Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и способ его получения

Классы МПК:A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61K47/02 неорганические соединения
A61K47/36 полисахариды; их производные
A61J3/02 порошков
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-10-20
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к твердым составам для улучшения растворимости в воде фармацевтически активного ингредиента, включающим (1) фармацевтически активный ингредиент представляет собой 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир или его соль, (2) водорастворимое полимерное вещество (поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлоза), (3) неорганическое пористое (безводную кремниевая кислота), при этом фармацевтически активный ингредиент образует твердую дисперсию в форме частиц вместе с водорастворимым полимерным веществом, и водорастворимое полимерное вещество в форме частиц поддерживается в состоянии, способном адсорбироваться и/или приклеиваться к поверхности неорганического пористого вещества. Также изобретение относится к способам получения указанных составов. Такие составы обеспечивают улучшение растворимости активного компонента и улучшение стабильности. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

Рисунки к патенту РФ 2375046

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

Область техники

Настоящее изобретение относится к твердому составу с улучшенными растворимостью и стабильностью и способу получения указанного состава.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к твердому составу, обладающему улучшенной растворимостью в воде, который включает химическое вещество, плохо растворимое в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента, водорастворимое полимерное вещество и неорганическое пористое вещество, отличающемуся тем, что

(1) химическое вещество, плохо растворимое в воде, образует твердую дисперсию совместно с водорастворимым полимерным веществом,

(2) водорастворимое полимерное вещество, образующее твердую дисперсию, находится в форме мелких частиц, и

(3) водорастворимое полимерное вещество находится в форме мелких частиц и поддерживается в состоянии, способном адсорбироваться и/или приклеиваться к поверхности неорганического пористого вещества,

и к способу получения указанного состава.

Твердый состав настоящего изобретения демонстрирует прекрасную растворимость и высокую биодоступность и способен полностью проявлять достаточную исходную активность в качестве фармацевтически активного ингредиента при предельно низкой дозировке. Следовательно, твердый состав настоящего изобретения при введении больному мало обременяет больного и может также снижать опасение в отношении возникновения побочных эффектов. Более того, твердый состав имеет прекрасную стабильность и может быть получен крайне эффективно и легко с помощью способа настоящего изобретения.

Твердый состав настоящего изобретения может легко и полностью абсорбироваться организмом и, соответственно, когда данную методику применяют к веществам, ингибирующим микросомальный белок транспорта триглицеридов (MTP) и т.д., это не просто приводит к снижению дозировки и улучшению биодоступности, но может быть использовано в качестве прекрасного терапевтического или профилактического агента для гиперлипидемии, артериального склероза, заболевания коронарных артерий, ожирения, сахарного диабета или гипертензии, при которых побочные эффекты, такие как ожирение печени, снижены за счет избирательного ингибирования целевого MTP тонкого кишечника.

Уровень техники

Далее описывается уровень техники приготовления составов для улучшения растворимости в воде химического вещества, которое плохо растворяется в воде и служит в качестве фармацевтически активного ингредиента, а также уровень техники в отношении веществ, ингибирующих MTP, которые рассматриваются как один из примеров фармацевтических продуктов, к которым больше всего подходит применение твердого фармацевтического состава настоящего изобретения.

1. Способы приготовления составов

1-1. Растворимость и стабильность лекарственного вещества

При создании твердого фармацевтического состава, в частности пероральной формы, считается важным в отношении эффективности фармацевтических продуктов добиться достаточно высокой биодоступности.

Много факторов влияет на биодоступность при пероральном введении. Хотя эти факторы включают растворимость в воде, всасывание лекарственного вещества в пищеварительном тракте в целом, величину дозировки и эффект первого прохождения, полагают, что растворимость в воде является наиболее важным и доминирующим фактором при разработке фармацевтических продуктов, так как скорость растворения является определяющей скорость стадией поглощения, особенно для фармацевтических агентов, плохо растворимых в воде.

К сожалению, однако, многие химические вещества для фармацевтических продуктов плохо растворимы в воде и только очень маленькая доза переносится и поглощается кровью и, таким образом, они обладают недостатком в виде крайне низкой биодоступности.

Сообщается, что 338 фармацевтических соединений, продаваемых для перорального введения, за исключением белковых фармацевтических продуктов, подвергали тесту на растворимость Фармакопеи Японии и результаты суммировали, классифицируя по категориям от «предельно растворимых» до «плохо растворимых», и в результате 150 анализируемых соединений, которые составляли 40% суммарных образцов, были классифицированы как «плохо растворимые» соединения, обладающие растворимостью не более 0,1 мг/мл.

Хотя лекарственное вещество должно иметь высокую биодоступность, другими словами, высокую растворимость, так, чтобы проявлялась его эффективность, как указано выше, с другой стороны, его стабильность также очень важна, так как лекарственные вещества хранятся в течение продолжительного периода времени.

Обычно кристаллические химические вещества более стабильны, но хуже растворяются по сравнению с аморфными формами этих веществ. В этом случае решение в отношении растворимости и решение в отношении стабильности находятся в несовместимом сочетании друг с другом, и решение проблем стабильности и растворимости одновременно является предельно трудной задачей.

1-2. Улучшение растворимости плохо растворимых лекарственных веществ

Различные фармацевтические подходы, такие как превращение в солевые формы, образование сольватов, полиморфизм кристаллов, распыление лекарственного вещества в тонкие порошки, смешивание и измельчение с наполнителем, были осуществлены для того, чтобы улучшить растворимость этих плохо растворимых лекарственных веществ.

Однако способы приготовления составов, которые поддерживают стабильность при улучшении растворимости, особенно способы, которые могут обычно применяться к любым лекарственным веществам, не были найдены.

Твердую дисперсию широко использовали в качестве средства улучшения растворимости плохо растворимых лекарственных веществ, и ряд плохо растворимых лекарственных веществ был внедрен в практику в виде твердых дисперсий фармацевтических продуктов. Твердую дисперсию определяют как «дисперсию, в которой один или более активных ингредиентов диспергируется в находящемся в твердом состоянии инертном носителе или его матриксе, получаемую с помощью способа сплавления, способа растворения или способа сплавления-растворения» (см. непатентный документ 1).

Твердая дисперсия представляет собой твердую смесь, получаемую с помощью способов растворения лекарственного вещества в органическом растворителе совместно с носителем, состоящим из неорганического пористого вещества или полимерного вещества, с образованием однородной жидкой фазы с последующим высушиванием или способами сплавления полимерного вещества и лекарственного вещества, за которыми следует их отверждение, и лекарственное вещество однородно диспергируется в матриксе носителя или на его поверхности в виде микрокристаллов или частиц молекулярного размера, что означает состояние в виде одиночных молекул. Обычно аморфное вещество находится в состоянии с более высокой энергией и соответственно имеет улучшенную скорость растворения и повышенный уровень лекарственного вещества в водном растворе по сравнению с кристаллом и, в результате, обладает повышенным всасыванием и способностью к повышению концентрации в крови (например, см. патентные документы 1 и 2).

1-3. Способ получения твердой дисперсии

Несколько типов способов предлагалось в качестве способов получения твердой дисперсии и особенно практичные способы включают способ растворения, способ сплавления, способ распылительной сушки, способ смешивания и измельчения. Из них ниже описываются способ сплавления и способ растворения.

(A) Способ сплавления

Способ сплавления представляет собой способ нагревания и плавления лекарственного вещества, которое является активным ингредиентом, совместно с носителем, состоящим из неорганического пористого вещества и полимерного вещества, и получением в результате этого твердой дисперсии. Например, сообщалось о способе получения твердой дисперсии, состоящей из итраконазола и неорганического пористого вещества, который отличается смешиванием итраконазола, противогрибкового агента триазолового типа и неорганического пористого вещества, выбранного из группы, состоящей из силиката кальция, легкой безводной кремниевой кислоты, силиката магния, алюмосиликата магния, алюмометасиликата магния, силиката алюмомагния, синтетического силиката алюминия и гидратированного диоксида кремния, с последующим нагреванием и плавлением смеси и охлаждением полученного расплава (например, см. патентный документ 3). Независимо от этого сообщалось о способе плавления с экструзией смеси, содержащей итраконазол и водорастворимый полимер, и последующего растирания смеси, полученной с помощью плавления с экструзией (например, см. патентный документ 4).

(B) Способ растворения

Способ растворения представляет собой способ растворения лекарственного вещества и носителя, который является водорастворимым полимером, в растворителе, таком как органический растворитель, и последующего выпаривания растворителя с получением твердой дисперсии. Считается, что растворимость и биодоступность могут быть улучшены, так как лекарственное вещество, плохо растворимое в воде, растворяется в растворителе, и в результате этого лекарственное вещество становится аморфным и диспергированным в носителе, как таковом (например, см. патентный документ 5).

В качестве конкретного примера известен так называемый способ распылительной сушки, при котором жидкость, содержащая растворенный нифедипин, который представляет собой лекарственное вещество, плохо растворимое в воде, и полимерный матрикс, такой как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, в органическом растворителе, распыляют и высушивают на тонком порошке лактозы и затем гранулируют с водорастворимым полимером, таким как гидроксипропилцеллюлоза, и в результате этого получают твердую дисперсию (например, см. патентные документы 6 и 7).

Сообщалось также, что лекарственное вещество, плохо растворимое в воде, такое как циклогептадины, и водорастворимый полимер и т.п., такой как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, растворяют в системе вода/спирт и затем распыляют и гранулируют на лактозе и в результате этого получают твердую дисперсию (например, см. патентный документ 5).

Сообщалось также, что «в отношении конкретного лекарственного вещества, плохо растворимого в воде, известны некоторые способы, при которых лекарственное вещество растворяют в органическом растворителе и смешивают с неорганическим пористым веществом или полимерным веществом, и затем растворитель выпаривают, давая тем самым лекарственному веществу адсорбироваться на неорганическом пористом веществе или диспергироваться в полимерном веществе. Такие способы, однако, не могут применяться ко всем плохо растворимым лекарственным веществам и, кроме того, физические свойства плохо растворимого лекарственного вещества должны быть подробно проверены так, чтобы определить наиболее подходящие вещества с помощью проб и ошибок.» (например, см. патентный документ 8).

Известны также фармацевтическая композиция с улучшенной растворимостью и всасываемостью и способ ее получения, придающие возможность 3-бис-(4-метоксифенил)метилен-2-индолинону становиться аморфным в присутствии полимерного вещества и/или неорганического пористого вещества, и, кроме того, в качестве конкретных способов получения известны также способ получения аморфного продукта с помощью метода нагревания-сплавления или метода растворения с применением TAS-301 в качестве неорганического пористого вещества и способ получения аморфного продукта с помощью метода с использованием полимерного вещества. Однако техническая задача одновременного применения как полимерного вещества, так и неорганического пористого вещества, совсем не была специально известна (например, см. патентный документ 8).

(C) Носитель для твердой дисперсии

Существует два типа носителей для твердой дисперсии, т.е. полимерное вещество и неорганическое пористое вещество.

В качестве полимерного вещества может быть использовано такое, которое может растворяться в воде или в слабо основном или сильно основном буфере и является фармацевтически приемлемым, но его тип конкретно не ограничивается. Например, могут применяться гидроксипропилметилцеллюлоза (Shin-Etsu Chemical: торговая марка TC-5), гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата, метилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон (BASF AG: торговая марка Colidone), полиэтиленгликоль, сополимер этилакрилат-метилметакрилат или сополимер метакриловой кислоты или их смеси (например, см. патентный документ 8).

С другой стороны, неорганическое пористое вещество представляет собой мелкие частицы или порошок, имеющие ряд тонких пор, и оно особенно не ограничивается до тех пор, пока оно является стабильным при нагревании до температуры плавления активного ингредиента, и, например, применяются силикат кальция, легкая безводная кремниевая кислота, силикат магния, алюмосиликат магния, алюмометасиликат магния, силикат алюмомагния, синтетический силикат алюминия, гидратированный диоксид кремния и т.п. Размер частиц составляет от 0,01 мкм до 100 мкм и в среднем от 0,1 до 10 мкм.

Количество применяемого полимерного вещества и/или неорганического пористого вещества особенно не ограничивается и варьируется в зависимости от типа применяемого лекарственного вещества и носителя, но считается, что во многих случаях вещество удобно использовать в количестве, 0,5-5-кратном от лекарственного вещества по массе (например, см. патентный документ 8).

Кроме того, известны составы, содержащие в смеси гидрофобный наполнитель, стабилизирующий агент и разрыхляющий агент.

Например, известны гранулированные частицы, отличающиеся тем, что содержат (a) твердый раствор аморфного и фармацевтически активного лекарственного вещества, которое является кристаллическим в нормальных условиях и слегка водорастворимым при давлении окружающей среды и температуре окружающей среды, и фармацевтически приемлемого гидрофобного наполнителя, (b) стабилизирующий агент, включая полиэтиленгликоль, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон или один или более эфиров целлюлозы, и (c) разрыхляющий агент, включая натриевую соль кроскармеллозы, крахмалгликолят натрия, кросповидон или поперечно сшитый полиакрилат (например, см. патентные документы 9 и 10).

(D) Соотношение смешиваемых лекарственных веществ и носителя в твердой дисперсии

Что касается отношения лекарственного вещества и матрикса (носителя) в твердой дисперсии, сообщалось, например, что в случае нифедипина, который представляет собой один из антагонистов кальция, обычно применяемый для профилактики и лечения стенокардии и гипертензии, отношение полимерного вещества (гидроксипропилметилцеллюлозы) к лекарственному веществу (нифедипину) составляет обычно от 1,5 до 3 частей по массе. Причина выбора такого соотношения смеси заключается в том, что, если смешиваемое количество матрикса составляет не более 1 массовой части на 1 массовую часть нифедипина, композиция в форме твердой дисперсии не может быть получена, а в случае 7 частей по массе или более объем композиции увеличивается и состав, получаемый с помощью применения этого соотношения, является недопустимо большим по объему (например, см. патентный документ 11).

Указанный выше способ получения твердой дисперсии является прекрасным способом, но даже этот способ для твердой дисперсии не является абсолютным и не всегда обеспечивает аморфное вещество, и в результате может не увеличивать скорость растворения лекарственного вещества. Например, некоторые параметры, такие как взаимодействие между полимером и активным ингредиентом, их соотношения и применяемый способ производства влияют на химические и физические характеристики полученной твердой дисперсии. В этом отношении существует сообщение о том, что необходимо выбирать как полимер, так и применяемые условия для конкретного активного ингредиента, соответственно, для того, чтобы получить дисперсию, которая осуществит превращение в аморфную форму и сохранит аморфную форму продукта (например, см. патентный документ 12).

Кроме того, когда применяется либо указанный выше способ сплавления, либо способ растворения, полученная этим способом твердая дисперсия должна быть измельчена, просеяна и смешана с другими веществами, как это требуется, и преобразована в состав, такой как гранула или таблетка (например, см. патентный документ 13). В частности, способ растворения может приводить к пленкообразному дисперсному продукту в зависимости от условий получения, и в этом случае необходимо порезать пленку на кусочки.

4-4. Стабильность

Стабильность состава представляет собой один из важных факторов обеспечения эффективности и качества фармацевтического продукта.

При рассмотрении заявки на фармацевтический продукт тесты на стабильность, такие как тест на длительную сохранность, тест на ускорение и жесткий тест лекарственного вещества и его состава, требуются для того, чтобы получить информацию, необходимую для определения способа консервации и периода оценки качества фармацевтического продукта.

Обычно химическое вещество является более стабильным в кристаллическом состоянии, чем в аморфном состоянии. С точки зрения растворимости, однако, проблема состоит в том, что лекарственное вещество, которое образует более стабильный кристалл, более трудно растворить.

2. MTP

Примеры ингибиторов абсорбции липидов, в частности веществ, ингибирующих MTP, описываются ниже в качестве примера лекарственного вещества, плохо растворимого в воде.

MTP экспрессируется как в печени, так и в тонком кишечнике, и представляет собой транспортный белок, катализирующий миграцию триглицеридов, эфиров холестерина и фосфатидилхолина между малым монослоем цитоплазматических мембран и участвующий в образовании липопротеинов.

Таким образом MTP может не только ввести липиды в Апо B-100, вновь синтезированный в печени, но также вводит липиды в Апо B-48, вновь синтезированный в кишечнике.

