гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида, проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора прорастания семян пшеницы

Классы МПК:C07C237/20 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца
A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
A61P31/04 антибактериальные средства
A01N37/18 содержащие группу -CO-N< , например амиды и(или) имиды карбоновых кислот; их тиоаналоги
A01P21/00 Регуляторы роста растений
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-08-08
публикация патента:

Изобретение направлено на получение нового соединения - гидробромида 3-[N-(3-этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-N-бензилбутанамида, расширяющего ассортимент веществ с рострегулирующими свойствами и обладающего антимикробной активностью. При использовании заявляемого соединения в оптимальной дозе отмечено, что ростстимулирующее действие на проростках пшеницы значительно превосходит контроль и аналоги по строению и действию; при использовании предлагаемого соединения на бактериях золотистого стафилококка наблюдается существенное возрастание бактериостатического и бактерицидного действия по сравнению с аналогом по действию. 2 табл.

гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223

Изобретение направлено на получение нового соединения - гидробромиду 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-N-бензилбутанамида формулы 1:

гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223

которое: а) может найти применение в медицине в качестве антисептического средства; б) в сельском хозяйстве - в качестве стимулятора прорастания семян пшеницы.

Указанное соединение, его химические и биологические свойства в литературе не известны.

К наиболее близким аналогам по структуре и действию в качестве стимулятора прорастания семян пшеницы относится 3-бензиламино-4-гидрокси-N-бензилбутанамид формулы 2:

гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223

ближайшим аналогом по структуре и противомикробному действию заявляемому соединению является гидробромид 3-[N-(3-карбоксипропилен)-бензиламино]-4-гидрокси-N-бензилбутанамида формулы 3

гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223

В качестве аналога по противомикробному действию использован известный антисептик - фениловый эфир салициловой кислоты - фенилсалицилат (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2005).

В качестве аналога по рострегулирующим свойствам был взят гиббереллин, широко используемый для активации прорастания семян. Однако гиббереллин - дорогостоящий продукт микробиологического синтеза и малодоступен. Его применение вызывает нерациональную трату пластических веществ растительным организмом (1. Муромцев Г.С. и др. Основы химической регуляции роста и продуктивности растений. - М.: Агропромиздат, 1987. - с.33-80).

Техническим результатом настоящего изобретения является получение нового соединения, перспективного для химии биологически активных веществ, расширяющих ассортимент веществ с рострегулирующими свойствами в ряду синтетических аналогов ауксина - производных индолилмасляной кислоты, позволяющих улучшить посевные качества семян и получить более жизнеспособные всходы (2. Деева В.П., Шелег З.И., Санько Н.В. Избирательное действие химических регуляторов роста на растения. Минск: Наука и техника, 1988. - 253 с.; 3. Леонова Т.Г., Муромцев Г.С. Гиббереллины в сельском хозяйстве.//С.-х. биология, 1991. № 5. С.154-168), а также проявляющего противомикробную активность.

Это достигается синтезом нового неописанного ранее соединения - гидробромида 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-N-бензилбутанамида формулы 1, проявляющего свойства активатора прорастания семян пшеницы и противомикробную активность. Соединение формулы 1 получают взаимодействием 3-бензиламино-4-гидрокси-N-бензилбутанамида с этиловым эфиром гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223 -бромуксусной кислоты. Полученное соединение идентифицировано по совокупности данных элементного анализа и результатам физико-химических методов анализа.

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример 1

Получение гидробромида 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-4-N-бензилбутанамида (1)

В круглодонной колбе растворяют 6,81 г этилового эфира гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223 -бромуксусной кислоты и 12,15 г 3-бензиламино-4-гидрокси-N-бензилбутанамида в 150 см3 смеси этилацетат - хлороформ (1:1), кипятят 2 ч с обратным холодильником и оставляют на ночь. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают на фильтре этилацетатом и серным эфиром. Получают 10,42 г (55%) целевого продукта. Т. пл. 122гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223 123°С.

Вычислено, %: С 56,77%; Н 6,24%; N 5,02%; Br 17,20%.

Найдено, %: С 56,61%; Н 6,14%; N 5,11%; Br 16,51%. C22H29N2 O4Br.

