способы лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы композициями на основе трав

Классы МПК:A61K36/53 Lamiaceae или Labiatae (семейство губоцветных), например тимьян, чабрец, розмарин или лаванда
A61K36/82 Theaceae (семейство чайных), например камелия
A61K36/29 Berberidaceae (семейство барбарисовых), например барбарис, мандрагон, клорогон, кохош, черный змеиный корень
A61K36/71 Ranunculaceae (семейство лютиковых), например живокость, печеночница, желтокорень канадский, водосбор или золотая печать
A61K36/704 Polygonum (горец), например спорыш
A61K36/906 Zingiberaceae (семейство имбирных)
A61K36/9066 Curcuma, например имбирь обыкновенный, маранта или манговый имбирь
A61P35/00 Противоопухолевые средства
A61K36/539 Scutellaria (шлемник)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):НЬЮ ЧЕПТЕР, ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-12-03
публикация патента:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Способы по изобретению включают в себя введение композиции, содержащей терапевтически эффективные количества сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря и терапевтически эффективные количества водноспиртовых экстрактов базилика священного, имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса. Изобретение позволяет подавить рост клеток интраэпителиальной неоплазии за счет антинеопластической активности травяных экстрактов композиции, ингибирования циклооксигеназы 2 и индукции апоптоза. 2 н. и 41 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Способ лечения у субъекта интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, включающий в себя стадию введения указанному субъекту эффективного количества композиции для лечения указанной интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективные количества сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря; и терапевтически эффективные количества водно-спиртовых экстрактов базилика священного, имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса.

2. Способ по п.1, в котором указанную композицию вводят орально.

3. Способ по п.2, в котором композиция для орального введения представлена в виде одной или нескольких капсул, одной или нескольких таблеток, или одной или нескольких пилюль.

4. Способ по п.1, в котором композиция содержит: (А) примерно от 4,5 до 7,5% по массе водно-спиртового экстракта имбиря;

(В) примерно от 5,5 до 8,5% по массе сверхкритического экстракта имбиря;

(C) примерно от 1,0 до 1,5% по массе сверхкритического экстракта куркумы;

(D) примерно от 10,0 до 16,0% по массе сверхкритического экстракта розмарина;

(Е) примерно от 4,0 до 6,0% по массе сверхкритического экстракта душицы;

(F) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта куркумы;

(G) примерно от 5,5 до 8,0% по массе водно-спиртового экстракта розмарина;

(Н) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта базилика священного;

(I) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта зеленого чая;

(J) примерно от 8,0 до 12,0% по массе водно-спиртового экстракта Polygonum cuspidatum;

(К) примерно от 4,0 до 6,0% по массе водно-спиртового экстракта коптиса китайского;

(L) примерно от 4,0 до 6,0% по массе водно-спиртового экстракта барбариса; и

(М) примерно от 2,0 до 3,0% по массе водно-спиртового экстракта Scutellaria baicalensis.

5. Способ по п.1, в котором массовое отношение сверхкритического экстракта имбиря к водно-спиртовому экстракту имбиря составляет примерно от 0,9:1 до 1,4:1.

6. Способ по п.1, в котором массовое отношение водно-спиртового экстракта куркумы к сверхкритическому экстракту куркумы составляет примерно от 8:1 до 12:1.

7. Способ по п.1, в котором массовое отношение сверхкритического экстракта розмарина к водно-спиртовому экстракту розмарина составляет примерно от 1,6:1 до 2,4:1.

8. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт имбиря составляет примерно от 2,4 до 3,6% по массе жгучих соединений.

9. Способ по п.1, в котором сверкритический экстракт имбиря содержит примерно от 24 до 36% по массе жгучих соединений и примерно от 6,4 до 9,6% по массе зингиберена.

10. Способ по п.1, в котором сверхкритический экстракт куркумы содержит примерно от 36 до 54% по массе турмеронов.

11. Способ по п.1, в котором сверхкритический экстракт розмарина содержит примерно от 18,4 до 27,6% по массе всех феноловых антиоксидантов.

12. Способ по п.1, в котором сверхкритический экстракт душицы содержит примерно от 0,64 до 0,96% по массе всех феноловых антиоксидантов.

13. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт куркумы содержит примерно от 5,6 до 8,4% по массе куркумина.

14. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт розмарина содержит примерно от 18,4 до 27,6% по массе всех феноловых антиоксидантов.

15. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт базилика священного содержит примерно от 1,6 до 2,4% по массе урсоловой кислоты.

16. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт зеленого чая содержит примерно от 36 до 54% по массе полифенолов.

17. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт Polygonum cuspidatum содержит примерно от 6,4 до 9,6% по массе ресвератрола.

18. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт коптиса китайского содержит примерно от 4,8 до 7,2% по массе берберина.

19. Способ по п.1, в котором водно-спиртовой экстракт барбариса содержит примерно от 4,8 до 7,2% по массе берберина.

20. Способ по п.1, в котором указанная композиция содержит:

(A) примерно от 4,5 до 7,5% по массе водно-спиртового экстракта имбиря, где экстракт включает в себя примерно от 2,4 до 3,6% по массе жгучих соединений;

(B) примерно от 5,5 до 8,5% по массе сверхкритического экстракта имбиря, где экстракт содержит примерно от 24 до 36% по массе жгучих соединений и примерно от 6,4 до 9,6% по массе зингиберена;

(C) примерно от 1,0 до 1,5% по массе сверхкритического экстракта куркумы, где экстракт содержит примерно от 36 до 54% по массе турмеронов;

(D) примерно от 10,0 до 16,0% по массе сверхкритического экстракта розмарина, где экстракт содержит примерно от 18,4 до 27,6% по массе всех феноловых антиоксидантов;

(Е) примерно от 4,0 до 6,0% по массе сверхкритического экстракта душицы, где экстракт содержит примерно от 0,64 до 0,96% по массе всех феноловых антиоксидантов;

(F) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта куркумы, где экстракт содержит примерно от 5,6 до 8,4% по массе куркумина;

(G) примерно от 5,5 до 8,0% по массе водно-спиртового экстракта розмарина, где экстракт содержит примерно от 18,4 до 27,6% по массе всех феноловых антиоксидантов;

(Н) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта базилика священного, где экстракт содержит примерно от 1,6 до 2,4% по массе урсоловой кислоты;

(I) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта зеленого чая, где экстракт содержит примерно от 36 до 54% по массе полифенолов;

(J) примерно от 8,0 до 12,0% по массе водно-спиртового экстракта Polygonum cuspidatum, где экстракт содержит примерно от 6,4 до 9,6% по массе ресвератрола;

(К) примерно от 4,0 до 6,0% по массе водно-спиртового экстракта коптиса китайского, где экстракт содержит примерно от 4,8 до 7,2% по массе берберина;

(L) примерно от 4,0 до 6,0% по массе водно-спиртового экстракта барбариса, где экстракт содержит примерно от 4,8 до 7,2% по массе берберина; и

(М) примерно от 2,0 до 3,0% по массе водно-спиртового экстракта Scutellaria baicalensis;

и где указанная композиция дополнительно содержит:

(i) сверхкритический экстракт имбиря и водно-спиртовой экстракт имбиря в массовом отношении, составляющем примерно от 0,9 до 1,4 ч. сверхкритического экстракта на 1 ч. водно-спиртового экстракта;

(ii) водно-спиртовой экстракт куркумы и сверхкритический экстракт куркумы в массовом отношении, составляющем примерно от 8 до 12 водно-спиртового экстракта на 1 ч. сверхкритического экстракта; и

(iii) сверхкритический экстракт розмарина и водно-спиртовой экстракт розмарина в массовом отношении, составляющем примерно от 1,6 до 2,4 ч. сверхкритического экстракта на 1 ч. водно-спиртового экстракта.

21. Способ по п.1, в котором композицию вводят в суточной дозе, по меньшей мере, равной примерно 700 мг.

22. Способ по п.1, в котором указанную композицию вводят на ежесуточной основе, по меньшей мере, в течение 4 недель.

23. Способ лечения у пациента предраковой клеточной пролиферации в больших и малых протоках и ацинусах предстательной железы, включающий в себя стадию введения указанному субъекту эффективного количества композиции для лечения указанной предраковой клеточной пролиферации, включающий в себя стадию введения указанному субъекту эффективного количества композиции для лечения указанной опухоли, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективные количества сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря; и терапевтически эффективные количества водно-спиртовых экстрактов базилика священного, имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса.

24. Способ по п.23, в котором указанную композицию вводят орально.

25. Способ по п.24, в котором композиция для орального введения представлена в виде одной или нескольких капсул, одной или нескольких таблеток, или одной или нескольких пилюль.

26. Способ по п.23, в котором композиция содержит:

(A) примерно от 4,5 до 7,5% по массе водно-спиртового экстракта имбиря;

(B) примерно от 5,5 до 8,5% по массе сверхкритического экстракта имбиря;

(C) примерно от 1,0 до 1,5% по массе сверхкритического экстракта куркумы;

(D) примерно от 10,0 до 16,0% по массе сверхкритического экстракта розмарина;

(Е) примерно от 4,0 до 6,0% по массе сверхкритического экстракта душицы;

(F) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта куркумы;

(G) примерно от 5,5 до 8,0% по массе водно-спиртового экстракта розмарина;

(Н) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта базилика священного;

(I) примерно от 10,0 до 16,0% по массе водно-спиртового экстракта зеленого чая;

(J) примерно от 8,0 до 12,0% по массе водно-спиртового экстракта Polygonum cuspidatum;

(К) примерно от 4,0 до 6,0% по массе водно-спиртового экстракта коптиса китайского;

(L) примерно от 4,0 до 6,0% по массе водно-спиртового экстракта барбариса; и

(М) примерно от 2,0 до 3,0% по массе водно-спиртового экстракта Scutellaria baicalensis.