Следовательно, каждый будет создавать липидные частицы, обогащенные триглицеридами, такие как ЛОНП (липопротеин очень низкой плотности) и хиломикрон. Таким образом, можно ожидать, что вещество, ингибирующее MTP, и/или вещество, ингибирующее секрецию Апо B, будет снижать уровень ЛНП-c и триглицеридов и обладать эффектом снижения всасывания липидов в кишечнике.

Соответственно, вещество, ингибирующее MTP, и/или вещество, ингибирующее секрецию Апо B, может быть использовано для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, недостаточности коронарных артерий сердца, панкреатита, холестеринемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, смешанной дислипидемии, гиперлипидемии после приема пищи, атеросклероза и ожирения.

2-1. MTP и Апо B и липиды крови

Ранее указывалось, что гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертензия и т.п. являются факторами риска склероза артерий. Гиперлипидемия относится к состоянию, когда уровень липидов, таких как холестерин, аномально увеличивается в крови, и причины этого включают первичную гиперлипидемию, возникающую в результате генетических аномалий фермента и белка, участвующих в метаболизме липопротеинов низкой плотности (ЛНП), рецепторов липопротеинов и т.п., вторичную гиперлипидемию, происходящую из-за различных типов заболеваний и введения лекарственных веществ, и приобретенную гиперлипидемию, возникающую на основе чрезмерного потребления пищи.

Липиды, поступающие с пищей, поглощаются в тонком кишечнике под действием желчных кислот и поступают в кровь через лимфатический проток в виде хиломикронов. Что касается секретируемого хиломикрона, его триглицеридная (TG) часть разрушается до свободных жирных кислот под действием липопротеинлипазы (LPL), присутствующей в сосудистых капиллярах, и он превращается в остаточный хиломикрон, имеющий высокое содержание сложного эфира холестерина (CE), и захватывается печенью с помощью печеночного рецептора ремнантного хиломикрона. Более того, ремнантный хиломикрон, захваченный печенью, превращается в CE и TG и связывается с аполипопротеином B, синтезируемым на шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и образует ЛОНП. Этот ЛОНП переносится в аппарат Гольджи, секретируется из клетки после модификации и превращается в липопротеин промежуточной плотности (ЛПП) под действием LPL, затем в ЛНП под действием печеночной триглицеридлипазы (HTGL), и липид распределяется в периферических тканях.

На присутствие белка, обладающего способностью к транспорту TG и CE в тонком кишечнике и микросомальной фракции печени, указывалось в прошлом во время образования хиломикронов в тонком кишечнике или образования ЛОНП в печени, и белок микросомальной фракции печени быка, т.е. MTP, был выделен и очищен из печени и кишечника Wetterau et al. в 1985 г. (см. непатентный документ 2). Однако этот MTP не привлекал внимание в отношении клинической медицины до появления в 1993 г. сообщения о том, что причиной а-твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -липопротеинемии является дефицит MTP. Это означает, что это заболевание характеризуется тем, что хотя не существует аберрации в гене, относящемся к аполипопротеину B, аполипопротеин B почти не определяется в сыворотке, сывороточный холестерин составляет не более 50 мг/дл, сывороточные триглицериды выявляются на предельно низком уровне и, кроме того, в крови совсем не выявляется липопротеин, содержащий аполипопротеин B, такой как хиломикрон, ЛОНП и ЛНП. Это указывает на то, что MTP является белком, необходимым для ассоциации аполипопротеина B с TG и CE и образования ЛОНП и хиломикрона, и что он играет существенную роль в их секреции.

Так как липиды по сути не растворимы в воде, липиды в крови связаны с гидрофильным белком, называемым аполипопротеином, и существуют в виде так называемых липопротеинов. Каждый из ЛОНП, ЛПП, ЛНП или хиломикрона, участвующих в гиперлипидемии, представляет собой липопротеин. MTP присутствует в клетках печени и микросомальной фракции эпидермальных клеток тонкого кишечника и отвечает за транспорт TG и CE в клетку. В печени и в тонком кишечнике как только аполипопротеин B (аполипопротеин B100 в печени и аполипопротеин B48 в тонком кишечнике) синтезируется, TG и CE связываются с соответствующим аполипопротеином B за счет транспортного действия MTP, и образуется ЛОНП или хиломикрон. В результате эти липопротеины выходят из клетки в виде ЛОНП из печени и в виде хиломикрона из тонкого кишечника.

MTP, можно сказать, необходим для создания этого липопротеина. Это значит, что транспорт липидов, таких как TG и CE, к аполипопротеину ингибируется при ингибировании активности MTP, и образование липопротеина ингибируется.

Затем было выяснено, что ЛНП непосредственно участвует в развитии склероза артерий в целом, и ЛНП поступает в эндотелий сосудов и откладывается на межклеточном матриксе сосудистой стенки, где он окисляется и денатурирует, и перекисный липид и денатурированный белок вызывают серию воспалительных реакций, вызывая в результате инвазию макрофагов, отложение и вспенивание липидов, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и увеличение внеклеточного матрикса и т.д., и в сосудистой стенке образуется атеросклеротическая бляшка. Следовательно, считается, что профилактика или лечение атеросклероза, заболевания коронарных артерий и гипертензии может быть осуществлено с помощью снижения ЛНП.

Этим способом MTP не может ввести липиды только в Апо B-100, вновь синтезированный в печени, но также вводит липиды в Апо B-48, вновь синтезированный в кишечнике.

Следовательно, можно предположить, что вещество, ингибирующее MTP, и/или вещество, ингибирующее секрецию Апо B, будет ингибировать образование липопротеинов, таких как хиломикрон, ЛОНП, ЛНП, снижать в плазме уровень ЛНП-c и триглицеридов и, кроме этого, снижать поглощение липидов в кишечнике и, таким образом, предполагается, что оно может служить в качестве нового типа профилактического или терапевтического агента для гиперлипидемии, атеросклероза, заболевания коронарных артерий, сахарного диабета, ожирения или гипертензии и дополнительно в качестве профилактического или терапевтического агента для панкреатита, холестеринемии, гипертриглицеридемии.

По мере развития разработки ингибиторов MTP указывалось на то, что хотя вещество, ингибирующее MTP, оказывало эффект в отношении снижения липидов в крови, оно обладало способностью вызывать ожирение печени (жировое перерождение печени), и приходилось беспокоиться о возникновении гепатотоксичности. Следовательно, если MTP только в тонком кишечнике может быть избирательно и немедленно ингибирован перед тем, как он достигнет печени, уровень триглицеридов и холестерин крови может быть существенно снижен, без возникновения побочных эффектов, таких как ожирение печени.

В этих условиях весьма желателен новый ингибитор MTP без побочных эффектов, таких как ожирение печени, и улучшенный состав на его основе.

2-2. Вещество, ингибирующее MTP

В виде вещества, ингибирующего MTP, и/или ингибитора секреции Апо B, как указано выше, особенно в виде вещества, ингибирующего MTP, уже известны следующие вещества.

(A) Следующие 3-пиперидил-4-оксохиназолиновые производные описаны в выложенном патенте Японии, публикация No. 11-228569 (см. патентный документ 14).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В этой формуле R имеет формулу (i):

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода; низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; аралкильную группу; бензоильную группу; циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов; арильную группу; или гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, где циклоалкильная группа, арильная группа или гетероарильная группа могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена; низшей алкильной группы, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; низшей галогеналкильной группы, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; нитрогруппы; низшей алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; аминогруппы; аминогруппы, замещенной низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; гидроксильной группой; феноксигруппой; и сульфогруппой, и, по меньшей мере, один из R1 и R2 не является атомом водорода; или формулу (ii):

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где A и B могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой ароматическое углеводородное кольцо; ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; циклоалкановое кольцо, имеющее от 3 до 7 углеродных атомов; или циклоалкеновое кольцо, имеющее от 5 до 7 углеродных атомов, где ароматическое углеводородное кольцо, ароматический гетероцикл, циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена; низшей алкильной группы, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; низшей галогеналкильной группы, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; гидроксильной группы; нитрогруппы; низшей алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; аминогруппы; аминогруппы, замещенной низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; и сульфогруппы), и X представляет собой простую связь; низшую алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; низшую алкениленовую группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов, где низшая алкильная группа или низшая алкениленовая группа могут быть замещены группой, выбранной из атома галогена; гидроксильной группы; нитрогруппы; низшей алкоксигруппы, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; аминогруппы; и сульфогруппы; атом кислорода; атом серы; иминогруппу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, имеющей от 1 до 4 углеродных атомов; карбонильную группу; -O-Z-; -Z-O-; -S-Z-; -Z-S-; -NH-Z-; -NR5-Z-; -Z-NH-; или -Z-NR5-, где Z представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; или карбонильную группу, и R5 представляет собой низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и Y, который представляет собой простую связь; низшую алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; или карбонильную группу, n является целым числом, выбранным от 1 до 4; R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; атом галогена; низшую галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; гидроксильную группу; аминогруппу; или нитрогруппу.

(B) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из бензамидного соединения, обладающего пиперидиновым кольцом, как указано ниже, описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2004-514676 (WO 2002/042291) (см. патентный документ 15).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле Z представляет собой бифенил, который может быть необязательно замещен одной или более группами заместителей, выбранными из тригалогенметила и тригалогенметокси в положении 2', положении 3', положении 4', положении 5' и положении 6', и Het представляет собой хинолил, или хиноксалил, или пиридил, которые могут быть необязательно замещены одной или более группами заместителей, выбранными из галогена, циано, нитро, C1-C6 алкила, C 6-C12 арила,

C1-C 6 алкокси, гидроксила, C1-C6 тиоалкокси, карбоксила и C1-C6 алкоксикарбонила.

(C) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из бензамидного производного, представленного следующей формулой, описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-535900 (WO 01/097810) (см. патентный документ 16).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле

A представляет собой N или CH;

X выбран из следующих групп: (i) -C1-6 алкилена-, необязательно содержащего одну или две двойных связи и необязательно замещенного одним или более гидрокси,

C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, C1-6 ацилом или C1-6 ацилокси группами, (ii) оксо, сульфонила, тиоксо, (iii) -C1-6 алкиленкарбонила-, -C1-6 алкиленсульфонила-, -C 1-6 алкилентиоксо-, (iv) -C2-6 алкиленокси-, -C2-6 алкилентио-, -C2-6 алкилен (N-H или N-C1-6 алкил)амино-, (v) -C1-6 алкиленкарбокси-, -C1-6 алкилентиоамидо-, -C1-6 алкилен (N-H или N-C1-6 алкил)карбоксамидо- и (vi) -C2-6 алкиленоксикарбонила-, -C2-6 алкилентиокарбонила-, -C2-6 алкилен (N-H или N-C1-6 алкил)аминокарбонила-;

Z представляет собой прямую связь или -C 1-6 алкилен-, необязательно содержащий одну двойную связь и необязательно замещенный одним или более гидрокси, C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, C1-6 ацилом или C1-6 ацилокси группами;

R1 выбран из следующих групп: (i) водорода, C1-3 перфторалкила, (ii) C6-10 арила,

C3-8 циклоалкила и их конденсированных бензопроизводных, C7-10 полициклоалкила, C4-8 циклоалкенила, C7-10 полициклоалкенила, (iii) гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из моноциклических радикалов и конденсированных полициклических радикалов, где указанные радикалы содержат суммарно от 5 до 14 атомов кольца, где указанные радикалы содержат суммарно от 1-4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где индивидуальные кольца указанных радикалов могут быть независимо насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и (iv) где либо X представляет собой C1-6 алкилен и Z представляет собой прямую связь, либо Z представляет собой C1-6 алкилен, R1 дополнительно может представлять собой галоген, циано, нитро или C1-6 ацильную группу,

где когда R1 содержит одно или более колец, указанные кольца, каждое, могут независимо иметь от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из (i) галогена, гидрокси, циано, формила, C1-6 алкилсульфониламино, (ii) C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, C1-3 перфторалкила, (iii) C1-6 алкокси, метилендиокси, C1-3 перфторалкокси, C 1-6 алкилтио, (iv) амино, C1-6 алкиламино, ди-C 1-6 алкиламино, (v) фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (vi) гидроксикарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, (vii) аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, ди-C1-6 алкиламинокарбонила,

ди-C 1-6 алкиламинокарбонил C1-6 алкокси, C1-3 перфторалкиламинокарбонила, (viii) C1-6 ацила, C 1-6 ацилокси, C1-6 ацилокси C1-6 алкила, C1-6 ациламино, и (ix) ароматического гетероцикла, состоящего из моноциклических радикалов, где указанные радикалы содержат 5-6 атомов кольца, где указанные радикалы содержат суммарно от 1 до 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где каждая из указанных гетероциклических групп необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-3 перфторалкила и C1-3 перфторалкокси;

Y представляет собой прямую или окси связь, -C 1-6 алкилен-, -окси C1-6 алкилен- или гетероциклил, содержащий моноциклические радикалы, где указанные радикалы содержат 5 атомов кольца, и где указанные радикалы содержат от 1 до 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где кольцо может быть независимо насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим;

R2 представляет собой фенил, C3-8 циклоалкил или гетероциклил, состоящий из моноциклических радикалов, где указанные радикалы содержат суммарно от 5 до 6 атомов кольца, где указанные радикалы содержат суммарно от 1 до 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где кольцо может быть независимо насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и где каждый R2 необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C1-4 алкила, C 1-4 алкокси, C3-8 циклоалкила, C1-3 перфторалкила, C1-3 перфторалкокси, гидроксикарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, циано, нитро, C1-4 алкиламиносульфонила; и

R3 представляет собой водород или одну или более групп, независимо выбранных из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-3 перфторалкила или C1-3 перфторалкокси.

(D) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из замещенного пиперазинового производного, представленного следующей формулой, описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-521484 (WO 01/047898) (см. патентный документ 17).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле m представляет собой число 2 или 3, n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5, X представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, метилен, этилен, имино или N-(C1-3-алкил)иминогруппу, Ra представляет собой би- или трициклический ароматический углеводород, где ангулярная метиновая группа может быть замещена атомом азота, би- или трициклический гетероароматический углеводород, связанный с группой пиперазино через атом углерода, состоящий из 5-членного гетероарильного кольца, содержащего один или два атома азота, и циклопентадиенильного кольца, конденсированного через виниленовую группу, где дополнительно метиновая группа может быть замещена атомом азота, и/или ангулярная метиновая группа может быть замещена атомом азота, 5-членное гетероарильное кольцо, которое содержит иминогруппу, необязательно замещенную

C1-3 -алкилом, фенил-C1-3-алкилом, фенилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиримидинилом или пиразинильной группой, или атомом кислорода или серы и фенилом, или 6-членное гетероарильное кольцо, конденсированное через одну или две доступных виниленовых группы, содержащее один, два или три атома азота, где конденсированные кольца могут быть одинаковыми или различными, или нафтильное кольцо, конденсированное через одну или две доступные виниленовые группы, где дополнительно в бициклической или трициклической группе, образованной таким образом, ангулярный атом углерода может быть замещен атомом азота, или 5-членное гетероарильное кольцо, которое содержит иминогруппу, необязательно замещенную C1-3-алкилом, фенил-C1-3-алкилом, фенилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиримидинилом или пиразинильной группой или атомом кислорода или серы и одним или двумя атомами азота, и фенильное, нафтильное, пиридиновое, пиридазиновое, пиримидиновое или пиразиновое кольцо, конденсированное через доступную виниленовую группу, где ангулярный атом углерода может быть замещен атомом азота, нафтильное или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три атома азота, и пиридинильное, пиридазинильное, пиримидинильное или пиразинильное кольцо, конденсированное посредством виниленовой группы, где ангулярный атом углерода может быть замещен атомом азота, или фенильное кольцо и 6-членное гетероарильное кольцо, конденсированные посредством одной или двух доступных виниленовых групп, содержащее один, два или три атома азота, где конденсированные кольца могут быть одинаковыми или различными, и дополнительно в бициклической или трициклической группе, образованной таким образом, ангулярный атом углерода может быть замещен атомом азота, пиридиновое, пиразиновое или пиридазиновое кольцо и фенил или 6-членное гетероарильное кольцо, конденсированные через две доступные виниленовые группы, содержащие один, два или три атома азота, где конденсированные кольца могут быть одинаковыми или различными, и дополнительно в трициклической группе, образованной таким образом, ангулярный атом углерода может быть замещен атомом азота, где би- и трициклические группы, указанные выше как R a, могут быть дополнительно моно- или ди- замещены в углеродном скелете атомом фтора, хлора, брома или йода, C1-3-алкилом, гидрокси, C1-3-алкокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3-алкиламинокарбонилом или N,N-ди-(C 1-3-алкил)аминокарбонильной группой, где заместители могут быть одинаковыми или различными, и дополнительно атомы водорода в указанных выше алкил- и алкокси частях могут быть полностью или частично замещены атомами фтора, Rb и Rc независимо один от другого в каждом случае представляют собой атом водорода или C1-3-алкильную группу, Rf и Rg, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода или C1-3-алкильные группы, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, C3-7-циклоалкилом, фенилом, C1-3-алкоксикарбонил-C1-2-алкилом, карбокси-C 1-2-алкилом, метокси-C2-3-алкилом, гетероарилом, фенил-C1-3-алкилом или гетероарил-C1-3-алкильной группами, где указанные выше фенильные и гетероарильные группы могут быть моно-, ди- или тризамещенными в углеродном скелете атомами фтора, хлора или брома, C1-3-алкильную или C1-3-алкоксигруппы, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидрокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3 -алкиламинокарбонилом, N,N-ди-(C1-3-алкил)аминокарбонилом, N,N-ди-(C1-3-алкил)амино, нитро или аминогруппами, где заместители могут быть одинаковыми или различными, и/или атом водорода, связанный с атомом азота указанных выше гетероарильных групп, может быть замещен C1-3-алкильной группой, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, C1-3-алкилкарбонилом или C1-4 -алкоксикарбонильной группой, или Rf и Rg вместе с атомом азота между ними представляют собой 3-7-членную циклоалкилениминогруппу, где метиленовая группа в 4 положении в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть дополнительно замещена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом, имино или N-(C1-3-алкил)иминогруппой, где трициклическая группа в указанной выше общей формуле I может быть моно- или дизамещена атомами фтора или хлора, метильной или метоксигруппами и заместители могут быть одними и теми же или различаться.

