лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Классы МПК:A61K31/00 Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты
A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота
A61K31/351  не конденсированные с другим кольцом
A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
A61K31/549  содержащие два или более атома азота в одном и том же кольце, например гидрохлоротиазид
A61K31/401  пролин; его производные, например каптоприл
A61K38/05 дипептиды
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Д-Р РЕДДИ`С ЛАБОРАТОРИС, ИНК. (US),
Д-Р РЕДДИ`С ЛАБОРАТОРИС ЛТД. (IN)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-07-28
публикация патента:

Фармацевтическая дозированная лекарственная форма для лечения или профилактики сердечно-сосудистых эпизодов включает терапевтические количества антагониста лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина; ингибитора системы ренин-ангиотензин и аспирина. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма может быть выполнена в форме таблетки, включающей два слоя. Первый слой содержит симвастатин и аспирин, второй слой содержит атенолол и лизиноприл, или второй слой содержит гидрохлоротиазид и лизиноприл. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по изобретению объединяет несколько лекарственных средств для перорального приема один раз в день, что улучшает соблюдение пациентом предписанного режима за счет устранения неудобств, связанных с приемом нескольких доз лекарственных средств за день, и уменьшает вероятность пропусков приема дозы. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 табл.

Вступление к изобретению

Настоящее изобретение относится к лечению пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых эпизодов, более конкретно к фармацевтической композиции для такого лечения, объединяющей блокирующий агент лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора с агентом, понижающим уровень холестерина, ингибитором системы ренин-ангиотензин и аспирином в дозированной лекарственной форме для разового приема, и к способу приготовления фармацевтической композиции.

Сердечно-сосудистые заболевания являются важнейшей причиной заболеваемости и смертности в мире, обусловившей 16,6 миллионов смертей в 2001 г. Большая часть (80 процентов) всех смертей, приписываемых сердечно-сосудистым заболеваниям (CVDs), приходятся на страны с низким и средним уровнем дохода. Ожидается, что к 2010 г. CVDs станут ведущей причиной смертности в развивающихся странах. В настоящее время для развивающихся и других стран существует насущная потребность в разработке и внедрении методов профилактического вмешательства при CVDs.

Значительная часть населения мира страдает от серьезных и представляющих угрозу для жизни сердечно-сосудистых эпизодов, таких как инфаркт миокарда (сердечный приступ), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, инсульт, болезни периферических сосудов и перемежающаяся хромота. Факторы риска, ассоциированные с такими опасными для жизни эпизодами, включают табакокурение, диабет, повышенный холестерин сыворотки, гипертензию, системную красную волчанку, предшествующие сердечные приступы или инсульты, гемодиализ, повышенные уровни гомоцистеина, ожирение, сидячий образ жизни, пересадку органов и другие.

Риск возникновения сердечно-сосудистого эпизода не ограничен пациентами с гипертензией или гиперхолестеринемией, а распространяется на всех людей, имеющих кровяное давление выше 115/75 мм рт.ст. и уровень общего холестерина выше 4,0 ммоль/л (примерно 155 мг/дл). Однако только в последние несколько лет клинические испытания подтвердили пользу снижения кровяного давления и холестерина у пациентов с высоким риском, не имеющих клинического диагноза гипертензии или гиперхолестеринемии. Таким образом, для значительного большинства взрослого населения и практически всех людей с установленными сосудистыми заболеваниями было бы полезным лечение с целью снижения кровяного давления и холестерина, требующее одновременного введения агентов, понижающих кровяное давление и уровень холестерина.

В отчете о недавней встрече Всемирной организации здравоохранения и организации Wellcome Trust авторы указали на огромную неудовлетворенную потребность в сердечно-сосудистой терапии и порекомендовали разработку комбинированных продуктов для нее. Число людей в группе высокого риска, для которых была бы полезной доступная по стоимости комбинированная сердечно-сосудистая терапия, в Индии и многих других странах является значительным. В комбинированном продукте каждый компонент вызывает пропорциональное снижение риска, не зависящее от присутствия или отсутствия других лекарственных средств. Долгосрочные полезные эффекты были бы еще большими, возможно, обеспечивая более 75 процентов снижения общего риска, поскольку риск лишь частично устраняется в первые один-два года проведения лечения с целью снижения кровяного давления и холестерина.

С учетом указанных выше неудовлетворенных потребностей было бы полезно иметь эффективный и удобный курс лечения и композиции, включающие несколько лекарственных средств, предотвращающих сердечно-сосудистые заболевания, которые бы эффективно снижали риск сердечно-сосудистых эпизодов. При обычной терапии пациенты с повышенным риском сердечно-сосудистых эпизодов часто получают лекарственную терапию с применением нескольких средств, принимая два или больше разных препарата одновременно. Включение нескольких лекарственных средств в единую композицию улучшает соблюдение пациентом предписанного режима за счет устранения неудобств, связанных с приемом нескольких доз лекарственных средств за день, и уменьшает вероятность пропусков приема дозы.

