ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения

Классы МПК:C07D217/24 атомы кислорода
C07D217/12 с радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца
A61K31/472  не конденсированные изохинолины, например папаверин
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-11-19
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-онам общей формулы:

(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231

III: R=Н, Alk1=Alk2 =Me, Ar=Ph (a), Ar=С6Н4Ме-n (б), Alk 1=Me, Alk2=Bu, Ar=Ph (в), Ar=C6H 4Me-n (г), R=OMe, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (д), Ar=C6H4Me-n (e), R=OEt, Alk1 =Alk2=Me, Ar=Ph (ж). Изобретение также относится к способу их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,4-дигидроизохинолина, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

1. Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 5-арилфуран-2,3-дионов (Ia-ж) с 3,3-диалкил-1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIа-г) в абсолютном бензоле или абсолютном хлороформе в течение 2-30 минут (Журнал органической химии. 1996. Вып.32. С319). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231

I: Ar = Ph (а), C6H4 Ме-n (б), С6H4Cl-n (в), С6Н 4ОМе-n (г), C6H4NO2-n (д), C6H4F-n (е),

С6 Н4 Вr-n (ж); II: R=Н, Alk1=Alk2 =Me (a), Alk1=Me, Alk2=Bu (б), R=OMe, Alk 1=Alk2=Me (в), R+R=OCH2CH2 O, Alk1=Alk2=Me (г); III: R=H, Alk 1=Alk2=Me, Ar=Ph (a), Ar=С6Н 4Ме-n (б), Ar=С6Н4Сl-n (в), Ar=C 6H4F-n (г), Ar=С6Н4Вr-n (д), Alk1=Me, Alk2=Bu, Ar=С6 Н4Ме-n (e), R=OMe, Alk1=Alk2 =Me, Ar=Ph (ж), Ar=С6Н4Ме-n (з), Ar=С 6Н4Сl-n (и), Ar=С6Н4ОМе-n (к), Ar=С6H4NO2-n (л), Ar=C 6H4F-n (м), R+R=OCH2CH2 O, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (н).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения аналогичных соединений с боковой цепью из четырех атомов углерода.

Задачей изобретения является разработка способа синтеза (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-бут-3-ен-4-онов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 6-арил-2,2-диметил-4H-1,3-диоксин-4-онов (Iа,б) с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIа-г), взятыми в соотношении 1:1 по схеме:

(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231

I: Ar=Ph (а), C6H4 Me-n (б); II: R=H, Alk1=Alk2=Me (a), Alk 1=Me, Alk2=Bu (б), R=OMe, Alk1=Alk 2=Me (в), R=OEt, Alk1=Alk2=Me (г); III: R=H, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (a), Ar=С 6Н4Ме-n (б), Alk1=Me, Alk2 =Bu, Ar=Ph (в), Ar=С6Н4Ме-n (г), R=OMe, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (д), Ar=С6 Н4Ме-n (e), R=OEt, Alk1=Alk2 =Me, Ar=Ph (ж).

Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол. Данная реакция сопровождается ацилированием группы (1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231 -СН таутомерной енаминоформы А изохинолинов (IIа-г) ароилкетенами (IV), генерируемыми при термическом элиминировании молекулы ацетона из 6-арил-2,2-диметил-4H-1,3-диоксин-4-онов (1а,б).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-бут-3-ен-4-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты - 6-арил-2,2-диметил-4H-1,3-диоксин-4-оны, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIа)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIа) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIа) отфильтровывали. Выход 85%, масло.

Найдено, %: С 78.82; Н 6.75; N 4.20. C21H21NO2 .

Вычислено, %: С 78.97; Н 6.63; N 4.39.

Пример 2

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-Диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (IIIб)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она (1б) и 2.0 ммоль изохинолина (IIа) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIб) отфильтровывали. Выход 86%, масло.

Найдено, %: С 79.24; Н 7.15; N 4.02. C22H23NO2 .