27. Способ по п.23, в котором массовое отношение сверхкритического экстракта имбиря к водно-спиртовому экстракту имбиря составляет примерно от 0,9:1 до 1,4:1.

28. Способ по п.23, в котором массовое отношение водно-спиртового экстракта куркумы к сверхкритическому экстракту куркумы составляет примерно от 8:1 до 12:1.

29. Способ по п.23, в котором массовое отношение сверхкритического экстракта розмарина к водно-спиртовому экстракту розмарина составляет примерно от 1,6:1 до 2,4:1.

30. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт имбиря составляет примерно от 2,4 до 3,6% по массе жгучих соединений.

31. Способ по п.23, в котором сверкритический экстракт имбиря содержит примерно от 24 до 36% по массе жгучих соединений и примерно от 6,4 до 9,6% по массе зингиберена.

32. Способ по п.23, в котором сверхкритический экстракт куркумы содержит примерно от 36 до 54% по массе турмеронов.

33. Способ по п.23, в котором сверхкритический экстракт розмарина содержит примерно от 18,4 до 27,6% по массе всех феноловых антиоксидантов.

34. Способ по п.23, в котором сверхкритический экстракт душицы содержит примерно от 0,64 до 0,96% по массе всех феноловых антиоксидантов.

35. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт куркумы содержит примерно от 5,6 до 8,4% по массе куркумина.

36. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт розмарина содержит примерно от 18,4 до 27,6% по массе всех феноловых антиоксидантов.

37. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт базилика священного содержит примерно от 1,6 до 2,4% по массе урсоловой кислоты.

38. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт зеленого чая содержит примерно от 36 до 54% по массе полифенолов.

39. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт Polygonum cuspidatum содержит примерно от 6,4 до 9,6% по массе ресвератрола.

40. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт коптиса китайского содержит примерно от 4,8 до 7,2% по массе берберина.

41. Способ по п.23, в котором водно-спиртовой экстракт барбариса содержит примерно от 4,8 до 7,2% по массе берберина.

42. Способ по п.23, в котором указанную композицию вводят в ежесуточной дозировке, составляющей, по меньшей мере, примерно 700 мг.

43. Способ по п.23, в котором указанную композицию вводят на ежесуточной основе, по меньшей мере, в течение 4 недель.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым способам лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, включающим введение композиции, содержащей терапевтически эффективные количества сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря и терапевтически эффективные количества водноспиртовых экстрактов базилика священного (Ocimum sanctum), имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса.

2. Уровень техники

Интраэпителиальная неоплазия предстательной железы. Каждый год рак предстательной железы диагностируют примерно у 200000 американских мужчин, у миллионов рак развивается недиагностированным или в скрытой микроскопической форме. Около 80% мужчин в возрасте 80 лет имеют микроскопический рак предстательной железы, и частота его выявления при аутопсии примерно одинакова у мужчин по всему миру несмотря на значительные отличия в клинической диагностике.

Интраэпителиальная неоплазия предстательной железы (здесь и далее «PIN») относится к предполагаемо предраковому итогу последовательности клеточных пролифераций выстилки крупных и мелких простатических протоков и ацинусов. Интраэпителиальная неоплазия предстательной железы является общепринятым термином, хотя для описания этого состояния также используются такие термины, как дисплазия, злокачественная трансформация и интрадуктальная карцинома. PIN характеризуется клеточной пролиферацией в существующих протоках и ацинусах с цитологическими изменениями, схожими с раком, включающими в себя увеличение ядер и ядрышек.

Физиологические формы PIN включают в себя гребенчатую, микропапиллярную, решетчатую и плоскую. Гребенчатая форма является наиболее распространенной и представлена в 97% случаев всех PIN. Большинство гистологических образцов содержат множественные формы, и прогностические различия между отдельными формами PIN отсутствуют. PIN распространена в простатических протоках в 3 формах, схожих с раком предстательной железы. При первой форме неопластические клетки замещают нормальный секреторный эпителий просвета протока, но не затрагивают базальный слой и базальную мембрану. При световой микроскопии очаги PIN могут быть неотличимы от распространения рака в протоке. Вторая форма характеризуется прямой инвазией через стенку протока или ацинуса с разрушением базального слоя клеток. При третьей форме неопластические клетки проникают между слоями базальных клеток, что иногда описывают как листовидное распространение.

Интраэпителиальную неоплазию предстательной железы в данной области обычно рассматривают как вероятную преинвазивную стадию аденокарциномы предстательной железы. PIN имеет высокую прогностическую значимость как маркер аденокарциномы, и ее обнаружение требует повторной биопсии для выявления сопутствующей или последующей инвазивной карциномы. Во многих исследованиях показано, что у большинства пациентов с PIN со временем развивается рак. В некоторых исследованиях показано, что от половины до двух третей пациентов с диагностированной PIN заболевают раком в течение всего 2-3 лет. Таким образом, имеется большая потребность в эффективном лечении PIN в целях уменьшения или предотвращения развития рака предстательной железы.

Частота и выраженность PIN увеличиваются с возрастом пациента. PIN ассоциирована с прогрессирующими аномалиями фенотипа и генотипа, которые более схожи с раком, чем с нормальным простатическим эпителием, показывая снижение клеточной дифференциации в процессе стадийного развития простатического канцерогенеза. Единственным общепринятым способом выявления PIN является биопсия; PIN незначительно увеличивает концентрацию в сыворотке PSA или его производных и слабо выявляются современными способами визуализации. Отсутствуют принятые фармацевтические или практические хирургические стандарты лечения PIN. Некоторые исследования позволяют предположить, что антиандрогеновая терапия снижает распространенность и выраженность PIN у некоторых пациентов, являясь, таким образом, одним из возможных способов химиопрофилактики. Однако антиандрогеновая терапия имеет некоторые побочные эффекты, которые будут подробно обсуждены ниже, делающие ее недостаточно оптимальным лечением для многих мужчин.

PIN является наиболее значимым фактором риска рака предстательной железы при изучении образцов, полученных при пункционной биопсии. Ее роль как преинвазивной стадии рака подтверждена в двух независимых моделях на мышах (см. Alsikafi, et al., High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia with Adjacent Atypia Is Associeted with a Higher Incidence of Cancer on Subsequent Needle Biopsy than High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia Alone, Urology, 57(2):296-300 (2001); and Amin, et al., Putative Precursor Lesions of Prostatic Adenocarcinoma: Fact or Fiction? Mod. Pathol., 6(4):476-83 (1993)).

PIN сочетается с раком в более чем 85% случаев, но оставляет незатронутым или фрагментированным базальный клеточный слой в отличие от рака, который уничтожает базальный клеточный слой. Клиническая значимость распознавания PIN основана на ее выраженной связи с аденокарциномой предстательной железы, и обнаружение PIN в биоптатах предстательной железы требует дальнейшего обследования для обнаружения сопутствующего рака. Сама по себе PIN не оказывает заметного влияния на концентрацию в сыворотке простат-специфичного антигена (здесь и далее «PSA»), и уровни PSA не коррелируют с PIN. Если все процедуры оказываются безуспешными для обнаружения сопутствующего рака и при отсутствии способа лечения PIN, показаны тщательное наблюдение за пациентом с повторными обследованиями. В настоящее время в клинической практике вызовы пациента для повторной биопсии предлагают с интервалами от трех до шести месяцев в течение двух лет и затем с интервалами в двенадцать месяцев в течение жизни. Биопсии являются для пациента дорогими и неприятными одновременно, и, таким образом, имеется явная потребность в способе лечения PIN.

Несмотря на отсутствие общепринятых фармацевтических или хирургических практических стандартов для лечения PIN в той степени, в которой они вообще применяются, лечение PIN включает в себя антиандрогеновую терапию и лучевую терапию. Антиандрогеновая терапия имеет некоторые возможные осложнения, включающие в себя проблемы с сексуальной функцией, остеопороз и снижение мышечной массы. Лучевая терапия имеет возможные осложнения, включающие в себя потерю аппетита, слабость, кожные реакции, такие как покраснение и раздражение, жжение в прямой кишке или ее повреждение, диарею, цистит и гематурию. Таким образом, остается потребность в альтернативных способах лечения рака предстательной железы и в усовершенствованных способах лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы.

Ингибиторы циклооксигеназы. Циклооксигеназа представляет собой фермент - белковый комплекс с различными типами биохимического действия. Имеется по меньшей мере три первичных изофермента COX, COX-1, COX-2, и COX-3. COX-1 представляет собой конститутивный фермент, постоянно продуцируемый с умеренным постоянным уровнем. Он играет важную роль, например, при защите в желудочно-кишечном тракте функции почек и агрегации тромбоцитов крови. Продукция COX-2 не постоянна; она варьирует в зависимости от сигналов от различных биологических катализаторов.

Например, в случае воспаления и боли при артрите COX-2 отвечает на повреждение ткани окислением арахидоновой кислоты, с получением простагландинов, которые в свою очередь продуцируют воспаление. COX-3 идентифицировали относительно недавно (Chandrasekharan et al. PNAS U.S.A., 99 (21): 13926-31 (2002)). У людей мРНК COX-3 экспрессируется наиболее обильно в коре головного мозга и сердечных тканях. Активность COX-3 селективно ингибируется анальгетиками/антипиретиками. Предполагалось, что ингибирование COX-3 может представлять механизм, по которым данные лекарственные средства снижают боль и, возможно, лихорадку.

Простагландины играют основную роль в процессе воспаления, и ингибирование продукции простагландинов, особенно продукции PGG2, PGH2 и PGE2, является целью исследований противовоспалительных лекарственных средств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (здесь и далее «NSAID»), которые активны в плане индуцируемой простагландинами боли и отека, ассоциированного с процессом воспаления, также активны в воздействии на регулируемые простагландинами процессы, не ассоциированные с процессом воспаления.

Было обнаружено, что NSAID предотвращают продукцию простагландинов ингибированием ферментов человека в пути арахидоновая кислота/простагландины, с индукцией ферментов-циклооксигеназ. Традиционные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, например аспирин, действуют, ингибируя COX-1 и COX-2. Таким образом, неспецифичные NSAID могут иметь повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт, почки, и печень; блокирование COX-1 может сделать выстилку желудка более уязвимой, и сниженная продукция тромбоксана разжижает кровь, что приводит с большей вероятностью к желудочно-кишечному кровотечению и может вызывать неадекватную регуляцию клеточных иммунных функций и секреции различных цитокинов.

Применение высоких доз наиболее обычных NSAID может продуцировать тяжелые побочные эффекты, включая угрожающие жизни язвы, которые ограничивают терапевтический потенциал.

COX-2 ассоциирована с воспалением и предоставляет жизнеспособную мишень для ингибирования, которая более эффективно снижает воспаление и продуцирует менее интенсивные побочные эффекты. Таким образом, исследователи имели мотивацию по разработке селективных ингибиторов COX-2 для снижения воспаления и ослабления боли без повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванного ингибированием COX-1. Кроме того, современное научное понимание в данной области указывает на то, что ингибирование COX-2 может служить важной функцией для предотвращения нормального роста клеток в кишечнике, поджелудочной железе, ткани молочной железы и других систем органов.

Некоторые соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу-2, описаны в патентах США № 5380738, 5344991, 5383790, 5434178, 5474995, 5510368 и документах WO 96/06840, WO 96/03388, WO 96/03387, WO 96/25405, WO 95/15316, WO 94/15932, WO 94/27980, WO 95/00501, WO 94/13635, WO 94/20480 и WO 94/26731.

Такие лекарственные средства как вальдекоксиб, целекоксиб и рофекоксиб, как предполагается, селективно ингибируют COX-2 с минимальным воздействием на COX-1. Однако несмотря на акцент на ингибирование COX-2 даже данные лекарственные средства, как оказывается, имеют серьезные долгосрочные побочные эффекты, такие как разрушение пищеварительной защитной слизи и предотвращение процессов нормального заживления. Таким образом, имеется продолжающаяся потребность в более специфичных и неспецифичных ингибиторах СОХ-2, которые избегают побочных эффектов, ассоциированных с ингибированием СОХ-1.

Натуральные ингибиторы СОХ-2. Некоторые травы, как было обнаружено, ингибируют фермент СОХ-2. Например, базилик священный, как было обнаружено, обладает значительными противовоспалительными свойствами и способен блокировать циклооксигеназный и липоксигеназный пути метаболизма арахидоната. Урсоловая кислота и олеаноловая кислота, два из обнаруженных фитонутриента базилика священного, как было обнаружено, имеют значительную активность в отношении ингибирования СОХ-2.

Сходным образом шогаолы и гингеролы, жгучие компоненты имбиря, как обнаружено, ингибируют циклооксигеназу.

Евгенол, другой активный компонент некоторых лекарственных трав, также, как обнаружено, является ингибитором 5-липоксигеназы и обладает мощными противовоспалительными и/или противоревматическими свойствами.

Scutellaria baicalensis также, как было обнаружено, ингибирует фермент СОХ-2. Согласно базе данных USDA зеленый чай содержит шесть составляющих, имеющих ингибиторную активность в отношении циклооксигеназы. Согласно базе данных Napralert зеленый чай содержит пятьдесят одну составляющую, имеющую противовоспалительную активность. Полифенолы в зеленом чае, как было обнаружено, вызывают заметное снижение СОХ-2. (+)-Катехин производное флаван-3-ола, также присутствующий в зеленом чае, как сообщалось, также является ингибитором COX-1 и COX-2. Кроме того, салициловая кислота, другая составляющая зеленого чая, также, как обнаружено, является ингибитором COX-2.

Берберин, найденный в барбарисе и коптисе китайском, также, как обнаружено, ингибирует COX-2 без ингибирования активности COX-1.

В патенте США № 6387416 заявители описывают композиции по изобретению и их применение для снижения воспаления. Содержание патента США № 6387416 включено сюда полностью в качестве ссылки.

Неожиданно, как более подробно обсуждается ниже, было определено, что композиции по изобретению могут использоваться также для лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы.

Способы лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Авторы изобретения обнаружили, что ингибиторы COX-2 могут применяться для лечения некоторых форм рака. Авторы изобретения также обнаружили, что ингибиторы COX-2 могут применяться для лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Лишь очень незначительное число патентов касается использования селективных ингибиторов COX-2 для лечения рака, и ни один не посвящен использованию специфичных или неспецифичных ингибиторов COX-2 для лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Список патентов, относящихся к PIN и касающихся неинвазивной диагностики и способов лечения с использованием соединений, не являющихся ингибиторами COX-2, представлен следующими патентами США.

Патент США № 5935860, выдан Patierno, et al., раскрывает нехирургический способ обнаружения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, основанный на экспрессии белка утероглобина как молекулярного маркера PIN.

Патенты США № № 6265448, 6410043, 6413533, 6413534, 6413535 и 6632447, выданные Steiner, et al., раскрывающие способы химиопрофилактики неоплазий предстательной железы введением субъекту эффективной дозы предлагаемых специфичных химиопрофилактических агентов для предотвращения рецидива рака предстательной железы, его подавления или замедления, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, ненормально высокого уровня циркулирующего простат-специфичного антигена (PSA).

Патент США № 6477426, выдан Fenn, et al., раскрывающий систему и способ устранения и нарушения раковых и предраковых условий в простате, так же как доброкачественных и им предшествующих повреждений, включающих в себя PIN, путем облучения ткани предстательной железы когерентным или некогерентным излучением.

Патент США № 6630301, выдан Gocke, et al., раскрывающий определение специфичных внеклеточных нуклеиновых кислот, связанных с неопластическими, предраковыми или пролиферативными заболеваниями, включающими в себя PIN, во фракциях плазмы или сыворотки крови человека или животных.

В соответствии с содержанием всех доступных доказательств PIN является возможным предшественником аденокарциномы предстательной железы. Клиническая значимость лечения PIN основана на четкой связи PIN с аденокарциномой предстательной железы. В связи с ограниченными научными данными, раскрывающими использование ингибиторов СОХ-2 для лечения рака, отсутствием каких-либо научных данных, касающихся использования ингибиторов СОХ-2 для лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, в частности, как предшественника рака предстательной железы, очевидно, что имеется огромная и срочная потребность в способах лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы ингибиторами СОХ-2. Эта потребность удовлетворяется представленными в изобретении способами и соединениями, которые лечат интраэпителиальную неоплазию предстательной железы и значительно уменьшают или исключают развитие рака предстательной железы без значительных немедленных или отсроченных побочных эффектов, таких как сексуальная дисфункция, проявления андрогенной недостаточности и желудочно-кишечные расстройства, обсуждавшиеся выше.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения у субъекта интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, включающему в себя стадию введения эффективного количества композиции указанному субъекту для лечения или профилактики указанной неоплазии предстательной железы, причем указанная композиция включает в себя терапевтически эффективные количества сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря и терапевтически эффективные количества водноспиртовых экстрактов базилика священного, имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения у субъекта предраковой пролиферации клеток в больших и малых протоках и ацинусах предстательной железы, включающему в себя стадию введения эффективного количества композиции указанному субъекту для лечения или профилактики предраковой пролиферации клеток, причем указанная композиция включает в себя терапевтически эффективные количества сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря и терапевтически эффективные количества водноспиртовых экстрактов базилика священного, имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству экстракта, которое будет вносить вклад в способность композиции излечивать интраэпителиальную неоплазию предстательной железы.

Используемый здесь термин «лечение» относится к частичному или полному ингибированию роста, распространения, или метастазирования интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, а также к частичному или полному разрушению клеток, имеющих вид, характерный для интраэпителиальной неоплазии предстательной железы.

Используемый здесь термин «профилактика» относится к профилактике начала интраэпителиальной неоплазии предстательной железы или к профилактике стадии интраэпительной неоплазии предстательной железы, не выявляемой клинически, у субъектов группы риска. Также подразумевается, что данным определением охватывается предотвращение инициации злокачественных клеток и остановка или обращение прогрессии предзлокачественных клеток в злокачественные. Это включает в себя профилактическое лечение пациентов при риске развития интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Иными словами, «профилактика» также включает в себя предотвращение прогрессии интраэпителиальной неоплазии предстательной железы в рак предстательной железы.

Используемый здесь термин «сверхкритический газ» или «сверхкритическая жидкость» относится к газу, который нагревается до критической температурной точки, выше которой газ будет сохранять свое газообразное состояние и не превратится в жидкость независимо от давления. Газ, нагретый до температуры выше критической точки, станет очень плотным под давлением, так что его характеристики напоминают таковые для текучей среды, но он будет становиться жидкостью. Диоксид углерода обычно используется в применениях, требующих сверхкритической жидкости. Общие свойства сверхкритических жидкостей и общее применение сверхкритических жидкостей в процессах экстракции описаны, например, в Taylor, Supercritical Fluid Extraction, Wiley, 1996; McHugh and Krukonis, Supercritical Fluid Extraction: Principles and Practice, 2nd ed., Butterworth-Heinemann, 1994; и Williams and Clifford, Supercritical Fluid Methods and Protocols, Humana Press, 2000, содержание которых включено сюда в качестве ссылки.

Используемый здесь термин «сверхкритическая экстракция» относится к способу, в котором гидрофобные вещества могут экстрагироваться из образцов с использованием сверхкритической жидкости. Растворяющая сила сверхкритической жидкости повышается, поскольку давление и температура повышаются выше их критических точек, что продуцирует эффективный растворитель для выделения гидрофобных молекул.

Используемый здесь термин «водноспиртовая экстракция» относится к способу, в котором гидрофильные соединения могут экстрагироваться из образца с использованием раствора спирта и воды с последующим упариванием раствора с продукцией экстракта, состоящего из растворенных твердых веществ.

Используемый здесь термин «интраэпителиальная неоплазия предстательной железы», или «PIN», относится в широком смысле к состоянию предстательной железы, характеризующемуся прогрессивными нарушениями фенотипа и генотипа, которые являются промежуточными между нормальным эпителием предстательной железы и раком, что указывает на ослабление дифференцировки клеток и регуляторного контроля. PIN относится к возможному предраковому финалу непрерывной пролиферации клеток в выстилке больших и малых протоков и ацинусов предстательной железы. Она характеризуется клеточными пролиферациями в предсуществующих протоках и ацинусах с цитологическими изменениями, имитирующими злокачественную опухоль, с профилями неоплазии, включающими в себя увеличение ядер и ядрышек, но без инвазии в строму.

Используемый здесь термин «субъект» относится к любому субъекту, человеку или млекопитающему, который страдает неоплазией предстательной железы, предпочтительно к субъекту-человеку. По способам изобретения субъект является любым субъектом, человеком или животным, предпочтительно субъектом-человеком, который входит в группу риска развития неоплазии предстательной железы, происходящей из эпителиальных клеток. Субъект может входить в группу риска вследствие воздействия канцерогенных агентов, будучи генетически предрасположенным к наличию неоплазии предстательной железы, и т.п.

Используемый здесь термин «ингибитор циклооксигеназы-2», или «ингибитор COX-2», относится к соединению или композиции, способной ингибировать циклооксигеназу без нежелательного ингибирования циклооксигеназы-1.

Способы лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы

Рак предстательной железы является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний, диагностируемых у мужчин, и наиболее распространенным видом рака у мужчин старше 60 лет. Треть всех мужчин старше 50 лет имеют скрытую форму рака предстательной железы, которая может проявиться угрожающим для жизни раком предстательной железы. Показано, что интраэпителиальная неоплазия предстательной железы является повреждением, предшествующим раку предстательной железы.

Интраэпителиальная неоплазия предстательной железы считается в науке вероятной преинвазивной стадией аденокарциномы предстательной железы. Большинство исследований показывают, что у большинства пациентов с PIN со временем развивается рак. В некоторых исследованиях показано, что от половины до двух третей пациентов с диагностированной PIN заболевают раком в течение всего 2-3 лет. PIN четко предсказывает аденокарциному, поэтому ожидается, что эффективное лечение PIN должно уменьшить, замедлить или исключить дальнейшее развитие аденокарциномы предстательной железы. В случае обнаружения рака на ранней или латентной стадии авторы изобретения ожидают, что неопластический процесс будет обратим или более легко излечим. Таким образом, имеется огромная потребность в эффективном лечении PIN с целью уменьшения случаев или предотвращения развития рака предстательной железы, потребность, удовлетворяемая введением соединений по изобретению.

С прогрессированием PIN в рак связано усиление ангиогенеза с увеличением числа микрососудов. Микрососуды при PIN короче, чем в доброкачественном эпителии, имеют непостоянный контур и открытый просвет, повышенное количество эндотелиальных клеток и большее расстояние от базальной мембраны. Не основываясь на какой-либо конкретной теории способа действия, авторы изобретения ожидают, что антиангиогенезные свойства соединений по изобретению будут, по меньшей мере, частично вызывать снижение количества или уничтожение клеток PIN у субъекта и, таким образом, эффективно лечить PIN.

В той степени, в которой они вообще применяются, современные способы лечения PIN включают в себя антиандрогенную терапию и лучевую терапию. Антиандрогенная терапия имеет некоторые возможные осложнения, включающие в себя проблемы с сексуальной функцией, остеопороз и снижение мышечной массы. Лучевая терапия имеет возможные осложнения, включающие в себя потерю аппетита, слабость, кожные реакции, такие как покраснение и раздражение, жжение в прямой кишке или ее повреждение, диарею, цистит и гематурию. Таким образом, имеется значительная потребность в эффективных способах лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, которые не вызывают выраженных и часто тяжелых побочных эффектов, свойственных прежним способам лечения.

Тремя основными изоформами циклооксигеназы являются COX-1, COX-2 и COX-3, и эти ферменты ответственны за продукцию группы эйкозаноидов, простагландинов. Изоформа COX-1 имеет много важных управляющих функций в клетке и поэтому продуцируется во всех клетках организма. Однако COX-2 обычно отсутствует в клетке, пока не индуцируется специфичными стимулами. Вследствие этого неудивительно, что COX-2 вовлечена в развитие многих болезненных состояний, включающих в себя рак. Обнаружено присутствие повышенных уровней COX-2 при различных видах рака, включающих в себя рак легких, груди, поджелудочной железы, головы и шеи, кожи, глиобластому и рак предстательной железы. Как обсуждалось выше, COX-3 обнаружена относительно недавно, и ее отношение к раку, если оно имеется, пока не определено.

В отношении интраэпителиальной неоплазии предстательной железы показано, что повышенные уровни COX-2 присутствуют в некоторых образцах опухоли и отмечается нарастание степени экспрессии фермента COX-2 с прогрессированием заболевания. Активность COX-2 и связанная с ней продукция простагландинов также вовлечены в индуцированный опухолью ангиогенез, который, как ожидают авторы изобретения, опосредуется определенными ингибиторами COX-2. Кроме того, авторы изобретения ожидают, что определенные ингибиторы COX-2 вызывают ре-инициацию путей апоптоза, преодолевая факторы антиапоптоза, секретируемые предраковыми клетками интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, и приводя к клеточной смерти.

Авторы разработали смесь, состоящую из травяных экстрактов, и эта смесь обладает ингибиторной активностью в отношении COX-2. Композиции, разработанные авторами, уникальны по составу трав, их сочетанию и соотношению, синергизму и активности трав, а также в связи с получением их путем сверхкритической СО2 экстракции. В отличие от традиционных способов экстракции, основанных на растворении, сверхкритическая СО2 экстракция позволяет получить натуральные продукты, содержащиеся в травах, без потери химических веществ в процессе приготовления.

Неожиданно, в дополнение к противовоспалительному действию, описанному в патенте США № 6387416, авторы изобретения обнаружили, что использование композиций и способов по изобретению вызывает ингибирование COX-2 и антинеопластическую активность в клеточных линиях интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Авторы изобретения также ожидали, что способы по изобретению индуцируют апоптоз и подавляют клеточный рост клеток интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, который деактивирует пути апоптоза.

Способ по изобретению основан на обнаружении, что сочетание определенных трав, надлежащим способом экстрагированных и смешанных в определенных пропорциях, может использоваться в лечении интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Таким образом, настоящий способ по изобретению относится к способу лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы у субъекта, включающему стадию введения эффективного количества композиции указанному субъекту для лечения или профилактики указанной интраэпителиальной неоплазии предстательной железы, где указанная композиция состоит из терапевтически эффективных количеств сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря и терапевтически эффективных количеств водноспиртовых экстрактов базилика священного, имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса.

В одном аспекте указанную композицию вводят орально.

В другом, предпочтительном, осуществлении вводимая орально композиция применяется в виде одной или более капсул, одной или более таблеток или одной или более пилюль.

