ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2

Классы МПК:C07C323/18 с атомом серы по меньшей мере одной из тиогрупп, присоединенным к атому углерода шестичленного ароматического кольца углеродного скелета
C07C59/40 ненасыщенные соединения
C07C65/24 полициклические
C07C69/76 эфиры карбоновых кислот, содержащие этерифицированную карбоксильную группу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца 
C07C205/37 причем атом кислорода по меньшей мере одной из простых эфирных групп связан с ациклическим атомом углерода
C07C217/80 связанные с атомами углерода неконденсированных шестичленных ароматических колец
C07C235/42 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец, и атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к одному и тому же углеродному скелету
C07C255/49 содержащие цианогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
C07C271/28 с атомом углерода неконденсированного шестичленного ароматического кольца
C07C275/32 замещенного атомами кислорода с простыми связями
C07C311/29 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
C07C317/14 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец
C07D205/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D207/02 только с атомами водорода или углерода, непосредственно связанными с атомом азота кольца
C07D213/24 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца
C07D215/12 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца
C07D233/52 с гетероатомами, непосредственно связанными с указанными выше атомами азота
C07D239/24 с тремя или более двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D277/20 с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D285/10 1,2,5-тиадиазолы; гидрированные 1,2,5-тиадиазолы
C07D295/00 Гетероциклические соединения, содержащие кольца полиметиленимина не менее чем из пяти членов, 3-азабицикло-[322]-нонана, пиперазина, морфолина или тиоморфолина, только с атомами водорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D307/80 радикалы, замещенные атомами кислорода
C07D317/54 радикалы, замещенные атомами кислорода
C07D333/56 радикалы, замещенные атомами кислорода
C07D403/04 связанные непосредственно
C07D417/04 связанные непосредственно
A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K31/277  имеющие кольцо, например верапамил
A61K31/33  гетероциклические соединения
Автор(ы):, , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):АстраЗенека АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-04-06
публикация патента:

Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C16алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9,

NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С37циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород,

С37циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8. Изобретение также относится к способу модулирования активности рецепторов CRTh2, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Настоящее изобретение относится к замещенным феноксиуксусным кислотам как полезным фармацевтическим соединениям для лечения респираторных расстройств, фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам их получения.

В ЕРА 1170594 раскрыты способы идентификации соединений, полезных для лечения болезненных состояний, опосредованных простагландином D2, лигандом одиночного (orphan) рецептора CRTH2. В GB 1356834 раскрыт ряд соединений, которые обладают противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активностью. Было обнаружено, что некоторые феноксиуксусные кислоты активны в отношении рецептора CRTH2, и, как следствие, ожидается, что они будут потенциально полезны для лечения различных респираторных заболеваний, включая астму и ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).

Поэтому в первом аспекте согласно изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

в котором:

Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y выбран из водорода, галогена или C16 алкила;

Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9,

SO2NR10R11, CONR10 R11, NR10R11, NHSO2 R9, NR9SO2R9, NR 6CO2R6, NR9COR9 , NR6CONR4R5, NR6 SO2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена;

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу;

R4 и R5 независимо представляют собой водород, С37циклоалкил или С1-6алкил;

R6 представляет собой атом водорода или C16алкил;

R8 представляет собой С1-4алкил;

R 9 представляет собой С1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила;

R10 и R 11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С37циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила;

или

R10 и R 11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8,

при условии что соединение не представляет собой следующие соединения:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Предпочтительно в соединении формулы (I) X представляет собой трифторметил, нитро, циано или галоген.

Y в соединении формулы (I) может представлять собой водород, галоген или С1-3алкил.

В соединении формулы (I) Z может представлять собой фенил, пиридинил, пиримидил, нафтил, хинолил, бензо[b]тиенил или бензофуранил, каждый, возможно замещенный заместителями, как определено выше.

Предпочтительно Z представляет собой фенил, возможно, замещенный заместителями, как определено выше.

В соединении формулы (I) и R1, и R2 могут представлять собой водород, или один может представлять собой водород, а другой может представлять собой метил или этил, или оба могут представлять собой метил.

Предпочтительно соединение формулы (I) выбрано из:

{[5-хлор-4'-(этилтио)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[5-хлор-4'-(этилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

[(4',5-дихлорбифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

[(5-хлор-4'-цианобифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

[(5-хлор-4'-метоксибифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

(4-хлор-2-хинолин-8-илфенокси)уксусной кислоты,

[(5-хлор-3',4'-диметоксибифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

2'-(карбоксиметокси)-5'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты,

{[5-хлор-4'-(метилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-метилбифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(метилтио)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

(4-хлор-2-пиримидин-5-илфенокси)уксусной кислоты,

{2-[5-(аминосульфонил)пиридин-2-ил]-4-хлорфенокси}уксусной кислоты,

трифторацетата [2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-хлорфенокси]уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2-[2-(бензиламино)пиримидин-5-ил]-4-хлорфенокси}уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусной кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2R)-пропановой кислоты,

2-[[2',5-дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-2-метил-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-бутановой кислоты,

[4-хлор-2-[2-[(метилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]-уксусной кислоты,

[4-хлор-2-[2-[(этилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-[ацетил(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]-4-хлорфенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-5-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-4,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-3,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-амино-5-метил-3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-амино-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-амино-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-гидрокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2,4-диметокси-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-фтор-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-циано-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-6'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(этиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-4'-[[(метиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(циклопропиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-4'-[[(гиропиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',4'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминокарбонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-(аминосульфонил)-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-циано-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-дифтор-4'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-5'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-4'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метокси-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминосульфонил)-2',5'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-бензо[b]тиен-3-ил-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-(2-бензофуранил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-(1-метилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3',4'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-этил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1':4',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(трифторметокси)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',3'-дихлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(1,1-диметилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(6-метокси-2-нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилтио)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-ацетил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-хлор-5-метил-4-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[5'-(аминосульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(8-хинолинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[3'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-5'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

3-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты,

2-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты,

[[5-(трифторметил)[1,1':4',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-2',4'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)[1,1':3',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

4-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты,

[[4'-нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)-3'-[(трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)-4'-[(трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

(2-(2-амино-4-метил-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(1-пирролидинилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(2,2,2-трифторэтил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(5-метил-2-тиазолил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(фениламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(диэтиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(циклопропиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминосульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(метиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

аммониевой соли [2-[2-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-(диметиламино)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[5-метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-4-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-[[(диметиламино)сульфонил]амино]-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-[(метоксикарбонил)амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[3'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[(5-хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-(4-морфолинилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-2'-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(1-азетидинилсульфонил)-5-хлор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[5-хлор-2'-метил-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[(2',4'-дихлор-5-циано[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[5-циано-2'-фтор-4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

натриевой соли 2-[(3'-циано-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

натриевой соли 2-[(2',4'-дихлор-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-5-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-6-метил-5-нитро[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-6-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(метилсульфонил)-2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[4-хлор-2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]фенокси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[2-[4-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановой кислоты,

[(5-хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-уксусной кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение формулы (I) можно использовать при производстве лекарства, обладающего модулирующей активностью в отношении рецепторов CRTh2.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ модулирования активности рецепторов CRTh2, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли.

Бициклическое кольцо может быть связано посредством атома углерода или азота и может быть присоединено посредством 5- или 6-членного кольца и может быть полностью или частично насыщенным.

Примеры включают пиридин, пиримидин, тиазол, пиразол, имидазол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 4Н-хинолизин.

В контексте настоящего описания, если не оговорено особо, алкильная или алкенильная группа или алкильная или алкенильная группировка в замещающей группе может быть прямой или разветвленной.

Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, приводимые здесь в качестве примеров, и в форме свободных оснований, а также их фармацевтически приемлемых солей.

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что изобретение включает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также составляют аспект настоящего изобретения.

Соединение формулы (I), упомянутое выше, может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соль присоединения оснований, такую как натриевая, калиевая, кальциевая, алюминиевая, литиевая, магниевая, цинковая, с бензатином, хлорпрокаином, холином, диэтаноламином, этаноламином, этилдиамином, меглумином, трометамином или прокаином, или соль присоединения кислот, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в способах по настоящему изобретению некоторым функциональным группам в исходных реагентах и промежуточном соединении может быть необходима защита при помощи защитных групп. Таким образом, получение соединения формулы (I) может включать на соответствующей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы. Защита и удаление защиты с функциональных групп полностью описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry", под редакцией J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II):

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

в котором X, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, с соединением формулы (III):

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

где R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R12 представляет собой Н или С110алкильную группу, и L представляет собой уходящую группу, и, возможно, после этого в любом порядке:

- удаления любой защитной группы,

- гидролиза эфирной группы R12 до соответствующей кислоты,

- окисления сульфидов до сульфоксидов или сульфонов,

- образования фармацевтически приемлемой соли.

Эта реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как DMF, при использовании основания, такого как карбонат калия или тому подобное. Подходящие группы R12 включают С1-6алкильные группы, такие как метил, этил или mpem-бутил. Подходящая L представляет собой уходящую группу, такую как галогено, в частности хлор или бром. L может также представлять собой гидрокси, так что реакция Мицунобу может быть проведена с соединением (II) при использовании, например, трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.

Гидролиз эфирной группы R12 может быть проведен при использовании стандартных методик, например обработки метиловых и этиловых эфиров водным гидроксидом натрия и обработки трет-бутиловых эфиров кислотами, такими как трифторуксусная кислота.

Соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) посредством реакции сочетания Сузуки с последующим удалением защиты с группы R13, когда R13 не является Н:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

в котором X, Y и Z являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R13 представляет собой Н или подходящую защитную группу, например бензил, L1 представляет собой иодид, бромид, хлорид или трифлат, а R14 и R15 представляют собой Н или C16алкильные группы или R 14 и R15 вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, возможно, замещенное одним или более чем одним C 13алкилом.

Эта реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как диоксан, при использовании палладиевого катализатора, такого как [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, и основания, такого как фторид цезия, предпочтительно при повышенных температурах.

Соединения формулы (IV) могут быть получены из соединения формулы (VI) посредством образования металлоорганического соединения (VII) с последующим взаимодействием с боратным эфиром, как изображено в схеме 1:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

в которой X, Y являются такими, как определено в формуле (I), или являются их защищенными производными, R13 является таким, как определено в формуле (IV), Е представляет собой водород или галоген, а М представляет собой металл, такой как Na или Li. Например, когда R13 представляет собой бензил, а Е представляет собой бром, бутиллитий может быть использован для образования промежуточного соединения (VII), где М=Li. Реакцию проводят при -78°С в диэтиловом эфире, затем гасят боратным эфиром, таким как триметилборат.

Соединения формулы (IV) также могут быть получены посредством катализируемого палладием сочетания соединений формулы (VIII),

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

в которой X, Y и R13 являются такими, как определено выше, a G представляет собой галоген или трифлат, с подходящим эфиром бороновой кислоты, например (IX) или (X).

Соединения формулы (II) также могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII) при использовании методики сочетания Сузуки:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

в которой X, Y, Z, R13, L 1, R14 и R15 являются такими, как определено выше, а соединения формулы (XI) и (XII) могут быть получены при использовании той же методики, которая упомянута выше.

