фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая антидепрессантным действием

Классы МПК:A61K31/5383  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими системами
A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения
A61P25/24 антидепрессанты
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "Макиз-Фарма" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-10-14
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается композиции, обладающей антидепрессантным действием, содержащим лекарственное вещество на основе Азафена. Композиция содержит следующие компоненты, мг/табл.:

Азафен155,4-158,7
Метоцель 80,0-100,0
Целлюлоза микрокристаллическая 98,7-102,0
Аэросил 3,7-14,8
Коллидон 253,7-11,1
Тальк 5,55-11,1
Магния стеарат1,85-3,7

Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, обладающей пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента, что позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток и за счет этого уменьшить кратность приема препарата в течение суток для достижения необходимого терапевтического эффекта. 1 з.п. ф-лы., 2 табл., 1 ил.

Рисунки к патенту РФ 2377991

фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, обладающей антидепрессантным действием, в частности к композициям, содержащим лекарственное вещество на основе Азафена

фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991

2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазина дигидрохлорида.

Азафен относится к антидепрессантам трициклического строения, оказывает стимулирующее влияние на адренергические и, преимущественно, блокирующий эффект на серотонинергические системы. Не обладает холинолитической активностью, не оказывает кардиотоксического действия. В клинике психотропное действие азафена определяет сочетание тимоаналептических, активирующих и транквилизирующих свойств. Азафен показан при неглубоких и среднего уровня депрессивных состояниях различного генеза [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.1, т.1, М.: Медицина, 1987, с.97-98].

В первую очередь азафен воздействует на аффективные расстройства, ослабляет депрессию и связанные с ней психические, вегетативные и соматические нарушения [Вертоградова О.П., Крыжановская В.В. Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. М., 1971, с.451-454; Невзорова Т.А. Новые лекарственные препараты. Экспресс информация № 1, 1974, с.37-3 8].

К числу ценных свойств азафена относится его способность нормализовать сон. Причем в отличие от препаратов с выраженным седативным действием, азафен не вызывает последующей сонливости.

Азафен хорошо всасывается при введении внутрь крысам-самцам, максимальные концентрации определяются через 30 мин - 1 ч; при внутривенном введении - через 5 мин; препарат обнаруживается в количестве в печени и почках, в меньшем - в сердце и мозге. В промежутки времени (15, 60, 120 мин) концентрация препарата в органах постепенно снижается. [Синюхин В.Н. Всасывание и распределение по органам нового антидепрессанта азафена. Фармакология и токсикология, 1973, т.36, № 4, с.409-411].

Наиболее близкой известной фармацевтической композицией к предложенной является фармацевтическая композиция на основе азафена для лечения депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести, имеющая следующий состав, г/ табл.:

Азафен0,0250
Сахар 0,0400
Крахмал картофельный0,0340
Кальция стеарат 0,0010

Масса таблетки 0,100 г. (Справочник ВИДАЛЬ, «Лекарственные препараты в России»).

Описанная фармацевтическая композиция не обладает пролонгированным действием, для достижения максимального терапевтического эффекта требуется достаточно длительное время и многократный прием препарата, что увеличивает риск пропуска дозы.

Продление времени высвобождения активного компонента, обеспечиваемое предложенным составом, позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток (предупреждает чрезмерное падение концентрации в конце интервала дозирования и резкий рост после приема последующих доз препарата). Это позволяет уменьшить кратность приема препарата в течение суток для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Целью изобретения является получение улучшенной фармацевтической композиции, обладающей антидепрессантным действием, а также имеющей пролонгированный срок действия.

Указанная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессантным действием, содержит лекарственное вещество «Азафен», Метоцель К4М, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон 25, аэросил, магния стеарат и тальк при следующем содержании компонентов (в расчете на таблетку):

Таблица 1
Наименование

компонентов
Количество Функциональное

назначение
мг%
Азафен (пипофезин),

в пересчете на 100%
155,4-158,7

150
42,0-42,89Активный

фармацевтический
Метацель К4М80,0-100,0 21,60-27,00 Связующее (для

создания матрицы высвобождения)
Премиум ЕР фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991
Целлюлоза

микрокристаллическая
98,7-102,027,00-27,57 Разбавитель
Аэросил А-200 3,7-14,8 1,00-4,00Скользящее
Коллидон 25 3,7-11,1 1,00-3,00Связующее
Тальк 5,55-11,11,00-3,00 Скользящее
Магния стеарат 1,85-3,70 0,50-1,00Смазывающее
ИТОГО 370,00100,00 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991

В качестве действующего активного компонента композиция содержит Азафен (Azaphenum), имеющий химическое название 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазин (в виде дигидрохлорида).