Вычислено, %: С 79.25; Н 6.95; N 4.20.

Пример 3

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIв)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIв) отфильтровывали. Выход 84%, масло.

Найдено, %: С 79.68; Н 7.53; N 3.70. C24H27NO2 .

Вычислено, %: С 79.74; Н 7.53; N 3.87.

Пример 4

(1Z,3Z)-4-Гидpoкcи-1-(3-бyтил-3-мeтил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (IIIг)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она (Iб) и 2.0 ммоль изохинолина (IIб) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIг) отфильтровывали. Выход 85%. Т.пл. 164-166°С (разл.).

Найдено, %: С 79.85; Н 7.83; N 3.59. C25 H29NO2.

Вычислено, %: С 79.96; Н 7.78; N 3.73.

Пример 5

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIд)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIв) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIд) отфильтровывали. Выход 87%. Т.пл. 142-143°С (разл.).

Найдено, %: С 72.68; Н 6.84; N 3.67. C23 H25NO4.

Вычислено, %: С 72.80; Н 6.64; N 3.69.

Пример 6

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (IIIе)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она (Iб) и 2.0 ммоль изохинолина (IIв) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIе) отфильтровывали. Выход 88%. Т.пл. 139-141°С (разл.).

Найдено, %: С 73.25; Н 6.94; N 3.53. C24 H27NO4.

Вычислено, %: С 73.26; Н 6.92; N 3.56.

Пример 7

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3,3-диметил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-он (IIIж)

Раствор 2.0 ммоль 2,2-диметил-6-фенил-4H-1,3-диоксин-4-она (Iа) и 2.0 ммоль изохинолина (IIг) в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (IIIж) отфильтровывали. Выход 89%. Т.пл. 133-135°С (разл.).

Найдено, %: С 73.61; Н 7.25; N 3.43. C25 H29NO4.

Вычислено, %: С 73.69; Н 7.17; N 3.44.

В ИК-спектрах (вазелиновое масло) соединений (IIIа-ж) присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН и группы NH, участвующих в образовании внутримолекулярных водородных связей (ВВС), в виде широкой полосы в области 3384-3417 см-1, карбонильной группы в положении 2, участвующей в образовании ВВС, в виде широкой полосы в области 1582-1591 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н соединений (IIIа-ж) кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет шести протонов двух метильных групп в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 1.27-1.28 м.д. [у соединений (IIIа, б, д-ж)], синглет трех протонов метильной группы при 1.27 м.д. и группа сигналов девяти протонов бутильной группы в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 0.96-1.22 м.д. [у соединений (IIIв, г)], синглет двух протонов группы СН2 в положении 4 изохинолинового фрагмента в области 2.82-2.91 м.д., синглет протона группы С 1Н в области 5.67-5.77 м.д., синглет протона группы С 3Н в области 6.18-6.28 м.д., синглет протона группы NH в области 10.42-10.57 м.д., синглет протона енольной группы ОН в области 16.04-16.07 м.д., относящиеся к кетоенольной форме В соединений (IIIа-ж). Кроме того, в спектрах ЯМР 1 Н соединений (IIIа-ж) имеются минорные наборы сигналов дикетонной формы С: сигналы протонов ароматических колец и связанных с ними групп, синглет шести протонов двух метильных групп в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 1.19-1.20 м.д. [у соединений (IIIа, б, д-ж)], синглет трех протонов метильной группы при 1.24 м.д. и группа сигналов девяти протонов бутильной группы в положении 3 изохинолинового фрагмента в области 0.90-1.16 м.д. [у соединений (IIIв, г)], синглет двух протонов группы СН2 в положении 4 изохинолинового фрагмента в области 2.76-2.86 м.д., синглет двух протонов группы С3Н2 в области 4.00-4.10 м.д., синглет протона группы С1Н в области 5.76-5.87 м.д., синглет протона группы NH в области 10.95-11.08 м.д. Спектральные характеристики соединений (IIIа-ж) свидетельствуют о их существовании в растворе в ДМСО-d6 в виде смеси кетоенольной формы В и дикетонной формы С в соотношении ~9:1.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-бут-3-ен-4-оны практически с количественным выходом, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 8

