пирролотриазиновые соединения как ингибиторы киназ

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

,

где R¹ обозначает гетероциклил или замещенный гетероциклил, где

гетециклил выбран из пиперидинила или пиперазинила, и возможные замеситтели независимо выбраны из от одного до трех -NH₂-, -ОН, -СОМН(С_1-4 алкила), -OCONH₂, С_1-4алкила, NHCONH ₂, и NHSO₂(C_1-4алкила);

R ² обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена,

С_1-4алкила, C_1-4алкинила, С_1-4 алкокси, OCF₃, CF₃, CONH₂, NHCOCH ₃, морфолинила и -CN;

R³ обозначает водород;

Х обозначает -NH-;

Y обозначает -СН ₂-;

или его фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры.

2. Соединение формулы II



где X обозначает -NH;

Z обозначает -R ⁶-CH- или -NR⁷-;

R² обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкинила, С_1-4алкокси, OCF₃ , CF₃, CONH₂, NHCOCH₃, морфолинила и -CN;

R³ обозначает водород;

R ⁶, R^6a и К^6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -NH₂, -ОН, -CONH(С _1-4алкила), -OCONH₂, С_1-4алкила, NHCONH₂, и NHSO₂(С_1-4алкила), при этом два из этих заместителей могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце;

R⁷ обозначает водород, С_1-4алкил или -NH₂; и

n равен 1;

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

3. Соединение формулы III



где Х обозначает NH;

R² обозначает замещенный или незамещенный фенил, у которого 1 или 2 возможных заместителя выбраны из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкинила, С_1-4алкокси, OCF₃ , CF₃, CONH₂, NHCOCH₃, морфолинила и -CN;

R³ обозначает водород;

R ⁶, R^6a и R^6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -NH₂, -ОН, -CONH(С _1-4алкила), -OCONH₂, С_1-4алкила, NHCONH₂, и NHSO₂(C_1-4алкила), где два из этих заместителей могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце;

n равен 1;

или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R⁶, R^6a и R^6b независимо выбраны из -NH ₂, -ОН, -CONH(С_1-4алкила), NHSO₂(С _1-4алкила), -OCONH₂.

5. Соединение, выбранное из группы, включающей:

5-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-N-(3-хлор-4-фторфенил)пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-4-амин,

5-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-N-фенилпиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,

5-[(4-амино-1-пиперидииил)метил]-N-(3-метоксифенил)пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-4-амин,

5-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]-N-(4-фтор-3-метоксифбнил)пиррол-[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,

(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,

(3S,4S)-4-амино-1-[[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,

(3S,4S)-4-амино-1-[[4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-[[4-[(3-мбтокси-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил]метил]пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этилфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-мбтокси-4-метилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-бромфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-фтор-5-Мбтоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлорфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-этилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4S)-4-амино-1-({4-[(3-хлорфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ол,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,

(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,

(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-ил-карбамат,

(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)-3-метилпиперидин-3-ол,

(3R/S,5R/S)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пирроло[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3,5-диол,

(3S,5S)-4-амино-1-({4-[(4-фтор-3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f]-[1,2,4]триазин-5-ил)метил)пиперидин-3,5-диол,

(3R,5R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)пиперидин-3,5-диол,

5-{[(3R,4R)-4-амино-3-метоксипиперидин-1-ил]метил}-N-(3-метоксифенил)пиррол [2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,

5-(((4aR,8aR)-rel-гексагидро-1Н-пиридо[3,4-b][1,4]оксазин-6(7Н)-ил)-метил)-N-(3-метоксифенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)-N-(метилсульфонил)пиперидин-3-карбоксамид,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-этинилфенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}метил)-N-метилпиперидин-3-карбоксамид,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)-N-метилпиперидин-3-карбоксамид,

(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил)метил)пиперидин-3-карбоксамид,

[(3R,4R)-1-((4-(3-метоксифениламино)пиррол[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}-метил)-4-((R)-1-амино)пиперидин-3-ил)метанол,

N-[(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]мочевина,

N-[(3R,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]метансульфонамид и

N-[(3S,4R)-4-амино-1-({4-[(3-метоксифенил)амино]пиррол[2,1-f][1,2,4]-триазин-5-ил}метил)пиперидин-3-ил]метансульфонамид или их фармацевтически приемлемые соли.

6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность тирозинкиназы рецепторов фактора роста, содержащая одно или несколько соединений по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.