(E) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из бензамидного производного, представленного следующей формулой, описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-520270 (WO 01/053260) (см. патентный документ 18).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле R2-C, R3 -C, R4-C или R5-C могут быть замещены N; и

n равно 1, 2 или 3;

R1 представляет собой арил, гетероарил или (арил или гетероарил)-низший алкокси;

R2, R3, R 4 и R5 независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкокси, галоген, трифторметил или циано;

R6 представляет собой

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

m равно 1, 2 или 3;

R7 представляет собой водород, низший алкил, (арил или гетероарил)-низший алкил, низший алкокси, (арил или гетероарил)-низший алкокси, гидрокси, оксо, низший алкилендиокси или низший алканоилокси;

W представляет собой O, S или NR8;

R8 представляет собой -CORa ,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

-COORd, -SO2 Re, водород, необязательно замещенный низший алкил, арил, гетероарил или (арил или гетероарил)-низший алкил;

Ra, Rd и Re независимо необязательно замещены низшим алкилом, циклоалкилом, адамантилом, арилом, гетероарилом или (арил или гетероарил)-низшим алкилом; и

Rb и Rc независимо представляют собой водород, циклоалкил, необязательно замещенный низший алкил, арил, гетероарил или (арил или гетероарил)-низший алкил; или Rb и R c вместе представляют собой низший алкилен.

(F) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из замещенного пиперазинового производного, представленного следующей формулой, описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-519131 (WO 01/047899) (см. патентный документ 19).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле n представляет собой число 2, 3, 4 или 5, X представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, метилен, этилен, имино или N-(C1-3 -алкил)иминогруппу, Ya представляет собой карбонильную или сульфонильную группу, Yb представляет собой группу -(CH2)m-, где m представляет собой число 2 или 3 и где атом водорода может быть замещен C1-3 -алкильной группой, или метиленовая группа, связанная с атомом азота, может быть замещена карбонильной группой, Ra представляет собой C1-6-алкокси, фенил-C1-3 -алкокси или аминогруппу, где аминогруппа может быть моно- или дизамещенной C1-3-алкилом, фенил-C1-4-алкилом или фенильной группами, и заместители могут быть одинаковыми или различными, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенокси или гетероарильную группу, C1-9-алкильную группу, необязательно замещенные гидрокси, C1-3-алкокси,

C1-4-алкоксикарбонилом или C1-4-алкилкарбонилоксигруппой, которые могут быть замещены в алкильной части C1-3 -алкильной группой, одной или двумя фенильными группами, нафтилом, флуоренилом, фенокси, гетероарилом или C3-7-циклоалкильной группой, или C3-7-циклоалкильной группой, замещенной фенильной группой, фенилкарбонилом, нафтилкарбонилом, тетрагидронафтилкарбонилом, феноксикарбонилом или гетероарилкарбонильной группой, C1-9 -алкилкарбонильной группой, которая может быть замещена в алкильной части одной или двумя фенильными группами, нафтилом, флуоренилом, фенокси, гетероарилом или C3-7-циклоалкильной группой, замещенной фенильной группой, где все фенильные, нафтильные и гетероарильные части, обозначаемые здесь ранее как Ra , могут быть замещены группами R1 и R2, где R1 представляет собой водород, атом фтора, хлора или брома, циано, C1-3-алкил, C2-4-алкенил, фенил, гидрокси, C1-4-алкокси, фенил-C1-3 -алкокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-3-алкиламинокарбонил, N,N-ди-(C1-3-алкил)аминокарбонил, нитро, амино, C1-3-алкиламино, ди-(C1-3 -алкил)амино, фенил-C1-3-алкиламино, N-(C1-3 -алкил)фенил-C1-3-алкиламино, C1-3-алкилкарбониламино, N-(C1-3-алкил)-C1-3-алкилкарбониламино, C1-3-алкилсульфониламино или N-(C1-3-алкил)-C 1-3-алкилсульфониламиногруппу, и R2 представляет собой водород, атом фтора, хлора или брома, C1-3-алкил, гидрокси или C1-4-алкоксигруппу, где в указанных выше алкильной и алкокси частях групп R1 и R2 атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, или R1 и R2 вместе представляют собой метилендиоксигруппу, или где все фенильные части, указанные выше как Ra, могут быть замещены тремя атомами хлора или брома или от трех до пяти атомами фтора, Rb представляет собой карбокси, C1-6-алкоксикарбонил, C1-6 -алкоксикарбонил-C1-3-алкилкарбонил, C3-7 -циклоалкоксикарбонил или

фенил-C1-3 -алкоксикарбонильную группу или R3NR4-CO группу, где R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода, C1-6-алкильные группы, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора и C1-3 -алкильная часть C1-3-алкиламиногруппы может быть замещена карбокси или C1-3-алкоксикарбонильной группой, или во 2 или 3 положении может также замещаться амино, C 1-3-алкиламино или ди-(C1-3-алкил)аминогруппой, C1-3-циклоалкил, пиридил, пиридинил-C1-3 -алкил, фенил, нафтил или фенил-C1-3-алкильная группа, где указанные выше фенильные группы могут быть замещены в каждом случае атомом фтора, хлора или брома, C1-3-алкильной группой, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидрокси, C1-3-алкокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3 -алкиламинокарбонилом, N,N-ди-(C1-3-алкил)аминокарбонилом или N,N-ди-(C1-3-алкил)аминогруппой, или R3 и R4 вместе с атомом азота между ними представляют собой от 3- до 7-членную циклоалкилениминогруппу, где метиленовая группа в 4 положении в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть дополнительно замещена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом, имино или N-(C1-3-алкил)иминогруппой, и Rc представляет собой атом водорода или C1-3 -алкильную группу, где трициклическая группа в указанной выше общей формуле I может быть дополнительно моно- или дизамещена атомами фтора или хлора, метильной или метоксигруппами и заместители могут быть одними и теми же или различаться, указанными выше гетероарильными группами, обозначающими 6-членную гетероарильную группу, содержащую один, два или три атома азота, 5-членную гетероарильную группу, содержащую иминогруппу, необязательно замещенную C 1-3-алкильной группой, атомом кислорода или серы, или иминогруппу, необязательно замещенную C1-3-алкильной группой и одним или двумя атомами или атомом кислорода или серы и атомом азота, где фенильное кольцо может быть сконденсировано с указанными выше гетероарильными группами через виниленовую группу и где карбоксигруппа, указанная в определении указанных выше групп, может быть замещена группой, которая может быть превращена в карбоксигруппу in vivo, или группой, которая отрицательно заряжена в физиологических условиях, и все указанные выше насыщенные алкильные и алкокси части, которые содержат более 2 атомов углерода, могут иметь линейную или разветвленную цепь, если не указано иначе.

(G) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из замещенного пиперазинового производного, представленного следующей формулой, описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-509505 (WO 01/021604) (см. патентный документ 20).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5, m представляет собой число 2 или 3, X представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, метилен, этилен, имино или N-(C1-3-алкил)иминогруппу, Ra представляет собой фенильную группу или гетероарильную группу, замещенную группами R1 и R2, где R 1 представляет собой водород, атом фтора, хлора или брома, C1-3-алкильную группу, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидроксигруппу, С1-4-алкоксигруппу, где атомы водорода могут быть частично или полностью заменены атомами фтора, фенокси, гетероарилокси, фенил-C1-3-алкокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-3-алкиламинокарбонил, N,N-ди-(C 1-3-алкил)аминокарбонил, нитро, амино, C1-3-алкиламино, ди-(C1-3-алкил)амино, фенил-C1-3-алкиламино, N-(C1-3-алкил)фенил-C1-3-алкиламино, C 1-3-алкилкарбониламино, N-(C1-3-алкил)-C 1-3-алкилкарбониламино, C1-3-алкилсульфониламино или N-(C1-3-алкил)-C1-3-алкилсульфониламиногруппу, в то время как указанные выше фенильные или гетероарильные части группы R1 могут быть замещены 1-5 атомами фтора, хлора или брома, C1-3-алкильной группой, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидроксигруппу или C1-4-алкоксигруппу, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, и R2 представляет собой водород, атом фтора, хлора или брома, C 1-3-алкильную группу, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, или C1-4-алкоксигруппу, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, или R1 и R2 вместе представляют собой метилендиоксигруппу, или Ra представляет собой моноциклическую гетероарильную или фенильную группу, которая замещена в каждом случае фенильной или моноциклической гетероарильной группой, в то время как указанные выше фенильные группы и гетероарильные группы могут в каждом случае замещаться атомом фтора, хлора или брома, C1-3-алкильной группой, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидрокси, C1-3-алкокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3-алкиламинокарбонилом или N,N-ди-(C 1-3-алкил)аминокарбонильной группой, Rb и R c независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C1-3-алкильную группу, и Rf и R g, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомы водорода, C1-6-алкильные группы, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, C3-7-циклоалкильные группы, фенил, гетероарил, фенил-C 1-3-алкил или гетероарил-C1-3-алкильные группы, в то время как указанные выше фенильные группы и гетероарильные группы могут в каждом случае замещаться от одного до трех атомами фтора, хлора или брома, от одной до трех C1-3-алкильными группами, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, от одной до трех гидроксигруппами, от одной до трех C1-3-алкоксигруппами, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора или карбокси, C1-3-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3-алкиламинокарбонилом, N,N-ди-(C1-3 -алкил)аминокарбонилом, N,N-ди-(C1-3-алкил)амино, нитро или аминогруппой, или Rf и Rg вместе с атомом азота между ними представляют собой 3-7-членную циклоалкилениминогруппу, где метиленовая группа в 4 положении в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть дополнительно замещена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом, имино или N-(C1-3-алкил)иминогруппой, где трициклическая группа в указанной выше общей формуле I может быть моно- или дизамещена атомами фтора или хлора, метильной или метоксигруппами, и заместители могут быть одними и теми же или различаться, и указанные выше гетероарильные группы обозначают 6-членные гетероарильные группы, содержащие один, два или три атома азота, или 5-членные гетероарильные группы, которые могут содержать от одного до четырех гетероатомов, таких как, например, азот, кислород и сера, где атомы водорода, связанные с азотом, могут необязательно замещаться C1-3-алкильными группами.

(H) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из бензамидного производного (бифениламидного производного), представленного следующей формулой, описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-505373 (WO 01/005762) (см. патентный документ 21).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле n представляет собой число 1, 2, 3, 4 или 5, Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой водород, атом фтора, хлора или брома, C1-3-алкильную группу, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидрокси, C1-3-алкокси, амино, C 1-3-алкиламино или ди-(C1-3-алкил)аминогруппой, Rc представляет собой атом водорода, C1-10 -алкил, C3-7-циклоалкил или C3-7-циклоалкил-C 1-3-алкильную группу, где в каждом случае атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, фенилом, нафтилом или моноциклической 5- или 6-членной гетероарильной группой, необязательно замещенной атомом фтора, хлора или брома, C1-3-алкильной группой, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидрокси, C 1-3-алкокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3-алкиламинокарбонилом или N,N-ди-(C 1-3-алкил)аминокарбонильной группой, 3-7-членной циклоалкилениминогруппой, где метиленовая группа в 4 положении в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе может быть дополнительно замещена атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом, имино или N-(C1-3-алкил)иминогруппой, нитро, амино, C1-3-алкиламино, ди-(C1-3 -алкил)амино, C1-3-алкилкарбониламино, N-(C1-3 -алкил)-C1-3-алкилкарбониламино, C1-3-алкилсульфониламино или N-(C1-3-алкил)-C1-3-алкилсульфониламиногруппой, где 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота и 5-членная гетероарильная группа содержит иминогруппу, необязательно замещенную C1-3-алкильной группой, атомом кислорода или серы, или иминогруппу, необязательно замещенную C1-3-алкильной группой, атомом кислорода или серы, или одним или двумя атомами азота, и необязательно фенильное кольцо может быть конденсировано с указанными выше моноциклическими гетероциклическими группами через два соседних атома углерода, Rd представляет собой фенил, нафтил или моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную атомом фтора, хлора или брома, C1-3-алкильной группой, где атомы водорода могут быть полностью или частично заменены атомами фтора, гидрокси,

C1-3-алкокси, карбокси, C1-3-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, C1-3-алкиламинокарбонилом или N,N-ди-(C1-3 -алкил)аминокарбонильной группой, 3-7-членной циклоалкилениминогруппой, где метиленовая группа может быть дополнительно замещена в 4 положении в 6- или 7-членной циклоалкилениминогруппе атомом кислорода или серы, сульфинилом, сульфонилом, имино или N-(C1-3 -алкил)иминогруппой, нитро, амино, C1-3-алкиламино, ди-(C1-3-алкил)амино, C1-3-алкилкарбониламино, N-(C1-3-алкил)-C1-3-алкилкарбониламино, C1-3-алкилсульфониламино или N-(C1-3-алкил)-C 1-3-алкилсульфониламиногруппой, где 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота и 5-членная гетероарильная группа содержит иминогруппу, необязательно замещенную C1-3 -алкильной группой, атомом кислорода или серы, или иминогруппу, необязательно замещенную C1-3-алкильной группой, атомом кислорода или серы, или одним или двумя атомами азота, и необязательно фенильное кольцо может быть конденсировано с указанными выше моноциклическими гетероциклическими группами через два соседних атома углерода, Re представляет собой карбоксильную группу, C1-6-алкоксикарбонильную или C3-7 -циклоалкоксикарбонильную группу, где алкильная или циклоалкильная часть может быть замещена в каждом случае в положении 2 относительно атома кислорода C1-3-алкокси, амино, C1-3 -алкиламино или ди-(C1-3-алкил)аминогруппой, фенил-C 1-3-алкоксикарбонильную или

гетероарил-C 1-3-алкоксикарбонильную группу, и гетероарильная часть является такой же, что и определенное выше, Rf представляет собой атом водорода, C1-3-алкильную или фенил-C 1-3-алкильную группу, и Rg представляет собой атом водорода или C1-3-алкильную группу.

(I) Вещество, ингибирующее MTP, содержащее в качестве активного ингредиента бензамидное производное, представленное следующей формулой, конкретно 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид описывается в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-510483 (WO 98/47875) (см. патентный документ 22).

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

(J) Вещества, ингибирующие MTP, состоящие из бензамидных производных (бифениламидных производных), представленных следующим (i), (ii), (iii) и (iv), описаны в выложенном патенте Японии No. 2001-172180 (см. патентный документ 23).

(i) Формула (1)

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

В формуле L представляет собой (A) X - Y - Z, и X представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из CH2, CO, CS или SO2; Y представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из прямой связи; алифатического гидрокарбилена, имеющего 20 или менее атомов углерода, которые могут быть монозамещены гидроксилом, (C1 10)алкокси, (C110)ацилом, (C 110)ацилокси или

(C610)арилом; NH; и O предлагается так, что Y представляет собой прямую связь, когда X представляет собой CH2 ; и Z представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (1) водорода, галогена, циано, (2) гидроксила, (C110)алкокси, (C110)алкилтио, (C110)ацила, тиофенилкарбонила, (C 110)алкоксикарбонила, (3) (C1 10)алкиламино, ди(C110)алкиламино, (C610)арил(C110 )алкиламино, предлагаемых так, что Y не является O или NH; (4) незамещенного винила, (C610)арила, (C 38)циклоалкила и их конденсированных производных, (C710)полициклоалкила, (C48)циклоалкенила, (C710)полициклоалкенила, (5)

(C610)арилокси, (C 610)арилтио, (C610 )арил(C110)алкокси, (C6 10)арил(C110)алкилтио, (C38)циклоалкилокси, (C48)циклоалкенилокси, и (6) гетероциклической группы, выбранной из группы, состоящей из моноциклической группы и конденсированной полициклической группы, где группа содержит в сумме 5-14 атомов кольца и в сумме 1-4 гетероатома кольца, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и каждое кольцо группы может быть независимо насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, предлагаемых так, что когда X представляет собой CH2, Z представляет собой H или выбран из групп (4) и (6), и когда Z содержит одно или более колец, каждое из колец может независимо содержать от 0 до 4 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (C110)алкила, (C 110)алкокси, (C110 )алкоксикарбонила,

(C110 )алкилтио, (C110)алкиламино, (C110)алкиламинокарбонила, ди(C110 )алкиламино, ди(C110)алкиламинокарбонила, ди(C110)алкиламино(C1 10)алкокси, (C13)перфторалкила, (C13)перфторалкокси, (C1 10)ацила, (C110)ацилокси, (C 110)ацилокси(C110)алкила и пирролидинила; или (B) G, где G выбран из группы, состоящей из следующих групп: (a) фенила или гетероциклического кольца, содержащего 3-14 атомов кольца, где каждое из гетероциклических колец может быть независимо насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и каждое фенильное и гетероциклическое кольца могут содержать 1-4 группы заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, бензила, бензоила, бензилокси, (C 110)алкила, (C14)перфторалкила, (C110)алкокси, (C14 )перфторалкокси,

(C110 )алкоксикарбонила, (C110)алкилтио, (C 110)алкиламино, ди(C110 )алкиламино, (C110)алкиламинокарбонила, ди(C110)алкиламинокарбонила, (C110)ацила, (C14)перфторацила, (C110)ацилокси, (C1 6)ациламино и (C16)перфторациламино; (b) -CH2CN, (c)

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

(d) (C212)алкила или(C212)перфторалкила, которые могут быть замещены 1-3 группами заместителей, независимо выбранных из следующих групп заместителей: (1) фенила, галогена, нитро, циано, гидроксила, -NR1R2, -OCOR3 , (C14)алкокси, (C1 4)перфторалкокси, (C14)тиоалкокси или (C14)перфтортиоалкокси, где каждый R1 и R2 независимо выбраны из водорода, формила, фенила, бензила, бензоила, (C38 )циклоалкила, (C38)циклоалкенила, (C 14)алкила, (C14)перфторалкила, (C110)алкоксикарбонила, (C16)ацила, (C16)перфторацила, аминокарбонила, (C110)алкиламинокарбонила, ди(C110)алкиламинокарбонила, аминосульфонила, (C14)алкиламиносульфонила, ди(C14)алкиламиносульфонила,

(C14)перфторалкиламиносульфонила, ди(C1 4)перфторалкиламиносульфонила, (C14 )алкилсульфонила и (C14)перфторалкилсульфонила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит суммарно от 3 до 14 атомов кольца и необязательно включает дополнительно 1-4 гетероатома кольца, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанное гетероциклическое кольцо может необязательно иметь от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, бензила, бензоила, бензилокси, (C110)алкила, (C14)перфторалкила,

(C1 10)алкокси, (C14)перфторалкокси, (C110)алкоксикарбонила, (C110)алкилтио, (C110)алкиламино, ди(C110)алкиламино, (C1 10)алкиламинокарбонила, ди(C110 )алкиламинокарбонила, (C110)ацила, (C 110)перфторацила, (C110 )ациламино и (C110)ацилокси, и R 3 в -OCOR3 выбран из -NR1R2 , фенила,

(C110)алкила, (C14)перфторалкила, (C1 6)алкокси и (C16)перфторалкокси, (2) (C38)циклоалкила или (C38)циклоалкенила, где каждый из указанных (C 38)циклоалкила и (C38 )циклоалкенила может необязательно иметь от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, бензила, бензоила, бензилокси, (C110)алкила, (C 14)перфторалкила, (C110 )алкокси, (C14)перфторалкокси, (C 110)алкоксикарбонила, (C1 10)алкилтио, (C110)алкиламино, ди(C110)алкиламино, (C1 10)алкиламинокарбонила, ди(C110 )алкиламинокарбонила, (C110)ацила, (C 110)перфторацила, (C110 )ациламино, (C110)перфторациламино и (C110)ацилокси, (3) насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического гетероциклического кольца, содержащего суммарно от 3 до 14 атомов кольца, где указанное гетероциклическое кольцо включает суммарно от 1 до 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанное гетероциклическое кольцо может необязательно иметь от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, бензила, бензоила, бензилокси, (C110)алкила, (C14)перфторалкила,

(C1 10)алкокси, (C14)перфторалкокси, (C110)алкоксикарбонила, (C110)алкилтио, (C110)алкиламино, ди(C110)алкиламино, (C1 10)алкиламинокарбонила, ди(C110 )алкиламинокарбонила, (C110)ацила, (C 110)перфторацила, (C110 )ациламино, (C110)перфторациламино и (C110)ацилокси, (e) (C3 8)циклоалкила или (C38)циклоалкенила, где каждый из указанных (C38)циклоалкила и (C38)циклоалкенила может необязательно иметь от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, бензила, бензоила, бензилокси, (C110)алкила, (C14)перфторалкила, (C110)алкокси, (C14 )перфторалкокси, (C110)алкоксикарбонила, (C110)алкилтио, (C1 10)алкиламино, ди(C110)алкиламино, (C110)алкиламинокарбонила, ди(C110)алкиламинокарбонила, (C110 )ацила,

(C110)перфторацила, (C110)ациламино, (C1 10)перфторациламино и (C110)ацилокси, (f) -(CH2)nCOR4, где R4 в -(CH2)nCOR4 выбран из гидрокси, фенила, -NR1R2, (C14 )алкила, (C14)перфторалкила, (C14)алкокси, (C14)перфторалкокси, (C38)циклоалкила и (C3 8)циклоалкенила, и n представляет собой целое число от 1 до 4.

(ii) BMS-197636

(9-[4-[4-(2,3-дигидро-1-оксо-1H-изоиндол-2-ил)-1-пиперидинил]бутил]-N-пропил-9H-флуорен-9-карбоксамид) и его фармацевтически приемлемые соли.

(iii) Соединение BMS-200150

(2-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он) и его фармацевтически приемлемые соли.

(iv) Соединение BMS-201038

(9-[4-(4-[2-(4-трифторметилфенил)бензоиламино]пиперидин-1-ил)бутил]-N-2,2,2-трифторэтил)-9H-флуорен-9-карбоксамид) и его фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, следующие соединения описываются в патентном документе 23 в качестве конкретных примеров.

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-бутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид,

9-[4-[4-(2,3-дигидро-1-оксо-1H-изоиндол-2-ил)-1-пиперидинил]бутил]-N-пропил-9H-флуорен-9-карбоксамид и

2-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он.

(K) Вещество, ингибирующее MTP, состоящее из бензамидного производного, как показано ниже, описано в выложенном патенте Японии No. 2003-169395 (см. патентный документ 24).

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид,

9-(4-[4-[4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}бутил)-9H-флуорен-9-карбоновой кислоты (2,2,2-трифторэтил)амид,

9-[4-[4-(2-бензотиазол-2-ил-бензоиламино)пиперидин-1-ил]бутил]-9H-флуорен-9-карбоновой кислоты (2,2,2-трифторэтил)амид,

[11a-R]-8-[(4-цианофенил)метокси]-2-циклопентил-7-(проп-2-енил)-2,3,11,11a-тетрагидро-6H-пиразино[1,2b]изохинолин-1,4-дион,

[11a-R]-2-циклопентил-7-(проп-2-енил)-8-[(пиридин-2-ил)метокси]-2,3,11,11a-тетрагидро-6H-пиразино[1,2b]изохинолин-1,4-дион,

2-циклопентил-2-[4-(2,4-диметилпиридо[2,3-b]индол-9-илметил)фенил]-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)ацетамид и

2-циклопентил-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-2-[4-(хинолин-2-илметокси)фенил]ацетамид.

2-3. Нерешенные проблемы с ингибирующими MTP веществами

Вместе с тем, по мере разработки ингибиторов MTP с созданием различных ингибирующих MTP веществ, таких как представленные выше, было обращено внимание на то, что хотя ингибирующее MTP вещество вызывает снижение липидов в плазме, имеется вероятность индукции ожирения печени (печеночного ожирения), и предметом озабоченности стала гепатотоксичность (см. патентный документ 25).

В этих обстоятельствах настоятельно необходим новый ингибитор MTP без побочных эффектов, таких как ожирение печени, обладающий достаточным профилактическим и терапевтическим действием.

Недавно были проведены интенсивные исследования соединений, избирательно ингибирующих MTP тонкого кишечника, и в выложенном патенте Японии No. 2003-321424 (см. патентный документ 26) были описаны соединения для избирательного ингибирования MTP в тонком кишечнике, представленные общей формулой (1).

Сложноэфирное соединение, представленное общей формулой (1):

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где R1 и R2 представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C3-7 циклоалкильную группу, C1-6 алкоксигруппу, галоген C1-6 алкильную группу, галоген C1-6 алкилоксигруппу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, C7-16 аралкильную группу, которая может быть замещена, C6-14 арилоксигруппу, которая может быть замещена, C7-16 аралкилоксигруппу, которая может быть замещена, C7-15 арилкарбонильную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, C2-7 алкоксикарбонильную группу, атом галогена, C2-6 алкенильную группу, или

-N(R40)(R41), где R40 и R 41 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C6-14 арильную группу, которая может быть замещена; кольцо A представляет собой C6-14 арильную группу, гетероциклическую группу или

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

X представляет собой -COO-(CH 2)n-, -CON(R10)-(CH2) n- или -N(R10)-CO-(CH2)n -, где

R10 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-7 циклоалкильную группу и n равен 0 или целому числу от 1 до 3; R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкокси группу, галоген C1-6 алкильную группу, C7-16 аралкилокси группу, C 1-6 ацильную группу, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, -CON(R11)(R12), где R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, или C7-16 аралкильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкокси группу, или могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где p равно 0 или целому числу от 1 до 2, -(CH2)q-N(R13)(R 14), где R13 и R14 могут быть одинаковыми или различными, и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C2-7 алкоксикарбонильную группу или C1-6 ацильную группу или могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где p имеет то же значение, что и выше, и q равно 0 или целому числу от 1 до 3, или -CO(R15 ), где R15 представляет собой гидроксильную группу, C1-6 алкокси группу, C6-14 арилокси группу, которая может быть замещена, C7-16 аралкилокси группу, которая может быть замещена, или C1-6 алкильную группу; кольцо B представляет собой

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где K равно 0 или целому числу от 1 до 2, или кольцо B может образовывать вместе с R3 , R10 и атомом азота, к которому присоединен R 10,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

Alkl1 представляет собой алкандиил или алкендиил; Alkl2 представляет собой алкандиил или алкендиил; l равно 0 или целому числу от 1 до 3; m равно 0 или целому числу от 1 до 3; D представляет собой C 1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-7 алкоксикарбонильную группу, -N(R42 )-CO(R43), где R42 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, а R43 представляет собой C6-14 арильную группу или C 7-16 аралкильную группу или следующую формулу:

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C 1-6 алкокси группу, C2-7 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, атом галогена, циано группу, нитро группу, галоген C1-6 алкильную группу, C1-6 ацильную группу, гидроксильную группу, амино группу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, или -(CH2 )r-CON(R16)(R17), где R 16 и R17 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или галоген C1-6 алкильную группу, и r равно 0 или целому числу от 1 до 3; кольцо C представляет собой C 6-14 арильную группу, C7-15 арилкарбониламино группу, C8-17 аралкилкарбониламино группу, гетероциклический остаток, C3-7 циклоалкильную группу или C7-16 аралкильную группу, или кольцо C может образовывать вместе с R7 и R8

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 и

R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, гидрокси C1-6 алкильную группу, -CON(R18)(R19), где R18 и R19 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C 3-7 циклоалкильную группу, галоген C1-6 алкильную группу, C2-12 алкоксиалкильную группу или C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, -COO(R20 ) или -(CH2)s-OCO(R20), где R20 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-7 циклоалкильную группу, и s равно 0 или целому числу от 1 до 3; -N(R21)(R 22), где R21 и R22 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 ацильную группу или C 1-6 алкилсульфонильную группу, или R21 и R 22 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

или R8 и R9 вместе могут образовывать C3-7 циклоалкильную группу, или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, в данном патентном документе описываются следующие соединения в качестве конкретных соединений:

2-(2-{3-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диизопропиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диметиловый эфир,

2-циклопентил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты дициклогексиловый эфир,

2-бензил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{2-метил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-циклогексил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{2-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-пиридин-2-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-пиридин-3-ил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{3-трифторметил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{4-[(3'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[изопропил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[циклогексил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты дипропиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диизобутиловый эфир,

2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-этил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-изопропил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-изобутил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бром-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диэтилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диизопропилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

{3-(этилметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты 2-2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир,

{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}уксусной кислоты 2-2-бис-этилкарбамоил-2-фенилэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{3-(пирролидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{3-(пиперидин-1-карбонил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[2-(2-{3-(диметилкарбамоил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-(диметилкарбамоил)-4-[(4'-фторбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(4'-бромбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диметиловый эфир,

2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(4'-хлорбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(4'-ацетилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(4'-цианобифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметил-1-бифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты ди-2,2,2-трифторэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметоксилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметоксилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-о-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-{2-[4-(2,4-бис-трифторметилбензоиламино)-3-диметилкарбамоилфенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-(2-этил-4-трифторметилбензоиламино)фенил]ацетоксиметил}-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-этилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропенилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-изопропилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-2-илмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиофен-3-илмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-диметилкарбамоил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]пиридин-2-ил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-метилтиофен-2-ил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-тиазол-2-илмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-этокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-метокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-изопропокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бензилокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-гидрокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{3-пиперидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{3-пирролидин-1-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-морфолин-4-ил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диэтиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{2-хлор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензоилокси}этил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-этоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(3-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}пропионилоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бензилоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-карбокси-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-изопропоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-метоксикарбонил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-ацетиламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-метоксикарбониламино-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-(4-метилтиазол-2-ил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-фенил-2-(2-{6-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бифенил-3-ил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-формил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметиламинометил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-метоксиметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-изобутилил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир и

2-(2-{3-(1-гидрокси-2-метилпропил)-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир.

Среди упомянутой выше группы соединений особенно репрезентативными бифениламидными производными являются следующие.

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диизобутиловый эфир,

2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диметиловый эфир,

2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты ди-2,2,2-трифторэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-о-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир.

Патентный документ 1: выложенный патент Японии No. 2000-281561

Патентный документ 2: выложенный патент Японии No. 9-309834

Патентный документ 3: выложенный патент Японии No. 2004-10575

Патентный документ 4: национальная публикация международной патентной заявки No. 11-509238

Патентный документ 5: выложенный патент Японии No. 2003-73261

Патентный документ 6: патентная публикация Японии No. 3-1288

Патентный документ 7: патентная публикация Японии No. 3-28404

Патентный документ 8: выложенный патент Японии No. 11-246404

Патентный документ 9: национальная публикация международной патентной заявки No. 2003-531099

Патентный документ 10: WO 00/056726

Патентный документ 11: выложенный патент Японии No. 08-208476

Патентный документ 12: WO 2002/051385

Патентный документ 13: выложенный патент Японии No. 9-59159

Патентный документ 14: выложенного патента Японии публикация No. 11-228569

Патентный документ 15: национальная публикация международной патентной заявки No. 2004-514676 (WO 2002/042291)

Патентный документ 16: национальная публикация международной патентной заявки No. 2003-535900 (WO 01/097810)

Патентный документ 17: национальная публикация международной патентной заявки No. 2003-521484 (WO 01/047898)

Патентный документ 18: национальная публикация международной патентной заявки No. 2003-520270 (WO 01/053260)

Патентный документ 19: национальная публикация международной патентной заявки No. 2003-519131 (WO 01/047899)

Патентный документ 20: национальная публикация международной патентной заявки No. 2003-509505 (WO 01/021604)

Патентный документ 21: национальная публикация международной патентной заявки No. 2003-505373 (WO 01/005762)

Патентный документ 22: национальная публикация международной патентной заявки No. 2000-510483 (WO 98/47875)

Патентный документ 23: выложенный патент Японии No. 2001-172180

Патентный документ 24: выложенный патент Японии No. 2000-169395

Патентный документ 25: выложенный патент Японии No. 2002-220345

Патентный документ 26: выложенный патент Японии No. 2003-321424

Непатентный документ 1: W.L. Chiou and S. Riegelman: Pharmaceutical application of solid dispersion systems, J. Pharm. Sci. (vol. 60, 1281-1302, 1971)

Непатентный документ 2: Wetterau and Zilversmit, Chem. Phys. Lipids (38, pp. 205-222, 1985)

Раскрытие изобретения

Для фармацевтического продукта на основании его исходного назначения требуется достаточная эффективность и, кроме того, с точки зрения безопасности, требуется высокая стабильность. Что касается лекарственной эффективности, важно создать достаточно высокую биологическую доступность при конструировании твердого фармацевтического состава, в особенности перорального состава. Факторы, влияющие на биологическую доступность, включают растворимость в воде, всасываемость лекарственного вещества по всему пищеварительному тракту, величину дозы и, как упоминалось выше, эффект первого прохождения, и поскольку известно, что скорость растворения является определяющей скорость стадией всасывания, в особенности фармацевтических агентов, плохо растворимых в воде, растворимость в воде является наиболее важным и доминирующим фактором в разработке фармацевтических продуктов.

К сожалению, однако, многие химические вещества для фармацевтических продуктов являются плохо растворимыми в воде, и лишь очень небольшая часть дозы переносится и всасывается в кровь, и поэтому у них имеется недостаток, заключающийся в очень низкой биологической доступности.

Те же ограничения верны и для веществ, ингибирующих MPT. Кроме того, многие из традиционных ингибирующих MPT веществ имеют тот недостаток, что они не действуют избирательно вдоль кишечника, но действуют также на печень, что, как предполагается, вызывает побочные эффекты, такие как ожирение печени.

Кроме того, что касается способа получения твердой дисперсии, когда применяют способ твердой дисперсии, твердая дисперсия может находиться в форме пленки в зависимости от упомянутых выше условий получения, и необходима стадия тонкого измельчения, а когда применяют способ сплавления, полученная твердая дисперсия находится в форме гранул, и необходима дополнительная обработка, такая как перемалывание. А когда применяют способ распылительной сушки, необходимо большое количество растворителя, и получаемые гранулы являются крупными, поскольку внутри них имеется полость, что ведет к неблагоприятным свойствам при обработке и к отличию в удельной массе по отношению к другому смешиваемому агенту, и поэтому способ обладает тем недостатком, что не может быть достигнута однородность при штамповке и т.п.

Поэтому целью настоящего изобретения является предложение нового твердого состава, обладающего улучшенной растворимостью, улучшенной биологической доступностью и прекрасной стабильностью, путем применения устройства для получения состава химического вещества, плохо растворимого в воде (например, ингибитора всасывания липидов, подобного ингибитору MTP), в качестве фармацевтически активного ингредиента и эффективного способа его получения.

Авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования главным образом в отношении получения состава для фармацевтического продукта, например, ингибитора MTP, обладающего прекрасными свойствами растворимости, имеющего высокую биологическую активность, а также прекрасную стабильность. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что твердый состав, полученный растворением плохо растворимого в воде вещества (например, ингибитора MTP) в качестве активного ингредиента, и водорастворимого полимерного вещества, такого как поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлоза, в органическом растворителе, смешиванием и перемешиванием этого раствора с неорганическим пористым веществом с последующим проведением гранулирования и сушки, обладает исключительной растворимостью и прекрасной стабильностью, и создали настоящее изобретение.

Конкретно, настоящее изобретение заключается в следующем.

1. Твердый состав, обладающий улучшенной растворимостью в воде, включающий химическое вещество, плохо растворимое в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента, водорастворимое полимерное вещество и неорганическое пористое вещество, отличающийся тем, что

(1) химическое вещество, плохо растворимое в воде, образует твердую дисперсию вместе с водорастворимым полимерным веществом,

(2) водорастворимое полимерное вещество, образующее твердую дисперсию, находится в форме мелких частиц, и

(3) водорастворимое полимерное вещество в форме мелких частиц поддерживается в состоянии, способном адсорбироваться и/или приклеиваться к поверхности неорганического пористого вещества.

2. Твердый состав по п.1, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополивидон, агар, декстрин, желатин или их смесь.

3. Твердый состав по п.2, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу.

4. Твердый состав по любому из пп.1-3, где массовое отношение водорастворимого полимерного вещества к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента составляет от 3 до 100.

5. Твердый состав по п.4, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон, и массовое отношение поливинилпирролидона к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента составляет от 3 до 50.

6. Твердый состав по п.4, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, и массовое отношение гидроксипропилцеллюлозы к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента составляет от 6 до 15.

7. Твердый состав по любому из пп.1-6, где неорганическое пористое вещество представляет собой силикат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат магния, алюмосиликат магния, алюмометасиликат магния, смешанный силикат магния и алюминия, синтетический алюмосиликат, гидратированный диоксид кремния или их смесь.

8. Твердый состав по п.7, где неорганическое пористое вещество представляет собой легкую безводную кремниевую кислоту.

9. Твердый состав по любому из пп.1-8, где массовое отношение неорганического пористого вещества к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента составляет от 4 до 14.

10. Твердый состав по любому из пп.1-9, где химическое вещество, плохо растворимое в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента представляет собой ингибитор всасывания липидов.

11. Твердый состав по п.10, где ингибитор всасывания липидов представляет собой ингибитор секреции аполипопротеина B (Апо B), ингибитор белка транспорта триглицеридов (TG) или ингибитор белка транспорта сложных эфиров холестерина (CETP).

12. Твердый состав по п.10, где ингибитор всасывания липидов представляет собой ингибитор MTP, ингибитор липазы или ингибитор ACAT.

13. Твердый состав по п.12, где ингибитор всасывания липидов представляет собой ингибитор MTP.

14. Твердый состав по п.13, где ингибитор MTP представляет собой замещенное производное пиперазина или его соль.

15. Твердый состав по п.13, где ингибитор MTP представляет собой бензамидное производное или его соль.

16. Твердый состав по п.15, где ингибитор MTP представляет собой бензамидное производное, выбранное из следующих соединений, или его соль:

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-бутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид,

9-[4-[4-(2,3-дигидро-1-оксо-1H-изоиндол-2-ил)-1-пиперидинил]бутил]-N-пропил-9H-флуорен-9-карбоксамид

2-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он,

9-[4-(4-[2-(4-трифторметилфенил)бензоиламино]пиперидин-1-ил)бутил]-N-2,2,2-трифторэтил-9H-флуорен-9-карбоксамид,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид,

9H-(4-[4-[4'-трифторметилбифенил-2-карбонил]амино]пиперидин-1-ил}бутил)-9H-флуорен-9-карбоновой кислоты (2,2,2-трифторэтил)амид,

9-[4-[4-(2-бензотиазол-2-илбензоиламино)пиперидин-1-ил]бутил]-9H-флуорен-9-карбоновой кислоты (2,2,2-трифторэтил)амид,

[11a-R]-8-[(4-цианофенил)метокси]-2-циклопентил-7-(проп-2-енил)-2,3,11,11a-тетрагидро-6H-пиразино[1,2b]изохинолин-1,4-дион,

[11a-R]-2-циклопентил-7-(проп-2-енил)-8-[(пиридин-2-ил)метокси]-2,3,11,11a-тетрагидро-6H-пиразино[1,2b]изохинолин-1,4-дион,

2-циклопентил-2-[4-(2,4-диметилпиридо[2,3-b]индол-9-илметил)фенил]-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)ацетамид и

2-циклопентил-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-2-[4-(хинолин-2-илметокси)фенил]ацетамид.

17. Твердый состав по п.15, где бензамидное производное представляет собой соединение, представленное следующей формулой, где X обозначает -CON(R10)-(CH2)n -, которое является сложноэфирным соединением, представленным общей формулой (1):

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где R1 и R2 представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C3-7 циклоалкильную группу, C1-6 алкокси группу, галоген C1-6 алкильную группу, галоген C 1-6 алкилокси группу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, C7-16 аралкильную группу, которая может быть замещена, C6-14 арилокси группу, которая может быть замещена, C7-16 аралкилокси группу, которая может быть замещена, C7-15 арилкарбонильную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, C2-7 алкоксикарбонильную группу, атом галогена, C2-6 алкенильную группу, или

-N(R40)(R41), где R40 и R41 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C6-14 арильную группу, которая может быть замещена; кольцо A представляет собой C6-14 арильную группу, гетероциклическую группу или

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

X представляет собой -CON(R10 )-(CH2)n-, где R10 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C 3-7 циклоалкильную группу и n равен 0 или целому числу от 1 до 3; R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкокси группу, галоген C1-6 алкильную группу, C7-16 аралкилокси группу, C1-6 ацильную группу, гетероциклическую группу, которая может быть замещена, -CON(R11)(R12 ), где R11 и

R12 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода,

C1-6 алкильную группу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, C7-16 аралкильную группу, которая может быть замещена, или C1-6 алкокси группу, или могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где p равно 0 или целому числу от 1 до 2, -(CH2)q-N(R13)(R 14), где R13 и R14 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C2-7 алкоксикарбонильную группу или C1-6 ацильную группу или могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где p имеет то же значение, что и выше, и q равно 0 или целому числу от 1 до 3, или -CO(R15 ), где R15 представляет собой гидроксильную группу, C1-6 алкокси группу, C6-14 арилокси группу, которая может быть замещена, C7-16 аралкилокси группу, которая может быть замещена, или C1-6 алкильную группу; кольцо B представляет собой

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 ,

где K равно 0 или целому числу от 1 до 2, или кольцо B может образовывать вместе с R3 , R10 и атомом азота, к которому присоединен R 10,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

Alkl1 представляет собой алкандиил или алкендиил; Alkl2 представляет собой алкандиил или алкендиил; l равно 0 или целому числу от 1 до 3; m равно 0 или целому числу от 1 до 3; D представляет собой C 1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-7 алкоксикарбонильную группу, -N(R42 )-CO(R43), где R42 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, а R43 представляет собой C6-14 арильную группу или C 7-16 аралкильную группу или следующую формулу:

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

где R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C 1-6 алкокси группу, C2-7 алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, атом галогена, циано группу, нитро группу, галоген C1-6 алкильную группу, C1-6 ацильную группу, гидроксильную группу, амино группу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, или -(CH2 )r-CON(R16)(R17), где R 16 и R17 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или галоген C1-6 алкильную группу, и r равно 0 или целому числу от 1 до 3; кольцо C представляет собой C 6-14 арильную группу, C7-15 арилкарбониламино группу, C8-17 аралкилкарбониламино группу, гетероциклический остаток, C3-7 циклоалкильную группу или C7-16 аралкильную группу, или кольцо C может образовывать вместе с R7 и R8

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 и

R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, гидрокси C1-6 алкильную группу, -CON(R18)(R19), где R18 и R19 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C 3-7 циклоалкильную группу, галоген C1-6 алкильную группу, C2-12 алкоксиалкильную группу или C6-14 арильную группу, которая может быть замещена, -COO(R20 ) или -(CH2)s-OCO(R20), где R20 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-7 циклоалкильную группу, и s равно 0 или целому числу от 1 до 3, или -N(R21 )(R22), где R21 и R22 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 ацильную группу или C1-6 алкилсульфонильную группу, или R21 и R22 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены,

твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046

или R8 и R9 вместе могут образовывать C3-7 циклоалкильную группу, или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Твердый состав по п.15, где бензамидное производное выбрано из следующих соединений:

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диизобутилового эфира,

2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диметилового эфира,

2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты ди-2,2,2-трифторэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-о-толилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-[2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира.

19. Способ получения твердого состава, обладающего улучшенной растворимостью в воде, включающего химическое вещество, плохо растворимое в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента, водорастворимое полимерное вещество и неорганическое пористое вещество, отличающийся тем, что

(1) химическое вещество, плохо растворимое в воде, образует твердую дисперсию вместе с водорастворимым полимерным веществом,

(2) водорастворимое полимерное вещество, образующее твердую дисперсию, находится в форме мелких частиц, и

(3) водорастворимое полимерное вещество в форме мелких частиц поддерживается в состоянии, способном адсорбироваться и/или приклеиваться к поверхности неорганического пористого вещества, причем способ включает смешивание и перемешивание раствора, полученного растворением вещества, плохо растворимого в воде, в качестве активного ингредиента, и водорастворимого полимерного вещества в органическом растворителе, с неорганическим пористым веществом и затем гранулирование и высушивание смеси.

20. Способ получения твердого состава по п.19, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополивидон, агар, декстрин, желатин или их смесь.

21. Способ получения твердого состава по п.20, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу.

22. Способ получения твердого состава по любому из пп.19-21, где массовое отношение водорастворимого полимерного вещества к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента, составляет от 3 до 100.

23. Способ получения твердого состава по п.22, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон и массовое отношение поливинилпирролидона к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента, составляет от 3 до 50.

24. Способ получения твердого состава по п.22, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу и массовое отношение гидроксипропилцеллюлозы к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента, составляет от 6 до 15.

25. Способ получения твердого состава по любому из пп.19-24, где неорганическое пористое вещество представляет собой силикат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат магния, алюмосиликат магния, алюмометасиликат магния, смешанный силикат магния и алюминия, синтетический алюмосиликат, гидратированный диоксид кремния или их смесь.

26. Способ получения твердого состава по п.25, где неорганическое пористое вещество представляет собой легкую безводную кремниевую кислоту.

27. Способ получения твердого состава по любому из пп.19-26, где массовое отношение неорганического пористого вещества к химическому веществу, плохо растворимому в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента, составляет от 4 до 14.

28. Способ получения твердого состава по любому из пп.19-27, где массовое отношение органического растворителя к водорастворимому полимерному веществу составляет от 1 до 2.

29. Способ получения твердого состава по любому из пп.19-28, где химическое вещество, плохо растворимое в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента представляет собой ингибитор всасывания липидов.

30. Способ получения твердого состава по п.29, где ингибитор всасывания липидов представляет собой ингибитор секреции аполипопротенина B (Апо B), ингибитор белка транспорта триглицеридов (TG) или ингибитор белка транспорта эфиров холестерина (CETP).

31. Способ получения твердого состава по п.29, где ингибитор всасывания липидов представляет собой ингибитор MTP, ингибитор липазы или ингибитор ACAT.

32. Способ получения твердого состава по п.31, где ингибитор всасывания липидов представляет собой ингибитор MTP.

Твердый состав настоящего изобретения, обладающий прекрасной растворимостью, обладает значительно улучшенной биологической доступностью и способен в значительной мере и эффективно проявлять функцию, которой в действительности обладает фармацевтический продукт при очень низкой дозе, и, кроме того, он замечателен по стабильности. Более того, улучшение растворимости, достигнутое в настоящем изобретении, не следует рассматривать как вытекающее из химических свойств, а является результатом физических эффектов, в связи с чем можно ожидать применимость к широкому спектру фармацевтических продуктов.

