производные хиназолинона и их применение в качестве агонистов каннабиноидного (св) рецептора

Формула изобретения

1. Соединение формулы I



где R¹, R², R³ , R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород; галоген; С₁-С₄алкил,который необязательно замещен С₁-С₄алкоксикарбонилом; С₃ -С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС ₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; SO₂R¹⁰; циано; -SO₂N(R¹⁰ )R¹¹; -S-R¹⁰ или -SOR¹⁰; или R¹ и R² или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают ароматическую или алифатическую карбоциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, или ароматическую или алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;

R⁶ представляет собой -CH₂ -O-C(O)-N(R¹²)R¹³, -CH₂-X-C(O)-R ¹⁴, С₁-C₄алкил или гидроксиС ₁-С₄алкил;

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой С₁-С ₄алкил;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил; С₂-С₄алкенил; С₃-С₇ циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁ -С₄алкил; С₁-С₄алкоксиС ₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С ₄алкил; гидрокси; гидроксиС₁-С₄алкил; фенилС₁-С₄алкил которые необязательно замещены гидрокси, С₁-С₄алкокси, карбокси, С ₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄ алкилом, С₁-С₄алкоксикарбонилом, циано; или R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;

R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂ -С₄алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄ алкил, С₁-С₄алкоксиС₁-С ₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкоксиС ₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄ алкил, дигидроксиС₁-С₄алкил, C₁ -С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксикарбонил, циано, -SO₂ R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)R¹¹ , -S-R¹⁰, -SOR¹⁰, -С₁-С ₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -C₁-C ₄-алкилен-SOR^l0, -C₁-C₄ -алкилен-NH-SO₂R^l0, -C₁-C ₄-алкилен-CON(R¹⁰)R¹¹, -CON(R ¹⁰)R¹¹, -С₁-С₄-алкилен-С(O)OR ¹⁰, фторалкил, или R¹² и R¹³ образуют замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксиметила, гидрокси и оксогруппы;

R¹⁴ представляет собой NH, C₁-C ₄алкил-NH-, С₂-С₄алкенил-NH-, С ₃-С₇циклоалкил-NH-, С₃-С₇ циклоалкилС₁-C₄алкил-NH-,

С ₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-C ₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкил-NH-, дигидроксиС₁-С₄алкил-NH-, C₁ -C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил-NH-, С₁-С₄алкоксикарбонил-NH-, -NH-C₁ -C₄-алкилен-CN, -NH-SO₂R¹⁰, -NH-SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -NH-C ₁-C₄-алкилен-S-R¹⁰, -NH-SOR¹⁰ , -NH-С₁-С₄-алкилен-SO₂R ¹⁰, -NH-С₁-С₄-алкилен-SOR¹⁰ , -NH-C₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R ¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-CON(R¹⁰ )R¹¹, -NH-CON(R¹⁰)R¹¹, -NH-C ₁-C₄-алкилен-C(O)OR¹⁰, -NH-фторалкил, или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома;

Х представляет собой О или СН₂;

при условии, что когда R¹ представляет собой галоген, метил, этил, метокси, трифторметил или водород и R², R³, R⁴ представляют собой водород, метил или метокси и R⁵ представляет собой водород, метил или галоген, R¹² не является водородом, С₂-С₄алкилом, С₂-С ₄алкенилом, гидроксиС₁-С₄алкилом,

-C₁-C₄-алкилен-SO₂R ¹⁰ или -С₁-С₄-алкилен-SOR¹⁰ ;

в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

2. Соединение формулы I по п.1, в котором R¹ представляет собой -SO₂NHCH₃ и другие радикалы и символы имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей этиловый эфир 2-этилкарбамоилоксиметил-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(2-гидроксиэтилкарбамоилоксиметил)-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты, в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

4. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³ и R ¹³ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы II



где R¹, R², R³ , R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;

с соединением формулы III



где R¹² является таким, как определено в п.1,

и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

5. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³ и R ¹³ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы IV



где R¹, R², R³ , R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;

с соединением формулы V



где R¹² является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

6. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶=-CH₂-X-C(O)-R¹⁴ X=CH₂, включающий

взаимодействие соединения формулы VI



где R¹, R², R³ , R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;

с соединением формулы VII



где R является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

7. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶=-СН₂-Х-С(O)-R¹⁴ и Х=O, включающий взаимодействие соединения формулы VIII



где R¹, R², R³ , R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;

с соединением формулы VII



где R¹⁴ является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

8. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶ представляет собой С₁-С ₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил, включающий взаимодействие соединения формулы IX



где R¹, R², R³ , R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в п.1 и R⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или гидроксиС₁ -С₄алкил, с соединением формулы Х



где R⁹ является таким, как определено в п.1 и Y представляет собой уходящую группу;

и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотной аддитивной соли.

9. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, обладающее свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора.

10. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли пригодное для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора, включающая соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем.

12. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в качестве фармацевтического агента для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

13. Применение соединения по пп.1-5 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, или состояния, в котором играет роль, или включена активация каннабиноидного рецептора.

14. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения глаукомы.

15. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

16. Способ лечения или предотвращения глаукомы, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.