В другом аспекте композиция включает:

(А) примерно от 4,5% до 7,5%, а более предпочтительно примерно от 5,5% до 6,5% по массе водноспиртового экстракта имбиря;

(В) примерно от 5,5% до 8,5%, а более предпочтительно примерно от 6% до 8% по массе сверхкритического экстракта имбиря;

(С) примерно от 1,0% до 1,5%, а более предпочтительно примерно от 1,2% до 1,4% по массе сверхкритического экстракта куркумы;

(D) примерно от 10,0% до 16,0%, а более предпочтительно примерно от 11,5% до 14,5% по массе сверхкритического экстракта розмарина;

(Е) примерно от 4,0% до 6,0%, а более предпочтительно примерно от 4,5% до 5,5% по массе сверхкритического экстракта душицы;

(F) примерно от 10,0% до 16,0%, а более предпочтительно примерно от 11,5% до 14,5% по массе водноспиртового экстракта куркумы;

(G) примерно от 5,5% до 8,0%, а более предпочтительно примерно от 6,0% до 7,0% по массе водноспиртового экстракта розмарина;

(Н) примерно от 10,0% до 16,0%, а более предпочтительно примерно от 11,5% до 14,5% по массе водноспиртового экстракта базилика священного;

(I) примерно от 10,0% до 16,0%, а более предпочтительно примерно от 11,5% до 14,5% по массе водноспиртового экстракта зеленого чая;

(J) примерно от 8,0% до 12,0%, а более предпочтительно примерно от 9,0% до 11,0% по массе водноспиртового экстракта Polygonum cuspidatum;

(K) примерно от 4,0% до 6,0%, а более предпочтительно примерно от 4,5% до 5,5% по массе водноспиртового экстракта коптиса китайского;

(L) примерно от 4,0% до 6,0%, а более предпочтительно примерно от 4,5% до 5,5% по массе водноспиртового экстракта барбариса;

(М) примерно от 2,0% до 3,0%, а более предпочтительно примерно от 2,25% до 2,75% по массе водноспиртового экстракта Scutellaria baicalensis.

Водноспиртовой экстракт имбиря, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно получать следующим образом. Корневище имбиря, измельченное предпочтительно криогенно для предохранения чувствительных к нагреванию компонентов, подвергают сверхкритической экстракции для получения: (i) экстракта в виде масла, называемого здесь «сверхкритическим экстрактом», имбиря, содержащего неустойчивые липофильные компоненты, и (ii) не содержащего масел остатка. Не содержащий масел остаток затем экстрагируют в смеси вода/спирт, предпочтительно вода/этанол, содержащей 60-80 частей спирта и 40-20 частей воды. Раствор спирт/вода затем выпаривают, оставляя порошкообразный остаток экстракта, называемый здесь «водноспиртовым экстрактом» имбиря.

В предпочтительном варианте массовое соотношение сверхкритического экстракта имбиря к водноспиртовому экстракту имбиря должно быть примерно от 0,9:1 до 1,4:1.

Cверхкритические экстракты имбиря, розмарина, куркумы и душицы, используемые в изобретении, могут быть получены в соответствии с известными способами сверхкритической экстракции, как описано, например, в E.Stahl, K.W.Quirin, D.Gerard, Dense Gases for Extraction and Refining, Springer Verlag 4 1988, включенном здесь в качестве ссылки.

Водноспиртовые экстракты розмарина, куркумы, базилика священного, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского, барбариса и Scutellaria baicalensis, используемые в изобретении, могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами водноспиртовой экстракции. Например, водноспиртовые экстракты могут быть получены экстрагированием порции растения в смеси вода/спирт, предпочтительно вода/этанол, содержащей 60-80 частей спирта и 40-20 частей воды, и затем выпариванием раствора спирт/вода с оставлением порошкообразного остатка экстракта, называемого здесь «водноспиртовым экстрактом». Водноспиртовой экстракт зеленого чая, используемый в настоящем изобретении, получают экстрагированием порции растения в смеси вода/спирт, предпочтительно вода/этанол, и затем выпариванием раствора спирт/вода при температуре способы лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы   композициями на основе трав, патент № 2373948 80°С, предпочтительно используя способ сушки распылением, с оставлением порошкообразного остатка экстракта.

В другом аспекте массовое соотношение водноспиртового экстракта куркумы к сверхкритическому экстракту куркумы составляет примерно от 8:1 до 12:1.

В другом аспекте массовое соотношение сверхкритического экстракта розмарина к водноспиртовому экстракту розмарина составляет примерно от 1,6:1 до 2,4:1.

В другом аспекте водноспиртовой экстракт имбиря содержит примерно от 2,4% до 3,6%, более предпочтительно примерно от 2,7% до 3,3% и наиболее предпочтительно примерно 3,0% жгучих веществ по массе.

В другом аспекте сверхкритический экстракт имбиря содержит примерно от 24% до 36%, более предпочтительно примерно от 27% до 33% и наиболее предпочтительно примерно 30% жгучих веществ по массе; и примерно от 6,4% до 9,6%, более предпочтительно примерно от 7,2% до 8,8% и наиболее предпочтительно примерно 8% зингеберена по массе.

В другом аспекте сверхкритический экстракт куркумы содержит примерно от 36% до 54%, более предпочтительно примерно от 40,5% до 49,5% и наиболее предпочтительно примерно 45% турмеронов по массе.

В другом аспекте сверхкритический экстракт розмарина содержит примерно от 18,4% до 27,6%, более предпочтительно примерно от 20,7% до 25,3% и наиболее предпочтительно примерно 23% общих фенольных антиоксидантов по массе.

В другом аспекте сверхкритический экстракт душицы содержит примерно от 0,64% до 0,96%, более предпочтительно примерно от 0,72% до 0,88% и наиболее предпочтительно примерно 0,8% общих фенольных антиоксидантов по массе.

В другом аспекте водноспиртовой экстракт куркумы содержит примерно от 5,6% до 8,4%, более предпочтительно примерно от 6,3% до 7,7% и наиболее предпочтительно примерно 7% куркумина по массе.

В другом аспекте водноспиртовой экстракт розмарина содержит примерно от 18,4% до 27,6%, более предпочтительно примерно от 20,7% до 25,3% и наиболее предпочтительно примерно 23% общих фенольных антиоксидантов по массе.

В другом осуществлении водноспиртовой экстракт базилика священного содержит примерно от 1,6% до 2,4%, более предпочтительно примерно от 1,8% до 2,2% и наиболее предпочтительно примерно 2% урсоловой кислоты по массе.

В другом аспекте водноспиртовой экстракт зеленого чая содержит примерно от 36% до 54%, более предпочтительно примерно от 40,5% до 49,5% и наиболее предпочтительно примерно 45% полифенолов по массе.

В другом аспекте водноспиртовой экстракт Polygonum cuspidatum содержит примерно от 6,4% до 9,6%, более предпочтительно примерно от 7,2% до 8,8% и наиболее предпочтительно примерно 8% ресвератрола по массе.

В другом осуществлении водноспиртовой экстракт коптиса китайского содержит примерно от 4,8% до 7,2%, более предпочтительно примерно от 5,4% до 6,6% и наиболее предпочтительно примерно 6% берберина по массе.

В другом аспекте водноспиртовой экстракт барбариса содержит примерно от 4,8% до 7,2%, более предпочтительно примерно от 5,4% до 6,6% и наиболее предпочтительно примерно 6% берберина по массе.

В другом аспекте указанная композиция содержит:

(А) примерно от 4,5% до 7,5% по массе водноспиртового экстракта имбиря, где экстракт содержит примерно от 2,4% до 3,6% по массе жгучих веществ;

(В) примерно от 5,5% до 8,5% по массе сверхкритического экстракта имбиря, где экстракт содержит примерно от 24% до 36% по массе жгучих веществ и примерно от 6,4% до 9,6% зингеберена по массе;

(С) примерно от 1,0% до 1,5% по массе сверхкритического экстракта куркумы, где экстракт содержит примерно от 36% до 54% турмеронов по массе;

(D) примерно от 10,0% до 16,0% по массе сверхкритического экстракта розмарина, где экстракт содержит примерно от 18,4% до 27,6% общих фенольных антиоксидантов по массе;

(Е) примерно от 4,0% до 6,0% по массе сверхкритического экстракта душицы, где экстракт содержит примерно от 0,64% до 0,96% общих фенольных антиоксидантов по массе;

(F) примерно от 10,0% до 16,0% по массе водноспиртового экстракта куркумы, где экстракт содержит примерно от 5,6% до 8,4% куркумина по массе;

(G) примерно от 5,5% до 8,0% по массе водноспиртового экстракта розмарина, где экстракт содержит примерно от 18,4% до 27,6% общих фенольных антиоксидантов по массе;

(Н) примерно от 10,0% до 16,0% по массе водноспиртового экстракта базилика священного, где экстракт содержит примерно от 1,6% до 2,4% урсоловой кислоты по массе;

(I) примерно от 10,0% до 16,0% по массе водноспиртового экстракта зеленого чая, где экстракт содержит примерно от 36% до 54% полифенолов по массе;

(J) примерно от 8,0% до 12,0% по массе водноспиртового экстракта Polygonum cuspidatum, где экстракт содержит примерно от 6,4% до 9,6% ресвератрола по массе;

(K) примерно от 4,0% до 6,0% по массе водноспиртового экстракта коптиса китайского, где экстракт содержит примерно от 4,8% до 7,2% берберина по массе;

(L) примерно от 4,0% до 6,0% по массе водноспиртового экстракта барбариса, где экстракт содержит примерно от 4,8% до 7,2% берберина по массе;

(М) примерно от 2,0% до 3,0% по массе водноспиртового экстракта Scutellaria baicalensis;

где указанная композиция дополнительно содержит:

(i) сверхкритический экстракт имбиря и водноспиртовой экстракт имбиря с весовым соотношением примерно от 0,9 до 1,4 частей сверхкритического экстракта на 1 часть постсверхкритического;

(ii) водноспиртовой экстракт куркумы и сверхкритический экстракт куркумы с весовым соотношением примерно от 8 до 12 частей водноспиртового экстракта на 1 часть сверхкритического экстракта;

(iii) сверхкритический экстракт розмарина и водноспиртовой экстракт розмарина с весовым соотношением примерно от 1,6 до 2,4 частей сверхкритического экстракта на 1 часть водноспиртового экстракта.

