основания.

Пример 17

В охлаждаемом, соответственно обогреваемом аппарате для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" 5,42 кг (20 молей) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина в виде гидрохлорида растворяли при 45°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин в 25 л воды. Аппарат продували азотом. Затем в атмосфере защитного газа, которым служил азот, раствор смешивали с суспензией 0,086 кг палладия на активированном угле (5%-ного по массе) в 2,5 л воды. После повторной продувки аппарата при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат смешивали с 1,5 л 10%-ного по массе раствора едкого натра, при этом наблюдалось выпадение осадка. Далее добавляли трет-бутилметиловый эфир и фазы разделяли. Органическую фазу с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,10 кг (87% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 85%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 2,6:1 после выделения основания.

Пример 18

В охлаждаемый, соответственно обогреваемый аппарат для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин загружали 0,8 кг (3,44 моля) (Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и растворяли в 25 л абсолютного денатурированного этанола. Реакционный аппарат продували азотом. Затем в атмосфере азота, служившего защитным газом, 60 г палладия на активированном угле (5%-ного по массе) взмучивали в 0,675 кг 32%-ной по массе соляной кислоты. Эту суспензию катализатора добавляли при перемешивании к реакционной смеси. После повторной продувки азотом при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 0,80 кг (99% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 94%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 8,5:1.

Пример 19

В снабженный электрической якорной мешалкой, термометрическим устройством типа РТ 100 и системой масляного охлаждения/нагрева реактор с двойной рубашкой вместимостью 100 л при 20°С и частоте вращения мешалки 100 об/мин загружали 5,76 кг (22,9 моля) (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и в течение 10 мин смешивали с 12,22 л 36%-ной по массе водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После этого раствор охлаждали до 20°С и смешивали с 10 л 25%-ного по массе раствора едкого натра и 5 кг NaCl. При этом образовывалась белая суспензия. Эту суспензию направляли в аппарат для гидрирования.

В охлаждаемом, соответственно обогреваемом аппарате для гидрирования вместимостью 50 л с двойной рубашкой, с плоской стационарно смонтированной крышкой, снабженной впускными патрубками для подачи водорода и азота, с электрическим барботером, дефлекторами (потокоотклоняющими щитками), термометрическим устройством типа РТ 100, смотровым окошком, лючком и регулятором расхода газа типа "Büchi bpc" к указанной суспензии в атмосфере защитного газа, которым служил азот, добавляли суспензию 0,288 кг хлорида палладия(II) в 2,5 л воды и обе суспензии смешивали при 25°С и частоте вращения мешалки 850±150 об/мин. Аппарат продували азотом. Затем при начальном давлении водорода 5 бар и внутреннем давлении 1 бар осуществляли гидрирование до полного прекращения поглощения водорода. По завершении реакции аппарат повторно продували азотом и смесь для удаления катализатора фильтровали через однослойный фильтр, покрытый диатомовой землей. Прозрачный фильтрат смешивали с 18 л 32%-ного по массе раствора едкого натра и значение рН устанавливали на 11-12, что сопровождалось выпадением осадка. Далее добавляли трет-бутилметиловый эфир и фазы разделяли. Органическую фазу с помощью роторного испарителя при непрерывном снижении давления концентрировали до постоянства массы. Полученное в результате прозрачное масло представляло собой смесь требуемого (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина и (2R,3S)-[З-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламина. Выход продукта составил 4,10 кг (76% от теории) с чистотой по данным ГХ-анализа 90%. Соотношение между диастереомерами ((R,R)- и (R,S)-энантиомерами) составило соответственно 10:1 после выделения основания.

Методика ГХ-анализа

Подготовка образцов

К образцам добавляют трет-бутилметиловый эфир. Гидрохлориды высвобождают с помощью Dowex MWA-1 с получением соответствующего основания. Далее инжектируют (впрыскивают) прозрачную органическую фазу.