ПК спектр, вазелиновое масло (гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223 , см-1): 3170, 3080, 3060, 3030, 2690, 1740, 1660, 1640, 1580.

Пример 2

Рострегулирующая активность гидробромида 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-4-N-бензилбутанамида

Рострегулирующую активность соединения 1 и его влияние на посевные качества семян определяли модельными методами модифицированного лабораторного скрининга на семенах озимой пшеницы сорта Дея.

В ходе исследований определяли оптимальную ростактивирующую концентрацию соединения 1, его влияние на посевные качества семян озимой пшеницы (энергия прорастания, длина и масса побеговой и корневой системы проростков).

Для изучения рострегулирующей активности заявляемое вещество и аналог по строению предварительно растворяли в ДМСО и затем воде. В качестве аналога по свойствам использовали гиббереллин, в качестве аналога по структуре - соединение 2. Абсолютным контролем служила вода.

Семена замачивали в водных растворах препаратов в течение 18 часов.

Затем семена проращивали в рулонах фильтровальной бумаги при температуре 20-22°С. Повторность опыта трехкратная. В каждой повторности использовали по 50 штук семян.

Об оптимальной ростстимулирующей концентрации соединения судили по совокупности таких показателей, как энергия прорастания, длина и сухая масса проростков и их потенциальная продуктивность.

Результаты определения оптимальной концентрации соединения и их влияния на посевные качества семян приведены в таблице 1.

Проведенные исследования позволили установить, что испытанное соединение 1 проявляет свойства активатора прорастания семян пшеницы.

Соединение 1 в оптимальной ростстимулирующей дозе с массовой долей 0,001% активирует рост проростков, увеличивая энергию прорастания семян на 2%, длину побеговой части 7-дневных проростков - на 55,4%, длину коней проростков - на 58,6%, а их массу - на 64,6 и 59,7% соответственно, значительно превосходя контроль и аналоги по строению и действию.

Таким образом, заявляемое соединение гидробромид 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-4-N-бензилбутанамида формулы 1 является эффективным активатором прорастания семян пшеницы и может найти применение в практике сельского хозяйства в качестве средства для улучшения посевных качеств семян пшеницы и повышения жизнеспособности всходов.

Пример 3

Противомикробное действие гидробромида 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-4-N-бензилбутанамида

Исследование биологической активности (специфического действия и токсичности) заявляемого соединения проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г. Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов (Першин Г.Н., 2-е изд., 1971) на золотистом стафилококке (Staphylococcus aureus, 209-p). Для культивирования бактерий использовали мясо-пептонный бульон и агар (рН 7,2-7,4). Готовили исходные разведения микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной агаровой культуры. Для определения бактериостастатического действия микробная нагрузка соответствовала 2,5·105 микробных тел в 1 мл среды, для изучения бактерицидного действия - 2 миллиардам микробных тел в 1 мл среды.

Микробную взвесь вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Результаты опытов учитывали после 20-часового термостатирования при 37°С.

Зараженные тест-объекты вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде и через определенное время промывали нейтрализатором, затем засевали в питательный бульон. Учет результата проводили через 7 суток. Противомикробные бактериостатическую и бактерицидную концентрации оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный лекарственный препарат фенилсалицилат (Машковский М.Д., 1986, с.406), аналогом по структуре и действию - гидробромид 3-[N-(3-карбоксипропилен)бензиламино]-4-гидрокси-N-бензилбутанамид формулы 3.

Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2
Изучение противомикробного действия предлагаемого соединения 1 в сравнении с аналогами
СоединениеАктивность золотистого стафилококка, мкг/мл

гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223
Соединение 1гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223
Соединение 3гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223
Фенилсалицилатгидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223

Как следует из таблицы, заявляемое соединение гидробромид 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-N-бензилбутанамида формулы 1 обладает выраженным ингибирующим действием в отношении золотистого стафилококка в концентрации 15,6 мкг/л, что значительно превосходит действие структурного аналога 3 и эталона по действию (соответственно 1000,0 и 4000,0 мкг/л). Цидный эффект достигается у предлагаемого соединения при концентрации 250 мкг/л, что также существенно лучше действия аналогов по структуре и свойствам (см. табл.2). Предлагаемый препарат обладает выраженным противомикробным действием в отношении грамположительных бактерий, а именно золотистого стафилококка (St. auereus), т.е. заявляемое соединение обладает преимуществом.

