ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы и способ их получения

Классы МПК:C07D217/24 атомы кислорода
C07D217/16 замещенными атомами кислорода
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-07-04
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионам общей формулы:

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232

III: R=H, Ar=Ph (a), C6H 4F-n (б), R-OMe, Ar=Ph (в), C6H4OMe-n (г), C6H4F-n (д), C6H4 NO2-n (e). Изобретение также относится к способу получения указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем. 2 н.п. ф-лы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,4-дигидроизохинолина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений, получаемый взаимодействием 5-фенилфуран-2,3-диона (I) с 3,3-пентаметилен-1-метил-3,4-дигидроизохинолином (II) в абсолютном бензоле или абсолютном хлороформе в течение 3-20 минут (Журнал органической химии. 1996. Вып. 32. С.319). Синтез структурного аналога (III) осуществляется по следующей схеме:

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232

К недостаткам данного способа относится большая недоступность фурандионов в отличие от (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов (алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот), которые являются продуктами раскрытия цикла фурандионов спиртами и могут быть синтезированы конденсацией Кляйзена ацетофенонов с диалкилоксалатами.

Задачей изобретения является разработка более простого способа синтеза неописанных в литературе (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов (алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот) (IV a-д) с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (II а, в), взятыми в соотношении 1:1 по схеме:

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232

II: R=H (a), OMe (б); IV: Alk=Me. Ar=Ph (а), C6H4OMe-n (б), C6H 4F-n (в), C6H4NO2-n (г), Alk=Et, Ar=C6H4NO2-n (д); III: R=Н, Ar=Ph (a), C6H4F-n (6), R=OMe, Ar=Ph (в), С6Н4ОМе-n (г), C6H 4F-n (д), C6H4NO2-n (e)

Процесс ведут при температуре 60-65°С, а в качестве растворителя используют абсолютный хлороформ. Данная реакция сопровождается ацилированием группы (2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232 -СН туатомерной енаминоформы С изохинолинов (II а, б) сложноэфирной группой соединений (IV a-д), что является для них нехарактерным - обычно при реакциях соединений (IV a-д) с нуклеофилами происходит замещение у наиболее электрофильного (2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232 -углеродного атома.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноаты (алкиловые эфиры ароилпировиноградных кислот), которые являются более доступными, чем фурандионы, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (2Z,5Z)-3-Гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-фенилпент-2-ен-1,4-дион (IIIa).

Раствор 5.0 ммоль (Z)-метил 2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-еноата (IVa) и 5.0 ммоль изохинолина (IIa) в 20 мл абсолютного хлороформа кипятили 5 ч, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIa) отфильтровывали, кристаллизовали из этанола. Выход, 89%. Т.пл. 146-148°С (разл.).

Найдено, %: С 75.99; Н 6.11; N 3.88. C22H21NO3.

Вычислено, %: С 76.06; Н 6.09; N 4.03.

Пример 2. (2Z,5Z)-3-Гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-(4-фторфенил)пент-2-ен-1,4-дион (IIIб).

Раствор 5.0 ммоль (Z)-метил 2-гидрокси-4-оксо-4-(фторфенил)бут-2-еноата (IVб) и 5.0 ммоль изохинолина (IIa) в 20 мл абсолютного хлороформа кипятили 5 ч, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIб) отфильтровывали, кристаллизовали из этанола. Выход, 87%. Т.пл. 108-110°С (разл.).

Найдено, %: С 72.30; Н 5.58; N 3.70. C22H20NO3F.

Вычислено, %: С 72.32; Н 5.52; N 3.83.

Пример 3. (2Z,5Z)-3-Гидрокси-5-(3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-фенилпент-2-ен-1,4-дион (IIIв).

Раствор 5.0 ммоль (Z)-метил 2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-еноата (IVв) и 5.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного хлороформа кипятили 5 ч, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIв) отфильтровывали, кристаллизовали из этилацетата. Выход, 92%. Т.пл. 174-176°С (разл.).

Найдено, %: С 70.57; Н 6.30; N 3.41. C24H25NO5.

Вычислено, %: С 70.75; Н 6.18; N 3.44.

Пример 4. (2Z,5Z)-3-Гидрокси-5-(3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-(4-метоксифенил)пент-2-ен-1,4-дион (IIIг).

Раствор 5.0 ммоль (Z)-метил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-метоксифенил)бут-2-еноата (IVг) и 5.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного хлороформа кипятили 5 ч, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIг) отфильтровывали, кристаллизовали из этанола. Выход, 91%. Т.пл. 153-155°С (разл.).

Найдено, %: С 68.64; Н 6.31; N 3.16. C25H27NO6.

Вычислено, %: С 68.64; Н 6.22; N 3.20.

Пример 5. (2Z,5Z)-3-Гидрокси-5-(3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-(4-фторфенил)пент-2-ен-1,4-дион (IIIд).

Раствор 5.0 ммоль (Z)-метил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-фторфенил)бут-2-еноата (IVв) и 5.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного хлороформа кипятили 5 ч, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIд) отфильтровывали, кристаллизовали из этанола. Выход, 91%. Т.пл. 173-175°С (разл.).

Найдено, %: С 67.72; Н 5.70; N 3.29. C24H24NO5F.

Вычислено, %: С 67.75; Н 5.69; N 3.29.

Пример 6. (2Z,5Z)-3-Гидрокси-5-(3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-(4-нитрофенил)пент-2-ен-1,4-дион (IIIе).