Соединения формулы (II), где Z = гетероарил, также могут быть получены посредством синтеза кольца, например соединение формулы (XIII) может быть образовано посредством взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV).

X, Y и R13 являются такими, как определено выше, а R16 является таким, как определено для заместителя по Z, который определен в формуле (I), или являются их защищенными производными. Реакция может быть проведена в растворителе, таком как этанол, с обратным холодильником и может быть использовано основание, такое как этоксид натрия, если соединение формулы (XV) является солью.

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Когда R16 представляет собой S-алкильную группу, может быть проведено дальнейшее превращение посредством окисления до сульфоксида или сульфона при использовании окислителя, такого как mcpba в DCM, при комнатной температуре. Затем можно провести замещение при помощи соответствующего нуклеофила, как определено для Z в формуле (I).

Схема 2:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Последовательность вышеупомянутых стадий может быть изменена, например соединение формулы (XVI) может быть образовано посредством взаимодействия соединения формулы (XVII) с соединением формулы (XII) при использовании сочетания Сузуки.

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединения формулы (I) могут также быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XVIII), в которой X, Y, R1, R2, R12, R14 и R15 являются такими, как определено выше, с соединением формулы (V) при использовании метода сочетания Сузуки, как определено выше.

Соединение формулы (XVIII) может быть получено способом А или Б.

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Кислоту сначала превращали в хлорангидрид кислоты при использовании, например, оксалилхлорида в DCM при комнатной температуре, затем подвергали взаимодействию с 3-метил-3-оксетанметанолом в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая эфир. Оксетановый эфир преобразовывали в ОВО эфир при использовании диэтилэфирата трифторида бора в DCM при температуре от -78°С до комнатной температуры. Депротонирование при помощи основания, такого как втор-бутиллитий, при низкой температуре с последующим гашением реакции триметилборатом давало защищенную дикислоту, с которой затем удаляли защиту при использовании HCl, затем гидроксида натрия.

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение формулы (IV), где R 13=Bn (бензил), a R14 и R15=Н, и пинакон можно перемешивать при комнатной температуре в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, получая боронатный эфир. Бензильную группу можно удалить посредством гидрирования при комнатной температуре при использовании палладия на углероде в качестве катализатора, затем алкилировать соединением формулы (III) при использовании основания или в условиях реакции Мицунобу. Обработка кислотой, такой как HCl или трифторуксусная кислота, удаляет затем защитные группы.

Соединения формулы (I) обладают активностью как фармацевтические препараты, в частности как модуляторы активности рецепторов CRTh2, и их можно применять в лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний у человека и животных, не являющихся человеком, которые обостряются избыточной или неконтролируемой выработкой PGD2 (простагландина D2) и его метаболитов или вызваны ею. Примеры таких состояний/заболеваний включают:

1) (дыхательные пути) обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму (такую как бронхиальная, аллергическая, эндогенная, экзогенная или пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей)); хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) (такое как необратимое ХОЗЛ); бронхит (включая эозинофильный бронхит); острый, аллергический, атрофический ринит или хронический ринит (такой как хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит), медикаментозный ринит; пленчатый ринит (включая крупозный, фибринозный и псевдомембранный ринит), скрофулезный ринит, круглогодичный аллергический ринит, сезонный ринит (включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит); назальный полипоз; саркоидоз; "легкие фермера" и родственные заболевания; пневмофиброз; идиопатическую интерстициальную пневмонию; муковисцидоз; противокашлевую активность; лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалением или ятрогенно вызванного;

2) (кости и суставы) артриты, включая ревматические, инфекционные, аутоиммунные, серонегативные, спондилоартропатии (такие как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит или болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена или системный склероз;

3) (кожа и глаза) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермит, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, хронические язвы кожи, увеит, гнездная алопеция, язва роговицы и весенний конъюнктивит;

4) (желудочно-кишечный тракт) заболевание брюшной полости, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника; пищевые аллергии, которые оказывают действие, не относящееся к кишечнику (такие как мигрень, ринит и экзема);

5) (центральная и периферическая нервная система) нейродегенеративные заболевания и деменционные расстройства (такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, болезнь Крейтцфельда-Якоба и другие прионные заболевания, ВИЧ-энцефалопатия (комплекс СПИД-деменция), болезнь Хантингтона, лобно-височная деменция, деменция, ассоциированная с тельцами Леви, и мультиинфарктная деменция), полиневропатии (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия, мультифокальная моторная невропатия), плексопатии, демиелинизация ЦНС (такая как рассеянный склероз, острый рассеянный/геморрагический энцефаломиелит и подострый склерозирующий лейкоэнцефалит), нервно-мышечные расстройства (такие как злокачественная миастения и синдром Ламберта-Итона), спинальные расстройства (такие как тропический спастический парапарез и синдром тугоподвижного человека), паранеопластические синдромы (такие как мозжечковая дегенерация и энцефаломиелит), травма ЦНС, мигрень и удар.

6) (другие ткани и системные заболевания) атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка; системная красная волчанка; тиреоидит Хашимото, диабет I типа, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром гипериммуноглобулина Е [IgE], лепроматозная лепра, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; послеоперационные спайки, сепсис и ишемическое/реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических сосудах конечностей, гепатит (алкогольный, стеатогепатит и хронический вирусный), гломерулонефрит, почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и других органов;

7) (отторжение аллотрансплантата) острые или хронические последствия, например трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническая реакция "трансплантат против хозяина";

8) заболевания, ассоциированные с повышенными уровнями PGD 2 или его метаболитов.

1) (дыхательные пути) обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму, включая бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, вызванную нагрузкой, лекарственную (включая аспириновую и вызванную НПВС (нестероидными противовоспалительными средствами)) и пылевую астму, как интермиттирующую, так и стойкую, и всех степеней тяжести, и другие причины гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; "легкие фермера" и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, противоопухолевую терапию, осложненную фиброзом, и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения трансплантации легкого; сосудистые и тромботические расстройства сосудов легких и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенную лихорадку); назальный полипоз; острую вирусную инфекцию, включая насморк и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, грипп, коронавирус (включая SARS (тяжелый острый респираторный синдром)) и аденовирус;

2) (кости и суставы) поражения кожи ревматического или подагрического происхождения, ассоциированные или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичный, так и вторичный, вследствие, например, врожденной дисплазии бедра; шейный и поясничный спондилит и поясничная и шейная боль; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцируемая спондилоартропатия; септический артрит и другие инфекционные артропатии и костные расстройства, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и полиартрит Понсе; острый и хронический синовит, вызванный отложением кристаллов, включая уратную подагру, заболевание, вызванное отложением пирофосфата кальция, и тендинит, бурсит и синовит, связанные с апатитом кальция; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, смешанные заболевания соединительных тканей и недифференцируемое заболевание соединительных тканей; воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; юношеский артрит, включая идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения любой суставной локализации и связанные синдромы, и ревматическая атака и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; поясничная боль; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Велса и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; лекарственные артралгии, тендиниты и миопатии;

3) (кожа) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматиты и аллергические реакции замедленного типа; фито- и фотодерматиты; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, мужское облысение, синдром Свита, болезнь Вебера-Крисчена, многоформная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; расстройства, вызванные лекарствами, включая стойкую лекарственную сыпь.

4) (глаза) блефарит; конъюнктивит, включая круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, воздействующие на сетчатку; офтальмию, включая симпатическую офтальмию; саркоидоз; инфекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные;

5) (желудочно-кишечный тракт) глоссит, гингивит, периодонтит, эзофагит, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включая неспецифический язвенный колит, проктит, анальный зуд; заболевание брюшной полости, синдром повышенной раздражимости кишечника и пищевые аллергии, которые могут оказывать действие, не относящееся к кишечнику (например, мигрень, ринит и экзема);

6) (абдоминальные) гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;

7) (мочеполовые) нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (как мужская, так и женская);

8) (отторжение аллотрансплантата) острые и хронические последствия, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или последствия переливания крови; или хроническая реакция "трансплантат против хозяина".

9) (ЦНС) болезнь Альцгеймера и другие деменционные расстройства, включая CJD (болезнь Крейцфельда-Якоба) и ее новый вариант nvCJD; амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; злокачественная миастения; острая и хроническая боль (острая, интермиттирующая или стойкая либо центрального, либо периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, тригеминальную невралгию, атипичную лицевую боль, боль в суставах и костях, боль, возникающая в результате рака и инвазии опухоли, невропатические болевые синдромы, включая диабетическую, постгерпетическую и связанную с ВИЧ невропатию; нейросаркоидоз; осложнения злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов для центральной и периферической нервной системы;

10) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, включая тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасцит, синдром гипериммуноглобулина Е [IgE], антифосфолипидный синдром.

11) другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом; включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), лепру, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;

12) (сердечно-сосудистые) атеросклероз, воздействующий на венечное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включая миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные повреждения; эндокардит, вальвулит и аортит, включая инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; поражения проксимальных и периферических вен, включая флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозного расширения вен;

13) (онкология) лечение распространенных раковых опухолей, включая опухоли простаты, молочной железы, легких, яичников, поджелудочной железы, кишечника и ободочной кишки, желудка, кожи и головного мозга и злокачественные образования, воздействующие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина; включая предупреждение и лечение метастазирующей опухоли и рецидивы опухолей, паранеопластические синдромы;

14) заболевания, ассоциированные с повышенными уровнями PGD2 или его метаболитов.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза, конечно, будет варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного расстройства.

Соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы отдельно, но обычно будут вводиться в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль (активный ингредиент) находится совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.% (массовых процента), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все массовые процентные концентрации рассчитаны исходя из общей массы композиции.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкое и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошковых препаратов, или системно, например посредством перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или посредством парентерального введения в форме растворов или суспензий, или посредством подкожного введения, или посредством ректального введения в форме суппозиториев, или трансдермально. Предпочтительно соединение по изобретению вводят перорально.

Изобретение будет теперь проиллюстрировано при помощи следующих неограничивающих его примеров, в которых, если не оговорено особо:

I) когда даны, приводятся данные 1Н ЯМР в виде значений дельта для главных определяющих протонов, выраженных в миллионных долях (млн-1) относительно тетраметилсилана (TMS), использованного в качестве внутреннего стандарта;

II) определение масс-спектров (MS): обычно указаны только ионы, которые показывают исходные массы, и если не оговорено особо, приведенные массы ионов являются массами положительных ионов - (М+Н)+;

III) соединения по примерам и способам, указанные в заголовках и подзаголовках, называли, используя программу ACD/name и ACD/name batch (версия 6.00) от Advanced Chemistry Development Inc, Канада;

IV) если не оговорено особо, ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, используя колонку с диоксидом кремния с обращенной фазой "Symmetry", "NovaPak" или "Ex-Terra";

V) растворители сушили при помощи MgSO4 или Na 2SO4;

VI) использованы следующие аббревиатуры:

EtOAcЭтилацетат
DCM Дихлорметан
NMPN-метилпирролидин
DMF N,N-диметилформамид
THFТетрагидрофуран
mcpba 3-хлорпероксибензойная кислота (Aldrich 77% макс.)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном
RTкомнатная температура

Пример 1

{[5-Хлор-4'-(этилтио)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) трет-Бутил-(2-бром-4-хлорфенокси)ацетат

трет-Бутил-бромацетат (2,6 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 4-бром-2-хлорфенола (3 г) и карбоната калия (6,2 г) в DMF (40 мл) при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 4% EtOAc/изогексан. Выход 4,05 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.55 (1Н, d); 7.21 (1Н, dd); 6.72 (1H, d); 4.57 (2H, s); 1.48 (9H, s).