Патент США № 6235311, на имя Ullah et al., раскрывает фармацевтическую композицию, пригодную для снижения холестерина и уменьшения риска инфаркта миокарда, которая включает статин, такой как правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин или флувастатин, в комбинации с аспирином, приготовленную способом, позволяющим минимизировать химические взаимодействия между аспирином и статином и минимизировать побочные эффекты аспирина.

Weissman et al., в патентах США № № 6121249 и 6323188, раскрывают способ снижения частоты случаев и тяжести артериосклероза, атеросклеротической болезни центральной нервной системы, перемежающейся хромоты, коронарной болезни сердца, гомоцистин-ассоциированных расстройств, гипертензии, болезни периферических сосудов, пресенильной деменции и рестеноза у людей путем ежедневного введения эффективного количества комбинации ацетилсалициловой кислоты (ASA), по меньшей мере одного антиоксиданта, цианокобаламинового соединения (витамин B12), соединения фолиевой кислоты, пиридоксинового соединения (витамин B6 ) и ниацинового соединения.

Патент США № 5622985, на имя Olukotun et al., раскрывает, что ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG СоА) редуктазы, также называемые "статинами," особенно правастатин, при использовании отдельно или вместе с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), уменьшают риск второго сердечного приступа у пациента, имеющего по существу нормальный уровень холестерина.

Патент США № 6576256, на имя Liang et al., раскрывает способы и композиции для снижения риска сердечно-сосудистых эпизодов у людей в группе повышенного сердечно-сосудистого риска, включая пациентов с системной красной волчанкой.

Способы включают введение комбинации: агента, понижающего уровень холестерина, такого как ингибитор HMG СоА-редуктазы; ингибитора системы ренин-ангиотензин, такого как ингибитор АСЕ; аспирина и, необязательно, одного или нескольких из витамина B6, витамина B12 и фолиевой кислоты. Предлагаются также фармацевтические композиции, объединяющие все активные агенты в разовой дозированной форме для приема один раз в день.

Международная патентная публикация WO 01/15674, на имя Aventis Pharma Deutschland GmbH, относится к комбинации ингибитора системы ренин-ангиотензин, необязательно, дополнительного антигипертензивного агента, агента, понижающего холестерин, диуретика и аспирина, которая может вводиться с целью профилактики сердечно-сосудистых эпизодов.

Международная патентная публикация WO 01/76632, на имя Wald and Law, раскрывает фармацевтическую композицию, которая содержит по меньшей мере два агента, понижающих кровяное давление, имеющих разные механизмы действия, плюс активный агент из по меньшей мере двух из: липид-регулирующих агентов; агентов, изменяющих функцию тромбоцитов; и агентов, понижающих гомоцистеин сыворотки. В указанном документе по меньшей мере некоторые из лекарственных средств желательно использовать в меньших количествах, чем их обычные терапевтические дозы.

Статья N.J. Wald et al. "A Strategy to Reduce Cardiovascular Disease by More Than 80%" (Стратегия снижения сердечно-сосудистой заболеваемости более чем на 80%), British Medical Journal, Vol.326, pp.1419-1423, 2003, пропагандирует ежедневное профилактическое лечение всех людей в возрасте старше 55 лет и всех пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями с использованием препарата "Polypill", содержащего следующие шесть лекарственных средств: средство снижения холестерина, такое как аторвастатин (10 мг) или симвастатин (40 мг), комбинацию трех средств, понижающих кровяное давление, относящихся к разным классам, таких как тиазид, лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -блокатор и ингибитор АСЕ (каждое по половине стандартной дозы), фолиевая кислота (0,8 мг) и аспирин (75 мг).

Наконец, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения по разработке комбинированных продуктов для сердечно-сосудистой терапии и испытанию их эффективности на людях из групп высокого риска было бы очень желательным разработать комбинированный продукт с использованием различных сердечно-сосудистых средств, включая лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адреноблокирующий агент, диуретик, агент, понижающий уровень холестерина, ингибитор системы ренин-ангиотензин, аспирин и, необязательно, противодиабетическое средство.

Сущность настоящего изобретения

Для пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний до настоящего изобретения не существовало удобной лекарственной терапии. В соответствии с указанным изобретением предусматриваются комбинации активных агентов разных категорий, которые могут удобно вводиться один раз в день для снижения риска сердечно-сосудистых эпизодов.

Настоящее изобретение предусматривает стабильную дозированную лекарственную форму для перорального приема один раз в день, содержащую комбинацию терапевтически эффективной дозы: блокатора лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; терапевтически эффективной дозы агента, понижающего холестерин; терапевтически эффективной дозы ингибитора системы ренин-ангиотензин; терапевтически эффективной дозы аспирина и, необязательно, по меньшей мере одного из витамина B6, витамина B12 и фолиевой кислоты; и способ лечения пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском путем введения дозированной лекарственной формы ежедневно.