Фармакологическое исследование (1Z,3Z)-4-гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-она (IIIг) и (1Z,3Z)-4-гидрокси-1-(3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-фенилбут-3-ен-2-она (IIIд) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIг, д) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 г (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper.Gher., 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - с.152). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIг, д) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIг, д)
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через
2 часа2,5 часа
IIIг 50, в/б(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231 21,7±3,12
IIIд 50, в/б(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231 18,3±2,10
Контроль 2% крахм. слизь50, в/б8,9±0,8 10,6±1,21
Анальгин 93 (ЕД50) [2] 12,8±1,916,3±3,0

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны общей формулы

(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231

III: R=Н, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (a), Ar=С6Н4Ме-n (б), Alk1 =Me, Alk2=Bu, Ar=Ph (в), Ar=С6Н4 Ме-n (г), R=OMe, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (д), Ar=C6H4Me-n (e), R=OEt, Alk1 =Alk2=Me, Ar=Ph (ж).

2. Способ получения (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-онов общей формулы

(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны   и способ их получения, патент № 2374231

III: R=Н, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (a), Ar=С6Н4Ме-n (б), Alk1 =Me, Alk2=Bu, Ar=Ph (в), Ar=С6Н4 Ме-n (г), R=OMe, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (д), Ar=C6H4Me-n (e), R=OEt, Alk1 =Alk2=Me, Ar=Ph (ж),

отличающийся тем, что 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-оны (Iа,б) подвергают взаимодействию с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (IIa-г) в среде органического растворителя.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°С.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2374231

patent-2374231.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D217/24 атомы кислорода

Патенты РФ в классе C07D217/24:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
соединение -  патент 2505532 (27.01.2014)
новые соединения 707 и их применение -  патент 2472781 (20.01.2013)
замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона -  патент 2468011 (27.11.2012)
замещенные циклоалкиламином производные изохинолона -  патент 2457203 (27.07.2012)
производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2440988 (27.01.2012)
(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения -  патент 2417221 (27.04.2011)
амидные производные -  патент 2396259 (10.08.2010)
(2z,5z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы и способ их получения -  патент 2374232 (27.11.2009)
конденсированное 4-оксопиримидиновое производное -  патент 2358969 (20.06.2009)

Класс C07D217/12 с радикалами, замещенными гетероатомами, связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца

Патенты РФ в классе C07D217/12:
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2н)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения -  патент 2417221 (27.04.2011)
производные бензохиназолина и их применение для лечения костных нарушений -  патент 2416602 (20.04.2011)
производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah -  патент 2364586 (20.08.2009)
производные сульфониламиноуксусной кислоты и их применение в качестве антагонистов рецепторов орексина -  патент 2334735 (27.09.2008)
способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов -  патент 2326114 (10.06.2008)
замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство -  патент 2298003 (27.04.2007)

Класс A61K31/472  не конденсированные изохинолины, например папаверин

Патенты РФ в классе A61K31/472:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
соединение -  патент 2505532 (27.01.2014)
8-замещенные производные изохинолина и их применение -  патент 2504544 (20.01.2014)
n-изопропиламида 2-(6,7-диметокси-3-спиро-циклопентил-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, обладающий гипертензивной активностью -  патент 2491277 (27.08.2013)
комбинированное жаропонижающее лекарственное средство в форме ректальных суппозиториев -  патент 2483719 (10.06.2013)
производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2 -  патент 2479578 (20.04.2013)
способ лечения вторичной лактазной недостаточности -  патент 2477633 (20.03.2013)
способ лечения последствий детского церебрального паралича -  патент 2477097 (10.03.2013)
новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания -  патент 2474575 (10.02.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх