(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения

Формула изобретения

1. (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны общей формулы



III: R=Н, Alk¹=Alk²=Me, Ar=Ph (a), Ar=С₆Н₄Ме-n (б), Alk¹ =Me, Alk²=Bu, Ar=Ph (в), Ar=С₆Н₄ Ме-n (г), R=OMe, Alk¹=Alk²=Me, Ar=Ph (д), Ar=C₆H₄Me-n (e), R=OEt, Alk¹ =Alk²=Me, Ar=Ph (ж).

2. Способ получения (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-онов общей формулы



III: R=Н, Alk¹=Alk²=Me, Ar=Ph (a), Ar=С₆Н₄Ме-n (б), Alk¹ =Me, Alk²=Bu, Ar=Ph (в), Ar=С₆Н₄ Ме-n (г), R=OMe, Alk¹=Alk²=Me, Ar=Ph (д), Ar=C₆H₄Me-n (e), R=OEt, Alk¹ =Alk²=Me, Ar=Ph (ж),

отличающийся тем, что 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-оны (Iа,б) подвергают взаимодействию с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIa-г) в среде органического растворителя.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°С.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,4-дигидроизохинолина, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

1. Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 5-арилфуран-2,3-дионов (Ia-ж) с 3,3-диалкил-1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIа-г) в абсолютном бензоле или абсолютном хлороформе в течение 2-30 минут (Журнал органической химии. 1996. Вып.32. С319). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

I: Ar = Ph (а), C₆H₄ Ме-n (б), С₆H₄Cl-n (в), С₆Н ₄ОМе-n (г), C₆H₄NO₂-n (д), C₆H₄F-n (е),

С₆ Н₄ Вr-n (ж); II: R=Н, Alk¹=Alk² =Me (a), Alk¹=Me, Alk²=Bu (б), R=OMe, Alk ¹=Alk²=Me (в), R+R=OCH₂CH₂ O, Alk¹=Alk²=Me (г); III: R=H, Alk ¹=Alk²=Me, Ar=Ph (a), Ar=С₆Н ₄Ме-n (б), Ar=С₆Н₄Сl-n (в), Ar=C ₆H₄F-n (г), Ar=С₆Н₄Вr-n (д), Alk¹=Me, Alk²=Bu, Ar=С₆ Н₄Ме-n (e), R=OMe, Alk¹=Alk² =Me, Ar=Ph (ж), Ar=С₆Н₄Ме-n (з), Ar=С ₆Н₄Сl-n (и), Ar=С₆Н₄ОМе-n (к), Ar=С₆H₄NO₂-n (л), Ar=C ₆H₄F-n (м), R+R=OCH₂CH₂ O, Alk¹=Alk²=Me, Ar=Ph (н).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения аналогичных соединений с боковой цепью из четырех атомов углерода.

Задачей изобретения является разработка способа синтеза (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-бут-3-ен-4-онов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 6-арил-2,2-диметил-4H-1,3-диоксин-4-онов (Iа,б) с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIа-г), взятыми в соотношении 1:1 по схеме:

I: Ar=Ph (а), C₆H₄ Me-n (б); II: R=H, Alk¹=Alk²=Me (a), Alk ¹=Me, Alk²=Bu (б), R=OMe, Alk¹=Alk ²=Me (в), R=OEt, Alk¹=Alk²=Me (г); III: R=H, Alk¹=Alk²=Me, Ar=Ph (a), Ar=С ₆Н₄Ме-n (б), Alk¹=Me, Alk² =Bu, Ar=Ph (в), Ar=С₆Н₄Ме-n (г), R=OMe, Alk¹=Alk²=Me, Ar=Ph (д), Ar=С₆ Н₄Ме-n (e), R=OEt, Alk¹=Alk² =Me, Ar=Ph (ж).

Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол. Данная реакция сопровождается ацилированием группы -СН таутомерной енаминоформы А изохинолинов (IIа-г) ароилкетенами (IV), генерируемыми при термическом элиминировании молекулы ацетона из 6-арил-2,2-диметил-4H-1,3-диоксин-4-онов (1а,б).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-бут-3-ен-4-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты - 6-арил-2,2-диметил-4H-1,3-диоксин-4-оны, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIа)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIа) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIа) отфильтровывали. Выход 85%, масло.

Найдено, %: С 78.82; Н 6.75; N 4.20. C₂₁H₂₁NO₂ .

Вычислено, %: С 78.97; Н 6.63; N 4.39.

Пример 2

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-Диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (IIIб)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она (1б) и 2.0 ммоль изохинолина (IIа) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIб) отфильтровывали. Выход 86%, масло.