Условия проведения ГХ-анализа

Капиллярная колонка: 6% цианопропилфенила и 94% диметилполисилоксана, например, OPTIMA 1301-DF, 1,0 мкм; длина 30 м, внутренний диаметр 0,32 мм
Газ-носитель:гелий
Начальное давление: 70 кПа, скорость потока: 20 мл/мин
Программа изменения температуры в печи: начальная температура 160°С/5 мин, повышение температуры со скоростью 5°С/мин, выдержка при 190°С в течение 9 мин, повышение температуры со скоростью 10°С/мин, выдержка при 250°С в течение 14 мин
Детектор:пламенно-ионизационный
Температура детектора: 260°С
Температура инжектирования: 250°С

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 ,

в которой R1 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C1 3алкил,

R2 и R3 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный С14алкил,

R4 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C13алкил,

R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C13алкил,

R9-R 13 независимо друг от друга обозначают Н, ОН, OR14 ,

R14 представляет собой C1 6алкил, СОNН-С6Н5-(С1 3алкил), причем алкильные группы в остатке R14 могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными незамещенными, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли, отличающийся тем, что на первой стадии а) 1-амино-3-арилбутан-3-ол общей формулы

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 ,

в которой R1, R2, R 3, R4, R7, R8, R9 , R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли, элиминируют под действием соответствующей кислоты с получением замещенного 3-арилбут-3-ениламинового соединения общей формулы III

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 ,

в которой R1, R2, R 3, R4, R7, R8, R9 , R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли, и затем на второй стадии б) образующееся замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III гидрируют в присутствии палладиевого катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R4 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R1 представляет собой насыщенный незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13 алкил.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R4 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н, и/или R1 представляет собой насыщенный разветвленный либо неразветвленный C13алкил.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R 7 и R8 независимо друг от друга представляют собой Н или СН3, предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R 7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН3.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, предпочтительно СН3, C2H5, изопропил или н-пропил, прежде всего СН3 или C2H5.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14 алкил, предпочтительно Н, СН3, С2Н 5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или C2H5.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R 3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3 или С 2Н5, прежде всего R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III остатки R9-R13 , 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга обозначают Н, ОН, OR14, где R14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, предпочтительно обозначают Н, ОН, ОСН3, прежде всего, если R9 , R11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, OR 14, предпочтительно ОН, ОСН3, или, если R 9 и R13 представляют собой Н, a R11 представляет собой ОН, ОСН3, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН3 , или, если R10, R11 и R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС2Н5 или ОС3Н 7.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединениях формулы I, формулы II и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, предпочтительно СН3 , С2Н5 или С3Н7, прежде всего СН3 или C2H5, и/или R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, предпочтительно Н, СН3 , С2Н5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или С2Н5, предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3 или С 2Н5, прежде всего R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3, и/или R4 представляет собой Н и/или R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой Н или СН 3, предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН3 , и/или остатки R9-R13, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга представляют собой Н, ОН,

OR14, где R14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно представляют собой Н, ОН, ОСН3, прежде всего, если R9 , R11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, OR 14, предпочтительно ОН, ОСН3, или, если R 9 и R13 представляют собой Н, а R11 представляет собой ОН, ОСН3, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН3 , или, если R10, R11 и

R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС2Н5 или ОС 3Н7.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединения формулы I, в которых R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях Iа или Ib

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединения формулы II, в которых R3 представляет собой Н, а R 2 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIа или IIb

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

либо в конфигурациях IIс или IId

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединения формулы III, в которых R3 представляет собой Н, R 2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIа или IIIb

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

или соединения формулы III, в которых R3 представляет собой Н, R2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIс или IIIb

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно из соединений формулы I, предпочтительно в виде свободного основания или гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

рац-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

3-{[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2SR,3SR)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно из используемых соединений формулы II, предпочтительно в виде свободного основания или гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-oл]диметиламин,