В предпочтительном осуществлении композицию вводят в дневной дозе, по меньшей мере, 700 мг.

В другом аспекте композицию вводят в течение, по меньшей мере, 4 недель при ежедневном приеме.

В дальнейшем варианте осуществления по изобретению способ лечения предраковой клеточной пролиферации в простатических протоках, малых протоках и ацинусах субъекта включает в себя стадию введения эффективного количества композиции указанному субъекту для лечения или профилактики указанной предраковой клеточной пролиферации, где указанная композиция состоит из терапевтически эффективных количеств сверхкритических экстрактов розмарина, куркумы, душицы и имбиря и терапевтически эффективных количеств водноспиртовых экстрактов базилика священного, имбиря, куркумы, Scutellaria baicalensis, розмарина, зеленого чая, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского и барбариса.

Преимуществом композиций по изобретению является использование сверхкритической экстракции, инновационной технологии для экстрагирования трав при низкой температуре без использования промышленных химических растворителей. Такой экстракционный процесс позволяет добиться высокой действенности активных компонентов в экстрактах, в 250 раз превышающей действенность натурального свежего растительного материала.

В таблице представлено предпочтительное осуществление композиции для орального введения, исключая неактивные ингредиенты, как было использовано в способе по изобретению. Количества, приведенные в таблице, представляют собой предпочтительные дозы описываемых ингредиентов.

Трава Тип экстрактаЧасть растенияКоличество (мг)
Розмарин сверхкритический лист 100
Розмарин водноспиртовой (23% ТРА - 34,5 мг)лист 50
Куркумасверхкритический (45% турмеронов - 4,5 мг) корневище10
Куркума водноспиртовой (7% куркумина - 7 мг)корневище 100
Имбирьсверхкритический (30% жгучих веществ - 16,2 мг, 8% зингиберена - 4,3 мг) корневище54
Имбирь водноспиртовой (3% жгучих веществ - 1,4 мг) корневище46
Базилик священный водноспиртовой (2% урсолиновой кислоты - 2 мг) лист100
Зеленый чай водноспиртовой (45% полифенолов - 45 мг) лист100
Polygonum cuspidatum водноспиртовой (8% ресвератрола - 6,4 мг)корень и корневище80
Коптис китайский водноспиртовой (6% берберина - 2,4 мг)корень 40
Барбарисводноспиртовой (6% берберина - 2,4 мг) корень40
Душица сверхкритический (0,8% ТРА - 0,32 мг) лист40
Scutellaria baicalensis водноспиртовой (5:1) корень 20

Предпочтительно, чтобы композиция, приведенная в таблице, также включала оливковое масло экстраочистки и желтый пчелиный воск.

Способы по изобретению используют терапевтически эффективные количества активных компонентов, указанных выше. Эти эффективные количества должны в целом содержать примерно от 0,1 мг до 100 мг активного агента на килограмм массы тела пациента в день. Эти эффективные количества могут изменяться в зависимости от физического состояния пациента и других факторов, хорошо известных науке. Более того, должно быть понятно, что эти дозы активных агентов могут вводиться в однократном или дробном режиме дозирования для достижения желаемого терапевтического эффекта. При необходимости другие терапевтические агенты могут быть использованы в сочетании с соединениями по изобретению.

Способы по изобретению используют композиции, которые предпочтительно вводятся пациентам с использованием общепринятых фармацевтических носителей. Такие носители хорошо известны специалистам в данной области и, в целом, могут быть в твердой или жидкой форме. Твердые формы фармацевтических препаратов, которые могут быть получены в соответствии со способом по изобретению, включают в себя порошки, таблетки, растворимые гранулы, капсулы и облатки. В целом, твердые формы препаратов могут содержать примерно от 5% до 90% активного агента по массе.

Твердым носителем может быть одна или несколько субстанций, которые также могут действовать в качестве растворителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих агентов, связующих или дезинтегрирующих таблетки агентов; также он может служить материалом для капсул. В порошках, как правило, применяют твердый сыпучий носитель в смеси с активным вязким компонентом. В таблетках активный компонент смешивают в приемлемых пропорциях с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, и придают смеси желаемую форму и размер. Приемлемые твердые носители включают в себя магния карбонат, магния стеарат, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и подобные соединения. Термин «получение» включает в себя составление композиции из активного компонента и инкапсулирующего материала в качестве носителя, который применяется для образования капсулы, в которой активный компонент (с другим носителем или без него) окружен носителем и находится, таким образом, во взаимодействии с ним. Также термин включает в себя облатки. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут быть использованы как твердые формы дозирования, приемлемые для введения внутрь. Если это требуется по соображениям удобства или по желанию пациента, фармацевтические таблетки, полученные в соответствии со способом по изобретению, могут быть изготовлены в форме жевательных таблеток с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области.

Также рассматриваются как приемлемые носители твердые формы препарата, которые могут быть превращены непосредственно перед использованием в жидкие формы как для орального, так и для парентерального применения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти твердые формы препаратов наиболее удобны для дозирования и в таком качестве используются для приготовления единичных жидких доз препарата. С другой стороны, удобная твердая форма может быть использована таким образом, что после превращения в жидкую форму могут быть получены несколько индивидуальных жидких доз путем отмеривания определенных объемов жидкой формы препарата с помощью шприца, чайной ложки или других измерителей объема. Когда несколько жидких доз получены подобным образом, желательно хранить неиспользованную порцию указанных жидких доз при низкой температуре (например, в холодильнике) с целью избежать возможного разложения. Твердые формы препарата, предназначенные для превращения в жидкие формы, могут содержать в добавление к активному материалу ароматизаторы, красители, стабилизаторы, буферы, искусственные или натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, смачиватели и подобные соединения. Жидкостью, используемой для получения нужной жидкой формы препарата, может быть вода, изотоническая вода, этанол, глицерин, пропиленгликоль и подобные соединения так же, как и их смеси. Естественно, используемая жидкость должна выбираться в соответствии со способом применения. Например, жидкие препараты, содержащие большие количества этанола, не пригодны для парентерального применения.

Фармацевтический препарат также может быть представлен в виде единичной дозированной формы. В такой форме препарат разделяется на единичные дозы, содержащие определенные количества активного компонента. Единичные дозированные формы могут быть упакованным препаратом, упаковкой, содержащей различные количества препарата, например упаковки таблеток, капсул и порошков во флаконах или ампулах. Единичной дозированной формой может также быть сама по себе капсула, облатка или таблетка, или это может быть определенное их количество в упакованном виде.

Фармацевтические препараты по изобретению могут включать в себя один или более консервантов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как бензойная кислота, сорбиновая кислота, метилпарабен, пропилпарабен и этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA). Консерванты обычно присутствуют в количествах до 1% и предпочтительно примерно от 0,05 до 0,5% по массе фармацевтического соединения.

Применимые буферы для соединений по изобретению включают в себя лимонная кислота-натрия цитрат, фосфорная кислота-натрия фосфат и уксусная кислота-натрия ацетат в количествах до 1% и предпочтительно примерно от 0,05 до 0,5% по массе фармацевтического соединения. Применимые суспендирующие агенты или загустители включают в себя продукты целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, каррагенаны, такие как альгиновая кислота и ее производные, ксантановые смолы, желатин, камедь и микрокристаллическую целлюлозу в количествах до 20% и предпочтительно примерно от 1% до 15% по массе фармацевтического соединения.

Подсластители, которые могут быть использованы, включают в себя как искусственные, так и натуральные подсластители, хорошо известные специалистам в данной области. Подсластители, такие как моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза, манноза, галактоза, фруктоза, декстроза, сахароза, мальтоза, частично гидролизованный крахмал или сухая кукурузная патока и сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит, маннит и их смеси, могут быть использованы в количествах примерно от 10% до 60% и предпочтительно примерно от 20% до 50% по массе фармацевтического соединения. Водорастворимые искусственные подсластители, такие как сахарин и соли сахарина, такие как натриевая или кальциевая, соли цикламата, ацесульфам-К, аспартам и подобные, а также их смеси могут быть использованы в количествах примерно от 0,001% до 5% по массе фармацевтического соединения.

Ароматизаторы, которые могут быть использованы в фармацевтических продуктах по изобретению, включают в себя как натуральные, так и искусственные ароматизаторы, мяты, такие как перечная мята, ментол, ваниль, искусственная ваниль, шоколад, искусственный шоколад, корица, различные фруктовые ароматы как по отдельности, так и в смеси и использованы в количествах примерно от 0,5% до 5% по массе фармацевтического соединения.