В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую дозированную лекарственную форму, включающую терапевтические количества: антагониста лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина; ингибитора системы ренин-ангиотензин и аспирина.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую дозированную лекарственную форму, включающую терапевтические количества: антагониста лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина; ингибитора системы ренин-ангиотензин и аспирина; в которой кислотные компоненты отделены от основных компонентов.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает таблетку, включающую два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин и второй слой включает атенолол и лизиноприл.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предусматривает таблетку, включающую два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин и второй слой включает гидрохлоротиазид и лизиноприл.

Детальное описание настоящего изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предусматривается фармацевтическая композиция, включающая блокатор лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, агент, понижающий уровень холестерина, ингибитор системы ренин-ангиотензин и аспирин, с диуретиком или без него, которая снижает риск сердечно-сосудистого эпизода с минимальной или без физической и химической несовместимости и проявляет сниженные побочные эффекты, обычно ассоциированные с использованием таких лекарственных средств.

При использовании терминов "активный агент", "фармакологически активный агент" и "лекарственное средство" следует понимать, что они включают активную молекулу, а также фармацевтически приемлемые фармакологически активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, метаболиты, аналоги и т.д. Композиции многих лекарственных средств составляются с использованием таких других форм, но тут будет идентифицироваться только активная часть.

Термин "терапевтическое количество" по отношению к лекарственному средству указывает количество лекарственного средства, содержащегося в суточной дозе, которое обычно прописывается по первичным показаниям и входит в объем настоящего изобретения. Такие количества удобно обобщены для многих лекарственных средств в колонке "BNF Recommended Dose" (Доза, рекомендуемая Британским фармакологическим справочником) таблиц на страницах 11-17 WO 01/76632 (данные в таблицах соответствуют Британскому фармакологическому справочнику (British National Formulary), изд. март 2000 г.) и могут быть найдены также в других стандартных рецептурных справочниках и других руководствах по назначению лекарственных средств. Для некоторых лекарственных средств обычно прописываемая доза для показания может несколько меняться в разных странах.

Антагонисты лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора блокируют действие симпатической нервной системы и части вегетативной нервной системы. За счет блокирования действия этих нервов они снижают частоту сердечных сокращений и пригодны для лечения аномально ускоренных сердечных ритмов. Эти лекарственные средства также уменьшают усилие сокращения сердечной мышцы и снижают кровяное давление. За счет снижения частоты сердечных сокращений и усилия сокращения мышц лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -блокаторы уменьшают потребность сердечной мышцы в кислороде.

Пригодные лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адреноблокирующие агенты выбирают из группы, включающей атенолол, бетаксолол, ацебутолол, бисопролол, картеолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, соталол и тимолол. Атенолол в настоящее время является предпочтительным лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адреноблокирующим агентом.

Настоящее изобретение использует любой эффективный агент, понижающий уровень холестерина, или комбинацию таких агентов. Пригодные агенты, понижающие уровень холестерина, включают ингибиторы HMG СоА-редуктазы, секвестранты на основе желчной кислоты, пробукол и агенты на основе фибриновой кислоты.

Также пригодным является селективный ингибитор кишечного всасывания холестерина, имеющий принятое наименование "эзетимиб" и химическое название 1-(4-фторфенил)-3(R)-[3-(4-фторфенил)-3(S)-гидроксипропил]-4(S)-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон. Эзетимиб особенно эффективен при введении вместе со статином.

Предпочтительными являются ингибиторы HMG СоА-редуктазы. Эти агенты представляют собой конкурентные ингибиторы HMG СоА-редуктазы, ограничивающей скорость стадии биосинтеза холестерина. Они занимают часть сайта связывания HMG СоА, блокируя доступ данного субстрата к активному центру фермента. Ингибиторы HMG СоА-редуктазы включают аторвастатин, церивистатин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, правастатин, симвастатин и велостатин; наиболее предпочтительными агентами являются ловастатин и правастатин, особенно ловастатин.

Система ренин-ангиотензин играет важную роль в регулировании кровяного давления. Ренин, представляющий собой фермент, функционирует путем действия на ангиотензиноген с образованием декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I быстро превращается в октапептид ангиотензин II ангиотензинпревращающим ферментом (АСЕ). Ангиотензин II действует по многочисленным механизмам повышения кровяного давления, включая повышение общего периферического сопротивления сосудов. Ингибиторы системы ренин-ангиотензин делятся на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина II (ARBs).