В качестве вещества для создания матрицы, т.е. вещества, регулирующего высвобождение, используют Метацель К4М Премиум ЕР (гидроксипропилметилцеллюлоза К4М).

В качестве скользящих веществ используют тальк и аэросил, суммарное содержание их 2-3%.

В качестве смазывающих используют магния стеарат или кальция стеарат или их смесь в суммарном содержании до 1%.

Предпочтительно используют магния стеарат в количестве 0,5-1,0%, тальк и аэросил в суммарном количестве 3,0%.

Аэросил (коллоидный оксид кремния) является компонентом, улучшающим распределение компонентов в массе технологической смеси.

Микрокристаллическая целлюлоза (КМЦ) представляет собой многоцелевой компонент, обеспечивающий необходимые прочностные характеристики готовой лекарственной формы и корректирующий модифицированное высвобождение.

В заявленной композиции содержание вспомогательных веществ подобрано таким образом, чтобы добиться постепенного высвобождения активного вещества, что и обуславливает его пролонгированное действие.

Технический результат изобретения заключается в получении отечественной лекарственной формы лекарственного средства с модифицированным высвобождением с использованием метацеля К4М Премиум ЕР, который позволяет легкорастворимому азафену равномерно распределиться в полимерном носителе и обеспечивать пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента, а также упрощенной технологии производства ГЛС за счет оптимизации состава и последовательности проводимых операций и технологических параметров и прочностных характеристик.

Заявленную фармацевтическую композицию получают следующим способом.

Все сырье, используемое в технологическом процессе, просеивают через металлическое сито с размером отверстий 1 мм. Просеянные и взвешенные компоненты смешивают и увлажняют 3%-ным раствором коллидона 25.

Грануляцию и сушку ведут в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 1-2%.

Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.

Опудривают гранулят в V-образном смесителе. Перемешивают в течение 3-5 минут со скоростью вращения 14 об/мин.

Готовую массу таблетируют на таблетпрессе. Форма таблеток - двояковыпуклая, радиус кривизны 1,25.

Следующие примеры описывают экспериментальные способы и процедуры приготовления и применения фармацевтических композиций изобретения.

Пример 1.

Берут следующие ингредиенты, г:

Азафен155,40
Метацель К4М 80,00
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102 119,80
Аэросил А-2003,70
Коллидон 25 3,70
Тальк 5,55
Магния стеарат1,85
ИТОГО 370,00

Просеивают взвешенные исходные компоненты через металлическое сито с размером отверстий 1 мм.

В емкость с отвешенным коллидоном 25 добавляют воду очищенную, тщательно перемешивают до смачивания порошка и добавляют воду очищенную с температурой 50-60°C до необходимого количества. Перемешивают до получения прозрачного раствора.

Раствор фильтруют через капроновое сито № 73.

Смешивают в течение 2-х минут азафен и аэросил и просеивают через сито с размером отверстий 1 мм.

Загружают в установку псевдоожиженного слоя в следующей последовательности: микрокристаллическую целлюлозу, смесь азафена с аэросилом, метацель К4М и перемешивают в течение 4-5 минут до температуры в слое 40-42°C. Включают насос и гранулируют смесь 3% раствором коллидона 25.

Режим грануляции:

Количество приточного воздуха 900-1100 м3 /ч,

Температура приточного воздуха 60-75°C,

Спрей 0,5 бар

Микроклимат 0,3 бара,

Скорость работы насоса 0,2-0,25 л/мин,

Температура в слое 26-28°C,

Частота встряхивания фильтров 1,0 с

Диаметр отверстия сопла форсунки 1,2 мм.

Полученный гранулят подсушивают до остаточной влажности 1,5-2,5%.

Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.

Опудривают полученный гранулят в смесителе V-образного типа.

Готовую массу таблетируют на прессе до твердости 16-24 единиц силы Кобба с окончательным весом 3,0 г/таблетку. Форма таблеток - двояковыпуклая с радиусом кривизны 1,25.

Полученные таблетки имеют следующий состав:

Азафен155,4 мг (42%)
Метацель К4М Премиум ЕР80,0 мг (21,6%)
Целлюлоза микрокристаллическая 119,8 мг (32,4%)
Аэросил А-2003,7 мг (1,0%)
Коллидон 253,7 мг (1,0%)
Тальк 5,55 мг (1,5%)
Магния стеарат 1,85 мг (0,5%)
Итого 370,0 мг (100,0%)

Пример 2.

Таблетки получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующих количествах:

Азафен158,70 г
Метацель К4М Премиум ЕР100,00 г
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102 85,40 г
Аэросил А-2007,40 г
Коллидон 25 11,10 г
Тальк 3,70 г
Магния стеарат3,70 г
ИТОГО 370,00

Полученные таблетки имеют следующий состав:

Азафен (пипофезин) 158,7 мг (42,89%)
Метацель К4М Премиум ЕР 100,0 мг (27,03%)
Целлюлоза микрокристаллическая 85,4 мг (23,08%)
Аэросил А-2007,4 мг (2,0%)
Коллидон 2511,1 мг (3,0%)
Тальк3,7 мг (1,0%)
Магния стеарат 3,7 мг (1,0%)
Итого 370,0 мг (100,0%)

Пример 3.

Таблетки получают, как описано в примере 2, но ингредиенты берут в следующих количествах:

Азафен158,00 г
Метацель К4М Премиум ЕР90,70 г
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102 99,40 г
Аэросил А-2005,50 г
Коллидон 25 5,60 г
Тальк7,10 г
Магния стеарат 3,70 г
ИТОГО370,00

Получают таблетки следующего состава:

Азафен (пипофезин) 158,0 мг (42,70%)
МетацельК4М Премиум ЕР 90,7 мг (24,52%)
Целлюлоза микрокристаллическая 99,4 мг (26,86%)
Аэросил А-2005,5 мг (1,49%)
Коллидон 255,6 мг (1,51%)
Тальк 7,1 мг (1,92%)
Магния стеарат 3,7 мг (1,0%)
Итого 370,0 мг (100,0%)

Оценку сравнительной биологической доступности таблеток АЗАФЕНА пролонгированного и АЗАФЕНА проводили на кроликах.

На первом этапе решалась задача разработки простого, надежного метода количественного определения азафена в сыворотке крови с применением обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Способ введения и дозы.

Сравниваемые препараты давали однократно в дозе 54,5 мг/кг, внутрижелудочно.

Испытания препаратов осуществляли по открытой, рандомизированной и перекрестной схемам. Каждый кролик попеременно получал тестируемый препарат (одну таблетку 150 мг) и препарат сравнения (6 таблеток по 25 мг) однократно. Интервал времени между приемом препаратов 10 дней.

Отбор проб. Пробы крови в объеме 1,5 мл отбирали из ушной вены кроликов в полипропиленовые пробирки до применения препарата (нулевая проба) и спустя 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 (24) часов после приема азафена (азафена пролонгированного). После центрифугирования при 14 тыс. об/мин отбирали 0,5 мл сыворотки, замораживали и хранили до анализа при температуре - 20°C.

Метод количественного анализа. Для определения неизмененного азафена использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическая система «GILSON». Колонка Phenomenex (LUNA)C18, 5 мкм (150×4,6 мм). Элюент 30% ацетонитрила/70% раствор фосфорной кислоты (pH 2,5), доведенный триэтиламином до pH 7. Скорость потока элюента - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы (инжектор Rheodyne, петля) 50 мкл. Флуоресцентный детектор при длине волны возбуждения 350 нм, испускания 470 нм. Время выхода азафена из хроматографической колонки - 6 мин.

Методика извлечения препарата. К 100 мкл сыворотки добавляли 200 мкл метанола (для разрушения комплекса препарата с белками) и интенсивно перемешивали в течение 1 мин. После центрифугирования в течение 10 мин (при 11,5 тыс. об/мин) 50 мкл органического раствора вносили в хроматографическую колонку. Предел обнаружения 1 нг/100 мкл сыворотки.

Концентрацию препарата в сыворотке рассчитывали с помощью абсолютной калибровки с использованием хроматографической интегрирующей системы МультиХром. Калибровка линейна в диапазоне 0.001-1 мкг/100 мкл сыворотки.

Полученный калибровочный график описывается линейным уравнением вида Y(мкг/100 мкл Св)=aX+b, где a=0,00022; b=0,00015; r=0,999.

Результаты исследования

С целью оценки биологической доступности исследуемых лекарственных форм были определены концентрации неизмененного азафена в сыворотке крови кроликов и рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие количественно охарактеризовать относительную степень всасывания действующего вещества (f), величины площадей под фармакокинетическими кривыми зависимости "концентрация - время" (AUC о-зо), время достижения максимальной концентрации

макс) и значения максимальных концентраций (С макс.)- Оценку параметра (f) - относительной степени всасывания - рассчитывали как отношение площадей AUC0-фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 под фармакокинетическими кривыми при введении тест- и референс-препаратов.

Ниже, на чертеже представлены концентрации азафена (мкг/мл) в сыворотке крови кроликов при приеме сравниваемых лекарственных форм, рассчитаны средние значения, стандартные ошибки и доверительные (95%) интервалы, в приложении - индивидуальные кинетические кривые.

Основные фармакокинетические параметры.

В таблице 2 приведены рассчитанные по концентрационным кривым основные фармакокинетические параметры Смакс., Тмакс., MRT, AUC и др. отражающие степень, скорость всасывания и элиминацию препарата при применении сравниваемых лекарственных форм азафена.

Таблица 2
Сравнительные фармакокинетические параметры таблеток АЗАФЕНА и АЗАФЕНА пролонгированного
фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 Смакc

мкг/мл
Т макс, чMRT ч AUC0-24/24-фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 мкг/мл/ч Смакс

AUC0-24
Kel ч-1 Тфармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 чCl л/чV л
фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 азафенфармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991
Средн. 1.49 0.92.1 3.41/0.050.438 0.565 1344.45 82.44
ст.ош 0.11 0.10.1 0.27/0.010.020 0.046 0.13.05 10.04
95% 0.22 0.20.2 0.53/0.020.040 0.091 0.25.98 19.68
фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 азафен пролонгированный фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991 фармацевтическая композиция пролонгированного действия, обладающая   антидепрессантным действием, патент № 2377991
средн.

ст.ош

95%
0.77

0.06

0.12
12

0.2

0.3
7.2

0.4

0.7
4.96/0.26

0.18/0.05

0.35/0.10
0.158

0.015

0.030
0.125

0.011

0.023
5.8

0.5

0.9
28.85

0.72

1.42
242.31

24.24

47.52

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессантным действием, включающая в качестве активного компонента азафен и вспомогательные добавки, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит метацель, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон, аэросил, магния стеарат и тальк при следующем содержании компонентов, мг/табл.:

Азафен155,4-158,7
Метацель 80,0-100,0
Целлюлоза микрокристаллическая 98,7-102,0
Аэросил 3,7-14,8
Коллидон25 3,7-11,1
Тальк 5,55-11,1
Магния стеарат1,85-3,7

2. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме таблетки.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2377991

patent-2377991.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/5383  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими системами

Патенты РФ в классе A61K31/5383:
новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных -  патент 2509770 (20.03.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противомикробным действием, и способ ее получения -  патент 2497501 (10.11.2013)
применение 2,4-пиримидиндиаминов для лечения атеросклероза -  патент 2490015 (20.08.2013)
фармацевтическая противотуберкулезная комбинированная композиция -  патент 2478389 (10.04.2013)
способ лечения и повышения качества жизни больных хроническим панкреатитом -  патент 2448675 (27.04.2012)
способ лечения и повышения качества больных с дискинезией желчного пузыря -  патент 2440807 (27.01.2012)
способ лечения и повышения качества жизни больных хроническим холециститом -  патент 2438674 (10.01.2012)
производные три- или тетра-замещенного-3-аминопирролидина -  патент 2420524 (10.06.2011)
производное циннамида типа морфолина -  патент 2381225 (10.02.2010)
комбинированный противотуберкулезный препарат -  патент 2354378 (10.05.2009)

Класс A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения

Патенты РФ в классе A61K9/22:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
способ уменьшения симптомов употребления алкоголя -  патент 2526157 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы -  патент 2519723 (20.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения -  патент 2510266 (27.03.2014)
способы получения трансдермальных терапевтических систем на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот (варианты) -  патент 2508094 (27.02.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)

Класс A61P25/24 антидепрессанты

Патенты РФ в классе A61P25/24:
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
антидепрессант и способ его получения -  патент 2519759 (20.06.2014)
новые нутрицевтические композиции, содержащие экстракт stevia или компоненты экстракта stevia, и их применения -  патент 2519718 (20.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью -  патент 2507199 (20.02.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)


Наверх