Красители, которые могут быть использованы по изобретению, включают в себя пигменты, которые могут быть добавлены в количествах до 6% веса соединения. Предпочтительный пигмент, титана диоксид, может быть добавлен в количествах до 1%. Также красители могут включать в себя другие красящие вещества, пригодные для пищевого, лекарственного или косметического применения, известные как F.D.& C. красители, и им подобные. Такие красители обычно присутствуют в количествах до 0,25% и предпочтительно примерно от 0,05% до 0,2% по массе фармацевтического соединения. Полный список всех F.D.& C. и D.& C. красителей и соответствующее им химическое строение можно найти в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, v. 5, рр. 857-884, текст которой приводится здесь в качестве ссылки.

Применимые растворители включают в себя спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и им подобные и могут быть использованы для растворения ароматизаторов. Растворяющие агенты обычно присутствуют в количествах до 10% и предпочтительно примерно от 2% до 5% по массе фармацевтического соединения.

Лубриканты, которые могут быть использованы при необходимости в растворимых соединениях, включают в себя силиконовые масла или жидкости, такие как замещенные и незамещенные полисилоксаны, например диметилполисилоксан, известный также как диметикон. Могут быть использованы и другие хорошо известные лубриканты.

Не ожидается, что соединения, использованные в способах по изобретению, покажут нежелательные взаимодействия с другими синтетическими или натуральными субстанциями. Вследствие этого соединение по изобретению может применяться в сочетании с другими соединениями и веществами, нужными для лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. В частности, соединения, использованные в способах по изобретению, могут вводиться в сочетании с другими соединениями по изобретению, другими антинеопластическими веществами и им подобными.

Оптимальные фармацевтические прописи могут быть определены специалистом в данной области науки в зависимости от обстоятельств, таких как способ применения и требуемая доза. См., например, «Remington's Pharmaceutical Sciences», 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp.1435-1712, которая приводится здесь полностью в качестве ссылки. Такие прописи могут влиять на физическое состояние, стабильность, степень высвобождения in vivo и степень клиренса in vivo терапевтических агентов по изобретению.

Способ(ы) введения

Вещества и композиции преимущественно вводят орально в форме капсул, таблеток, водных суспензий или растворов. Таблетки могут содержать носители, такие как лактоза и кукурузный крахмал, и/или лубриканты, такие как магния стеарат. Капсулы могут содержать разбавители, включая лактозу и сухой кукурузный крахмал. Водные суспензии могут содержать эмульгирующие и суспендирующие агенты в сочетании с активным ингредиентом. Формы для орального применения могут также содержать подслащивающие, ароматизирующие, красящие агенты или их комбинации. Применение таблеток, каплет или капсул, покрытых оболочкой, растворимой в кишечнике, для увеличения стабильности и обеспечения высвобождения в кишечном тракте для повышения всасывания является лучшим способом введения, рассматриваемым в настоящее время.

Дозировка

Уровни дозирования в пределах примерно от 0,001 мг до 100 мг активного ингредиента вещества или соединения на килограмм массы тела применимы для лечения при указанных выше условиях с предпочтительными уровнями дозирования в диапазоне от 200 мг в день до 1600 мг в день. Вещества и композиции по изобретению могут, как правило, вводиться в двух или трех дозах ежедневно. Предпочтительной стратегией является начало лечения с низких доз (200-300 мг) дважды в день и медленное повышение доз, если это необходимо. Количество активного ингредиента, которое может быть связано с материалами-носителями для получения единичной дозированной формы, может варьировать в зависимости от пациента и конкретных условий введения препарата.

Понятно, однако, что специфичный уровень дозировки для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих в себя активность используемого специфичного вещества; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения; степень экскреции; комбинацию лекарств; тяжесть нарушений, подлежащих лечению; форму введения. Специалист в этой области науки должен учитывать разнообразие этих факторов и способен установить специфичные уровни дозировки, не прибегая к сложным способам обследования.

Примеры

Следующие примеры являются иллюстрацией способа по изобретению и не претендуют на роль ограничивающих факторов для него. Если не указано другое, все проценты основаны на 100% по массе от конечного соединения.

Пример 1

Получение композиций по изобретению

Композиции по изобретению получают способом, известным специалистам в этой области науки и описанным в заявке на патент США № 6387416. Содержание патента США № 6387416 включено здесь в качестве ссылки полностью. Получение составных элементов композиции по изобретению суммируется в следующем.

Водноспиртовой экстракт имбиря, используемый в композиции по изобретению, предпочтительно получают следующим образом. Корневище имбиря, которое размельчают предпочтительно криогенно для сохранения устойчивых к нагреванию компонентов, подвергают сверхкритической экстракции для получения: (i) экстракта в виде масла, называемого здесь «сверхкритическим экстрактом», имбиря, содержащего неустойчивые липофильные компоненты, и (ii) не содержащего масел остатка. Не содержащий масел остаток затем экстрагируют в смеси вода/спирт, предпочтительно вода/этанол, содержащей 60-80 частей спирта и 40-20 частей воды. Раствор спирт/вода затем выпаривают, оставляя порошкообразный остаток экстракта, называемый здесь «водноспиртовым экстрактом» имбиря.

Композиция по изобретению должна предпочтительно содержать сверхкритический экстракт имбиря и водноспиртовой экстракт имбиря в весовом соотношении примерно от 0,9 до 1,4 частей, более предпочтительно примерно от 1,1 до 1,3 частей, наиболее предпочтительно примерно 1,17 частей сверхкритического экстракта имбиря к 1 части водноспиртового экстракта имбиря.

Cверхкритические экстракты имбиря, розмарина, куркумы и душицы, используемые в композициях по изобретению, могут быть получены в соответствии с известными способами сверхкритической экстракции, как описано, например, в E.Stahl, K.W.Quirin, D.Gerard, Dense Gases for Extraction and Refining, Springer Verlag 4 1988, включенном здесь в качестве ссылки.

Водноспиртовые экстракты розмарина, куркумы, базилика священного, Polygonum cuspidatum, коптиса китайского, барбариса и Scutellaria baicalensis, используемые в композициях по изобретению, могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами водноспиртовой экстракции. Например, водноспиртовые экстракты могут быть получены экстрагированием порции растения в смеси вода/спирт, предпочтительно вода/этанол, предпочтительно содержащей 60-80 частей спирта и 40-20 частей воды, и затем выпариванием раствора спирт/вода с оставлением порошкообразного остатка экстракта (называемого здесь «водноспиртовым экстрактом»). Водноспиртовой экстракт зеленого чая, используемый в настоящем изобретении, получают экстрагированием порции растения в смеси вода/спирт, предпочтительно вода/этанол, и затем выпариванием раствора спирт/вода при температуре способы лечения интраэпителиальной неоплазии предстательной железы   композициями на основе трав, патент № 2373948 80°С, предпочтительно используя способ сушки распылением, получая порошкообразный остаток экстракта.

В композиции по изобретению водноспиртовой экстракт куркумы и сверхкритический экстракт куркумы должны предпочтительно содержаться в весовом соотношении примерно от 8 до 12 частей, более предпочтительно примерно от 9 до 11 частей, наиболее предпочтительно примерно 10 частей водноспиртового экстракта к 1 части сверхкритического экстракта.

Композиция по изобретению должна предпочтительно содержать сверхкритический экстракт розмарина и водноспиртовой экстракт розмарина в весовом соотношении примерно от 1,6 до 2,4 частей, более предпочтительно примерно от 1,8 до 2,2 частей, наиболее предпочтительно примерно 2,0 части сверхкритического экстракта к 1 части водноспиртового экстракта.

Водноспиртовой экстракт имбиря, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 2,4% до 3,6%, более предпочтительно примерно от 2,7% до 3,3% и наиболее предпочтительно примерно 3,0% жгучих веществ по массе (например, шогаол).

Сверхкритический экстракт имбиря, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 24% до 36%, более предпочтительно примерно от 27% до 33% и наиболее предпочтительно примерно 30% жгучих веществ по массе (например, шогаол) и предпочтительно примерно от 6,4% до 9,6%, более предпочтительно примерно от 7,2% до 8,8% и наиболее предпочтительно примерно 8% зингеберена по массе.

Сверхкритический экстракт куркумы, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 36% до 54%, более предпочтительно примерно от 40,5% до 49,5% и наиболее предпочтительно примерно 45% турмеронов по массе.

Сверхкритический экстракт розмарина, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 18,4% до 27,6%, более предпочтительно примерно от 20,7% до 25,3% и наиболее предпочтительно примерно 23% общих фенольных антиоксидантов («ТРА») по массе.

Сверхкритический экстракт душицы, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 0,64% до 0,96%, более предпочтительно примерно от 0,72% до 0,88% и наиболее предпочтительно примерно 0,8% ТРА по массе.

Водноспиртовой экстракт куркумы, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 5,6% до 8,4%, более предпочтительно примерно от 6,3% до 7,7% и наиболее предпочтительно примерно 7% куркумина по массе.

Водноспиртовой экстракт розмарина, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 18,4% до 27,6%, более предпочтительно примерно от 20,7% до 25,3% и наиболее предпочтительно примерно 23% ТРА по массе.

Водноспиртовой экстракт базилика священного, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 1,6% до 2,4%, более предпочтительно примерно от 1,8% до 2,2% и наиболее предпочтительно примерно 2% урсоловой кислоты по массе.