Раствор 5.0 ммоль (Z)-метил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-нитрофенил)бут-2-еноата (IVг) и 5.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного хлороформа кипятили 5 ч, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIе) отфильтровывали, кристаллизовали из этанола. Выход, 86%. Т.пл. 148-150°С (разл.).

Найдено, %: С 63.59; Н 5.41; N 6.03. C24H24N2O7.

Вычислено, %: С 63.71; Н 5.35; N 6.19.

Пример 7. (2Z,5Z)-3-Гидрокси-5-(3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-(4-нитрофенил)пент-2-ен-1,4-дион (IIIe).

Раствор 5.0 ммоль (Z)-этил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-нитрофенил)бут-2-еноата (IVд) и 5.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного хлороформа кипятили 5 ч, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIe) отфильтровывали, кристаллизовали из этанола. Выход 85%. Т.пл. 148-150°С (разл.).

Найдено, %: С 63.59; Н 5.41; N 6.03. C24 H24N2O7.

Вычислено, %: С 63.71; Н 5.35; N 6.19.

В ИК спектрах (вазелиновое масло) соединений (IIIа-е) присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН и группы NH, участвующих в образовании внутримолекулярных водородных связей (ВВС), в виде широкой полосы в области 3150-3195 см-1, карбонильных групп в положении 1 и 4, участвующих в образовании ВВС, в виде широкой полосы в области 1593-1603 см-1.

В спектрах ЯМР 1H растворов соединений (IIIа-е) в ДМСО-d6 кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет шести протонов двух метальных групп в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 1.30-1.32 м.д., синглет двух протонов группы СН2 в положении 4 изохинолинового фрагмента в области 2.84-2.99 м.д., синглет протона группы С5Н в области 6.35-6.60 м.д., синглет протона группы C2H в области 7.07-7.22 м.д., синглет протона группы NH в области 12.02-12.58 м.д., уширенный синглет протона енольной группы ОН в области 15.80-16.20 м.д., относящиеся к енольной форме А соединений (IIIа-е). Кроме того, в спектрах ЯМР 1H растворов соединений (IIIа-е) в ДМСО-d6 имеются минорные наборы сигналов дикетонной формы В: сигналы протонов ароматических колец и связанных с ними групп, синглет шести протонов двух метальных групп в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 1.26-1.28 м.д., синглет двух протонов группы СН2 в положении 4 изохинолинового фрагмента в области 2.81-2.96 м.д., синглет двух протонов группы C2H2 в области 4.40-4.55 м.д., синглет протона группы С5Н в области 6.13-6.36 м.д., синглет протона группы NH в области 11.54-11.72 м.д. Спектральные характеристики соединений (IIIа-е) свидетельствуют о их существовании в растворе в ДМСО-d6 в виде смеси енольной формы А и дикетонной формы В в соотношении ~9:1.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы практически с количественным выходом из (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов (алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот), которые являются более доступными соединениями, чем 5-арилфуран-2,3-дионы.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы общей формулы

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232

III: R=H, Ar=Ph (а), C6H4 F-n (б), R-OMe, Ar-Ph (в), C6H4OMe-n (г), C6H4F-n (д), C6H4 NO2-n (е).

2. Способ получения (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов общей формулы

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232

III: R=H, Ar=Ph (а), C6H4 F-n (б), R=OMe, Ar=Ph (в), C6H4OMe-n (г), C6H4F-n (д), C6H4 NO2-n (e), отличающийся тем, что (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноаты (алкиловые эфиры ароилпировиноградных кислот) (IVa-д)

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232

IV: Alk=Me, Ar=Ph (а), C6H4 OMe-n (б), C6H4F-n (в), C6H 4NO2-n (г), Alk=Et,

Ar=C6 H4NO2-n (д)

подвергают взаимодействию с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (II а, б)

(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы   и способ их получения, патент № 2374232

II: R=H (а), OMe (б).


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2374232

patent-2374232.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D217/24 атомы кислорода

Патенты РФ в классе C07D217/24:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
соединение -  патент 2505532 (27.01.2014)
новые соединения 707 и их применение -  патент 2472781 (20.01.2013)
замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона -  патент 2468011 (27.11.2012)
замещенные циклоалкиламином производные изохинолона -  патент 2457203 (27.07.2012)
производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2440988 (27.01.2012)
(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения -  патент 2417221 (27.04.2011)
амидные производные -  патент 2396259 (10.08.2010)
(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения -  патент 2374231 (27.11.2009)
конденсированное 4-оксопиримидиновое производное -  патент 2358969 (20.06.2009)

Класс C07D217/16 замещенными атомами кислорода

Патенты РФ в классе C07D217/16:
селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний -  патент 2497822 (10.11.2013)
n-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью -  патент 2491277 (27.08.2013)
производные 1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-фенилпропана -  патент 2481333 (10.05.2013)
1-замещенные производные тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения -  патент 2468010 (27.11.2012)
способ получения 1-ацетилизохинолина -  патент 2404166 (20.11.2010)
арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина -  патент 2388751 (10.05.2010)
производные тетрагидроизохинолилацетамида в качестве антагонистов орексинового рецептора -  патент 2345985 (10.02.2009)
замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств, а также содержащие их лекарственные средства -  патент 2343147 (10.01.2009)
производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения -  патент 2293728 (20.02.2007)
производные тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2276140 (10.05.2006)


Наверх