Примерами ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) являются каптоприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, фентиаприл, фосиноприл, индолаприл, лизиноприл, периндоприл, пивоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и зофеноприл; предпочтительными для использования в настоящем изобретении являются каптоприл, еналаприл, фосиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл, и наиболее предпочтительным является еналаприл. Пригодные антагонисты рецептора ангиотензина II включают лосартан, ирбесартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, золасартин и тасосартан. Предпочтительным является лосартан. В настоящем изобретении ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) являются более предпочтительными, чем антагонисты рецептора ангиотензина II.

Ингибиторы циклооксагеназы пригодны для использования в настоящем изобретении благодаря своей способности воздействовать на тромбоциты; наиболее широко используемым и исследованным ингибитором циклооксагеназы является аспирин, который, как было показано, предотвращает инфаркт миокарда и инсульты, вызванные тромбозом, при приеме ежедневно малыми дозами в течение длительного периода времени пациентами с риском сердечно-сосудистых эпизодов. При присутствии в системе кровообращения достаточного количества аспирина, образующиеся тромбоциты имеют нарушенную способность к агрегации на протяжении всей своей жизни - 7-10 дней.

Диуретики увеличивают скорость мочевыделения и выведения натрия и используются для регулировки объема и/или состава жидкостей организма в различных клинических ситуациях, включая гипертензию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, нефритический синдром и цирроз. Могут быть выбраны диуретики, принадлежащие к различным классам, такие как ингибиторы карбоангидразы, петлевые диуретики, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, K+-щадящие диуретики и антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

В варианте исполнения настоящего изобретения тиазиды и тиазидоподобные производные являются предпочтительными диуретиками, включая бендрофлуметазид, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметазид, метиклотазид, политиазид, трихлорметазид, хлорталидон, индапамид, метолазон и квинетазон.

В настоящее время наиболее предпочтительным диуретиком является гидрохлоротиазид, который действует путем блокирования реабсорбции соли и жидкости в почках, вызывая увеличенное мочевыведение (диурез). Он также широко использовался при лечении слабой гипертензии.

Далее, комбинированный продукт может включать по меньшей мере один противодиабетический агент, такой как гипогликемические агенты для орального введения, например метформин, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, например глибенкламид, толбутамид, толазамид, глибурид, глипизид и глимипирид, и тиазолидиндионовые лекарственные средства - троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон. Они обычно улучшают утилизацию клетками и (в некоторых случаях) стимулируют продуцирование инсулина поджелудочной железой или уменьшают продуцирование глюкозы печенью. Противодиабетический агент может быть включен в продукт, предназначенный для использования лицами, имеющими инсулиннезависимый сахарный диабет.

Повышенные уровни гомоцистеина сыворотки сильно коррелируют с атеросклерозом, сердечными заболеваниями, инсультом и болезнями периферических сосудов. Витамин B6, витамин B 12 и фолиевая кислота вызывают понижение уровня гомоцистеина и снижают частоту таких болезненных состояний. Витамин B 6 используют в количестве между примерно 2 мг и 2 граммами. Витамин B12 используют в количестве от примерно 3 мкг до 2 мг. Фолиевую кислоту обычно используют в количестве до примерно 5 мг, например примерно 400-800 мкг, от примерно 500 мкг до 2 мг, или от примерно 1 мг до 5 мг.

Следует понимать, что приведенное выше перечисление лекарственных средств, относящихся к конкретным классам, не является исключительным, и что другие лекарственные средства также будут пригодны для использования в настоящем изобретении. В общем, желательно использовать лекарственные средства, дозы которых могут вводиться по одному разу в день благодаря своим фармакокинетическим характеристикам или благодаря наличию возможности использования в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, чтобы облегчить соблюдение пациентом режима приема.

В соответствии с вариантом исполнения настоящего изобретения различные дозированные лекарственные формы, позволяющие эффективно вводить комбинированное лекарственное средство, включают таблетки, капсулы и таблетки в форме капсул (caplets) и могут также включать множество гранул, сферических гранул, порошков или пилюль, которые могут быть инкапсулированными или нет.

Различные фармацевтические композиции и способы их приготовления приведены далее в описании, где термины "указанная комбинация" или "комбинация" обозначают комбинации, включающие терапевтически эффективные разовые дозы блокирующего агента лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, агента, понижающего уровень холестерина, ингибитора системы ренин-ангиотензин, аспирина и, необязательно, одного или нескольких витаминов, таких как витамин B6, витамин B12, фолиевая кислота или их комбинация, диуретика и/или гипогликемического лекарственного средства.

Объединение двух или более активных ингредиентов в лекарственной форме с разовой дозой имеет критические моменты, вследствие возможности химического взаимодействия между лекарственными веществами. Кислотные активные ингредиенты, такие как аспирин, могут реагировать с основными лекарственными средствами, и кислотные ингредиенты, такие как аспирин, могут способствовать деградации неустойчивых к действию кислот лекарственных средств, включая ловастатин и правастатин. В настоящем изобретении такие взаимодействия лекарственных средств были приняты во внимание и взаимодействующие активные ингредиенты были физически разделены с помощью разных описанных ниже подходов.