2) трет-Бутил-{[5-хлор-4'-(этилтио)бифенил-2-ил]окси}ацетат

Смесь продукта со стадии (1) (2 г), 4-(этилтио)фенилбороновой кислоты (1,5 г), фторида цезия (2 г) и Pd(dppf)Cl2 (0,2 г) в диоксане (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% EtOAc/изогексан. Выход 0,92 г.

MS: APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении) (положительный): 379/381 (М+1).

3) {[5-Хлор-4'-(этилтио)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали посредством перемешивания смеси продукта со стадии (2) (0,3 г) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в DCM (10 мл) при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растирали с диэтиловым эфиром, затем очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 0,106 г.

1H ЯМР DMSO-d6 (DMSO - диметилсульфоксид): замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.07 (1Н, s); 7.54 (2H, d); 7.35-7.33 (4H, m); 7.02 (1Н, d); 4.74 (2H, s); 3.02 (2H, q); 1.27 (3H, t). MS: APCI (отрицательный): 321/3 (M-1).

Пример 2

{[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) трет-Бутил-{[5-хлор-4'-(этилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}ацетат

Мсрbа (1,2 г) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии (2) примера 1 (0,6 г) в DCM (10 мл) при комнатной температуре. Через 4 часа смесь распределяли между DCM и водным раствором метабисульфита натрия, органический слой отделяли, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Выход 0,65 г.

2) {[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1). Выход 0,226 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.14 (1Н, s); 7.92 (2H, d); 7.87 (2H, d); 7.45-7.42 (2H, m); 7.10 (1Н, d); 4.79 (2H, s); 3.35 (2H, q); 1.15 (3H, t). MS: APCI (отрицательный): 353/5 (M-1).

Пример 3

[(4',5-Дихлорбифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) трет-Бутил-[(4',5-дихлорбифенил-2-ил)окси]ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) примера 1 и 4-хлорфенилбороновой кислоты. Выход 0,63 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.54-7.22 (6Н, m); 6.76 (1Н, dd); 4.48 (2H, s); 1.47 (9H, s).

2) [(4',5-Дихлорбифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1). Выход 0,224 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.00 (1Н, s); 7.61 (2H, d); 7.48 (2H, d); 7.41-7.36 (2H, m); 7.05 (1H, d); 4.75 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный): 295/7 (M-1).

Пример 4

[(5-Хлор-4'-цианобифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) трет-Бутил-[(5-хлор-4'-цианобифенил-2-ил)окси]ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) примера 1 и 4-цианофенилбороновой кислоты. Выход 0,524 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.70 (4Н, s); 7.32-7.26 (2H, m); 6.79 (1Н, d); 4.51 (2H, s); 1.48(9H, s).

2) [(5-Хлор-4'-цианобифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1). Выход 0,109 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.14 (1Н, s); 7.90 (2H, d); 7.80 (2H, d); 7.45-7.41 (2H, m); 7.10 (1H, d); 4.78 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный): 286/8 (M-1).

Пример 5

[(5-Хлор-4'-метоксибифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) трет-Бутил-[(5-хлор-4'-метоксибифенил-2-ил)окси]ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) примера 1 и 4-метоксифенилбороновой кислоты. Выход 0,610 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.54 (2Н, d); 7.31-7.18 (2Н, m); 6.96 (2H, d); 6.76 (1H, d); 4.46 (2Н, s); 3.84 (3H, s); 1.46 (9H, s).

2) [(5-Хлор-4'-метоксибифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1). Выход 0,119 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.08 (1H, s); 7.53 (2Н, d); 7.32-7.29 (2Н, m); 7.01-6.96 (3H, m); 4.72 (2Н, s); 3.79 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный): 291/3 (M-1).

Пример 6

(4-Хлор-2-хинолин-8-илфенокси)уксусная кислота, соль с трифторуксусной кислотой

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) трет-Бутил-(4-хлор-2-хинолин-8-илфенокси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) примера 1 и 8-хинолинбороновой кислоты. Выход 0,356 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.90-8.88 (1H, m); 8.18 (1H, d); 7.85 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.60 (1H, t); 7.40-7.30 (3H, m); 6.87 (1H, d); 4.37 (2Н, s); 1.37 (9H, s).

2) (4-Хлор-2-хинолин-8-илфенокси)уксусная кислота, соль с трифторуксусной кислотой

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1). Выход 0,25 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.91-8.89 (1Н, m); 8.62 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.85-7.67 (3H, m); 7.46 (1H, dd); 7.38 (1H, d); 7.09 (1H, d); 4.61 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный): 312/4 (M-1).

Пример 7

[(5-Хлор-3',4'-диметоксибифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) трет-Бутил-[(5-хлор-3',4'-диметоксибифенил-2-ил)окси]ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) примера 1 и 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты. Выход 0,86 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.33-7.12 (4Н, m); 6.93 (1H, d); 6.79 (1H, d); 4.46 (2H, s); 3.93 (3H, s); 3.92 (3H, s); 1.46 (9H, s).

2) [(5-Хлор-3',4'-диметоксибифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1). Выход 0,32 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.08 (1H, s); 7.36-7.27 (3H, m); 7.12-6.98 (3H, m); 4.74 (2H, s); 3.78 (6H, 2xs).

MS: APCI (отрицательный): 321/3 (M-1).

Пример 8

2'-(Карбоксиметокси)-5'-хлорбифенил-4-карбоновая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (2) и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) примера 1 и 4-карбоксифенилбороновой кислоты. Выход 0,035 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.98-7.38 (6H, m); 7.08-7.05 (1H, m); 4.75 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный): 305 (M-1).

Пример 9

{[5-Хлор-4'-(метилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (2) примера 1 и примера 2 при использовании продукта со стадии (1) примера 1 и 4-(метилтио)бензолбороновой кислоты. Выход 0,1 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.97-7.08 (7Н, m); 4.78 (2H, s); 3.31 (3H, bs).

MS: APCI (отрицательный): 339 (M-1).

Пример 10

{[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-метилбифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1)4-Бром-3-метилфенилэтилсульфид

Бром (2,2 мл) добавляли к раствору 1-(этилтио)-3-метилбензола (6,6 г) в уксусной кислоте (20 мл) при 0°С, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя DCM. Выход 6,6 г,

MS: APCI (положительный): 247/9 (М+1).

2) 2-[4-(Этилтио)-2-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Смесь продукта со стадии (1) (6,6 г), 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолана (1,94 мл), триэтиламина (2,4 мл), ацетата палладия (0,06 г) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (0,3 г) в диоксане (20 мл) нагревали при 85°С в течение 2 часов. Смесь гасили водным раствором хлорида аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% изогексан/DCM. Выход 0,7 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.66 (1Н, d); 7.08-7.05 (2Н, m); 2.94-2.92 (2Н, q); 2.5 (3Н, s); 1.43-1.27 (15H, m).

3) {[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-метилбифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (2) примера 1 и примера 2 при использовании продукта со стадии (2) и продукта со стадии (1) примера 1. Выход 0,035 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.79-6.99 (6Н, m); 4.67 (2Н, s); 3.35 (2Н, q); 2.23 (3Н, s); 1.15 (3H, t).

MS: APCl (отрицательный): 367 (M-1).

Пример 11 (Пример сравнения)

[(5-Цианобифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1 при использовании 3-бром-4-гидроксибензонитрила и фенилбороновой кислоты. Выход 0,175 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.18 (1Н, s); 7.81-7.17 (8H, m); 4.87 (2Н, s).

MS: APCl (отрицательный): 252 (M-1).

Пример 12 (Пример сравнения)

[(5-Нитробифенил-2-ил)окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1 при использовании 2-бром-4-нитрофенола и фенилбороновой кислоты. Выход 0,065 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.26 (1Н, s); 8.23 (1Н, dd); 8.12 (1Н, d); 7.63 (2Н, d); 7.50-7.38 (3H, m); 7.25 (1Н, d); 4.94 (2Н, s).

MS: APCl (отрицательный): 272 (M-1).

Пример 13

{[4'-(Метилтио)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-Иод-4-(трифторметил)фенол

Иодид натрия (3,32 мл), затем хлорамин Т (5,91 г) добавляли к перемешиваемому раствору 4-трифторметилфенола (3,0 г) в DMF (30 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, разбавляли разбавленной соляной кислотой, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении. Выход 5,25 г.

MS; APCl (отрицательный): 287 (M-1).

2) {[4'-(Метилтио)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и 4-(метилтио)бензолбороновой кислоты. Выход 0,13 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.16 (1Н, s); 7.68-7.18 (7H, m); 4.85 (2Н, s); 2.51 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный): 341 (M-1).

Пример 14

Аммониевая соль {[4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способами примера 1 и 2 при использовании продукта со стадии (1) примера 13 и 4-(метилтио)бензолбороновой кислоты. Выход 0,14 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.21 (1Н, s); 8.00-7.69 (6H, m); 7.27 (1H, d); 4.89 (2H, s); 3.27 (3Н, s).

MS: APCI (отрицательный): 373 (M-1).

Пример 15

{[4'-(Этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способами примера 1 и 2 при использовании продукта со стадии (1) примера 13 и продукта со стадии (2) примера 10. Выход 0,055 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.80-7.12 (6H, m); 4.63 (2H, s); 3.39-3.29 (2H, q); 2.23 (3H, s); 1.18-1.11 (3H,t).

MS: APCI (отрицательный): 401 (M-1).

Пример 16

Аммониевая соль (4-хлор-2-пиримидин-5-илфенокси)уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) Бензил-2-бром-4-хлорфениловый эфир

Бензилбромид (13,1 мл) добавляли к перемешиваемой смеси 2-бром-4-хлорфенола (20,7 г) и карбоната калия (27,6 г) в DMF (200 мл). Через 72 часа смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой, органический слой промывали водой, сушили и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 2% EtOAc/изогексан. Выход 18,1 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.55 (1Н, s); 7.46-7.18 (6Н, m); 6.84 (1Н, d); 5.14 (2H, s).

2) [2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]бороновая кислота

Раствор бутиллития (1,6 М в гексане) (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии (1) (23 г) в диэтиловом эфире (300 мл) при -70°С. Через 1 час дополнительно добавляли 18 мл бутиллития, оставляли на 0,75 часа, затем добавляли триметилборат (10 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли на 16 часов. Добавляли 2 М соляную кислоту (100 мл), перемешивали в течение 1 часа, затем органический слой отделяли и экстрагировали водным раствором гидроксида натрия. Основный слой подкисляли 2 М раствором соляной кислоты, экстрагировали диэтиловым эфиром, который сушили и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с изогексаном и фильтровали. Выход 10,8 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.82 (1Н, d); 7.44-7.34 (6Н, m); 6.90 (1Н, d); 5.99 (2H, s); 5.12 (2H, s).

3) 5-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]пиримидин

Смесь продукта со стадии (2) (0,2 г), 5-бромпиримидина (0,16 г), карбоната натрия (0,21 г) и тетракистрифенилфосфинпалладия (0) (0,05 г) в диоксане (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. Смесь распределяли между EtOAc и водой, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 20% EtOAc/изогексан. Выход 0,283 г.

MS: APCI (положительный): 297/9 (M+1).

4) 4-Хлор-2-пиримидин-5-илфенол

Смесь продукта со стадии (3) (0,28 г), 10% палладия на углероде (0,04 г) в этаноле (20 мл) гидрировали при давлении 2 бар (0,2 МПа) в течение 24 часов. После фильтрации растворитель выпаривали пои пониженном давлении. Выход 0,19 г.

MS: APCI (положительный): 207/9 (M+1).

5) трет-Бутил-(4-хлор-2-пиримидин-5-илфенокси)ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1. Выход 0,216 г.

MS: APCI (положительный): 321/3 (M+1).

6) Аммониевая соль (4-хлор-2-пиримидин-5-илфенокси)уксусной кислоты

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1. Выход 0,033 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 9.15 (1Н, s); 9.08 (2Н, s); 7.57 (1Н, d); 7.44 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 4.67 (2H, s).

MS: APCI (положительный): 265/7 (M+1).

Пример 17

{2-[5-(Аминосульфонил)пиридин-2-ил]-4-хлорфенокси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 16. Выход 0,022 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.19 (1Н, s); 9.05 (1Н, s); 8.29 (1Н, d); 8.21 (1Н, d); 7.84 (1Н, d); 7.65 (2Н, s); 7.49 (1Н, dd); 7.16 (1Н, d); 4.86 (2Н, s).

MS: APCI (положительный): 343/5 (M+1).

Пример 18

[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-хлорфенокси]уксусная кислота, соль с трифторуксусной кислотой

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 16. Выход 0,036 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.56 (2Н, s); 7.45 (1H, d); 7.33 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 4.76 (2Н, s).

MS: APCI (положительный): 280/2 (M+1).

Пример 19

[4-Хлор-2-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-N-метокси-N-метилацетамид

Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (8,6 г) добавляли к раствору (2-бензилокси-5-хлорфенил)уксусной кислоты (10,6 г), гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина (4,4 г), 1-гидроксибензотриазола (6,9 г) и N,N-диизопропилэтиламина (20 мл) в DMF (150 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 2 М соляной кислотой, водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Выход 12,2 г.

MS: APCI (положительный): 320/2 (M+1).

2) 1-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]ацетон

Раствор метилмагнийхлорида (3 М в THF) (6 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии (1) (5,2 г) в THF (150 мл) при -70°С. Через 1 час смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, затем гасили водным раствором хлорида аммония. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 10% EtOAc/изогексан. Выход 2,22 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.40-7.30 (5Н, m); 7.26-7 12 (2H, m); 6.85 (1H, d); 5.03 (2H, s); 3.67 (2H, s); 2.12 (3H, s).

3) (3Z)-3-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-4-(диметиламино)бут-3-ен-2-он

Смесь продукта со стадии (2) (5,72 г) и диметилацеталя диметилформамида (3,5 мл) в толуоле (50 мл) нагревали при 100°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая масло, 6,37 г.

MS: APCI (положительный): 330/2 (М+1).

4) 5-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-4-метил-2-(метилтио)пиримидин

Раствор продукта со стадии (3) (4,3 г) в этаноле (20 мл) добавляли к перемешиваемой смеси этоксида натрия (0,98 г) и сульфата S-метилизотиоурония (2 г) в этаноле (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Дополнительно добавляли 2 г сульфата S-метилизотиоурония и 1,18 г этоксида натрия и нагревание продолжали в течение 16 часов. Смесь охлаждали, распределяли между диэтиловым эфиром и водой, органический слой промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 3-5% EtOAc/изогексан. Выход 1,84 г.

MS: APCI (положительный): 357/9 (М+1).

5) 5-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-4-метил-2-(метилсульфонил)пиримидин

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 2. Выход 0,85 г.

MS: APCI (положительный): 389/91 (М+1).

6) 4-Хлор-2-[4-метил-2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил]фенол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 16. Выход 0,5 г.

MS: APCI (положительный): 299/301 (М+1).

7) трет-Бутил-{4-хлор-2-[4-метил-2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил]фенокси}ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1. Выход 0,65 г.

MS: APCI (положительный): 413 (М+1).

8) трет-Бутил-[4-хлор-2-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]ацетат

Раствор продукта со стадии (7) (0,15 г) и морфолина (0,15 мл) в диоксане (3 мл) нагревали при 90°С в течение 24 часов, охлаждали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Продукт использовали неочищенным.

MS: APCI (положительный): 420/422 (М+1).

9) [4-Хлор-2-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1. Выход 0,046 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.12 (1Н, s); 7.39 (1H, dd); 7.25 (1H, d); 7.00 (1H, d); 4.71 (2H, s); 3.73-3.67 (8H, m); 2.18 (3Н, s).

MS: APCI (положительный): 364/6 (М+1).

Пример 20

{4-Хлор-2-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 5-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-2-хлорпиримидин

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (2) примера 16 (3,2 г) и 2-хлор-5-бромпиримидина (2,59 г). Выход 2,43 г.

MS: APCI (положительный): 331/3 (М+1).

2) 5-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-2-(пропилтио)пиримидин

Пропантиол (3,1 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,4 г; 60% в масле) в DMF (30 мл). Через 1 час добавляли раствор продукта со стадии (1) (2,4 г) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% EtOAc/изогексан. Выход 1,87 г.

MS: APCI (положительный) 371 (М+1).

3) 5-[2-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-2-(пропилсульфонил)пиримидин

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 2 при использовании продукта со стадии (2).

MS: APCI (положительный) 403 (М+1).

4) трет-Бутил-{4-хлор-2-[2-(пропилсульфонил)пиримидин-5-ил]фенокси}ацетат

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 16 и стадии (1) примера 1 при использовании продукта со стадии (3). Выход 1,04 г.

MS: APCI (положительный) 427 (М+1).

5) {4-Хлор-2-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусная кислота

Гидрохлорид диметиламина (0,82 г) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии (4) (0,2 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,9 мл) в NMP (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 6 часов, затем разбавляли EtOAc, промывали водой, рассолом, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM (10 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с последующим растиранием с метанолом, получая белое твердое вещество. Выход 0,035 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.60 (2Н, s); 7.42 (1Н, d); 7.32 (1Н, dd); 7.05 (1H, d); 4.77 (2H, s); 3.16 (6H, s).

MS: APCI (отрицательный) 306 (M-1).

Пример 21

[4-Хлор-2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали из продукта со стадии (4) примера 20 и морфолина способом стадии (5) примера 20.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.10 (1Н, уширенный s); 8.65 (2Н, s); 7.45 (1Н, d); 7.34 (1Н, dd); 7.06 (1Н, d); 4.77 (2Н, s); 3.75 (4H, m); 3.67 (4H, m). MS: APCI (отрицательный) 348 (M-1).

Пример 22

{4-Хлор-2-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали из продукта со стадии (4) примера 20 и гидрохлорида метиламина способом стадии (5) примера 20.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.54 (2Н, s); 7.42 (1Н, d); 7.32 (1Н, dd); 7.25 (1Н, уширенный s); 7.04 (1Н, d); 4.76 (2Н, s); 2.84 (3H, s). MS: APCI (отрицательный) 292 (M-1).

Пример 23

{2-[2-(Бензиламино)пиримидин-5-ил]-4-хлорфенокси}уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали из продукта со стадии (4) примера 20 и бензиламина способом стадии (5) примера 20.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.09 (1Н, уширенный s); 8.54 (2Н, s); 7.90 (1Н, t); 7.42 (1Н, d); 7.35-7.29 (5H, m); 7.22 (1Н, m); 7.03 (1Н, d); 4.76 (2Н, s); 4.55 (2Н, d).

MS: APCI (отрицательный) 368 (M-1).

Пример 24

[4-Хлор-2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали из продукта со стадии (4) примера 20 и пиперидина способом стадии (5) примера 20.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.10 (1Н, уширенный s); 8.59 (1Н, d); 7.32 (1Н, dd); 7.04 (1Н, d); 4.77 (2H, s); 3.79 (4H, t); 1.65 (2H, m); 1.53 (4H, m). MS: APCI (отрицательный) 346 (M-1).

Пример 25

(4-Хлор-2-{2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N-(5-Бромпиримидин-2-ил)-N-метилметансульфонамид

Гидрид натрия (0,22 г; 60% в масле) добавляли к раствору (5-бромпиримидин-2-ил)метиламина (0,85 г) в DMF (10 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,62 г), смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 1% метанол/DCM. Выход 0,42 г.

MS: APCI (положительный): 266 (М+1).

2) N-[5-(5-Хлор-2-гидроксифенил)пиримидин-2-ил]-N-метилметансульфонамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и 2-гидрокси-6-хлорбороновой кислоты (0,27 г). Выход 0,2 г.

MS: APCI (положительный): 314 (М+1).

3) (4-Хлор-2-{2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) и (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (2). Выход 0,017 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.16 (1Н, s); 8.94 (2H, s); 7.57 (1H, d); 7.45-7.42 (1H, m); 7.14 (1H, d); 4.82 (2H, s); 3.55 (3H, s); 3.47 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный): 370 (M-1).

Пример 26

[[2',5-Дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-Хлор-4-(этилтио)-1-иодбензол

Раствор 3-хлор-4-иоданилина (5,6 г), изоамилнитрита (8,8 мл) и этилдисульфида (13,4 мл) в ацетонитриле (100 мл) нагревали при 60°С в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 1% этилацетат/изогексан. Выход 4,02 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.70 (1H, d); 7.36 (1H, d); 6.87 (1H, dd); 2.94 (2H, q); 1.32 (3H, t).

2) [[[2',5-Дихлор-4'-(этилтио)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]метил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и продукта со стадии (2) примера 16. Выход 3,64 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.4 (1H, s); 7,32-7.18 (9Н, m); 6.92 (1H, d); 5.03 (2H, s); 2.99 (2H,q); 1.36 (3H, t).

3) [[[2',5-Дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]метил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 2 при использовании продукта со стадии (2). Выход 3,8 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.00 (1Н, s); 7.81 (1Н, d); 7.48 (1Н, d); 7.36-7.20 (7Н, m); 6.95 (1Н, d); 5.04 (2Н, s); 3.16 (2Н, q); 1.32 (3Н, t).

4) 2',5-Дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 16 при использовании продукта со стадии (3). Выход 2,44 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.03 (1Н, s); 7.85 (1Н, d); 7.55 (1Н, d); 7.30 (1Н, d); 7.16 (1Н, s); 6.92 (1Н, d); 5.20 (2Н, s); 3.17 (2Н, q); 1.36 (3Н, t).

5) Этиловый эфир [[2',5-Дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1 при использовании продукта со стадии (4) и этилбромацетата. Выход 2,23 г.

6) [[2',5-Дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Смесь продукта со стадии (5) (2,23 г), 1 М водного гидроксида натрия (10 мл) и THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подкисляли 2 М соляной кислотой, экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изогексан, выход 0,45 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.02 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.89 (1Н, d); 7.69 (1Н, d); 7.48 (1Н, dd); 7.34 (1Н, d); 7.08 (1Н, d); 4.70 (2Н, s); 3.44 (2Н, q); 1.16 (3Н, t).