(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-oл]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-oл]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2S,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбомоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбомоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2SS,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2R,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

(2RR,3RS)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентан-3-ол}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2SS)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

(1RS,2RR)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

(2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

наиболее предпочтительно из группы, включающей

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и

(2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин,

или из группы, включающей

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин и

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно из соединений формулы III, предпочтительно в виде свободного основания или гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,E)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Е)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,Е)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Е)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)(2S)-3-(3-диметиламинo-l-этeнил-2-мeтилпpoпил)фeнoл,

(Е)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

наиболее предпочтительно из группы, включающей

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

или из группы, включающей

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что в используемом соединении формулы II в положении 2 согласно формуле II имеется хиральный центр.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы I в положении 2 согласно формуле I имеется хиральный центр.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы III в положении 2 согласно формуле III имеется хиральный центр.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II представляет собой чистый энантиомер.

21. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II представляет собой чистый диастереомер.

22. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II представляет собой чистый энантиомер и чистый диастереомер.

23. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II представляет собой (2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин или смесь (2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина и (2S,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина, соответственно (2SS,ЗК5)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

24. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II представляет собой (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин, (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламин или смесь (2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина и (2R,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина, соответственно (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

25. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II представляет собой (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (2S,3КR-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол или смесь (2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2S,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, соответственно (2SS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

26. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II представляет собой (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол или смесь (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола и (2R,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ола, соответственно (2RR,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол]диметиламина.

27. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) используют органические кислоты или галоген-/водородсодержащие кислоты.

28. Способ по п.17, отличающийся тем, что на стадии а) используют муравьиную кислоту, соляную кислоту или бромистоводородную кислоту.

29. Способ по п.17, отличающийся тем, что на стадии а) используют муравьиную кислоту.

30. Способ по п.17, отличающийся тем, что на стадии а) используют соляную кислоту.

31. Способ по п.17, отличающийся тем, что на стадии а) используют бромистоводородную кислоту.

32. Способ по п.17, отличающийся тем, что кислоту на стадии а) используют в высокой концентрации.

33. Способ по п.20, отличающийся тем, что соляную кислоту на стадии а) используют в концентрации выше 20%, предпочтительно выше 30%, прежде всего выше 35%.

34. Способ по п.1, отличающийся тем, что по завершении стадии а) элиминированные соединения формулы III кристаллизуют с использованием хлористого водорода.

35. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию на стадии а) проводят в течение 2-10 ч, предпочтительно 3-8 ч, прежде всего 4-6 ч.

36. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию на стадии а) проводят при температуре в интервале от 35 до 100°С, предпочтительно от 45 до 80°С, прежде всего от 50 до 60°С.

37. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии а) используют Н2O или спирт либо водные растворы спиртов.

38. Способ по п.23, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии а) используют водную кислоту.

39. Способ по п.23, отличающийся тем, что используемое на стадии а) соединение формулы II растворяют в водной кислоте.

40. Способ по п.20 или 23, отличающийся тем, что используемое на стадии а) соединение формулы II растворяют в водной соляной кислоте.

41. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии б) используют Н2O или спирт либо водные растворы спиртов или кислот, предпочтительно водные растворы кислот.

42. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии б) используют Н2 O или этанол либо водный раствор этанола или водную соляную кислоту, предпочтительно водную соляную кислоту.

43. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора на стадии б) используют палладий на активированном угле или хлорид палладия(II).

44. Способ по п.43, отличающийся тем, что в качестве катализатора на стадии б) используют палладий на активированном угле (1-10%-ный по массе, предпочтительно 5%-ный по массе).

45. Способ по п.1, отличающийся тем, что температуру на стадии б) поддерживают в интервале от 20 до 40°С, предпочтительно от 20 до 35°С, прежде всего на уровне 25°С.

46. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед гидрированием на стадии б) создают атмосферу защитного газа, используя для этого прежде всего азот.

47. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование на стадии б) проводят при начальном давлении водорода от 3 до 10 бар, предпочтительно от 4 до 7 бар, прежде всего 5 бар, и/или при внутреннем давлении водорода от 0,5 до 3 бар, предпочтительно от 0,75 до 2 бар, прежде всего 1 бар.

48. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии б) исходные продукты используют в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо разбавляют их непосредственно перед проведением стадии б).

49. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на обеих стадиях а) и б) используют водный раствор кислоты, предпочтительно водную соляную кислоту.

50. Способ по п.1, отличающийся тем, что между стадией а) и стадией б) не выделяют продукт.

51. Способ по п.50, отличающийся тем, что исходные продукты используют в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо растворяют их непосредственно перед проведением обеих стадий.

52. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II растворяют в водной кислоте.

53. Способ по п.52, отличающийся тем, что используемое соединение формулы II растворяют в водной соляной кислоте.

54. Способ по п.1, отличающийся тем, что на заключительном этапе его осуществления продукты осаждают в органическом растворителе.

55. Способ по п.1, отличающийся тем, что на заключительном этапе его осуществления продукты осаждают с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно с помощью соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.

56. Способ по п.1, отличающийся тем, что на заключительном этапе его осуществления продукты осаждают в органическом растворителе с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно с помощью соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.

57. Способ получения замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 ,

в которой R1 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C1 3алкил,

R2 и R3 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный С14алкил,

R4 обозначает Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C13алкил,

R7 и R8 независимо друг от друга обозначают Н или разветвленный либо неразветвленный, насыщенный незамещенный C13алкил,

R9-R 13 независимо друг от друга обозначают Н, ОН, OR14 , где R14 представляет собой C16 алкил или СОNН-С6Н5-(С1 3алкил), причем алкильные группы в остатке R14 могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными незамещенными, в каждом случае в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли, отличающийся тем, что замещенное 3-арилбут-3-ениламиновое соединение общей формулы III

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 ,

в которой R1, R2, R 3, R4, R7, R8, R9 , R10, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения, в каждом случае возможно в виде одного из его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в виде смеси стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси или в каждом случае в виде физиологически совместимой соли, гидрируют в присутствии палладиевого катализатора и водорода с получением в результате соответствующего замещенного 3-арилбутиламинового соединения общей формулы I.

58. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R4 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н.

59. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R1 представляет собой насыщенный незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13 алкил.

60. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R4 представляет собой Н или СН3, предпочтительно Н, и/или R1 представляет собой насыщенный незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил.

61. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой Н или СН3, предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН 3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН3.

62. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, предпочтительно СН3, C2H5, изопропил или н-пропил, прежде всего СН3 или С2Н5.

63. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14 алкил, предпочтительно Н, СН3, С2Н 5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или С2Н5.

64. Способ по п.63, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, предпочтительно R3 представляет собой Н, a R 2 представляет собой СН3 или C2H 5, прежде всего R3 представляет собой Н, a R 2 представляет собой СН3.

65. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R9-R13, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга обозначают Н, ОН, OR14, где R14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно обозначают Н, ОН, ОСН3, прежде всего, если R9, R 11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, OR14 , предпочтительно ОН, ОСН3, или, если R9 и R13 представляют собой Н, a R11 представляет собой ОН, ОСН3, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН3, или, если R 9, R10, R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС 2Н5 или ОС3Н7.

66. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединениях формулы I и формулы III R1 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13 алкил, предпочтительно СН3, С2Н5 или С3Н7, прежде всего СН3 или С2Н5, и/или R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н или насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный С14алкил, предпочтительно Н, СН3, С 2Н5, изопропил или трет-бутил, прежде всего Н, СН3 или С2H5, наиболее предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, более предпочтительно R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3 или С2Н5, прежде всего R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой СН3, и/или R4 представляет собой Н и/или R7 и R 8 независимо друг от друга представляют собой Н или СН 3, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н либо оба представляют собой СН3 или R7 представляет собой Н, а R8 представляет собой СН3, прежде всего R7 и R8 представляют собой СН 3, и/или остатки R9-R13, 3 либо 4 из которых должны представлять собой водород, независимо друг от друга представляют собой Н, ОН, OR14, где R 14 представляет собой насыщенный и незамещенный, разветвленный либо неразветвленный C13алкил, наиболее предпочтительно представляют собой Н, ОН, ОСН3, или если R9, R11 и R13 представляют собой Н, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, OR14, предпочтительно ОН, ОСН3 , или, если R9 и R13 представляют собой Н, а R11 представляет собой ОН, ОСН3, то один из остатков R10 либо R12 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОСН 3, или, если R10, R11 и R12 представляют собой Н, то один из остатков R9 либо R13 также представляет собой Н, тогда как другой из них представляет собой ОН, ОС2Н5 или ОС 3Н7.

67. Способ по п.57, отличающийся тем, что соединения формулы I, в которых R3 представляет собой Н, а R2 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях Iа или Ib

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

68. Способ по п.57, отличающийся тем, что соединения формулы III, в которых R3 представляет собой Н, R 2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и

R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIа или IIIb

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

или соединения формулы III, в которых R3 представляет собой Н, R2 имеет значения, отличные от Н, R4 представляет собой Н и R1 имеет значения, отличные от Н, представлены в конфигурациях IIIс или IIId

способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355 способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений, патент № 2380355

69. Способ по п.57, отличающийся тем что по меньшей мере одно из соединений формулы I, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

рац-(2RS,3RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

3-{[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2R,3R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2S,3S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил}диметиламин,

(2SR,3SR)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпентил} диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(±)-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

рац-(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(-)-(2R,3R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин,

(+)-(2S,3S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпентил]диметиламин.

70. Способ по п.57, отличающийся тем, что по меньшей мере одно из используемых соединений формулы III, предпочтительно в виде свободного основания или в виде гидрохлорида, выбрано из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Е)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,Е)-(2R)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Е)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-{3-[3-(n-изопропилфенилкарбамоил)оксифенил]-2-метилпент-3-енил}диметиламин,

предпочтительно из группы, включающей

3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(E)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2R)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Е)-(2S)-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

(Z,Е)-(2S)-3-(3-диметиламино-1-этенил-2-метилпропил)фенол,

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

прежде всего из группы, включающей

[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

наиболее предпочтительно из группы, включающей

(Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

или из группы, включающей

(Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин,

(Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин и

(Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин.

71. Способ по п.57, отличающийся тем, что в используемом соединении формулы III в положении 2 согласно формуле III имеется хиральный центр.

72. Способ по п.57, отличающийся тем, что в соединении формулы I в положении 2 согласно формуле I имеется хиральный центр.

73. Способ по п.57, отличающийся тем, что используемое соединение формулы III представлено в виде чистого энантиомера.

74. Способ по п.57, отличающийся тем, что используемое соединение формулы III представлено в виде чистого диастереомера.

75. Способ по п.57, отличающийся тем, что используемое соединение формулы III представлено в виде чистого энантиомера и чистого диастереомера.

76. Способ по п.57, отличающийся тем, что используемое соединение формулы III представляет собой (Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин, (Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин или смесь (Z)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина, соответственно (Z,Е)-(2R)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина.

77. Способ по п.57, отличающийся тем, что используемое соединение формулы III представляет собой (Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин, (Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин или смесь (Z)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина и (Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина, соответственно (Z,Е)-(2S)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламина.

78. Способ по п.57, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют Н2O или спирт либо водные растворы спиртов или кислот, предпочтительно водные растворы кислот.

79. Способ по п.57, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют Н2О или этанол либо водный раствор этанола или водную соляную кислоту, предпочтительно водную соляную кислоту.

80. Способ по п.57, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на активированном угле или хлорид палладия(II).

81. Способ по п.80, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на активированном угле (1-10%-ный по массе, предпочтительно 5%-ный по массе).

82. Способ по п.57, отличающийся тем, что температуру реакции поддерживают в интервале от 20 до 40°С, предпочтительно от 20 до 35°С, прежде всего на уровне 25°С.

83. Способ по п.57, отличающийся тем, что перед гидрированием создают атмосферу защитного газа, используя для этого прежде всего азот.

84. Способ по п.57, отличающийся тем, что гидрирование проводят при начальном давлении водорода от 3 до 10 бар, предпочтительно от 4 до 7 бар, прежде всего 5 бар, и/или при внутреннем давлении водорода от 0,5 до 3 бар, предпочтительно от 0,75 до 2 бар, прежде всего 1 бар.

85. Способ по п.57, отличающийся тем, что исходные продукты используют в уже сильно разбавленном в соответствующем растворителе виде либо разбавляют их непосредственно перед проведением реакции.

86. Способ по п.57, отличающийся тем, что используемое соединение формулы III растворяют в водной кислоте.

87. Способ по п.57, отличающийся тем, что используемое соединение формулы III растворяют в водной соляной кислоте.

88. Способ по п.57, отличающийся тем, что на заключительном этапе его осуществления продукты осаждают в органическом растворителе.

89. Способ по п.57, отличающийся тем, что на заключительном этапе его осуществления продукты осаждают с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно с помощью соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.

90. Способ по п.57, отличающийся тем, что на заключительном этапе его осуществления продукты осаждают в органическом растворителе с помощью кислоты или кислого газа, предпочтительно с помощью соляной кислоты или хлористого водорода, прежде всего хлористого водорода.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2380355

patent-2380355.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C217/62 через углеродные цепи, состоящие не менее чем из трех атомов углерода, расположенных между аминогруппами и шестичленным ароматическим кольцом или конденсированной циклической системой, содержащей такое кольцо

Класс C07C211/27 аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через насыщенные углеродные цепи

Патенты РФ в классе C07C211/27:
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
процесс изменения вязкости сырой нефти -  патент 2481389 (10.05.2013)
соединения, представляющие собой алкинилфенильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2470910 (27.12.2012)
способ получения оптически активных аминов (варианты) и оптически активный амид -  патент 2293724 (20.02.2007)
производные фуллеренов, способ их получения и фотовольтаическое устройство -  патент 2287483 (20.11.2006)
замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила -  патент 2259349 (27.08.2005)
аминопроизводные фуллерена с60 и композиционный материал, содержащий указанные аминопроизводные -  патент 2254329 (20.06.2005)
соединения, активные при новом сайте на оперируемых рецептором кальциевых каналах, применимые для лечения неврологических нарушений -  патент 2246300 (20.02.2005)
высокомеченный тритием n-метил-n-2-пропинилбензиламин -  патент 2197457 (27.01.2003)
производные эритромицина, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и промежуточные соединения -  патент 2126416 (20.02.1999)

Класс C07C211/28 аминогруппы, связанные с шестичленным ароматическим кольцом через ненасыщенные углеродные цепи

Патенты РФ в классе C07C211/28:
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
соединения, представляющие собой алкинилфенильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2470910 (27.12.2012)
способ получения n,n-диметил-3-фенил-2-пропин-1-амина -  патент 2349579 (20.03.2009)
производные бензола, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2248964 (27.03.2005)
n-фенил-2-бензоил-3-м-феноксибензилиденпропилиденамин в качестве противостарителя вулканизации каучуков -  патент 2212397 (20.09.2003)
производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания -  патент 2200732 (20.03.2003)
способ лечения недержания мочи с помощью (s)-оксибутинина и (s)-дезэтилоксибутинина -  патент 2181589 (27.04.2002)
диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения -  патент 2167146 (20.05.2001)


Наверх