1. Многослойные таблетки или таблетки с прессованным покрытием. В комбинации, где лекарственные средства, такие как аспирин и еналаприлмалеат, являются кислотными лекарственными средствами, и лекарственные средства, такие как атенолол и ловастатин, являются основными лекарственными средствами, кислотные и основные субстраты могут быть физически разделены на два отдельных или изолированных слоя в прессованной таблетке, или на сердцевину и оболочку таблетки с прессованным покрытием. Гидрохлортиазид, будучи совместимым как с кислотными, так и с основными лекарственными средствами, может быть помещен в любой из слоев.

В другом варианте исполнения многослойной композиции по меньшей мере один активный ингредиент может иметь энтеросолюбильное покрытие. В следующем варианте исполнения многослойной композиции по меньшей мере один активный ингредиент может находиться в виде формы с контролируемым высвобождением.

Другой пригодной методикой является использование комбинации трех или более физически изолированных сегментов прессованной таблетки. Многослойная таблетка может иметь пленочное покрытие.

2. Таблетки или капсулы, включающие множество сферических гранул, гранул или окатышей. Все активные ингредиенты комбинации, включая витамины, включают в гранулы или сферические гранулы или окатыши, которые затем покрывают защитным слоем, энтеросолюбильным покрытием или пленочным покрытием во избежание возможных химических взаимодействий. Гранулирование и нанесение покрытий на гранулы или сферические гранулы производится с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. По меньшей мере один активный ингредиент может находиться в виде формы с контролируемым высвобождением. Наконец, такие гранулы или сферические гранулы с покрытием помещают в твердые желатиновые капсулы или прессуют в таблетки.

3. Капсулы, включающие микротаблетки или мини-таблетки всех активных ингредиентов. Микротаблетки готовят из индивидуальных компонентов указанной комбинации с использованием хорошо известных фармацевтических процедур приготовления таблеток, таких как прямое прессование, сухое гранулирование или влажное гранулирование. Все эти индивидуальные микротаблетки помещают в твердые желатиновые капсулы. Готовая дозированная лекарственная форма может включать одну или более чем одну микротаблетку каждого индивидуального компонента. Далее, эти микротаблетки могут иметь пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.

4. Капсула, включающая одну или несколько микротаблеток и порошок, или одну или несколько микротаблеток и гранулы или сферические гранулы. Во избежание взаимодействия между лекарственными средствами некоторые активные ингредиенты указанной комбинации могут быть приготовлены в виде микротаблеток, а другие могут быть помещены в капсулы в виде порошка, гранул или сферических гранул.

Микротаблетка может иметь пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. По меньшей мере один активный компонент может находиться в виде формы с контролируемым высвобождением.

5. Активный ингредиент, распределенный во внутренней и наружной фазах таблетки. В попытке разделить химически несовместимые компоненты предложенной комбинации несколько взаимодействующих компонентов превращаются в гранулы или сферические гранулы с использованием фармацевтических процедур, хорошо известных специалистам. Приготовленные гранулы или сферические гранулы (внутренняя фаза) затем смешивают с внешней фазой, включающей остальные активные ингредиенты и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов. Смесь, включающую, таким образом, внутреннюю и внешнюю фазы, прессуют в таблетки или формуют в таблетки.

В следующем варианте исполнения, включенном в данный подход, гранулы или сферические гранулы могут представлять собой сферические гранулы или гранулы с контролируемом высвобождением или с немедленным высвобождением и могут далее, в случае необходимости, иметь покрытие, нанесенное с использованием энтеросолюбильного полимера в водной или неводной системе, с использованием способов и материалов, известных специалистам.

6. Разовая дозированная лекарственная форма, включающая пригодный буферный агент. Все порошкообразные ингредиенты указанной комбинации смешивают и прибавляют к смеси пригодное количество одного или нескольких буферных агентов для минимизации возможных взаимодействий.

В описанных выше подходах на готовые дозированные лекарственные формы с покрытием, особенно таблетки, наносят пленочное покрытие из 1-8%, предпочтительнее 2-6 мас.% полимера, такого как эфир целлюлозы, акриловый полимер, такой как метакрилатный и метилметилакрилатный сополимер, или винильный полимер, такой как поливиниловый спирт. Энтеросолюбильные покрытия, указанные выше, обычно дают прирост массы 5-15 мас.% по сравнению с таблетками или гранулами без покрытия за счет полимеров энтеросолюбильного покрытия, таких как шеллак, полиметакрилат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат и ацетат-фталат целлюлозы. Многие другие пленкообразующие вещества и методы, пригодные для нанесения покрытий на частицы, известны специалистам и могут быть использованы в практике настоящего изобретения.

Приведенные ниже примеры являются типичными вариантами исполнения настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, определяемый приложенной формулой изобретения, а служат только иллюстрациями того, каким образом осуществляются на практике разные подходы к разработке комбинированного продукта.