MS: APCI (отрицательный): 387/9 (M-1).

Точка плавления: 163-4°С.

Пример 27

[[2'-Хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-Бром-1-(фенилметокси)-4-(трифторметил)бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 16 при использовании 2-бром-4-трифторметилфенола. Выход 58,7 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.83 (1Н, s); 7.51-7.32 (6Н, m); 6.98 (1Н, d); 5.21 (2Н, s).

2) [2-(Фенилметокси)-5-(трифторметил)фенил]бороновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 16 при использовании продукта со стадии (1). Выход 30,7 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.14 (1Н, d); 7.68 (1Н, dd); 7.44-7.39 (5H, m); 7.05 (1Н, d); 5.79 (2Н, s); 5.20 (2Н, s).

3) [2-Гидрокси-5-(трифторметил)фенил]бороновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 16 при использовании продукта со стадии (2). Выход 3,54 г.

4) 2'-Хлор-4'-(этилтио)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ол

Смесь ацетата палладия (0,045 г) и три-пара-толилфосфина (0,213 г) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли продукт со стадии (3) (1 г), карбонат натрия (1,27 г), продукт со стадии (1) примера 26 (1,19 г) и метанол (20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и 2 М соляной кислотой. Органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 10% этилацетат/изогексан. Выход 0,503 г.

MS: ионизация электроразбрызгиванием (ESI) (отрицательный): 331/3 (М-1).

5) 2'-Хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 2 при использовании продукта со стадии (4). Выход 0,277 г.

MS: ESI (отрицательный): 363/5 (М-1).

6) 1,1-Диметилэтиловый эфир [[2'-хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1 при использовании продукта со стадии (5). Выход 0,253 г.

7) [[2'-Хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (6). Выход 0,154 г.

1H ЯМР CDCl 3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.12 (1Н, s); 8.04 (1Н, s); 7.91 (1Н, d); 7.81 (1Н, d); 7.72 (1H, d); 7.63 (1Н, s); 7.25 (1Н, d); 4.82 (2H, s); 3.45 (2H, q); 1.17 (3H, t).

MS: APCI (отрицательный): 421/3 (М-1).

Точка плавления: 167°С.

Пример 28

[[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 1-Бром-4-(этилтио)-2-фторбензол

Бром (0,3 мл) добавляли к раствору 1-этилсульфанил-3-фторбензола (1 г) в хлороформе (20 мл) при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры. Через 2 часа смесь разбавляли DCM, промывали водным раствором тиосульфата натрия, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 10% диэтиловый эфир/изогексан. Выход 1,2 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.44-6.93 (3H, m); 2.99-2.90 (2H, q); 1.42-1.30 (3H, t).

2) 1-Бром-4-(этилсульфонил)-2-фторбензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 2 при использовании продукта со стадии (1). Выход 0,94 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.81-7.07 (3Н, m); 3.17-3.10 (2H, q); 1.32-1.19 (3H, t).

3) [[[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-фтор[1,1'-бифенил]-ил]окси]метил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (2) и продукта со стадии (2) примера 16. Выход 0,55 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.73-6.96 (11Н, m); 5.09 (2H, s); 3.19-3.13 (2H, q); 1.33-1.27(3H,t).

4) 5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 16 при использовании продукта со стадии (2), выход 0,35 г. MS: ESI (отрицательный) 313 (М-1).

5) [[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (4), выход 0,205 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.81-7.08 (6Н, m); 4.73 (2H, s); 3.44-3.39 (2H, q); 1.17-1.14(3H,t).

MS: ESI (отрицательный) 371 (М-1).

Пример 29

Натриевая соль [[4'-(этилсульфонил)-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 28, выход 0,26 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.96-7.57 (5Н, m); 7.09-7.07 (1Н, d); 4.31 (2H, s); 3.44-3.35 (2H,q); 1.18-1.14 (3H,t).

MS: ESI (отрицательный) 405 (М-1).

Пример 30

[[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 1-Бром-4-(этилтио)-2-(трифторметил)бензол

Иодэтан (0,84 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 3-трифторметилтиофенола (2 г) и карбоната калия (1,42 г) в DMF (20 мл). Через 72 часа смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (20 мл), охлаждали до 0°С, затем добавляли бром (0,51 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 25% DCM/изогексан. Выход 2,05 г.

2) 5-Хлор-4'-(этилтио)-2'-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-гидроксифенилбороновой кислоты, выход 0,26 г.

MS: ESI (отрицательный) 347 (М-1),

3) 1,1-Диметилэтиловый эфир [[5-хлор-4'-(этилтио)-2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1 при использовании продукта со стадии (2), выход 0,26 г.

MS: APCI (отрицательный) 389/391 (М-1) - трет-бутил.

4) [[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 2 и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (3), выход 0,045 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.62-7.01 (6Н, m); 4.69-4.66 (2Н, s); 4.20-4.10 (2Н, q); 1.40-1.35 (3H, t).

MS: ESI (отрицательный) 421 (M-1).

Пример 31

2-[[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 1,1-Диметилэтиловый эфир 2-(2-бром-4-хлорфенокси)пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1 при использовании 2-бром-4-хлорфенола и трет-бутилового эфира 2-бромпропановой кислоты, выход 1,1г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.54-7.16 (2Н, m); 6.74-6.71 (1H, d); 3.70 (3Н, s); 1.78-1.76(1H, d); 1.48(9H, s).

2) 1,1-Диметилэтиловый эфир 2-[[5-хлор-4'-(этилтио)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и 4-(этилтио)бензолбороновой кислоты, выход 1,2 г.

MS: APCI (отрицательный) 336 (M-1) - трет-бутил.

3) 2-[[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 2 и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (2), выход 0,08 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.97-6.96 (7H, m); 4.79-4.76 (1H, m); 3.39-3.31 (2H, t); 1.39-1.37 (3H, d); 1.16-1.07 (3H, t).

MS: ESI (отрицательный) 367 (М-1).

Пример 32

2-[[4'-(Этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 1-Бром-4-(этилсульфонил)-2-метилбензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 2 при использовании продукта со стадии (1) примера 10, выход 4,3 г.

MS: ESI (положительный) 264 (М+1).

2) [2-(Фенилметокси)-5-(трифторметил)фенил]бороновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 16 при использовании продукта со стадии (1) примера 27, выход 5,5 г.

1 H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.14-7.62 (2H, m); 7.43-7.38 (5H, m); 7.01 (1H, m); 5.67 (2H, s); 5.19-5.16 (2H, s).

3) [[[4'-(Этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]метил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и (2), выход 2,72 г.

MS:ESI (положительный) 452 (М+1+NH3).

4) 4'-(Этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 16 при использовании продукта со стадии (3), выход 2,1 г.

MS: ESI (положительный) 362 (М+1+NH 3).

5) Метиловый эфир 2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты

Диэтилазодикарбоксилат (0,14 мл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии (4) (0,3 г), метил-R-лактата (0,083 мл) и трифенилфосфина (0,228 г) в THF (10 мл) при 0°С. Через 4 часа смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% диэтиловый эфир/изогексан. Выход 0,4 г.

MS: ESI (положительный) 448 (М+1+NH 3).

6) 2-[[4'-(Этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Смесь продукта со стадии (5) (0,4 г) и гидроксида лития (2 эквивалента) в THF (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, водный слой подкисляли 2 М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 0,035 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.78-7.44 (5Н, m); 7.16-7.14 (1Н, d); 4.91-4.86 (1H, q); 3.30-3.25 (2H, q); 2.22 (3H, s); 1.33-1.24 (3Н, d); 1.10-1.07 (3H, t).

MS: ESI (положительный) 434 (М+1+NH 3).

Пример 33

Натриевая соль 2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2R)-пропановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 32 при использовании метил-S-лактата, выход 0,2 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.77-7.38 (5Н, m); 7.02-7.00 (1H, d); 4.32 (1H, m); 3.39-3.25 (2H, q); 2.32 (3H, s); 1.21-1.07 (6H, d+t).

MS: ESI (положительный) 434 (М+1+NH3).

Пример 34

Натриевая соль 2-[[2',5-дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (5) и (6) примера 32 при использовании продукта со стадии (4) примера 26, выход 0,18 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.99-7,23 (5Н, m); 6.93-6.91 (1Н, d); 4.26-4.24 (1Н, q); 3.46-3.37 (2Н, q); 1.20-1.06 (6H, d+t).

MS: ESI (отрицательный) 402/403 (M-1).

Пример 35

2-[[2'-Хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (5) и (6) примера 32 при использовании продукта со стадии (5) примера 2, выход 0,05 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.98-7.23 (5Н, m); 6.93-6.91 (1Н, d); 4.68 (1Н, m); 3.20-3.15 (2Н, q); 1.48-1.39 (3H, m); 1.34-1.30 (3H, t). MS: ESI (отрицательный) 436 (M-1).

Пример 36

Натриевая соль 2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-2-метилпропановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 1 и стадии (6) примера 26 при использовании продукта со стадии (4) примера 34, выход 0,18 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.72 (1H, s); 7.71 (1H, d); 7.56 (1H, d); 7.44 (1H, d); 7.35 (1H, s): 7.10 (1H, d); 2.29 (3H, s); 1.38 (6H, s); 1.13 (3H, t). MS: ESI (отрицательный) 429 (M-1).

Пример 37

Натриевая соль 2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]бутановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 1 и стадии (6) примера 26 при использовании продукта со стадии (4) примера 34, выход 0,29 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.78 (1H, s); 7.71 (1H, d); 7.64 (1H, d); 7.41 (1H, s); 7.01 (1H, d); 4.27 (1H, уширенный s); 3.36 (2H, q); 2.33 (3H, уширенный s); 1.64-1.55 (2H, m); 1.11 (3H, t); 0.66 (3H, уширенный s).

MS: ESI (отрицательный) 429 (M-1).

Пример 38

[4-Хлор-2-[2-[(метилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N-(5-Бром-2-пиримидинил)-N-(фенилметил)метансульфонамид

Гидрид натрия (0,1 г; 60% дисперсия в масле) добавляли к перемешиваемому раствору бензил-(5-бромпиримидин-2-ил)амина (0,55 г) в DMF (8 мл) при 0°С. Через 30 минут добавляли метансульфонилхлорид (0,286 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном. Выход 0,41 г.

MS: APCI (положительный) 344 (М+1).

2) N-[5-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-2-пиримидинил]-N-(фенилметил)-метансульфонамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-гидроксифенилбороновой кислоты, выход 0,25 г.

MS: APCI (положительный) 390 (М+1).

3) [4-Хлор-2-[2-[(метилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (2), выход 0,07 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.16 (1Н, s); 8.93 (2Н, s); 7.56 (1Н, d); 7.44-7.41 (1Н, m); 7.37-7.31 (4Н, m); 7.27-7.23 (1Н, m); 7.12 (1Н, d); 5.28 (2Н, s); 4.81 (2Н, s); 3.59 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный): 446 (M-1).

Пример 39

[4-Хлор-2-[2-[(этилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N-(5-Бром-2-пиримидинил)-N-(фенилметил)этансульфонамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 38 при использовании бензил-(5-бромпиримидин-2-ил)амина и этансульфонилхлорида, выход 0,31 г.

