композиция альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, способ ее получения и способ лечения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция на основе альфа-липоевой кислоты в виде водного раствора для инъекций, для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина легкой и средней тяжести, цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, отличающаяся тем, что содержит этилендиамин, пропиленгликоль, солюбилизатор, представляющий собой пласдон, воду для инъекций или 0,9%-ный раствор NaCl для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:

альфа-липоевая кислота	1-10
этилендиамин	1-5
пласдон	1-5
вода для инъекций
или 0,9%-ный раствор
NaCl для инъекций	до 12 мл

2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что:

а) приготавливают 4-5%-ный раствор пласдона,

б) прибавляют к полученному раствору этилендиамин,

в) тщательно перемешивают, выдерживают 5-10 мин,

г) прибавляют альфа-липоевую кислоту,

д) дают выдержку при перемешивании в течение 10-30 мин до полного растворения альфа-липоевой кислоты,

е) прибавляют пропиленгликоль,

ж) осуществляют контроль рН полученного раствора и поддерживают рН на уровне 8-9,

з) доводят объем раствора водой для инъекций или 0,9%-ным раствором NaCl для инъекций до 12 мл.

3. Способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина легкой и средней тяжести, цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, отличающийся тем, что вводят парентерально фармацевтическую композицию по п.1 в терапевтически эффективном количестве.

4. Способ лечения по п.3, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретнее, к области неврологии, конкретно к фармацевтической композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, к способу ее получения и к способу лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов и интоксикации различной этиологии.

Альфа-липоевая кислота (тиоктовая кислота, 6,8-дитио-н-октановая кислота) - широко распространенный в природе кофермент, связанный с ферментами класса оксидоредуктаз. Впервые а-ЛК выделена в кристаллическом виде из говяжьей печени в 1951 г., а в 1953 г.создан ее синтетический аналог.

Тиоловые соединения способны накапливаться в мозге и обладают выраженным антиоксидантным защитным действием в условиях гипоксии и ишемии. а-ЛК является коферментом, входящим в состав энзимов группы кокарбоксилаз. Основное значение имеет участие а-ЛК в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и кетоглутаровой кислот. а-ЛК играет значительную роль в процессе образования энергии в организме. Она облегчает превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим ее декарбоксилированием, т.е. способствует ликвидации метаболического ацидоза. а-ЛК способствует уменьшению выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизирует метаболическую функцию печени, снижает уровень липидов в крови. Кроме того, а-ЛК оказывает липотропное действие, ускоряет окисление жирных кислот. Альфа-липоевая кислота показана к применению (совместно с другими антиоксидантами) при врожденных формах гемолитических анемий (серповидно-клеточной, талассемии, анемии на фоне врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Альфа-липоевая кислота может быть использована в лечении порфирий. Важное место в клинической практике в настоящее время занимает использование альфа-липоевой кислоты в лечении больных сахарным диабетом. Активно участвуя в метаболических процессах, альфа-липоевая кислота способна оказывать детоксицирующее действие. В частности, альфа-липоевая кислота выполняет роль антидота при отравлении солями ртути, акриламидом, свинцом. Альфа-липоевая кислота может способствовать устранению побочных эффектов ряда лекарственных препаратов (цисплатина, гентамицина, амикацина). Показано, что назначение антиоксидантов, в частности альфа-липоевой кислоты (100 мг/кг в день), уменьшает выраженность ото-токсического воздействия аминогликозидов. Кроме того, тиоктовая кислота используется при септическом шоке, вирусном гепатите С; показано ее применение и при недостаточности мозгового кровообращения.

В то же время, альфа-липоевая кислота практически нерастворима в воде, однако растворяется в водных растворах бензола, хлороформа, этанола. В значительной степени это затрудняет создание водных растворов тиоктовой кислоты, пригодных для инъекций.

Из опубликованной заявки на патент Японии 2006-315995, опубл. 24.11.2006, известен способ получения композиции альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, включающий вливание тонкой струйкой спиртового раствора тиоктовой кислоты в водно-спиртовой раствор циклодекстринов, с последующим удалением растворителей (этанола и воды), и композиция, полученная указанным способом. Использование в композиции циклодекстринов приводит к удорожанию препарата, кроме того, циклодекстрины нежелательно использовать для инъекционных композиций.