Пример 1

Двухслойные таблетки весом 360 мг готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиенты мг/таблетку
Первый слой: лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Аспирин с энтеросолюбильным покрытием (гранулированный) 75
Еналаприлмалеат 5
Лактоза64,5
Микрокристаллическая целлюлоза21,5
Кроскармелозы натриевая соль8
Коллоидная двуокись кремния3
Стеарат цинка 3
Второй слой:лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Атенолол 25
Ловастатин20
Бутилированный гидроксианизол1,75
Гидрохлоротиазид 6,25
Лактоза46
Микрокристаллическая целлюлоза50
Железный сурик 1
Повидон К905
Кроскармелозы натриевая соль6
Стеарат цинка 4
Коллоидная двуокись кремния 5
Пленочное покрытие:лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Пленкообразующий материал10

Для приготовления таблеток компоненты первого слоя объединяют и перемешивают до достижения однородности. Отдельно, компоненты второго слоя атенолол, ловастатин, гидрохлоротиазид, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (в виде AVICELлечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 PH101 производства фирмы FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania U.S.A.) и железный сурик просеивают через сито и перемешивают до однородного состояния, а затем используют водный раствор изопропанола, содержащий повидон и бутилированный гидроксианизол, для гранулирования порошкообразной смеси, которую затем высушивают и измельчают, прибавляют кроскармелозы натриевую соль, двуокись кремния и стеарат цинка и перемешивают.

Смесь первого слоя и смесь второго слоя затем прессуют в пресс-форме для получения двухслойных таблеток, на которые затем наносят пленочное покрытие.

Пример 2

Твердые желатиновые капсулы, содержащие микротаблетку, мини-таблетку и порошок, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиенты мг/дозированную форму
Микротаблеткалечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Еналаприлмалеат 5
Лактоза безводная 40
Микрокристаллическая целлюлоза9
Малеиновая кислота 0,5
Стеарат цинка0,5
Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,1
Мини-таблеткалечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Аспирин с энтеросолюбильным покрытием (гранулированный) 75
Кроскармелозы натриевая соль5
Стеариновая кислота 1
Энтеросолюбильное покрытие 3,2
Порошок лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Атенолол 25
Ловастатин20
Гидрохлоротиазид 6,25
Микрокристаллическая целлюлоза 25
Двухосновный фосфат кальция, безводный 25
Карбонат кальция10
Тальк 2
Стеарат магния1,5
Коллоидная двуокись кремния1,5

Микротаблетку эналаприлмалеата с пленочным покрытием готовят путем смешения первых пяти указанных ингредиентов, прессования в таблетку, нанесения покрытия с помощью раствора гидроксипропилметилцеллюлозы и высушивания. Мини-таблетку аспирина с энтеросолюбильным покрытием готовят путем смешения первых трех названных ингредиентов, прессования в таблетку, нанесения раствора энтеросолюбильного полимера и высушивания. Порошок готовят путем смешения атенолола, ловастатина, гидрохлортиазида и указанных эксципиентов. Затем микротаблетку, мини-таблетку и порошок помещают в твердые желатиновые капсулы размера 0.

Пример 3

Капсулы, содержащие комбинации сердечно-сосудистых лекарственных препаратов, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиенты мг/капсулу
Еналаприлмалеат 5
Аспирин с энтеросолюбильным покрытием (гранулированный) 75
Атенолол 25
Ловастатин20
Гидрохлоротиазид 6,25
Фолиевая кислота 5
Лактоза безводная30
Карбонат кальция 30
Оксид магния25
Стеарат магния 2
Коллоидная двуокись кремния 1

Ловастатин, атенолол, еналаприлмалеат, гидрохлортиазид, аспирин, фолиевую кислоту и лактозу перемешивают до однородного состояния и к этой смеси прибавляют карбонат кальция и оксид магния, после чего продолжают перемешивание. К сухой смеси прибавляют стеарат магния и двуокись кремния и перемешивают до однородного состояния, и готовым порошком заполняют твердые желатиновые капсулы.

Пример 4

Таблетки, содержащие комбинированные лекарственные средства, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиент мг/таблетку
Первый слойлечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Симвастатин 20
Лактозы моногидрат 157
Бутилированный гидроксианизол0,08
Аскорбиновая кислота10
Лимонная кислота безводная 5
Пептизированный крахмал 20
Микрокристаллическая целлюлоза20
Стеарат цинка 2,5
Аспирин75
Второй слой лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Атенолол 50
Лизиноприл10
Двухосновный фосфат кальция89,94
Микрокристаллическая целлюлоза40
Маннит 25
Краситель понсо красный 4R 0,5
Повидон 4
Стеарат цинка1
Натриевая соль гликолята крахмала 8
Пленочное покрытиелечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Пленкообразующий материал10

Для приготовления таблеток смешивают первые семь ингредиентов, затем увлажняют и гранулируют, высушивают, прибавляют следующие два ингредиента и перемешивают, получая смесь первого слоя. Смесь второго слоя готовят путем сухого гранулирования первых пяти ингредиентов второго слоя, повидона и половины красителя и стеарата цинка; после образования гранул прибавляют остаток красителя и стеарата цинка плюс всю натриевую соль гликолята крахмала и перемешивают.

В заключение, смесь первого слоя прессуют в пресс-форме, затем прибавляют смесь второго слоя и прессуют с образованием двухслойной таблетки, затем наносят на таблетку пленочное покрытие и высушивают.

Альтернативно, смесь второго слоя готовят влажным гранулированием первых пяти ингредиентов второго слоя плюс повидон; после высушивания и помола прибавляют все количество стеарата цинка, красителя и натриевой соли гликолята крахмала и перемешивают.

Пример 5

Таблетки, содержащие комбинацию лекарственных средств, готовят с использованием следующих ингредиентов:

Название ингредиента мг/таблетку
Первый слой лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Симвастатин 40
Лактозы моногидрат 157
Бутилированный гидроксианизол0,08
Аскорбиновая кислота10
Лимонная кислота безводная 5
Пептизированный крахмал 20
Микрокристаллическая целлюлоза20
Стеарат цинка 2,5
Аспирин75
Второй слой лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Гидрохлоротиазид 12,5
Лизиноприл10
Двухосновный фосфат кальция89,94
Микрокристаллическая целлюлоза40
Маннит 25
Повидон 4
Краситель понсо красный 4R 1
Натриевая соль гликолята крахмала 8
Стеарат цинка1
Пленочное покрытие лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093
Пленкообразующий материал10

Для приготовления таблеток ингредиенты первого слоя готовят, как в предыдущем Примере 4. Первые шесть ингредиентов второго слоя плюс половину стеарата цинка и красителя подвергают сухой грануляции, затем прибавляют вторую половину стеарата цинка и красителя плюс всю натриевую соль гликолята крахмала и перемешивают. Таблетируют, как описано в Примере 5, после чего наносят пленочное покрытие и высушивают.

Как и в Примере 5, первые шесть ингредиентов второго слоя альтернативно могут быть подвергнуты влажному гранулированию, высушиванию, помолу, и затем прибавляют последние три ингредиента и перемешивают.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма для лечения и профилактики сердечно-сосудистых эпизодов, включающая терапевтические количества: антагониста лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина; ингибитора системы ренин-ангиотензин; и аспирина.

2. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, включающая антагонист лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора.

3. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, включающая диуретик.

4. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой антагонист лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора включает атенолол.

5. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой агент, понижающий холестерин, включает ингибитор HMG СоА-редуктазы.

6. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой агент, понижающий холестерин, включает ловастатин.

7. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой агент, понижающий холестерин, включает симвастатин.

8. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор системы ренин-ангиотензин включает ингибитор АСЕ.

9. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор системы ренин-ангиотензин включает еналаприл.

10. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, в которой ингибитор системы ренин-ангиотензин включает лизиноприл.

11. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, дополнительно включающая агент для понижения уровня гомоцистеина.

12. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, дополнительно включающая фолиевую кислоту.

13. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, дополнительно включающая гипогликемический агент.

14. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.1, включающая атенолол, ловастатин, еналаприл, аспирин и гидрохлоротиазид.

15. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма для лечения и профилактики сердечно-сосудистых эпизодов, включающая терапевтические количества: антагониста лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, патент № 2380093 -адренергического рецептора, диуретика, или обоих; агента, понижающего уровень холестерина;

ингибитора системы ренин-ангиотензин; и аспирина; в которой кислотные компоненты отделены от основных компонентов.

16. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, дополнительно включающая диуретик.

17. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, в которой кислотные компоненты находятся в одном слое многослойной таблетки, а основные компоненты находятся в другом слое.

18. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, в которой кислотные компоненты находятся в одном из сердцевины и оболочки многослойной прессованной таблетки, а основные компоненты находятся в другом из сердцевины и оболочки.

19. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, включающая смесь кислотных компонентов, сформованную в частицу.

20. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, включающая смесь основных компонентов, сформованную в частицу.

21. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, включающая смесь кислотных компонентов, сформованную в частицу, и смесь основных компонентов, сформованную в другую частицу.

22. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.15, в которой по меньшей мере одну из смеси кислотных компонентов и смеси основных компонентов формуют в частицу и наносят полимерное покрытие.

23. Таблетка, включающая два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин, и второй слой включает атенолол и лизиноприл.

24. Таблетка, включающая два слоя, в которой первый слой включает симвастатин и аспирин, и второй слой включает гидрохлоротиазид и лизиноприл.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2380093

patent-2380093.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/00 Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Патенты РФ в классе A61K31/00:
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ определения подлинности и количественного содержания бензэтония хлорида в лекарственных препаратах -  патент 2529814 (27.09.2014)
биологически активная композиция -  патент 2529812 (27.09.2014)
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)

Класс A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/616:
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
противотуберкулезное лекарственное средство -  патент 2498803 (20.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
новая композиция для лечения метаболического синдрома -  патент 2486902 (10.07.2013)
способ профилактики острого коронарного синдрома у мужчин, страдающих артериальной гипертонией, с умеренным риском развития острых сердечно-сосудистых осложнений -  патент 2483671 (10.06.2013)
способ получения лекарственных и биологически активных средств -  патент 2479318 (20.04.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способ ведения пациентов после протезирования трикуспидального клапана -  патент 2465894 (10.11.2012)
комбинация, обладающая антиагрегантной, липидрегулирующей и гастропротекторной активностями, фармацевтическая композиция -  патент 2453314 (20.06.2012)

Класс A61K31/351  не конденсированные с другим кольцом

Патенты РФ в классе A61K31/351:
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
противоопухолевые соединения -  патент 2528393 (20.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 -  патент 2518896 (10.06.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
антиоксидантное, стресс-и нейропротекторное фармакологическое средство-коменат калия -  патент 2514632 (27.04.2014)
способ и композиции для лечения рака -  патент 2508116 (27.02.2014)
антиоксидантное, стресс- и нейропротекторное фармакологическое средство - коменат натрия -  патент 2506078 (10.02.2014)
способ повышения качества жизни и улучшения способностей к выполнению профессиональной деятельности у пациентов с остеоартрозом, выполняющих водительские и диспетчерско-операторские функции -  патент 2499595 (27.11.2013)

Класс A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид

Патенты РФ в классе A61K31/165:
способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ получения комбинированного антибактериального препарата для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2513204 (20.04.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2503451 (10.01.2014)
способ получения левомицетиновой мази с глутаровым альдегидом и этонием -  патент 2495659 (20.10.2013)

Класс A61K31/549  содержащие два или более атома азота в одном и том же кольце, например гидрохлоротиазид

Патенты РФ в классе A61K31/549:
способ лечения экспериментального панкреонекроза -  патент 2525015 (10.08.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
галеновый состав алискирена и гидрохлортиазида -  патент 2491058 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция валсартана -  патент 2487710 (20.07.2013)
фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан -  патент 2465900 (10.11.2012)
способ повышения эффективности краткосрочной и среднесрочной антигипертензивной терапии и снижения гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией 2-й стадии 2-й степени риск 3 -  патент 2463043 (10.10.2012)
2-аминопропилморфолино-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолы, гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием -  патент 2456284 (20.07.2012)
твердые оральные дозируемые формы на основе вальсартана -  патент 2453306 (20.06.2012)
твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения -  патент 2449786 (10.05.2012)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием -  патент 2448969 (27.04.2012)

Класс A61K31/401  пролин; его производные, например каптоприл

Патенты РФ в классе A61K31/401:
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
композиции для смягчения поражений, вызванных ультрафиолетовым излучением -  патент 2519206 (10.06.2014)
способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии -  патент 2515482 (10.05.2014)
модифицированные миметики лизина -  патент 2494095 (27.09.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)
композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения -  патент 2491072 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
комбинированное гипотензивное средство и способ его получения -  патент 2483728 (10.06.2013)
комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4 -  патент 2481106 (10.05.2013)
комбинированный препарат орвиум для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа -  патент 2478377 (10.04.2013)

Класс A61K38/05 дипептиды

Патенты РФ в классе A61K38/05:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения -  патент 2521973 (10.07.2014)
лекарственный препарат в суппозиториях для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го типа и цитомегаловирусом и способ лечения им детей -  патент 2521272 (27.06.2014)
способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами -  патент 2518314 (10.06.2014)
средство пептидной структуры, обладающее противовоспалительным, антибактериальным, ранозаживляющим, регенеративным, анальгетическим, противоожоговым действием и лекарственные формы на его основе -  патент 2517213 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция на основе лигандов паттерн-распознающих рецепторов, способ ее использования в качестве иммуностимулятора для лечения инфекций, вызванных бактериальными и вирусными патогенами, способ ее использования в качестве адъюванта в составе вакцин -  патент 2497541 (10.11.2013)
макроциклические ингибиторы вируса гепатита с -  патент 2486189 (27.06.2013)
дипептидные пролекарства и их применение -  патент 2486183 (27.06.2013)
кристаллический d-изоглутамил-d-триптофан и моноаммонийная соль d-изоглутамил-d-триптофана -  патент 2483077 (27.05.2013)
применение l-карнозина для приготовления нанопрепарата, обладающего антигипоксической и антиоксидантной активностью -  патент 2482867 (27.05.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)


Наверх