MS: APCI (положительный) 358 (М+1).

2) N-[5-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-2-пиримидинил]-N-(фенилметил)-этансульфонамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-гидроксифенилбороновой кислоты, выход 0,25 г.

MS: APCI (положительный) 404 (М+1).

3) [4-Хлор-2-[2-[(этилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (2), выход 0,13 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.14 (1Н, s); 8.92 (2H, s); 7.56 (1H, d); 7.44-7.31 (5H, m); 7.27-7.23 (1H, m); 7.12 (1H, d); 5.27 (2H, s); 4.81 (2H, s); 3.87 (2H, q); 1.25 (3Н, t).

MS: APCI (отрицательный): 460 (M-1).

Пример 40

[2-[2-[Ацетил(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]-4-хлорфенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N-(5-Бром-2-пиримидинил)-N-(фенилметил)ацетамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 38 при использовании бензил-(5-бромпиримидин-2-ил)амина и ацетилхлорида, выход 0,21 г.

MS: APCI (положительный) 306 (М+1).

2) N-[5-(5-Хлор-2-гидроксифенил)-2-пиримидинил]-N-(фенилметил)-ацетамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и 5-хлор-2-гидроксифенилбороновой кислоты, выход 0,16 г.

MS: APCI (положительный) 354 (М+1).

3) [2-[2-[Ацетил(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]-4-хлорфенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (2), выход 0,08 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 9.01 (2Н, s); 7.59 (1H, d); 7.44 (1H, q); 7.30-7.18 (5H, m); 7.13 (1H, d); 5.26 (2Н, s); 4.81 (2Н, s); 2.45 (3Н, s). MS: APCI (положительный): 412 (M+1).

Пример 41

[[4'-(Этилсульфонил)-5-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) [4-(Этилтио)-2-метилфенил]бороновая кислота

Порцию в 100 мл раствора продукта со стадии (1) примера 10 (120,7 г) в THF (500 мл) добавляли к перемешиваемой смеси магниевой стружки (13,4 г) в THF (100 мл). Добавляли дибромэтан (0,2 мл) и смесь осторожно нагревали с обратным холодильником при перемешивании. Оставшийся раствор бромида добавляли по каплям, поддерживая реакционную смесь при температуре дефлегмации. После добавления смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем переносили с помощью канюли в перемешиваемый раствор триметилбората (112 мл) в THF (200 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 часов, затем гасили 2 М соляной кислотой (300 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов THF удаляли при пониженном давлении и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/изогексан и фильтровали. Выход 53,02 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.08 (1H, d); 7.18 (1H, d); 7.15 (1H, s); 3.04 (2Н, q); 2.76 (3H, s); 1.38(3H, t).

2) 1,1-Диметилэтиловый эфир (2-бром-4-фторфенокси)уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1.

3) [[4'-{Этилсульфонил)-5-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (4) примера 27, стадии (1) примера 2 и стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) и (2), выход 0,045 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.8-7.64 (2Н, m); 7.42 (2Н, d); 7.8-6.0 (3H, m); 4.10 (2H, s); 3.20 (2Н, q); 1.18(3H, t).

MS: APCI (отрицательный): 351 (M-1).

Пример 42

[[4'-(Этилсульфонил)-4,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 41, выход 0,081 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.76 (1Н, s); 7.71 (1Н, dd); 7.44 (1Н, d); 7.23 (1Н, t); 7.01-6.94 (1Н, m); 4.32 (2Н, s); 3.39 (2Н, m); 2.25 (3H, s); 1.18 (3H, t).

MS: APCI (отрицательный): 369 (M-1).

Пример 43

[[4'-(Этилсульфонил)-3,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 41, выход 0,15 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.82-7.70 (2Н, m); 7.49-7.38 (2Н, m); 7.02-6.90 (1H, m); 4.40 (2Н, d); 3.34 (2Н, q); 1.11 (3H, t).

Пример 44

[2-(2-Амино-5-метил-3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) [4-(Трифторметил)фенокси]уксусная кислота

Гидрид натрия (2,96 г; 60% дисперсия в масле) добавляли к перемешиваемому раствору 4-гидроксибензотрифторида (10 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при -78°С. Охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли метилбромацетат (7 мл). Через 1 час добавляли воду, выпаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и 2 М соляной кислотой. Органический слой упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (120 мл). Добавляли метанол (30 мл), воду (30 мл) и концентрированный раствор гидроксида натрия (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органические слои удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и 2 М соляной кислотой. Органические слои отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении, выход 12,42 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.13 (1H, s); 7.65 (2Н, d); 7.10 (2Н, d); 4.80 (2Н, s).

MS: APCI (отрицательный) 219 (M-1).

2) (3-Метил-3-оксетанил)метиловый эфир [4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты

Оксалилхлорид (14 мл) добавляли к раствору продукта со стадии (1) (12,42 г) и N,N-диметилформамида (2 капли) в дихлорметане (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), затем добавляли триэтиламин (20 мл) и 3-метил-3-оксетанметанол (17 мл).

Через 2 часа смесь промывали водой, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, выход 14,2 г,

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.66 (2Н, d); 7.14 (2H, d); 4.98 (2H, s), 4.34 (2H, d); 4.24 (2H, s); 4.19 (2H, d); 1.21 (3Н, s).

3) 4-Метил-1-[[4-(трифторметил)фенокси]метил]-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан

Диэтилэфират трифторида бора (1,48 мл) добавляли к раствору продукта со стадии (2) (14,2 г) в дихлорметане при -78°С. Охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли триэтиламин (6,2 мл). Объем смеси уменьшали в два раза при пониженном давлении, затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, затем остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (предварительно элюированном чистым триэтиламином в количестве, соответствующем одному объему колонки), элюируя дихлорметаном, выход 11,1 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.62 (2H, d); 7.14 (2H, d); 4.04 (2H, s); 3.91 (6H, s); 0.77(3H, s).

MS: APCI (положительный) 305 (M+1).

4) [2-Бороно-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

Раствор втор-бутиллития (66 мл; 1,4 М в циклогексане) добавляли по каплям в течение 10 минут к перемешиваемому раствору продукта со стадии (3) (9,44 г) в THF (100 мл) при -78°С. Через 3 часа смесь нагревали до -40°С в течение 5 минут, затем охлаждали до -78°С. Добавляли триметилборат (14,1 мл), затем через 10 минут реакционную смесь гасили 2 М соляной кислотой. Смесь нагревали до комнатной температуры и органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (500 мл), затем добавляли смолу BondElut-NH 2 (180 г) и смесь интенсивно перемешивали в течение 0,5 часа, затем фильтровали. Смолу промывали смесью 10% уксусная кислота/метанол, затем промывки упаривали при пониженном давлении и сушили под глубоким вакуумом. Остаток растворяли в метаноле (50 мл), тетрагидрофуране (50 мл) и насыщенном водном растворе гидроксида натрия (2 мл), оставляли на 30 минут, затем добавляли 2 М соляную кислоту (50 мл) и органический слой упаривали при пониженном давлении. Оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении, выход 5,05 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.07 (1Н. s); 7.89 (1H, d); 7.75 (1H, dd); 7.14 (1H, d); 4.85 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 263 (M-1).

5) [2-(2-Амино-5-метил-3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

Смесь продукта со стадии (4) (0,1 г), 2-амино-3-бром-5-метилпиридина (0,071 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,046 г), карбоната натрия (0,12 г) в метаноле (2 мл) нагревали в микроволновой печи СЕМ (регулируемая мощность до 150 Вт) при 100°С в течение 10 минут. Смесь вводили в SCX смолу (сульфокатионит), промывали метанолом, затем продукт элюировали смесью метанол/аммиак. Метанол/аммиачный фильтрат упаривали при пониженном давлении, затем вводили в смолу BondElut-NH2. Смолу промывали метанолом, затем продукт элюировали смесью метанол/уксусная кислота. Метанол/уксуснокислый фильтрат упаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 0,089 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.87 (1H, s); 7.79 (1H, d); 7.69 (1H, s); 7.63 (1H, s); 7.26 (1H, d); 4.9 (2H, s); 2.2(3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 325 (M-1).

Примеры 45-123

Следующие соединения синтезировали способом, аналогичным способу примера 44.

Пример 45

[[4'-Амино-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.62 (1H, d); 7.32 (1H, s); 7.05 (1H, d); 6.81 (1H, d); 6.47 (1H, s); 6.44 (1H, d); 4.74 (2H, s); 1.98 (3Н, s).

MS: APCI (отрицательный) 324 (M-1).

Пример 46

[[4'-Амино-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.65 (1H, d); 7.4 (1H, s), 7.15 (1H, d); 7.04 (1H, d); 6.7 (1H, s); 6.56 (1H, d); 4.76 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 344/6 (M-1).

Пример 47

[[2'-Хлор-4'-гидрокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 9.98 (1H, s); 7.69 (1H, d); 7.44 (1H, s); 7.21 (1H, d); 7.14 (1H, d); 6.91 (1H, s); 6.80 (1H, d); 4.76 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 345/7 (M-1).

Пример 48

[2-(2,4-Диметокси-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.32 (1H, s); 7.71 (1H, d); 7.63 (1H, s); 7.20 (1H, d); 4.8 (2H, s); 3.95 (3H, s); 3.87 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 357 (M-1).

Пример 49

[[2'-Хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.75 (1H, d); 7.55 (1H, m), 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, m); 7.41 (1H, d); 7.40 (1H, d); 7.19 (1H, d); 4.78 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 329/31 (M-1).

Пример 50

[[2',5-Бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.83 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.71 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.44 (1H, s); 7.43 (1H, d); 4.74 (2H, m).

MS: APCI (отрицательный) 363 (M-1).

Пример 51

[[5'-Фтор-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.68 (1H, d); 7.51 (1H, s); 7.20 (1H, d); 7.17 (1H, m); 7.15 (1H, m); 7.10 (1H, d); 4.78 (2H, s); 3.7 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 343 (M-1).

Пример 52

[[5'-Циано-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.87 (1Н, d); 7.74 (1H, s); 7.71 (1H, d); 7.56 (1H, s); 7.29 (1H, d); 7.19 (1H, d); 4.77 (2H, s); 3.81 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 350 (M-1).

Пример 53

[[4'-Хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил1окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.71 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.73 (2H, s), 2.11 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 343/345 (M-1).

Пример 54

[[2',5'-Диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.64 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.13 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.94 (1H, s), 4.50 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.08 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 323 (M-1).

Пример 55

[[5'-Хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.70 (1Н, d), 7.43 (1Н, s), 7.38 (1Н, s), 7.29 (1H, d), 7,19 (1Н, d), 7.14 (1Н, s), 4.70 (2H, s), 2.14 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 343/345 (M-1).

Пример 56

[[2'-Фтор-6'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.71 (1Н, d), 7.44 (1Н, s), 7.27 (1Н, q), 7.18 (1Н, t), 7.11 (1Н, d), 7.04 (1Н, d), 4.67 (2H, s), 2.06 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 327 (M-1).

Пример 57

[[4'-Фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7,70 (1Н, d), 7.42 (1Н, s), 7.30 (1Н, t), 7.12 (1Н d), 7.10 (1Н, d), 7.04 (1Н, d), 4.69 (2H, s), 2.11 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 327 (M-1).