Изучение средней летальной дозы (ЛД50) заявляемого соединения 1 проводили по методу Першина Г.Р. (1963) на белых беспородных мышах массой 18-20 г при однократном пероральном введении и наблюдения за поведением и гибелью животных в течение 5 суток. ЛД50 предлагаемого соединения составила 1000 мг/кг, что позволяет отнести этот препарат к умеренно токсичным.

В связи с тем, что гидробромид 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-4-N-бензилбутанамида умеренно токсичен и обладает выраженным противомикробным действием по сравнению со структурным аналогом и эталоном по действию фенилсалицилатом он может найти применение в качестве антисептического средства в практической медицине.

гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гидробромид 3-[N-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-гидрокси-4-N-бензилбутанамида формулы

гидробромид 3-[n-(этоксикарбонилметилен)бензиламино]-4-n-бензилбутанамида,   проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора   прорастания семян пшеницы, патент № 2374223

проявляющий противомикробную активность и свойства стимулятора прорастания семян пшеницы.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2374223

patent-2374223.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C237/20 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07C237/20:
(карбоксилалкиленфенил) фенилоксаламиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства -  патент 2488578 (27.07.2013)
производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2456266 (20.07.2012)
сукцинат n-(2,4,6-триметилфенил)амида 2-(бета-n, n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую и противомикробную активность -  патент 2428412 (10.09.2011)
амиды -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты -  патент 2413716 (10.03.2011)
гидрохлорид n-(2,6-диметилфенил)амида 2-( -n,n-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местно-анестезирующую активность -  патент 2412159 (20.02.2011)
альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений -  патент 2411230 (10.02.2011)
средства, обладающие анксиолитическими свойствами -  патент 2398761 (10.09.2010)
ингибиторы дпп-iv -  патент 2345067 (27.01.2009)
хиназолин(ди)оны, композиция для борьбы с насекомыми-вредителями, способ борьбы с насекомыми-вредителями, промежуточное соединение -  патент 2315765 (27.01.2008)
геранильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение -  патент 2294323 (27.02.2007)

Класс A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид

Патенты РФ в классе A61K31/165:
способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ получения комбинированного антибактериального препарата для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2513204 (20.04.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2503451 (10.01.2014)
способ получения левомицетиновой мази с глутаровым альдегидом и этонием -  патент 2495659 (20.10.2013)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)

Класс A01N37/18 содержащие группу -CO-N< , например амиды и(или) имиды карбоновых кислот; их тиоаналоги

Патенты РФ в классе A01N37/18:
композиция для контроля развития растений -  патент 2512272 (10.04.2014)
агрохимическая композиция, водная азольная композиция, способ предотвращения кристаллизации и способ борьбы с микозом -  патент 2484626 (20.06.2013)
фторсодержащее сераорганическое соединение и содержащая его пестицидная композиция -  патент 2478093 (27.03.2013)
способ получения d-(-)-n,n-диэтил-2-( -нафтокси)пропионамида высокой чистоты -  патент 2458047 (10.08.2012)
суспензионный концентрат гербицидной композиции и способ его получения -  патент 2440731 (27.01.2012)
3-пиперидинил-4-бензосульфамидобутиролактон, проявляющий корнеобразующую активность на семенах озимой пшеницы -  патент 2438311 (10.01.2012)
комбинации 4-бром-2-(4-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1н-пиррол-3-карбонитрила и биоцидных соединений -  патент 2426313 (20.08.2011)
2-алкил-циклоалк(ен)ил-карбоксамиды -  патент 2419607 (27.05.2011)
замещенные арилкетоны -  патент 2339615 (27.11.2008)
фунгицидные комбинации биологически активных веществ -  патент 2310328 (20.11.2007)

Класс A01P21/00 Регуляторы роста растений



Наверх