замещенные 3-сульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидины-антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применение

Формула изобретения

1. Антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где Аr представляет собой незамещенный или замещенный галогеном или, по крайней мере, одним низшим алкилом фенил;

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную аминогруппу, или необязательно замещенный 5-6 членный азагетероциклил, присоединенный атомом азота к атому углерода триазолопиримидинового кольца, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно аннелированный с бензольным кольцом; где заместители выбираются из водорода, необязательно замещенного С₁-С₅алкила, необязательно замещенного С₃-С₈циклоалкила, алкоксигруппы, ацила, насыщенного или ненасыщенного необязательно аннелированного 5-7 членного гетероциклила, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, необязательно замещенного фенила;

R² и R³ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны образуют необязательно замещенный бензольный или тиофеновый цикл, где заместители выбираются из С₁-С ₅алкила или атома галоида, исключая:

5-изопропиламино-3-тозилсульфонил-тиено[2,3-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(4-этилпиперазин-4-ил)-3-тозилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-втор.бутиламино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(пиперидин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-н.бутиламино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(1-фенилпропан-2-ил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(тиофен-2-илметил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(3-метоксифенил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-циклогексиламино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(4-фторбензил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(4-метоксифенил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(3-метоксибензил)амино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-н.бутиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-диэтиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-изопентиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(4-метоксибензил)амино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-циклопентиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(2-метоксиэтил)амино-3-(4-бромфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-н.бутиламино-3-(3,4-диметилфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(пирролидин-1ил)-3-(4-этилфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

3-(2,5-диметилфенилсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин.

2. Антагонисты по п.1, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-арилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где Аr и R¹ имеют вышеуказанное значение; R_i ⁴ представляет собой один или два заместителя циклической системы, необязательно одинаковые, выбранные из необязательно замещенного низшего C₁-C₅ алкила, атома галогена.

3. Антагонисты по п.2, представляющие собой замещенные 5-амино-3-арилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины общей формулы 1.1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 5-амино-3-арилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где R_i ⁴ имеет вышеуказанное значение; R⁵ и R⁶ представляют собой необязательно одинаковые заместители аминогруппы, выбранные из атома водорода, необязательно замещенного низшего С₁-С₅алкила, необязательно замещенного С₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-7-членного гетероциклила, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, или R ⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный и необязательно аннелированный 5-6 членный азагетероцикл, содержащий в кольце 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы.

4. Антагонисты по п.3, представляющие собой 5-метиламино-3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(1), 5-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(2), 5-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(3), 5-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(4), 5-диметиламино-3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(5), 5-диметиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(6), 5-диметиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(7), 5-диметиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(8), 5-(бензил-метил-амино)-3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(9), 5-(бензил-метил-амино)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(10), 5-(бензил-метил-амино)-3-(3-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(11), 5-(бензил-метил-амино)-3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

5. Антагонисты по п.3, представляющие собой 5-метиламино-3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(1), 5-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(2), 5-метиламино-3 -(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(3), 5-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(4), 5-диметиламино-3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(5), 5-диметиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(6), 5 -диметиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(7), 5-диметиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(8), 5-(бензил-метил-амино)-3-фенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(9), 5-(бензил-метил-амино)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(10), 5-(бензил-метил-амино)-3-(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(11), 5-(бензил-метил-амино)-3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

6. Антагонисты по п.1 или 2, представляющие собой 3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(1), 3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(2), 3-(3-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(3), 3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(4), 3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(1), 3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(2), 3-(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(3), 3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(4) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

7. Антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов по любому из пп.1-6 в качестве активного начала для фармацевтических композиций и лекарственных форм.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста серотониновых 5-НТ ₆ рецепторов, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС, опосредованных активностью 5-НТ ₆ рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного начала по п.7.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п.8 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного активного начала по п.7.

10. Лекарственное средство для лечения и предупреждения состояний и заболеваний, опосредованных активностью 5-НТ₆ рецепторов, таких как патологические состояния и заболевания ЦНС, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активное начало по п.7 или фармацевтическую композицию по п.8.

11. Способ профилактики и лечения заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, введением лекарственного средства по п.10.

12. Замещенные 3-арилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где Аr представляет собой незамещенный или замещенный галогеном или по крайней мере одним низшим алкилом фенил;

R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную аминогруппу, или необязательно замещенный 5-6 членный азагетероциклил, присоединенный атомом азота к атому углерода кольца, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно аннелированный с бензольным кольцом; где заместители выбираются из водорода, необязательно замещенного С₁-С₅алкила, необязательно замещенного С₃-С₈циклоалкила, алкоксигруппы, ацила, насыщенного или ненасыщенного необязательно аннелированного 5-7 членного гетероциклила, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, необязательно замещенного фенила;

R² и R³ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны образуют необязательно замещенный бензольный или тиофеновый цикл, где заместители выбраны из C₁-C₅алкила или атома галоида, исключая 5-изопропиламино-3-тозилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,

5-(4-этилпиперазин-4-ил)-3-тозилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-втор.бутиламино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(пиперидин-1-ил)-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-н.бутиламино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(1-фенилпропан-2-ил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,5-(тиофен-2-илметил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(3-метоксифенил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-циклогексиламино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(4-фторбензил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(4-метоксифенил)амино-3-(фенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(3-метоксибензил)амино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,5-н.бутиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-диэтиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-изопентиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(4-метоксибензил)амино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-циклопентиламино-3-(4-хлорфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-(2-метоксиэтил)амино-3-(4-бромфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 5-н.бутиламино-3-(3,4-диметилфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин,5-(пирролидин-1ил)-3-(4-этилфенилсульфонил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин, 3-(2,5-диметилфенилсульфонил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин.

13. Соединения по п.12, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-арилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где Аr, R¹ имеют вышеуказанное значение; R_i ⁴ представляет собой один или два заместителя циклической системы, необязательно одинаковые, выбранные из необязательно замещенного низшего C₁-C₅ алкила, атома галогена.

14. Соединения по п.13, представляющие собой замещенные 5-амино-3-арилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины общей формулы 1.1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 5-амино-3-арилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где R_i ⁴ имеет вышеуказанное значение; R⁵ и R⁶ представляют собой необязательно одинаковые заместители аминогруппы, выбранные из атома водорода, необязательно замещенного низшего С₁-С₅алкила, необязательно замещенного С₃-С₈циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-7-членного гетероциклила, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, или R ⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный и необязательно аннелированный 5-6 членный азагетероцикл, содержащий в кольце 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы.

15. Соединения по п.14, представляющие собой 5-метиламино-3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(1), 5-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(2), 5-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(3), 5-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(4), 5-диметиламино-3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(5), 5-диметиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(6), 5-диметиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(7), 5-диметиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(8), 5-(бензил-метил-амино)-3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(9), 5-(бензил-метил-амино)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(10), 5-(бензил-метил-амино)-3-(3-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(11), 5-(бензил-метил-амино)-3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

16. Соединения по п.14, представляющие собой 5-метиламино-3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(1), 5-метиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(2), 5-метиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(3), 5-метиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(4), 5-диметиламино-3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е] [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(5), 5-диметиламино-3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(6), 5-диметиламино-3-(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(7), 5-диметиламино-3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(8), 5-(бензил-метил-амино)-3-(фенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(9), 5-(бензил-метил-амино)-3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(10), (5-бензил-метил-амино)-3-(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(11), 5-(бензил-метил-амино)-3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

17. Соединения по п.12 или 13, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины общей формулы 1.1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-арилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2.2 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты



где R_i ⁴ имеет вышеуказанное значение.

18. Соединения по п.17, представляющие собой 3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(1), 3-(3-хлорфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(2), 3-(3-фторфенилсульфонил)- [1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(3), 3-(4-фторфенилсульфонил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолин 1.1.2(4), 3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(1), 3-(3-хлорфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(2), 3-(3-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(3), 3-(4-фторфенилсульфонил)-тиено[2,3-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 1.2.2(4) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

19. Способ получения замещенных 3-арилсульфонил-5-амино-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, где R¹ означает R⁵R ⁶N, по любому из пп.1, 14 взаимодействием 3-арилсульфонил-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-5-онов 2 с хлорокисью фосфора и последующем действии первичных или вторичных аминов 3 на 3-арилсульфонил-5-хлор-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин 4 (R¹=Cl)



где Аr, R², R³, R ⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение.

20. Способ получения замещенных 3-сульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 (R¹=Н) по любому из пп.17, 18 восстановлением 3-сульфонил-5-хлор-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидинов 4 (R ¹=Cl).

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.