Пример 58

[[4'-[[(Этиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6; замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.49 (1Н, s), 7.62 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.25 (1H, t), 4.60 (2H, s), 3.10 (2H, m), 1.06 (3Н, t).

MS: APCI (отрицательный) 395 (M-1).

Пример 59

[[2'-Метил-4'-[[(метиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.52 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.05 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.09 (3Н, s).

MS: APCI (положительный) 383 (M+1).

Пример 60

[[4'-[[(Циклопропиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.33 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.46 (1H, s), 4.75 (2H, s), 2.54 (1H, m), 0.63 (2H, m), 0.42 (2H, m).

MS: APCI (положительный) 409 (M+1).

Пример 61

[[2'-Метил-4[[(пропиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.48 (1Н, s), 7.64 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.23 (1H, t), 4.68 (2H, s), 3.05 (2H, q), 2.10 (3Н, s), 1.44(2H, m),0.88(3H, d).

MS: APCI (положительный) 411 (M+1).

Пример 62

[[2',4'-Диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.63 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.03 (4H, m), 4.50 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.11 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 323 (M-1).

Пример 63

[[5'-Фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.65 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.06 (1H, m), 4.40 (2H, s), 2.13 (3Н, s).

MS: APCI (отрицательный) 327 (M-1).

Пример 64

[[4'-(Аминокарбонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6; замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 (1Н, s), 7.77 (1Н, s), 7.70 (1Н, d), 7.63 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.22 (2H, s), 2.21 (3H, s).

MS: APCI (положительный) 354 (M+1).

Пример 65

[[3'-Фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.66 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.45 (2H, s), 2.07 (3H, s).

MS: APCI (1ve) 327 (M-1).

Пример 66

[[2',5'-Дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.68 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.09 (1H, d), 4.44 (2H, s).

Пример 67

[[5'-(Аминосульфонил)-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.93 (1Н, d), 7.82 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.10 (1H, d), 4.38 (2H, s).

MS: APCI (положительный) 408/410 (M+1).

Пример 68

[[4'-Циано-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.78 (1H, s), 7.71 (1H, t), 7.71 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.61 (2H, s), 2.18 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 334 (M-1).

Пример 69

[[4'-Хлор-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.70 (2H, s).

Пример 70

[[2',5'-Дифтор-4'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.63 (1Н, d), 7.60 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.06 (1H, d), 4.39 (2H, s), 3.91 (3Н, s).

Пример 71

[[2'-Фтop-5'-мeтил-5-(тpифтopмeтил)[1,1'-бифeнил]-2-ил]oкcи]yкcуcнaя кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.74 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.85 (2H, s), 2.35 (3Н, s).

Пример 72

[[2'-Фтор-4'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.67 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.07 (1H, s), 4.49 (2H, s), 2.34 (3Н, s).

Пример 73

[[4'-Метокси-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.62 (1Н, d), 7.33 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.78 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.80 (3Н, s), 2.13 (3Н, s).

Пример 74

[[4'-(Аминосульфонил)-2',5'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.83 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.18(1H, d),4.53(2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 410 (M-1).

Пример 75

[2-Бензо[b]тиен-3-ил-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.04 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.24 (1H, d), 4.81 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 351 (M-1).

Пример 76

[[5-(Трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.69 (1Н, d), 7.60 (3H, m), 7,41 (3H, m), 7.20 (1H, d), 4.88 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 295 (M-1).

Пример 77

[2-(2-Бензофуранил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.24 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.70 (2H, d), 7.33 (3H, m), 5.07 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 335 (M-1).

Пример 78

[[4'-Хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.70 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.81 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 329/331 (M-1).

Пример 79

([3'-{1-Метилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.67 (1Н, d), 7.57 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.36 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.85 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 337 (M-1).

Пример 80

[[3',4'-Дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.76 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.25 (1H, d), 4.89 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 331 (M-1).

Пример 81

[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.63 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.04 (2H, s), 4.83 (2H, s), MS: APCI (отрицательный) 339 (M-1).

Пример 82

[[4'-Этил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.66 (1Н, d), 7.58 (1Н, s), 7.51 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.18 (1Н, d), 4.86 (2H, s), 2.65 (2H, q), 1.22 (3H, t).

MS: APCI (отрицательный) 323 (M-1).

Пример 83

[[3'-Фтор-5-(трифторметил)[1,1':4',1"-терфенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.74 (1Н, d), 7.65 (2H, m), 7.60 (1Н, m), 7.59 (2H, m), 7.58 (1Н, m), 7.52 (2H, m), 7.43 (1Н, m), 7.12 (1Н, m), 4.51 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 389 (M-1).

Пример 84

[[4'-(Трифторметокси)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.82 (2H, d), 7.62 (1Н, d), 7.58 (1Н, s), 7.41 (2H, d), 7.05 (1H, d), 4.39 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 379 (M-1).

Пример 85

[[2',3'-Дихлор-5-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.68 (1Н, d), 7.66 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.26 (2H, d).

MS: APCI (отрицательный) 363 (M-1).

Пример 86

[[4'-(1,1-Диметилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.59 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.51 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.04 (1H, d), 4.47 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 351 (M-1).

Пример 87

[2-(6-Метокси-2-нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.07 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.85 (2H, s), 7,62 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.41 (2H, s). MS: APCI (отрицательный) 375 (M-1).

Пример 88

[[4'-(Этилтио)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.61 (2Н, d), 7.59 (1Н, d), 7.52 (1Н, s), 7.35 (2H, d), 7.07 (1Н, d), 4.50 (2H, s), 3.02 (2H, q), 1.27 (3H, t).

MS: APCI (отрицательный) 355 (M-1).

Пример 89

[[4'-Ацетил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.02 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.64 (1Н, s), 7.72 (1Н, d), 7.23 (1Н, d), 4.83 (2H, s), 2.63 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 337 (M-1).

Пример 90

Аммониевая соль [2-(2-хлор-5-метил-4-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.30 (1Н, d), 7.75-7.66 (1Н, m), 7.49 (1Н, d), 7.04 (2H, d),4.28(2H, s),2.15(3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 449 (M-1).

Пример 91

Аммониевая соль [[5'-(аминосульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.73-7.65 (3Н, m), 7.63 (1Н, d), 7.44 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.01 (1H, d), 4.23 (2H, s), 2.24 (3Н, s).

MS: APCI (отрицательный) 388 (M-1).

Пример 92

Аммониевая соль [2-(8-хинолинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.85-8.82 (1H, m), 8.33-8.29 (1H, m), 7.95-7.91 (1H, m), 7.82-7.78 (1H, m), 7.68-7.58 (3Н, m), 7.50-7.46 (1H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 4.54 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 346 (M-1),

Пример 93

Аммониевая соль [[3'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.00 (1H, d), 7.87-7.83 (1H, m), 7.66-7.52 (4H, m), 6.99 (1H, d), 4.68 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 320 (M-1).

Пример 94

Аммониевая соль [2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.20 (1Н, s), 7.71 (1H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.09 (1H, d), 4.52 (2H, s), 3.32 (3Н, s), 3.18 (3H, d), 2.21 (3Н, s).

MS: APCI (отрицательный) 419 (M-1).

Пример 95

Аммониевая соль [[2'-метил-5'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.83-7.80 (1H, m), 7.74-7.69 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.09 (1H, d), 4.46 (2H, s), 3.23 (3Н, s), 2.26 (3Н, s).

MS: APCI (положительный) 406 (M+1).

Пример 96

3-Метиловый эфир 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.15-8.13 (1H, m), 7.99-7.93 (2H, m), 7.68-7.55 (3Н, m), 7.10 (1H, d), 4.46 (2H, s), 3.87 (3Н, s).

MS: APCI (отрицательный) 353 (M-1).

Пример 97

2-Метиловый эфир 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6; замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.77 (1Н, m), 7.66-7.59 (2H, m), 7.51-7.42 (3H, m), 4.23 (2H, s), 3.59 (4H, s).

MS: APCI (отрицательный) 353 (М-1).

Пример 98

[[5-(Трифторметил)[1,1':4',1"-терфенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.75-7.62 (7Н, m), 7.53-7.46 (3H, m), 7.42-7.35 (1Н, m), 7.21-7.15 (1H, m), 4.76 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 371 (М-1).

Пример 99

[[3'-Фтор-2',4'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.66-7.62 (1Н, m), 7.55 (1Н, d), 7.34 (2H, d), 7.16 (1Н, d), 4.78 (2H, s), 2.25 (6H, d).

MS: APCI (отрицательный) 341 (М-1).

Пример 100

Аммониевая соль [(2'-нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.00 (1Н, m), 7.83-7.76 (1H, m), 7.70-7.55 (4H, m), 6.94 (1H, d), 4.08 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 340 (М-1).

Пример 101

[[2'-Метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.65-7.61 (1H, m), 7.34-7.32 (1H, m), 7.28-7.14 (4H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 4.36 (2H, s), 2.13 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 340 (М-1).

Пример 102

[[3'-Хлор-2'-метил-5-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.72-7.66 (1H, m), 7,47-7.40 (2H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 4.56 (2H, s), 2.14 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 343 (М-1).

Пример 103

[[5-(Трифторметил)[1,1':3',1"-терфенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.92 (1Н, t), 7.76-7.72 (2H, m), 7.68-7.59 (4H, m), 7.56-7.34 (4H, m), 7.19-7.15 (1Н, m), 4.69 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 371 (М-1).

Пример 104

4-Метиловый эфир 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.03-7.99 (2H, m), 7.82-7.79 (2H, m), 7.70-7.66 (1Н, m), 7.63-7.61 (1Н, m), 7.17-7.14 (1Н, m), 4.62 (2H, s), 3.88 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 353 (М-1).

Пример 105

[[4'-Нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.30-8.26 (2H, m), 7.99-7.94 (2H, m), 7.75-7.67 (2H, m), 7.20 (1H, d), 4.65 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 340 (М-1).

Пример 106

[[5-(Трифторметил)-3'-((трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.05 (1Н, s), 7.91-7.87 (1H, m), 7.74-7.58 (4H, m), 7.17 (1H, d), 4.64 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 395 (М-1).

Пример 107

[[5-(Трифторметил)-4'-[(трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.79 (4H, s), 7.76-7.72 (1H, m), 7.69-7.67 (1H, m), 7.25 (1H, d), 4.89 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 395 (М-1).

Пример 108

[[4'-Метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.67-7.63 (1H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.25 (2H, d), 7.17 (1H, d), 4.82 (2H, s), 2.35 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 309 (М-1).

Пример 109

[[4'-Фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.71-7.58 (4H, m), 7.31-7.18 (3H, m), 4.86 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 314 (M-1).

Пример 110

[[3'-Фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.74-7.69 (1Н, m), 7.66-7.64 (1H, m), 7.53-7.42 (3H, m), 7.26-7.18 (2H, m), 4.88 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 314 (M-1).

Пример 111

[[3'-Метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.70-7.63 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.42-7.28 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 4.82 (2H, s), 2.34 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 309 (M-1).

Пример 112

[2-(3-Пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.88 (1Н, s), 8.56-8.53 (1Н, m), 8.15-8.09 (1H, m), 7.68-7.60 (2H, m), 7.48-7.42 (1Н, m), 7.10 (1Н, d), 4.43 (2H, s).