Известен также (патент США US 6518300, опубл. 11.02.2003) способ лечения гиперхолестеринемии с использованием терапевтически эффективного количества альфа-липоевой кислоты. Среди возможных путей введения альфа-липоевой кислоты указан и парентеральный, однако составы конкретных парентеральных форм в описании документа не приводятся.

Известна (публикация заявки на патент Японии 2007-153817, опубл. 21.06.2007) композиция тиоктовой кислоты и способ ее получения, включающий смешивание тиоктовой кислоты с липидным компонентом, содержащим остаток жирной кислоты

C₄-C₁₄ . Данная композиция, однако, непригодна для парентерального применения, в связи с риском жировой эмболии.

Из опубликованной заявки на патент Японии 2006-321784, опубликованной 30.11.2006 и предлагаемой в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения, известна композиция альфа-липоевой кислоты, в виде водного высококонцентрированного раствора, содержащая альфа-липоевую кислоту, природный или модифицированный циклодекстрин, агент, повышающий растворимость (выбранный из полимеров винилпирролидона), и вспомогательный агент. Несмотря на это, по-прежнему сохраняется потребность в создании новых, стабильных при хранении и пригодных для парентерального введения водных растворов тиоктовой кислоты, более безопасных в применении.

Поставленная задача была решена заявителем путем разработки композиции тиоктовой кислоты, заявляемой в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с настоящим изобретением заявляется фармацевтическая композиция альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в виде водного раствора для инъекций, для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, не содержащая этанола, отличающаяся тем, что дополнительно содержит солюбилизатор, отличный от циклодекстрина.

Предпочтительное количество тиоктовой кислоты в композиции составляет 1-10%.

Композиция в соответствии с изобретением может также дополнительно содержать этилендиамин в количестве 1-5 мас.%.

Наиболее предпочтительный солюбилизатор представляет собой пласдон. Оптимальное количество пласдона в составе заявляемой композиции - 1-5 мас.%.

Также был разработан способ получения фармацевтической композиции альфа-липоевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением, отличающийся тем, что:

а) приготавливают 5 мл 4-5% раствора пласдона,

б) прибавляют к полученному раствору 150-180 мг этилендиамина,

в) тщательно перемешивают, выдерживают в течение 5-10 минут,

г) прибавляют 300 мг альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты,

д) дают выдержку при перемешивании в течение 10-30 мин до полного растворения тиоктовой кислоты,

е) прибавляют пропиленгликоль,

ж) осуществляют контроль рН полученного раствора (рН от 8,0 до 9,0),

з) доводят объем раствора водой для инъекций до заданного объема (предпочтительно, 12 мл).

Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, выбранным из группы, включающей алкогольную и/или диабетическую полинейропатию, коронарный атеросклероз, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, болезнь Боткина (легкой и средней тяжести), цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов, интоксикации различной этиологии, отличающийся тем, что вводят парентерально фармацевтическую композицию по изобретению в терапевтически эффективном количестве.

Приведенный ниже пример иллюстрирует настоящее изобретение.

Пример

240 мг поливинилпирролидона (пласдона) растворяют в 5 мл воды для инъекций, к раствору прибавляют 176 мг этилендиамина, тщательно перемешивают, прибавляют 300 мг альфа-липоевой кислоты.

Дают выдержку при перемешивании в течение 10-30 минут до полного растворения тиоктовой кислоты, затем прибавляют 934 мг пропиленгликоля, проверяют рН раствора (потенциометрически), значение рН должно быть в пределах 8,0-9,0. Доводят объем раствора водой для инъекций до 12 мл.

Композиция в соответствии с примером (опытный образец) была подвергнута «ускоренному старению» в течение 300 дней согласно существующим методикам (условия - см. таблицу). Аналогичным образом ускоренному старению была подвергнута композиция в соответствии с прототипом.

Результаты представлены в таблице.

Таблица
Образец	Условия хранения (°С/% влаж.)	Длительность хранения (сут.)	Содержание тиоктовой кислоты в растворе, %
Опыт I	25°С/60%	0	2,5±0,1
300	2,3±0,1
Опыт II	25°С/60%	0	2,4±0,1
300	2,2±0,1
Контроль I (препарат в соответствии с JP 2006321784)	25°С/60%	0	2,7±0,1
300	2,0±0,1
Контроль II (препарат в соответствии с JP 2006321784)	25°С/60%	0	2,4±0,1
300	1,9±0,1

Таким образом, композиция тиоктовой кислоты согласно изобретению характеризуется повышенной стабильностью при хранении и отсутствием осадка в растворе и может быть использована путем парентерального введения.