Например, когда способ настоящего изобретения применяют в отношении веществ, ингибирующих MTP, и/или веществ, ингибирующих секрецию Апо B, поскольку они могут быть растворены в организме быстро и полностью после введения, их доза может быть снижена, и, кроме того, небольшое количество лекарственного вещества действует на тонкий кишечник немедленно, на основании чего можно ожидать, что опасность побочных эффектов, таких как ожирение печени, и неожиданных побочных эффектов, вызываемых поступлением в печень избыточного количества веществ, ингибирующих MTP, должно быть снижено. Соответственно, ингибитор MTP, применяемый с помощью способа настоящего изобретения, может оказаться беспрецедентно замечательным терапевтическим или профилактическим агентом против гиперлипидемии, атеросклероза, заболевания коронарных артерий, тучности, сахарного диабета или гипертензии.

Предполагается, что химическое вещество в качестве активного ингредиента образует твердую дисперсию из мелких частиц с водорастворимым полимерным веществом в данных твердых фармацевтических составах, и кроме того, водорастворимое полимерное вещество в форме мелких частиц адсорбируется и/или приклеивается на поверхности указанного выше неорганического пористого вещества, что тем самым вносит вклад в улучшение растворимости.

Более того, твердая дисперсия, полученная с помощью способа получения настоящего изобретения, находится в форме мелких частиц, объемистой и плотной (с высокой плотностью), и поэтому нет необходимости в измельчении или перемалывании, в отличие от твердой дисперсии, полученной с помощью способа с растворителем или способа сплавления, и гранулы не прилипают к контейнеру и не рассеиваются вокруг во время операции высушивания, они обладают прекрасными свойствами для обработки и они легче обеспечивают однородность содержимого по сравнению с гранулами, полученными с помощью способа распылительной сушки, и могут быть помещены в твердые капсулы и таблетированы как таковые.

Краткое описание рисунков

Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты теста растворения (пример 2) для твердого состава, полученного в примере 1; и

Фиг.2 представляет собой график, показывающий картину рентгеновской дифракции (пример 5) аморфного твердого состава, полученного в примере 3-2.

Лучший способ осуществления изобретения

Значения каждого термина в настоящем изобретении являются следующими.

Термин «твердая дисперсия» означает твердую смесь, в которой химическое вещество в качестве активного ингредиента диспергировано в полимерном веществе в форме одиночных молекул или аморфном состоянии (допускается наличие отдельных кристаллов).

Термин «плохо растворимое в воде» означает состояние, при котором лекарственное вещество плохо растворяется в воде и не может быть использовано в качестве фармацевтического продукта с помощью обычного способа составления, и конкретно выражается в виде количества воды, необходимого для растворения 1 г лекарственного вещества при приблизительно 20°С в течение не более 30 минут.

Обычно, если количество воды, необходимое для растворения 1 г лекарственного вещества, равно 100 мг или более и менее 1000 мл, его называют как «с трудом растворимое», и если необходимое количество воды равно 1000 мл или более и менее 10000 мл, его называют «очень трудно растворимым», а если это количество равно 10000 мл или более, его называют «почти нерастворимым». Здесь термин «плохо растворимое в воде» относится к упомянутым выше состояниям «с трудом растворимого», «очень трудно растворимого» и «почти нерастворимого» и к состояниям «очень трудно растворимого» и «почти нерастворимого» в узком смысле.

Термин «обладающее улучшенной растворимостью в воде» означает, что такое с трудом растворимое лекарственное вещество, как упомянутое выше, может быть использовано в качестве фармацевтического продукта с помощью обычного способа составления путем улучшения растворимости в воде. Конкретно он относится к состоянию, при котором растворимость в воде при приблизительно 20°С улучшена до приблизительно в 5 раз, предпочтительно 10 раз, и более предпочтительно в 100 раз и более.

Термин «аморфный» является антонимом «кристаллического» и означает состояние, при котором химическое вещество в качестве активного ингредиента находится в твердой дисперсии, например, вещество, ингибирующее MTP, равномерно распределено в матриксе носителя, состоящего из водорастворимого полимерного вещества, на уровне размера молекул или в состоянии одиночных молекул (допускается наличие отдельных кристаллов).

Является ли вещество аморфным или нет, может быть подтверждено рентгеновской дифракцией или дифференциальной сканирующей калориметрией (здесь ниже DSC), которые являются традиционными средствами анализа.

Термин «твердый состав» является антонимом жидкого состава или раствора для инъекций и означает твердую препаративную форму. Пока она является твердой, специальных ограничений не имеется, и поэтому ее можно использовать, превращая в разные типы лекарственных форм, такие как порошок, мелкие гранулы, гранулы, пилюли и таблетки в соответствии с традиционными способами.

«Водорастворимое полимерное вещество» представляет собой полимерное вещество для образования твердой дисперсии с химическим веществом в качестве активного ингредиента, например, веществом, ингибирующим MTP, или веществом, ингибирующим секрецию Апо B. В качестве водорастворимого полимерного вещества для него нет специальных ограничений, пока оно находится в форме твердой дисперсии с данными химическими веществами. Конкретные примеры включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сополивидон, агар, декстрин, желатин или их смесь. Предпочтительно оно представляет собой поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу и особенно предпочтительно - поливинилпирролидон. Повидон К30 предпочтителен с точки зрения качества.

Данные водорастворимые полимерные вещества, в особенности поливинилпирролидон, известны в качестве связующих и стабилизирующих агентов, и полагают, что они не только образуют твердую дисперсию, но и вносят вклад в стабилизацию химического вещества, которое находится в твердой дисперсии в качестве аморфной молекулы в твердой дисперсии.

Для эффективного достижения цели настоящего изобретения данные водорастворимые полимерные вещества находятся в количестве, предпочтительно в 3-100 раз, особенно предпочтительно в 3-50 раз большем по массе по сравнению с химическим веществом, плохо растворимым в воде (например, веществом, ингибирующим MTP, веществом, ингибирующим секрецию Апо B). Когда в качестве водорастворимого полимерного вещества применяют поливинилпирролидон, можно его использовать в количестве, предпочтительно 3-50-кратном, особенно предпочтительно 3-20-кратном, более предпочтительно 8-12-кратном по массе. За пределами этого диапазона существенный эффект состава не может быть достигнут, например, в отношении подходящей дозы или подходящих свойств растворения.

Когда в качестве водорастворимого полимерного вещества применяют гидроксипропилцеллюлозу, можно ее использовать в диапазоне количества, 6-15-кратном по массе. Это обусловлено тем, что при количестве, меньшем 6-кратного, стабильность в некоторой мере снижена.

«Органический растворитель» для получения твердой дисперсии не ограничен конкретно в той мере, пока он способен растворять и химическое вещество в качестве активного ингредиента (например, вещество, ингибирующее MTP, вещество, ингибирующее секрецию Апо B) и водорастворимое полимерное вещество, такое как PVP, но желательно использовать растворитель с относительно низкой точкой кипения. Например, можно использовать спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, монометоксиэтанол, монометиловый эфир этиленгликоля; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диизобутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, этиленгликоль; алифатические углеводороды, такие как н-гексан, циклогексан, н-гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, диметилбензол; нитрилы, такие как ацетонитрил, органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат, алифатические галогенизированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ; кетоны, такие как ацетон, метилкетон; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, или их смеси в подходящем соотношении. Из них предпочтительны растворители с относительно низкой точкой кипения, такие как кетоны, такие как ацетон, и спирты, такие как абсолютный этанол, и особенно предпочтительны ацетон и абсолютный этанол.

«Наполнитель» является фармацевтической добавкой, подходящим образом добавляемой к твердому составу, такому как порошки, гранулы и подходящим образом сформованные из них таблетки, и его используют для повышения объема порошкового состава или таблетки, или в ожидании ускоряющего или подавляющего влияния на прессуемость или растворимость.

«Неорганическое пористое вещество» представляет собой неорганическое вещество, содержащее множество неорганических пор, и хотя оно не ограничивается конкретно этим, его примеры включают силикат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат магния, алюмосиликат магния, алюмометасиликат магния, смешанный силикат магния и алюминия, синтетический алюмосиликат, гидратированный диоксид кремния или их смесь. Силикат кальция или легкая безводная кремниевая кислота являются предпочтительными, и легкая безводная кремниевая кислота особенно желательна. Тип силиката кальция и легкой безводной кремниевой кислоты не ограничиваются конкретно, что касается силиката кальция, то желательны описанные в Japanese Pharmaceutical Excipients (1998), а в случае легкой безводной кремниевой кислоты желательны описанные в Japanese Pharmacopeia (14th revision). Что касается размера частиц, то предпочтительны те, в которых 70% или более, предпочтительно 80% или более оказываются в диапазоне от 0,01 мкм до 100 мкм, и оптимально предпочтительными являются те, в которых 70% или более, предпочтительно 80% или более оказываются в диапазоне от 0,1 мкм до 10 мкм.

Массовое соотношение неорганического пористого вещества и химического вещества в качестве активного ингредиента (например, вещества, ингибирующего MTP, вещества, ингибирующего секрецию Апо B) не ограничено. Однако в целях обеспечения достаточно эффективного наполнителя отношение в смеси неорганического пористого вещества в твердой дисперсии настоящего изобретения предпочтительно является 4-100-кратным, более предпочтительно является 6-50-кратным и особенно предпочтительно является 7-20-кратным в массовом отношении к количеству химического вещества в качестве активного ингредиента. Когда количество неорганического пористого вещества составляет менее 4 по отношению к количеству химического вещества, являющегося активным ингредиентом, принимаемому за 1, желаемая эффективная твердая дисперсия не может быть получена, и поэтому такое количество нежелательно. Когда количество неорганического пористого вещества составляет более 100 по отношению к количеству химического вещества, являющегося активным ингредиентом, принимаемому за 1, даже хотя твердая дисперсия может быть получена, количество твердой дисперсии, которое предназначено для применения, неизбежно возрастает для получения терапевтически необходимого количества и дозировки в дозе вещества, ингибирующего MTP и/или вещества, ингибирующего секрецию Апо B, подлежащего введению больному, и потому это нежелательно.

Термин «в форме мелких частиц» означает почти плоские мелкие частицы, другими словами, мелкие хлопья. Однако это не исключает сыпучих или нитевидных частиц, и достаточно, чтобы 70% или более, предпочтительно 80% или более были частицами упомянутых выше хлопьев. Кроме того, желательно, чтобы размер находился в диапазоне предпочтительно 0,01-100-кратном, в особенности 0,1-10-кратном от размера частиц неорганического пористого вещества, и желательны те, в которых 70% или более, предпочтительно 80% или более частиц находятся в диапазоне от 0,01 до 100 мкм, особенно желательно от 0,1 до 10 мкм.

Термин «поддерживается в состоянии, способном адсорбироваться и/или приклеиваться к» не означает состояние, при котором и водорастворимое полимерное вещество в форме мелких частиц, и неорганическое пористое вещество, образующие водорастворимое полимерное вещество просто смешаны друг с другом, а означает состояние, при котором они поддерживаются в состоянии адсорбции и/или адгезии друг к другу.

Упомянутые выше образование мелких частиц и состояние адсорбции/адгезии могут быть достигнуты смешиванием путем перемешивания раствора, содержащего растворенный активный ингредиент и водорастворимое полимерное вещество, с неорганическим пористым веществом с последующими гранулированием и высушиванием.

Термин «плохо растворимое в воде» в фразе «химическое вещество, плохо растворимое в воде, в качестве фармацевтически активного ингредиента» представляет собой то же, что и определенное выше. «Химическое вещество в качестве фармацевтически активного ингредиента» представляет собой химическое вещество, составляющее главный ингредиент для проявления действия в качестве фармацевтического продукта. Как применяется в данном описании, химическое вещество включает вещество, полученное с помощью химического синтеза, а также природное вещество.

Что касается «твердого фармацевтического состава» настоящего изобретения, его определение является таким же, что и установленное выше, но при необходимости могут применяться другие фармацевтические добавки, такие как наполнитель, смазывающий агент, связующее, разрыхляющие агенты, детергент, антисептик, антиоксидант, краситель, подсластитель. В качестве примеров другого «наполнителя» могут, например, использоваться лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, крахмал, маннит, силикат кальция (торговая марка: Flowlight RE), алюмометасиликат магния (торговая марка: Neucillin), сферические гранулы сахароза/крахмал (наименование продукта: Nonpareil), кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (торговая марка: Avicel RC), гидроксипропилкрахмал и т.д. Предпочтительные примеры «смазывающего агента» включают кристаллическую целлюлозу, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал, оксид магния. Предпочтительные примеры другого «связующего» включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон. В качестве примеров других «разрыхляющих агентов» могут быть использованы, например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция, кроскармеллоза натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, метилцеллюлоза (торговая марка: metolose SM), кроскармеллоза натрия, кармеллоза кальция, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, крахмалгликолят натрия, частично алфатизированный крахмал. Особенно предпочтительной является карбоксиметилцеллюлоза кальция. В качестве «детергента» могут быть использованы, например, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль (торговая марка: Pluronic), эфир глицерина с жирной кислотой, эфир сахарозы с жирной кислотой, отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, полисорбат 80, цетанол и т.д. В качестве предпочтительных примеров другого «антисептика» применяют параоксибензойную кислоту, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту. Предпочтительные примеры «антиоксиданта» включают сульфит и аскорбиновую кислоту. Данные добавки могут применяться раздельно, или две или более из них могут быть смешаны.

«Ингибитор всасывания липидов» в настоящем изобретении не ограничен, пока он представляет собой агент, который ингибирует или подавляет всасывание липидов, независимо от механизма действия (химическое вещество в качестве активного ингредиента, которое может быть природным веществом). Конкретно включаются ингибиторы всасывания липидов, выбранные из группы, состоящей из ингибитора секреции аполипопротеина B (Апо B), ингибитора транспортного белка триглицеридов (TG), ингибитора транспортного белка сложных эфиров холестерина (CETP) и ингибиторов всасывания липидов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора MTP, ингибитора липазы и ингибитора ACAT.

«Ингибирующее MTP вещество (ингибитор MTP)», «вещество, ингибирующее секрецию Апо B (ингибитор секреции Апо B)» в настоящем изобретении, означают, соответственно, вещества, в частности, химически синтезированные вещества, обладающие ингибирующим действием на MTP или ингибирующим действием на секрецию Апо B, их гидраты или сольваты, их пролекарства или их соли, и они не имеют специальных ограничений и означают любой ингибитор MTP, ингибитор секреции Апо B.

«Ингибирующее MTP вещество представляет собой 3-пиперидил-4-оксохиназолиновое производное или его соль» в настоящем изобретении означает соединения, определенные указанным выше и/или в соответствии с (A), и их соли.

«Ингибирующее MTP вещество представляет собой пиперазиновое производное или соль» в настоящем изобретении означает соединения, определенные указанным выше и/или в соответствии с (D), (F) и/или (G), и их соли.

«Ингибирующее MTP вещество представляет собой бензамидное производное или соль» в настоящем изобретении означает бензамидные производные, определенные указанным выше и/или в соответствии с (B), (C), (E), (H), (I), (J), (K) и/или (L), и их соли.

«Ингибирующие MTP вещества» данных пп. (A)-(L) конкретно представляют собой следующее.

(A) 3-пиперидил-4-оксохиназолиновое производное определено и описано в выложенном патенте Японии, публикация No. 11-228569 (см. упомянутый выше (A) и патентный документ 14).

(B) Группа соединений, содержащих пиперидиновый скелет, определенная и описанная в выложенном патенте Японии, публикация No. 2004-514676 (WO 2002/042291) (см. упомянутый выше (B) и патентный документ 15).

(C) Бензамидные производные, определенные и описанные в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-535900 (WO 01/097810) (см. упомянутый выше (C) и патентный документ 16).

(D) Замещенные пиперазиновые производные, определенные и описанные в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-521484 (WO 01/047898) (см. упомянутый выше (D) и патентный документ 17).

(E) Бензамидные производные, определенные и описанные в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-520270 (WO 01/053260) (см. упомянутый выше (E) и патентный документ 18).

(F) Замещенные пиперазиновые производные, определенные и описанные в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-519131 (WO 01/047899) (см. упомянутый выше (F) и патентный документ 19).