Найдено, %: С 79.24; Н 7.15; N 4.02. C₂₂H₂₃NO₂ .

Вычислено, %: С 79.25; Н 6.95; N 4.20.

Пример 3

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIв)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIв) отфильтровывали. Выход 84%, масло.

Найдено, %: С 79.68; Н 7.53; N 3.70. C₂₄H₂₇NO₂ .

Вычислено, %: С 79.74; Н 7.53; N 3.87.

Пример 4

(1Z,3Z)-4-Гидpoкcи-1-(3-бyтил-3-мeтил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (IIIг)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она (Iб) и 2.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIг) отфильтровывали. Выход 85%. Т.пл. 164-166°С (разл.).

Найдено, %: С 79.85; Н 7.83; N 3.59. C₂₅ H₂₉NO₂.

Вычислено, %: С 79.96; Н 7.78; N 3.73.

Пример 5

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIд)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIв) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIд) отфильтровывали. Выход 87%. Т.пл. 142-143°С (разл.).

Найдено, %: С 72.68; Н 6.84; N 3.67. C₂₃ H₂₅NO₄.

Вычислено, %: С 72.80; Н 6.64; N 3.69.

Пример 6

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (IIIе)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она (Iб) и 2.0 ммоль изохинолина (IIв) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIе) отфильтровывали. Выход 88%. Т.пл. 139-141°С (разл.).

Найдено, %: С 73.25; Н 6.94; N 3.53. C₂₄ H₂₇NO₄.

Вычислено, %: С 73.26; Н 6.92; N 3.56.

Пример 7

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-диметил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIж)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIг) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIж) отфильтровывали. Выход 89%. Т.пл. 133-135°С (разл.).

Найдено, %: С 73.61; Н 7.25; N 3.43. C₂₅ H₂₉NO₄.

Вычислено, %: С 73.69; Н 7.17; N 3.44.

В ИК-спектрах (вазелиновое масло) соединений (IIIа-ж) присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН и группы NH, участвующих в образовании внутримолекулярных водородных связей (ВВС), в виде широкой полосы в области 3384-3417 см^-1, карбонильной группы в положении 2, участвующей в образовании ВВС, в виде широкой полосы в области 1582-1591 см^-1.

В спектрах ЯМР ¹Н соединений (IIIа-ж) кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет шести протонов двух метильных групп в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 1.27-1.28 м.д. [у соединений (IIIа, б, д-ж)], синглет трех протонов метильной группы при 1.27 м.д. и группа сигналов девяти протонов бутильной группы в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 0.96-1.22 м.д. [у соединений (IIIв, г)], синглет двух протонов группы СН₂ в положении 4 изохинолинового фрагмента в области 2.82-2.91 м.д., синглет протона группы С ¹Н в области 5.67-5.77 м.д., синглет протона группы С ³Н в области 6.18-6.28 м.д., синглет протона группы NH в области 10.42-10.57 м.д., синглет протона енольной группы ОН в области 16.04-16.07 м.д., относящиеся к кетоенольной форме В соединений (IIIа-ж). Кроме того, в спектрах ЯМР ¹ Н соединений (IIIа-ж) имеются минорные наборы сигналов дикетонной формы С: сигналы протонов ароматических колец и связанных с ними групп, синглет шести протонов двух метильных групп в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 1.19-1.20 м.д. [у соединений (IIIа, б, д-ж)], синглет трех протонов метильной группы при 1.24 м.д. и группа сигналов девяти протонов бутильной группы в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 0.90-1.16 м.д. [у соединений (IIIв, г)], синглет двух протонов группы СН₂ в положении 4 изохинолинового фрагмента в области 2.76-2.86 м.д., синглет двух протонов группы С³Н₂ в области 4.00-4.10 м.д., синглет протона группы С¹Н в области 5.76-5.87 м.д., синглет протона группы NH в области 10.95-11.08 м.д. Спектральные характеристики соединений (IIIа-ж) свидетельствуют о их существовании в растворе в ДМСО-d₆ в виде смеси кетоенольной формы В и дикетонной формы С в соотношении ~9:1.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-бут-3-ен-4-оны практически с количественным выходом, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 8

Фармакологическое исследование (1Z,3Z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-она (IIIг) и (1Z,3Z)-4-гидрокси-1-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-она (IIIд) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIг, д) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 г (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper.Gher., 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIг, д) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIг, д)
№ соединения	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса через
2 часа	2,5 часа
IIIг	50, в/б		21,7±3,12
IIIд	50, в/б		18,3±2,10
Контроль 2% крахм. слизь	50, в/б	8,9±0,8	10,6±1,21
Анальгин	93 (ЕД50) [2]	12,8±1,9	16,3±3,0