Водноспиртовой экстракт зеленого чая, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 36% до 54%, более предпочтительно примерно от 40,5% до 49,5% и наиболее предпочтительно примерно 45% полифенолов по массе.

Водноспиртовой экстракт Polygonum cuspidatum, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 6,4% до 9,6%, более предпочтительно примерно от 7,2% до 8,8% и наиболее предпочтительно примерно 8% ресвератрола по массе.

Вводноспиртовой экстракт коптиса китайского, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 4,8% до 7,2%, более предпочтительно примерно от 5,4% до 6,6% и наиболее предпочтительно примерно 6% берберина по массе.

Водноспиртовой экстракт барбариса, используемый в композиции по изобретению, должен предпочтительно содержать примерно от 4,8% до 7,2%, более предпочтительно примерно от 5,4% до 6,6% и наиболее предпочтительно примерно 6% берберина по массе.

Пример 2

Действие композиции по изобретению на предраковую интраэпителиальную неоплазию предстательной железы

Представляется пациент для лечения предраковой интраэпителиальной неоплазии предстательной железы. Композицию по изобретению вводят указанному пациенту курсом лечения в течение нескольких недель, в ходе которого не наблюдали значительных побочных эффектов. У пациента отмечалась реверсия роста предраковых неопластических клеток и гибель имевшихся предраковых неопластических клеток, вследствие чего интраэпителиальная неоплазия предстательной железы перестала определяться. При продолжении лечения у пациента отсутствовали вторичные симптомы интраэпителиальной неоплазии предстательной железы и отсроченные побочные эффекты лечения и не развился рак предстательной железы.

Очевидно, что описанный таким образом способ по изобретению может быть модифицирован или изменен многими путями. Такие модификации и вариации не рассматриваются как отклонение от сути и объема изобретения, и подразумевается, что все такие модификации и вариации входят в объем следующей формулы изобретения.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2373948

patent-2373948.pdf

Класс A61K36/53 Lamiaceae или Labiatae (семейство губоцветных), например тимьян, чабрец, розмарин или лаванда

биологически активная композиция -  патент 2529812 (27.09.2014)
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
средство, обладающее адаптогенной активностью -  патент 2506090 (10.02.2014)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)
лигнан, обладающий анальгетическим действием -  патент 2491950 (10.09.2013)

Класс A61K36/82 Theaceae (семейство чайных), например камелия

фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
биологически активная добавка к пище тонизирующего и адаптогенного действия -  патент 2489039 (10.08.2013)
пероральные композиции, продукты и способы применения -  патент 2479316 (20.04.2013)
экстракт из растительного сырья с высоким содержанием полифенола -  патент 2466736 (20.11.2012)
новая композиция и ее применение, в частности косметическое, для лечения дегидратации кожи -  патент 2466723 (20.11.2012)
фармацевтическая композиция на основе наномицелл, содержащих эпигаллокатехингаллат, и ее применение для лечения атопического дерматита, болезни крона, аденомиоза и гиперпластических заболеваний предстательной железы -  патент 2465912 (10.11.2012)
способ очистки экстракта зеленого чая, лекарственное средство на его основе и способ профилактики и лечения заболеваний кожи -  патент 2437672 (27.12.2011)
способ очистки экстракта зеленого чая, лекарственное средство на его основе и способ профилактики и лечения заболеваний кожи -  патент 2437671 (27.12.2011)
новая композиция для улучшения качества кожи и способ получения композиции -  патент 2435576 (10.12.2011)
фармацевтическая композиция для лечения диспластических процессов шейки матки -  патент 2395281 (27.07.2010)

Класс A61K36/29 Berberidaceae (семейство барбарисовых), например барбарис, мандрагон, клорогон, кохош, черный змеиный корень

Класс A61K36/71 Ranunculaceae (семейство лютиковых), например живокость, печеночница, желтокорень канадский, водосбор или золотая печать

вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ профилактики патологии плода у беременных женщин с острыми респираторными вирусными инфекциями -  патент 2489160 (10.08.2013)
лекарственный препарат для лечения диабета и способ его изготовления -  патент 2485968 (27.06.2013)
лекарственный сбор растений для лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2484843 (20.06.2013)
способ лечения подростков с эссенциальной артериальной гипертензией -  патент 2483744 (10.06.2013)
применение традиционной китайской лекарственной композиции для получения лекарственного препарата для промотирования выживания in vivo полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток и их дифференциации в кардиомиоциты -  патент 2475261 (20.02.2013)
ранозаживляющее средство -  патент 2475259 (20.02.2013)
везикула, пригодная для лекарственного средства для наружного применения на коже, и лекарственное средство для наружного применения на коже, включающее везикулу -  патент 2449782 (10.05.2012)
композиции для ухода за полостью рта, содержащие растительные экстракты -  патент 2440821 (27.01.2012)

Класс A61K36/704 Polygonum (горец), например спорыш

композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
средство, обладающее адаптогенной и иммуномодулирующей активностью -  патент 2516886 (20.05.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
способ получения средства, обладающего противоязвенной, антистрессорной и гемостатической активностями -  патент 2495674 (20.10.2013)
способ реабилитации больных с мочекаменной болезнью после литотрипсии -  патент 2492881 (20.09.2013)
лекарственный сбор растений для лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2484843 (20.06.2013)
фитосредство для лечения и профилактики мочекаменной болезни -  патент 2445970 (27.03.2012)
композиция, обладающая антидиабетическим действием -  патент 2430735 (10.10.2011)
гранулы с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения язвенной болезни желудка -  патент 2430734 (10.10.2011)
средство для лечения больных лекарственным гепатитом -  патент 2419449 (27.05.2011)

Класс A61K36/906 Zingiberaceae (семейство имбирных)

способ получения средства, обладающего противоязвенной, антистрессорной и гемостатической активностями -  патент 2495674 (20.10.2013)
травяной состав для заживления ран -  патент 2451518 (27.05.2012)
способ профилактики канцерогенного действия метилнитрозомочевины у экспериментальных животных -  патент 2410114 (27.01.2011)
способы лечения рака предстательной железы композициями на основе трав -  патент 2388484 (10.05.2010)
сбор для лечения женского бесплодия, связанного с отсутствием овуляции -  патент 2379048 (20.01.2010)
средство, обладающее гепатопротекторным, желчегонным и спазмолитическим действием -  патент 2326686 (20.06.2008)
средство "литохол" и способ поддерживающей терапии при нарушении обмена веществ, вызванном повышенным содержанием холестерина в крови -  патент 2292902 (10.02.2007)
композиции для профилактики или облегчения синдромов множественных факторов риска -  патент 2291707 (20.01.2007)
препарат экстракта имбиря -  патент 2289420 (20.12.2006)
средство, способ получения и способ профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и заболеваний прямой кишки -  патент 2288735 (10.12.2006)

Класс A61K36/9066 Curcuma, например имбирь обыкновенный, маранта или манговый имбирь

средство, обладающее адаптогенной и иммуномодулирующей активностью -  патент 2516886 (20.05.2014)
способ улучшения терапевтической эффективности куркуминоидов и их аналогов -  патент 2491084 (27.08.2013)
способ получения препарата, усиливающего метаболизм алкоголя и продуктов его окисления -  патент 2456017 (20.07.2012)
травяные композиции для лечения заболеваний полости рта -  патент 2450819 (20.05.2012)
фосфолипидные комплексы куркумина, обладающие улучшенной биодоступностью -  патент 2450818 (20.05.2012)
антигельминтное средство растительного происхождения -  патент 2438688 (10.01.2012)
средство "таблетки для ума" -  патент 2429001 (20.09.2011)
способ лечения больных остеоартрозом -  патент 2421190 (20.06.2011)
фармацевтическая композиция для регулирования сахара и жира в крови, ее получение и применение -  патент 2409381 (20.01.2011)
способы лечения рака предстательной железы композициями на основе трав -  патент 2388484 (10.05.2010)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Класс A61K36/539 Scutellaria (шлемник)

применение фармацевтических композиций в изготовлении лекарственных средств для лечения диабетических язв -  патент 2523889 (27.07.2014)
лекарственная композиция для лечения бронхита и способ ее получения -  патент 2520745 (27.06.2014)
традиционная китайская лекарственная композиция для лечения бронхиальной астмы и способ ее приготовления -  патент 2519672 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая ephedrae herba, для лечения бронхита, и способ ее получения -  патент 2519643 (20.06.2014)
лекарственный препарат для лечения диабета и способ его изготовления -  патент 2485968 (27.06.2013)
фитосбор для лечения подростков с лабильной артериальной гипертензией -  патент 2479315 (20.04.2013)
средство, обладающее гемостимулирующим, антимутагенным, противоопухолевым, церебропротекторным, антигипоксическим, ноотропным, анксиолитическим и противоневротическим действием -  патент 2438691 (10.01.2012)
композиция, содержащая смесь флавоноидов со свободным кольцом и флаванов, которая предназначена для предупреждения и лечения ухудшения когнитивной способности и связанных с возрастом ослаблений памяти -  патент 2392957 (27.06.2010)
приготовление смеси флавоноидов со свободным в-кольцом и флаванов как терапевтического агента -  патент 2379031 (20.01.2010)
состав для снижения возбуждения и коррекции психогенных нарушений поведения кошек и собак "стоп-стресс" -  патент 2367428 (20.09.2009)
Наверх