(G) Замещенные пиперазиновые производные, определенные и описанные в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-509505 (WO 01/021604) (см. упомянутый выше (G) и патентный документ 20).

(H) Бензамидные производные (бифениламидные производные), определенные и описанные в национальной публикации международной патентной заявки No. 2003-505373 (WO 01/005762) (см. упомянутый выше (H) и патентный документ 21).

(I) Бензамидные производные, определенные и описанные в национальной публикации международной патентной заявки No. 2000-510483 (WO 98/47875), например,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид (см. упомянутый выше (I) и патентный документ 22).

(J) Бензамидные производные (бифениламидные производные), определенные и описанные в (i), (ii), (iii) и (iv) выложенного патента Японии No. 2001-172180 (см. упомянутый выше (J) и патентный документ 23).

(K) Бензамидные производные, определенные и описанные в выложенном патенте Японии No. 2000-169395 (см. упомянутый выше (K) и патентный документ 24).

(L) Бензамидные производные, определенные и описанные в выложенном патенте Японии No. 2003-321424 (см. упомянутый выше (L) и патентный документ 26).

Кроме того, в настоящее изобретение включаются также следующие конкретные соединения.

Следующие соединения описаны в выложенном патенте Японии No. 2001-172180 (см. патентный документ 23).

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (2-бутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид

9-[4-[4-(2,3-дигидро-1-оксо-1H-изоиндол-2-ил)-1-пиперидинил]бутил]-N-пропил-9H-флуорен-9-карбоксамид,

2-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он и

9-[4-(4-[2-(4-трифторметилфенил)бензоиламино]пиперидин-1-ил)бутил]-N-2,2,2-трифторэтил-9H-флуорен-9-карбоксамид.

Следующие соединения, описанные в выложенном патенте Японии No. 2001-172180 (см. патентный документ 23).

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(1H-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид,

4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [2-(2-ацетиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]амид,

9-(4-[4-(4'-трифторметилбифенил)-2-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}бутил)-9H-флуорен-9-карбоновой кислоты (2,2,2-трифторэтил)амид,

9-(4-[4-(2-бензотиазол-2-ил-бензоиламино)пиперидин-1-ил]бутил]-9H-флуорен-9-карбоновой кислоты (2,2,2-трифторэтил)амид,

[11a-R]-8-[(4-цианофенил)метокси]-2-циклопентил-7-(проп-2-енил)-2,3,11,11a-тетрагидро-6H-пиразино[1,2b]изохинолин-1,4-дион,

[11a-R]-2-циклопентил-7-(проп-2-енил)-8-[(пиридин-2-ил)метокси]-2,3,11,11a-тетрагидро-6H-пиразино[1,2b]изохинолин-1,4-дион,

2-циклопентил-2-[4-(2,4-диметилпиридо[2,3-b]индол-9-илметил)фенил]-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)ацетамид и

2-циклопентил-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-2-[4-(хинолин-2-илметокси)фенил]ацетамид.

Помимо вышеуказанного, в настоящее изобретение включаются также BAY13-9952, CP-10447, R 1037570 или WM-1159.

Особенно подходящие «вещества, ингибирующие MTP» включают соединения, описанные в указанном выше п. (L), где, в частности, X представляет собой -CON(R10)-(CH2) n-.

Для представления соединений, описанных в данном п. (L), с помощью наименования более конкретных соединений, последние могут быть перечислены.

2-фенил-2-(2-{4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диизобутиловый эфир,

2-(2-{4-[этил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диметиловый эфир,

2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(5-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты ди-2,2,2-трифторэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3'-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(3'-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-о-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{4-[(6-хлор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-[2-(2-{4-[(5,4'-бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир и

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир.

Соли соединений, представляющих собой вещества, ингибирующие MTP, вещества, ингибирующие секрецию Апо B, предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями и, например, включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основными или кислыми аминокислотами. Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль алюминия; соли аммония. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином. Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой. Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой. Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином и орнитином, а предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой.

Способ получения твердого фармацевтического состава настоящего изобретения является следующим.

1. Процесс гранулирования

(1) Подходящее количество химического вещества, плохо растворимого в воде, в качестве активного ингредиента, например, вещества, ингибирующего MTP, растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как ацетон, абсолютный этанол или смесь этих растворителей. Органический растворитель должен находиться в количестве, достаточном для растворения полимерного вещества, добавляемого на следующей стадии. Однако избыток растворителя, используемый без необходимости, утяжеляет следующие стадии и оказывает дополнительное неблагоприятное действие на составление, и поэтому подходящим является использование растворителя в количестве, 1-2-кратном по массе от полимерного вещества. Растворение перемешиванием может быть произведено, например, с помощью пропеллерной мешалки.

(2) Добавляют водорастворимое полимерное вещество в органическом растворителе, содержащем растворенное подходящее количество химического вещества, и производят дополнительное смешивание и перемешивание для полного растворения и химического вещества, и водорастворимого полимерного вещества. В это время растворитель можно нагревать для интенсификации растворения.

(3) Отдельно от этого смешивают и перемешивают при необходимости неорганическое пористое вещество, такое как легкая безводная кремниевая кислота, в качестве наполнителя и разрыхляющий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза кальция, с помощью смешивающей мешалки и т.п.

(4) Затем смесь, включающую неорганическое пористое вещество, полученную, как описано выше (3), разрыхляющий агент и раствор, содержащий растворенные и химическое вещество, и полимерное вещество, полученный в (2), смешивают и гранулируют традиционным способом.

С точки зрения удобства, предпочтительно, чтобы раствор (2) добавлялся к смеси, полученной в (3), и смешивался с ней, но это не является особенно ограничивающим, и смесь (3) может быть добавлена к раствору (2) и смешана с ним.

(5) Затем содержимое гранулируют, после чего подвергают вакуумной сушке и т.п., в результате чего органический растворитель выпаривается при пониженном давлении или обычном давлении.

(6) Наконец, высушенные гранулы сортируют по размеру с помощью сита и т.д.

Органический растворитель, применяемый в упомянутой выше операции (1), специально не ограничен, пока он способен растворять химическое вещество, плохо растворимое в воде или нерастворимое в воде, в качестве активного ингредиента (например, вещество, ингибирующее MTP, и/или вещество, ингибирующее секрецию Апо B) и полимерное вещество, и могут быть использованы, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, монометоксиэтанол, монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилкетон, или их смесь. Предпочтительным является растворитель с низкой точкой кипения, такой как кетоны, такие как ацетон, спирты, такие как абсолютный этанол, и особенно предпочтительны ацетон, абсолютный этанол или их смесь. При необходимости может быть добавлена вода.

2. Стадия штамповки

Если желательна таблетка, к отобранному по размеру гранулированному веществу, полученному на упомянутой выше стадии гранулирования, добавляют разрыхляющий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза кальция, поперечно сшитый поливинилпирролидон, и смазывающий агент, такой как стеарат магния, смешивают с ним до однородности и штампуют традиционным способом для получения таблетки.

Количество химического вещества, которое должно содержаться в твердом составе в качестве активного ингредиента, может различаться в зависимости от лекарственной формы, способа введения, носителя или возраста, массы тела и т.д. субъекта, которому вводят состав, и может быть определено в соответствии с каждым из условий и окружением и не имеет конкретного ограничения. В случае вещества, ингибирующего MTP, обычно оно составляет 0,1-20% (мас./мас.), предпочтительно 1-8% (мас./мас.) от общего количества состава. Когда оно составляет 0,1% (мас./мас.) или менее, можно ожидать отсутствие эффекта лекарственного вещества, в то время как при содержании 20% (мас./мас.) или более эффект в качестве твердой дисперсии не может проявиться в достаточной мере.

Для достижения достаточного эффекта в качестве твердой дисперсии смешиваемое соотношение водорастворимого полимерного вещества в твердом составе настоящего изобретения составляет от 3- до 100-кратного, предпочтительно от 3- до 50-кратного, более предпочтительно от 3- до 20-кратного в количестве по массе по отношению к химическому веществу в качестве активного ингредиента (например, вещества, ингибирующего MTP, вещества, ингибирующего секрецию Апо B), и оно составляет от 3- до 20-кратного, более предпочтительно от 8- до 12-кратного в количестве по массе в случае поливинилпирролидона и в случае гидроксипропилцеллюлозы, особенно предпочтительно количество от 6- до 15-кратного.

Для достижения достаточного эффекта в качестве твердой дисперсии настоящего изобретения неорганическое твердое вещество предпочтительно находится в 4-14-кратном количестве, более предпочтительно 6-13-кратном количестве и особенно предпочтительно 7-11-кратном количестве по массе по отношению к химическому веществу в качестве активного ингредиента (например, веществу, ингибирующему MTP, веществу, ингибирующему секрецию Апо B).

Для достижения достаточного эффекта в качестве твердой дисперсии настоящего изобретения разрыхляющий агент предпочтительно находится в 1-10-кратном количестве, и особенно предпочтительно 3-7-кратном количестве по массе по отношению к химическому веществу в качестве активного ингредиента (например, веществу, ингибирующему MTP, веществу, ингибирующему секрецию Апо B). Предпочтительный разрыхляющий агент представляет собой поперечно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон).

Полученная таким образом плотная «твердая дисперсия» (с высокой плотностью) может быть использована в качестве таблетки или фармацевтического состава для перорального введения. Кроме того, она может быть составлена в фармацевтическую форму, такую как агент из мелких гранул, мелкие гранулы, гранулы, капсулы, жидкое лекарственное вещество. Когда желательна фармацевтическая форма, такая как порошки, гранулы или капсулы, такая форма может быть легко получена путем добавления подходящего наполнителя, разрыхляющего агента, смазывающего агента, поверхностно-активного вещества и т.д., необходимых для отобранных по размеру частиц лекарственного вещества, полученных упомянутым выше способом, и осуществлением получения традиционным способом. Способы получения таких форм известны специалистам в данной области техники, и подходящий способ может быть адаптирован в соответствии с формой.

Кроме того, если желательна таблетка, покрытая сахаром, и т.п., поверхность состава может быть покрыта подходящей композицией для покрытия.

Обычно химические вещества в качестве фармацевтически активного ингредиента (например, вещество, ингибирующее MTP, вещество, ингибирующее секрецию Апо B) плохо растворимы или нерастворимы в воде, и при их пероральном введении доля дозы, которая действительно всасывается в кровь, является небольшой, и поэтому обладают недостатком низкой биологической доступности. Твердый фармацевтический состав настоящего изобретения, однако, обладает прекрасной растворимостью, пероральной всасываемостью и всасываемостью в кровь, и, следовательно, биологическая доступность химического вещества, плохо растворимого в воде, была резко улучшена.

Более того, твердый состав настоящего изобретения обладает не только улучшенной растворимостью, но и может поддерживать исключительную стабильность.

Твердый состав настоящего изобретения может быть использован в сочетании с другими фармацевтическими составами. Например, твердый состав настоящего изобретения, содержащий в качестве активного ингредиента вещество, ингибирующее MTP, вещество, ингибирующее секрецию Апо B, может быть применено в сочетании с другим лекарственным веществом для лечения гиперлипидемии. В данном случае твердый состав вещества, ингибирующего MTP, или вещества, ингибирующего секрецию Апо B, может приниматься отдельно от другого лекарственного вещества для лечения гиперлипидемии, или, альтернативно, оба могут быть включены в сочетанное лекарственное вещество.

Пример 1

Ниже здесь настоящее изобретение подробно описывается с помощью примеров и примеров тестирования, но настоящее изобретение ими не ограничивается.

Ингибирующее MTP вещество, включающее бензамидное производное, диэтил 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалонат (здесь ниже просто обозначаемое как «ингибирующее MTP вещество»), использовали в качестве химического вещества, плохо растворимого в воде, служащего в качестве активного ингредиента в следующих примерах.

1. Гранулирование

(1) Растворение химического вещества в качестве активного ингредиента

418,5 г ацетона и 46,5 г абсолютного спирта (отношение по массе, %: 9:1) вносили в пропеллерную мешалку, добавляли 30,0 г указанного выше ингибирующего MTP вещества в качестве химического вещества, плохо растворимого в воде, и перемешивали с полученной смесью ацетон/абсолютный спирт и полностью растворяли.

(2) Растворение полимерного вещества

300,0 г поливинилпирролидона (повидон K30) в качестве водорастворимого полимерного вещества постепенно добавляли к указанному выше растворителю, содержащему растворенное ингибирующее MTP вещество, с последующим смешиванием и перемешиванием и тем самым растворением.

(3) Получение наполнителя

Отдельно от этого 239,1 г легкой безводной кремниевой кислоты в качестве наполнителя и 150,0 г карбоксиметилцеллюлозы кальция в качестве разрыхляющего агента смешивали с помощью перемешивающей мешалки и перемешивали до однородности с помощью смешивающего и перемешивающего гранулятора.

(4) Смешивание наполнителя и раствора полимерного вещества

Смесь органического растворителя стадии (2), содержащую растворенные ингибирующее MTP вещество и поливинилпирролидон, постепенно добавляли к смеси легкой безводной кремниевой кислоты, полученной на стадии (3) до приобретения смесью однородности.

(5) Грубое гранулирование

Смесь, полученную в указанной выше (4), гранулировали традиционным способом и затем сушили с помощью вакуумной сушилки.

(6) Сортировка по размеру

Кроме того, осуществляли операцию сортировки по размеру традиционным способом с помощью сита, имеющего размер ячейки 600 мкм для получения гранул сходного размера.

2. Прессование таблеток

Указанный выше процесс гранулирования повторяли дважды, и 150,0 г поперечно сшитого поливинилпирролидона (кросповидон) в качестве разрыхляющего агента и 7,8 г стеарата магния в качестве смазывающего агента смешивали до однородности с 1438,2 г полученных таким образом гранул с использованием смесителя W типа, и затем было получено 1200 таблеток, содержащих приблизительно 133 мг на таблетку (приблизительно 5 мг/таблетку ингибирующего MTP вещества в качестве активного ингредиента), путем прессования таблеток с помощью роторной машины для таблетирования.

Пример 2

Тест растворения

Тест растворения проводили в соответствии со вторым способом фармакопеи Японии (лопастной способ, 50 об/мин) с применением 0,1 мас./об.% деаэрированного раствора лаурилсульфата (900 мл, 37°С). Таблетки (133,00 мг/таблетку; содержащие в общей сложности 5 мг лекарственного вещества), полученные в примере 1, помещали в тестирующий раствор как таковые. В качестве реперного контроля чистое кристаллическое лекарственное вещество помещали в тестирующий раствор как таковое. Температуру доводили до 37±0,1°С. Результаты показаны на фиг.1.

Как видно на фиг.1, 95,45% твердого состава настоящего изобретения растворялось в течение 15 минут, в то время как реперное контрольное соединение (кристаллическое) не растворялось даже после 60 минут.

Учитывая утверждение того, что пища, поступающая в рот, обычно достигает тонкого кишечника в течение приблизительно 15-30 минут, твердый состав настоящего изобретения должен полностью раствориться к моменту, когда состав настоящего изобретения достигает тонкого кишечника, и должен всасываться очень эффективно тонким кишечником, и можно говорить, что это является идеальным для лекарственного вещества, в особенности, направленного на тонкий кишечник.

Кроме того, поскольку лекарственное вещество обладает прекрасной растворимостью, доза может быть снижена, т.е. возможно минимальное введение, и поскольку оно обладает улучшенной растворимостью, количество лекарственного вещества, поступающего в кровь, эффективно возрастает. Это предотвращает транспортировку в печень лекарственного вещества, не являющегося необходимым, которое не разлагается в крови, и в результате может быть предотвращен риск, исходящий от лекарственного вещества (например, возможности ожирения печени под действием ингибирующего MTP вещества), и иногда неожиданный преждевременный риск.

Кроме того, эффект улучшения растворимости, как предполагается, возникает не на основе химических свойств вещества активного ингредиента, а на основе механизма, при котором химическое вещество в качестве активного ингредиента образует твердую дисперсию в форме мелких частиц с водорастворимым полимерным веществом, и водорастворимое полимерное вещество в форме мелких частиц поддерживается в адсорбированном и/или связанном состоянии на поверхности упомянутого выше неорганического пористого вещества и тем самым вносит вклад в улучшение растворимости.

Поэтому способ составления настоящего изобретения может быть применен к широкому спектру лекарственных соединений, не оказываясь под влиянием химических свойств лекарственного вещества в качестве активного ингредиента.

Пример 3

Состав для теста на стабильность и теста, подтверждающего аморфность

Составы для тестирования получали следующим способом для подтверждения стабильности и аморфности настоящего твердого состава.

Между тем, допуская, что основная причина, влияющая на стабильность и кристалличность, зависит от сочетания водорастворимого полимерного вещества и химического вещества, плохо растворимого в воде, твердые дисперсии, состоящие из обоих этих веществ, использовали в качестве тестируемых составов. В качестве химического вещества, плохо растворимого в воде, использовали описанное выше ингибирующее MTP вещество.

Тестируемый состав получали добавлением соответствующего количества ингибирующего MTP вещества к соответствующему количеству подходящего растворителя, как показано ниже, и последующим постепенным добавлением подлежащего тестированию полимерного вещества, его достаточным растворением и осуществлением высушивания, полученного распылением.

Пример 3-1

Порошковый состав получали растворением 5 г ингибирующего MTP вещества и 15 г поливинилпирролидона (Колидона 30, продукта BASF) в смешанном растворителе из 108 г ацетона и 72 г воды и высушиванием распылением.

Пример 3-2

Порошковый состав получали растворением 5 г ингибирующего MTP вещества и 50 г поливинилпирролидона (Колидона 30, продукта BASF) в смешанном растворителе из 270 г ацетона и 180 г воды и высушиванием распылением.

Пример 3-3

Порошковый состав получали растворением 5 г ингибирующего MTP вещества и 15 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SSL, продукта Nippon Soda) в 180 г ацетона и высушиванием распылением.

Пример 3-4

Порошковый состав получали растворением 5 г ингибирующего MTP вещества и 50 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SSL, продукта Nippon Soda) в 450 г ацетона и высушиванием распылением.

Пример 3-5

Порошковый состав получали растворением 5 г ингибирующего MTP вещества и 15 г гидроксипропилметилцеллюлозы (TC-5EW, продукта, произведенного Shin-Etsu Chemical) в смешанном растворителе из 135 г ацетона и 60 г воды и высушиванием распылением.

Пример 3-6

Порошковый состав получали растворением 5 г ингибирующего MTP вещества и 50 г гидроксипропилметилцеллюлозы (TC-5EW, продукта, произведенного Shin-Etsu Chemical) в смешанном растворителе из 375 г ацетона и 150 г воды и высушиванием распылением.

Пример 4

Тест на стабильность в условиях нагревания

Каждый из порошковых составов, полученных в примере 3, тестировали в условиях нагревания при 80°С. Чистоту определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (при длине волны измерения 242 нм). Степень кристаллизации определяли с помощью дифракции рентгеновских лучей. Результаты представлены в таблице 1.

Здесь термин «макс.» в таблице 1 означает процент загрязнения, проявляемый наибольшим пиком среди одного или более одного загрязнений, и «всего» означает суммарный процент всех загрязнений.

Таблица 1

Стабильность порошка ингибирующего MTP вещества,

полученного способом распылительной сушки
Полимерное вещество Смешиваемое отношение ингибирующего MTP вещества/ полимерного вещества Сразу после составления 80°С, в открытом состоянии, через 3 дня
Загрязнения Кристаллическое состояние Загрязнения Кристаллическое состояние
Макс. (%)Всего (%)Макс. (%) Всего (%)
Ингибирующее MTP веществотвердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 0,28 0,40 твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 0,08 0,24 твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046
PVP

(Колидон 30)
1/30,28 0,70Аморфное 0,34 1,35Аморфное
1/10 0,120,53 Аморфное0,19 1,09 Аморфное
HPC

(HPC-SSL)
1/30,08 0,43Аморфное 0,25 0,69Неаморфное
1/10 0,080,46 Аморфное0,36 0,68 Аморфное
HPMC

(TC-5EW)
1/30,12 0,71Аморфное 0,41 0,93Аморфное
1/10 0,230,79 Аморфное0,99 1,62 Аморфное
PVP; Поливинилпирролидон (повидон K30)

HPC; Гидроксипропилцеллюлоза

HPMC; Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910

Как очевидно из приведенной выше таблицы 1, составы настоящего изобретения сохраняли аморфное состояние, не говоря уже об исходном состоянии после составления, в условиях нагревания при 80°С и, следовательно, сохраняли стабильность.

Пример 5

Подтверждение аморфности

Для наблюдения аморфного состояния составов, полученных в примере 3-2, их исследовали с помощью дифракции рентгеновских лучей сразу после получения и в условиях хранения при 40°С в течение одного месяца при различной влажности (11%, 32%, 53%, 75%). Тестирование проводили помещением соответствующего количества образца в алюминиевую ячейку и измерением характера дифракции рентгеновских лучей при скорости сканирования 5° в минуту. Результаты показаны на фиг.2.

Как видно из фиг.2, составы настоящего изобретения сохраняли свое хорошее аморфное состояние в этих условиях и, следовательно, обладают прекрасной стабильностью.

Пример 6

Тест на стабильность в условиях влажности

Каждый из порошковых составов, полученных в примере 3, тестировали в условиях нагревания при 40°С в условиях влажности. Результаты показаны в следующей таблице 2.

Таблица 2

Стабильность порошка ингибирующего MTP соединения, полученного способом распылительной сушки
Твердая дисперсия полимерного вещества ингибирующее MTP соединение/полимерное веществоСразу после составления 40°С

о.в. 11%

1 месяц
40°С

о.в. 32%

1 месяц
40°С

о.в. 53%

1 месяц
Ингибирующее MTP соединение A 0,11
B 0,40
PVP

1/3
A0,11 0,100,09 0,09
B 0,55 0,520,50 0,54
C Аморфное АморфноеАморфное Аморфное
PVP

1/10
A 0,08 0,090,09 0,09
B 0,50 0,510,52 0,53
C Аморфное АморфноеАморфное Аморфное
HPC

1/3
A 0,08 0,080,10 0,09
B 0,43 0,450,50 0,50
C Аморфное АморфноеАморфное Неаморфное
HPC

1/10
A 0,08 0,080,22 0,21
B 0,46 0,480,67 0,64
C Аморфное АморфноеАморфное Аморфное
HPMC2910

1/3
A 0,12 0,180,65 1,19
B 0,71 0,180,65 1,19
C Аморфное АморфноеАморфное Аморфное
HPMC2910

1/10
A 0,23 0,392,36 4,20
B 0,79 1,043,05 4,85
C Аморфное АморфноеАморфное Аморфное
A; Загрязнения макс. (%)

B; Загрязнения суммарные (%)

C; Кристаллическое состояние

о.в.; относительная влажность

Как видно из таблицы 2 выше, поливинилпирролидон и гидроксипропилцеллюлоза, в особенности поливинилпирролидон, показали прекрасную стабильность при различных условиях влажности.

Промышленная применимость

Как следует из результатов упомянутого выше теста на стабильность, твердые составы настоящего изобретения, в особенности твердые составы с применением поливинилпирролидона или гидроксипропилцеллюлозы, особенно предпочтительно поливинилпирролидона, и в дальнейшем использующие эти полимерные вещества для химического вещества в качестве активного ингредиента (например, ингибирующего MTP вещества, вещества, ингибирующего секрецию Апо B) в количестве приблизительно от 3- до 100-кратного по массе, предпочтительно приблизительно от 3- до 20-кратного по массе, особенно предпочтительно приблизительно от 8- до 12-кратного по массе в случае PVP и приблизительно от 6- до 15-кратного по массе в случае HPC, обладают выдающимися свойствами растворения в воде и, кроме того, обладают прекрасной стабильностью.

Твердый состав настоящего изобретения обладает выдающимся свойством растворения в воде, как указано выше, и обеспечивает высокую биологическую доступность. Этот факт имеет три важных последствия. Во-первых, стало возможным практическое применение в качестве лекарственного вещества ряда плохо растворимых химических веществ в качестве активных ингредиентов, например, ингибирующего MTP вещества и/или вещества, ингибирующего секрецию Апо B, благодаря обеспечению высокой биологической доступности; во-вторых, благодаря своему быстрому растворению оно может быстро всасываться тонким кишечником, являющимся местом всасывания лекарственного вещества, и оно избирательно действует на тонкий кишечник, в особенности в случае направленности лекарственного вещества на тонкий кишечник; и, в-третьих, благодаря его чрезвычайно улучшенной растворимости, доза была значительно снижена по сравнению с традиционными составами, и нагрузка на печень, и вероятность побочного действия, такого как ожирение печени, или неожиданного побочного действия снижаются.

Кроме того, сам по себе способ получения предельно прост и, кроме того, эффективен.

Таким образом, твердый состав настоящего изобретения обладает неожиданным свойством растворимости, замечателен по стабильности, и, кроме того, способ его получения является простым и эффективным, и поэтому он может быть широко применен в отношении лекарственных веществ, которые плохо растворимы в воде и которые было трудно применить на практике.

Поэтому когда способ твердого состава настоящего изобретения применяется, например, в отношении веществ, ингибирующих всасывание липидов, таких как ингибирующие MTP вещества, вещества, ингибирующие секрецию Апо B, они могут быть терапевтическими или профилактическими агентами для гиперлипидемии, атеросклероза, заболевания коронарной артерии, липоматоза, сахарного диабета или гипертензии, превосходящими любые из них и не несущими опасности ожирения печени и неожиданных побочных эффектов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердый состав для улучшения растворимости в воде фармацевтически активного ингредиента, включающий фармацевтически активный ингредиент, водорастворимое полимерное вещество и неорганическое пористое вещество и полученный путем смешивания и перемешивания раствора, полученного растворением активного ингредиента и водорастворимого полимерного вещества в органическом растворителе, с неорганическим пористым веществом с последующим гранулированием и высушиванием смеси, отличающийся тем, что

(1) фармацевтически активный ингредиент образует твердую дисперсию вместе с водорастворимым полимерным веществом,

(2) водорастворимое полимерное вещество, образующее твердую дисперсию, находится в форме частиц размером от 0,01 до 100 мкм и

(3) водорастворимое полимерное вещество в форме частиц поддерживается в состоянии, способном адсорбироваться и/или приклеиваться к поверхности неорганического пористого вещества, причем

фармацевтически активный ингредиент представляет собой бензамидное производное, выбранное из следующих соединений:

2-фенил-2-(2-{4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диизобутилового эфира,

2-(2-{4-[этил-(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диметилового эфира,

2-циклопентил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-циклогексил-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4-метил-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-[3-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)пропил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метокси-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(5-хлор-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метил-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты ди-2,2,2-трифторэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(2твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -фтор-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -фтор-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(3твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -хлор-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(5-аминопиридин-2-ил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-пиридин-2-илмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-хлор-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-бром-5-диметилкарбамоил-2-фтор-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-о-толилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-м-толилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-п-толилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(3-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(4-хлорфенил)-2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилянтарной кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(2-метоксифенил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(3-метоксифенил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-(4-метоксифенил)малоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(5,4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{4-[(6-хлор-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-фтор-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-[2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-этокси-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-изопропокси-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-[2-(2-{4-[(5,4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -бис-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-3-диметилкарбамоилфенил}ацетокси)этил]-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира,

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(6-метокси-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира и

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(3-метил-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира, или его соль; и

водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу.

2. Твердый состав по п.1, где массовое отношение водорастворимого полимерного вещества к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 3 до 100.

3. Твердый состав по п.2, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон и массовое отношение поливинилпирролидона к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 3 до 50.

4. Твердый состав по п.2, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу и массовое отношение гидроксипропилцеллюлозы к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 6 до 15.

5. Твердый состав по п.1, где неорганическое пористое вещество представляет собой силикат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат магния, алюмосиликат магния, алюмометасиликат магния, смешанный силикат магния и алюминия, синтетический алюмосиликат, гидратированный диоксид кремния или их смесь.

6. Твердый состав по п.5, где неорганическое пористое вещество представляет собой легкую безводную кремниевую кислоту.

7. Твердый состав по п.1, где массовое отношение неорганического пористого вещества к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 4 до 100.

8. Твердый состав по п.1, где бензамидное производное представляет собой

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир.

9. Твердый состав по п.1, где бензамидное производное представляет собой

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диметиловый эфир.

10. Твердый состав по п.1, где бензамидное производное представляет собой

2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(5-метил-4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир.

11. Твердый состав для улучшения растворимости в воде фармацевтически активного ингредиента, включающий фармацевтически активный ингредиент, водорастворимое полимерное вещество и неорганическое пористое вещество и полученный путем смешивания и перемешивания раствора, полученного растворением активного ингредиента и водорастворимого полимерного вещества в органическом растворителе, с неорганическим пористым веществом с последующим гранулированием и высушиванием смеси, отличающийся тем, что

(1) фармацевтически активный ингредиент представляет собой 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловый эфир или его соль,

(2) водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон,

(3) неорганическое пористое вещество представляет собой легкую безводную кремниевую кислоту,

(4) фармацевтически активный ингредиент образует твердую дисперсию в форме частиц вместе с водорастворимым полимерным веществом и

(5) водорастворимое полимерное вещество в форме частиц поддерживается в состоянии, способном адсорбироваться и/или приклеиваться к поверхности неорганического пористого вещества.

12. Твердый состав по п.11, где размер частиц находится в диапазоне от 0,01 до 100 мкм.

13. Способ получения твердого состава по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что включает смешивание и перемешивание раствора, полученного растворением активного ингредиента и водорастворимого полимерного вещества в органическом растворителе, с неорганическим пористым веществом и затем гранулирование и высушивание смеси.

14. Способ получения твердого состава по п.13, где массовое отношение водорастворимого полимерного вещества к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 3 до 100.

15. Способ получения твердого состава по п.14, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой поливинилпирролидон и массовое отношение поливинилпирролидона к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 3 до 50.

16. Способ получения твердого состава по п.14, где водорастворимое полимерное вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу и массовое отношение гидроксипропилцеллюлозы к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 6 до 15.

17. Способ получения твердого состава по п.13, где неорганическое пористое вещество представляет собой силикат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат магния, алюмосиликат магния, алюмометасиликат магния, смешанный силикат магния и алюминия, синтетический алюмосиликат, гидратированный диоксид кремния или их смесь.

18. Способ получения твердого состава по п.17, где неорганическое пористое вещество представляет собой легкую безводную кремниевую кислоту.

19. Способ получения твердого состава по п.13, где массовое отношение неорганического пористого вещества к фармацевтически активному ингредиенту составляет от 4 до 100.

20. Способ получения твердого состава по п.13, где массовое отношение органического растворителя к водорастворимому полимерному веществу составляет от 1 до 2.

21. Способ получения твердого состава по п.11, отличающийся тем, что включает смешивание и перемешивание раствора, полученного растворением 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтилового эфира или его соли и поливинилпирролидона в органическом растворителе, с легкой безводной кремниевой кислотой и затем гранулирование и высушивание смеси, причем

(1) массовое отношение поливинилпирролидона к 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловому эфиру или его соли составляет от 3 до 50 и

(2) массовое отношение легкой безводной кремниевой кислоты к 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4твердый состав с улучшенными растворимостью и стабильностью и   способ его получения, патент № 2375046 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты диэтиловому эфиру или его соли составляет от 4 до 100.

22. Способ получения по п.21, в котором водорастворимое полимерное вещество образует частицы и размер полученных частиц находится в диапазоне от 0,01 до 100 мкм.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2375046

patent-2375046.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

Патенты РФ в классе A61K9/16:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)

Класс A61K47/36 полисахариды; их производные

Патенты РФ в классе A61K47/36:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
водорастворимая биодеградируемая съедобная упаковочная пленка -  патент 2525926 (20.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)

Класс A61J3/02 порошков

Патенты РФ в классе A61J3/02:
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ обработки упаковки с однократной дозой лекартвенного препарата -  патент 2517140 (27.05.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2514056 (27.04.2014)
установка для получения ультрадисперсных порошков -  патент 2513623 (20.04.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
композиции для лечения неопластических заболеваний -  патент 2488384 (27.07.2013)
способ лиофилизации частиц, имеющих содержащийся в них фармацевтический состав, и фармацевтическая упаковка, содержащая такие частицы -  патент 2481825 (20.05.2013)
порошки для создания жидкой лекарственной формы -  патент 2477133 (10.03.2013)
способ получения борсодержащей гиалуроновой кислоты -  патент 2445978 (27.03.2012)


Наверх