MS: APCI (положительный) 298 (М+1).

Пример 113

[[2'-Фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.02 (1Н, d), 7.92-7.90 (1Н, m), 7.79-7.54 (4H, m), 7.28 (1H, d), 4.90 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 313 (М-1).

Пример 114

[[2'-Метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.59 (1Н, d), 7.42 (1Н, s), 7.37-7.30 (2H, m), 7.11-6.95 (3H, m), 4.42 (2H, s), 3.72 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 325 (М-1).

Пример 115

[[3'-Метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.62 (1Н, d), 7.56-7.54 (1H, m), 7.34 (1H, t), 7.27-7.25 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.95-6.90 (1H, m), 4.56 (2H, s), 3.79 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 325 (М-1).

Пример 116

[[4'-Метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.62-7.54 (4Н, m), 7.04 (1H, d), 6.98 (2H, d), 4.45 (2H, s), 3.79 (3H, s).

MS: APCI (отрицательный) 325 (М-1).

Пример 117

[[3'-(Этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.19-8.17 (1H, m), 8.11-8.07 (1H, m), 7.87-7.83 (1H, m), 7.73-7.64 (3H, m), 7.11 (1H, d), 4.39 (2H, s), 3.38 (2H, q), 1.14 (3H, t).

MS: APCI (отрицательный) 387 (М-1).

Пример 118

[[3'-Пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.70-7.65 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.22-7.10 (3H, m), 6.95-6.91 (1H, m), 4.86 (2H, s), 3.97 (2H, t), 1.79-1.68 (2H, m), 0.98 (3H, t).

MS: APCI (отрицательный) 353 (М-1).

Пример 119

[[4'-Пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7,65-7.61 (1H, m), 7.56-7.50 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.01-6.96 (2H, m), 4.85 (2H, s), 3.97 (2H, t), 1.80-1.70 (2H, m), 0.99 (3H, t).

MS: APCI (отрицательный) 353 (М-1).

Пример 120

[2-(2-Амино-4-метил-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.99 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).

MS: APCI (положительный) 328.

Пример 121

[[4'-Циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.86-7.73 (m, 4H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.66(s, 2H).

MS: APCI (положительный) 320.

Пример 122 [[4',5-Бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.90 (2Н, d), 7.78 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.10 (1H, d), 4.47 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 363 (M-1).

Пример 123

[2-(2-Нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.15 (1H, s), 7.93 (4H, m), 7.67 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.53 (2H, m), 7.09 (1H, d), 4.44 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный) 345 (M-1).

Пример 124

[[4'-(1-Пирролидинилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 1-[(4-Бромфенил)сульфонил]пирролидин

Раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (0,5 г) и пирролидина (0,284 г) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с изогексаном и фильтровали, выход 0,5 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.72-7.65 (4Н, m); 3.28-3,21 (4H, m); 1.84-1.76 (4H, m).

2) ([4'-(1-Пирролидинилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 44, выход 0,13 г.

1 H ЯМР СD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.83-7.75 (m, 4H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.20-3.14 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 4H).

MS: APCI (отрицательный) 428.

Примеры 125-134

Следующие соединения синтезировали способом, аналогичным способу примера 124.

Пример 125

[[4'-[(Диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.92-7.81 (m, 4H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.73 (s, 6H).

MS: APCI (положительный) 402.

Пример 126

[[4'-[[(Фенилметил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.92-7.77 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (s, 2H).

MS: APCI (отрицательный) 464.

Пример 127

[[4'-[[(2,2,2-Трифторэтил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.93-7.79 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.63 (t, 2H).

MS: APCI (отрицательный) 456.

Пример 128

[[4'-[[(5-Метил-2-тиазолил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР СD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.97-7.92 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.27 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 471.

Пример 129

[[4'-[(Фениламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.81-7.73 (m, 4H), 7.60 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.25-7.02 (m, 6H), 4.55 (s, 2H).

MS: APCI (отрицательный) 450.

Пример 130

[[4'-[(Диэтиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)(1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР СD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.85 (s, 4H), 7.63 (dd, 1Н), 7.59 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.27(q, 4H), 1.16(t, 6H).

MS: APCI (отрицательный) 450.

Пример 131

[[4'-[(Циклопропиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.95-7.84 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.12 (d, 1H),4.61 (s, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 4H).

MS: APCI (отрицательный) 414.

Пример 132

[[4'-(Аминосульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.94 (d, 2Н), 7.81 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.12 (d,1H),4.60(s,2H).

MS: APCI (отрицательный) 374.

Пример 133

[[4'-[(Метиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.80-7.74 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.47 (s, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 388.

Пример 134

[[4'-[(4-Метил-1-пиперазинил)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.85-7.70 (m, 4H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.21 (s, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 457.

Пример 135

[2-[4-Метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2,5-Дибром-4-метилпиримидин

Изоамилнитрит (21 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 5-бром-4-метил-2-пиримидинамина (1,75 г) в бромоформе (30 мл) и смесь нагревали при 85°С в течение 4 часов. После охлаждения добавляли изогексан (300 мл) и раствор пропускали через слой силикагеля. Силикагель промывали бензином (1000 мл), дихлорметаном (200 мл), затем продукт элюировали этилацетатом. Этилацетатный слой упаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% диэтиловый эфир/изогексан, выход 0,9 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.52 (s, 1H), 2.64 (s, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 249/51/53.

2) 5-Бром-4-метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)пиримидин

Гидрид натрия (0,128 г; 60% дисперсия в масле) добавляли к перемешиваемому раствору 1,1-диоксида 2-метил-1,2,5-тиадиазолидина (0,433 г) в THF (10 мл). Добавляли DMF (10 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 5 минут, затем добавляли раствор продукта со стадии (1) (0,8 г) в DMF (5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 10 минут, выливали в воду (100 мл), подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя диэтиловым эфиром, выход 0,58 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.50 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).

MS: APCI (положительный) 307/9.

3) [2-[4-Метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 44, выход 0,05 г.

1 H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.34 (s, 1Н), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.40 (t, 4H), 2.77 (s, 3Н), 2.27 (s, 3Н).

MS: APCI (положительный) 447.

Примеры 136-137

Следующие соединения синтезировали способом, аналогичным способу примера 135.

Пример 136

[2-[4-Метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.37 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.57 (s, 3Н), 3.53 (s, 3Н), 2.40 (s, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 418.

Пример 137

Аммониевая соль [2-[2-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.37 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2, 51 (квинтет, 2H), 2.39 (s, 3H). MS: APCI (положительный) 432.

Пример 138

[2-[2-(3-Гидрокси-1-азетидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 1-(5-Бром-4-метил-2-пиримидинил)-3-азетидинол

Смесь продукта со стадии (1) примера 135 (0,75 г), гидрохлорида азетидин-3-ола (0,66 г) и триэтиламина (0,9 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 60% диэтиловый эфир/изогексан в качестве элюента, выход 0,7 г.

1H ЯМР CDCl3 : замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.22 (s, 1Н), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

2) [2-[2-(3-Гидрокси-1-азетидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу примера 44, выход 0,04 г.

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.09 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.71 -4.64 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).

MS: APCI (положительный) 384.

Примеры 139-141

Следующие соединения синтезировали способом, аналогичным способу примера 138.

Пример 139

[2-[4-Метил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.3-3.8 (уширенный s, 4Н), 3-2.8 (уширенный s, 4Н), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3Н).

MS: APCI (положительный) 411.

Пример 140

[2-[4-Метил-2-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.95 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.50 (t, 4Н), 2.15 (s, 3H), 1.96 -1.91 (m, 4Н).

MS: APCI (положительный) 382.

Пример 141

[2-[2-(Диметиламино)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.05(s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.10(d, 1H), 4.75 (s,2H), 3.20 (s, 6H).

MS: APCI (положительный) 356.

Пример 142

[2-[5-Метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-4-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N-(4-Хлор-5-метил-2-пиримидинил)-N-метилметансульфонамид

Смесь N-метилсульфонамида (3,35 г), 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (5 г) и карбоната калия (4,3 г) в DMF (50 мл) нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали при пониженном давлении и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали (4-изомер) и фильтрат упаривали при пониженном давлении и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 2-изомер, выход 0,37 г.

1 H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.35 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.29 (d, 3H).

2) [2-[5-Метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-4-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу примера 44, выход 0,04 г.

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.50 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

MS: APCI (положительный) 420.

Пример 143

[2-[2-[[(Диметиламино)сульфонил]амино]-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N'-(5-Бром-4-метил-2-пиримидинил)-N,N-диметилсульфамид

Смесь 5-бром-4-метил-2-пиримидинамина (0,75 г) и диметилсульфонилхлорида (0,43 мл) в пиридине (20 мл) нагревали при 80°С в течение 17 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя диэтиловым эфиром, затем этилацетатом. Остаток затем очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой, выход 0,12 г.

MS: APCI (отрицательный) 295/6.

2) [2-[2-[[(Диметиламино)сульфонил]амино]-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным способу примера 44, выход 0,01 г.

1H ЯМР CD3OD: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.27 (s, 1Н), 7.68 (d, 1Н), 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.32 (s, 3H).

MS: APCI (положительный) 435.

Пример 144

[[2'-Хлор-4'-[(метоксикарбонил)амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-Хлор-2'-(фенилметокси)-5'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-амин

Продукт стадии (2) примера 32 (0,5 г) и 4-бром-3-хлоранилин (0,38 г) растворяли в толуоле (4 мл). Последовательно добавляли этанол (1 мл), 2 М водный карбонат натрия (1 мл) и Pd(PPh 3)4 (0,115 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, упаривали, растворяли в EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4 ) и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 10% EtOAc/изогексан. Выход 0,23 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.67 (ddd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 6H), 7.01 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.18 (s, 2H).

2) 4'-Амино-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ол

5% Pt/C (0,088 г) добавляли к раствору продукта со стадии (1) в этаноле (20 мл) и гидрировали при комнатной температуре и давлении 1 бар (0,1 МПа) в течение 18 часов. Дополнительно добавляли Pt/C (0,1 г) и гидрировали в течение еще 3 часов при 2 бар (0,2 МПа). Катализатор удаляли посредством фильтрации и фильтрат упаривали до получения твердого остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% EtOAc/изогексан. Выход 0,083 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 10.2 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H).

3) 1,1-Диметилэтиловый эфир [[4'-амино-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1 при использовании продукта со стадии (2). Выход 0,07 г. Использовали на стадии (4) без идентификации.

4) 1,1-Диметилэтиловый эфир [[2'-хлор-4'-[(метоксикарбонил)амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Продукт со стадии (3) (0,07 г) растворяли в DCM (5 мл), добавляли триэтиламин (0,024 мл) с последующим добавлением метилхлорформиата (0,013 мл) и перемешивали в течение 20 часов. Дополнительно трижды добавляли триэтиламин (0,024 мл) и метилхлорформиат (0,013 мл) до завершения реакции. Растворитель удаляли посредством выпаривания, получая неочищенный продукт, который передавали на стадию (5) без идентификации.

5) [[2'-Хлор-4'-[(метоксикарбонил)амино]-5"(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (4).

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 9.94 (s, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.65(s, 2H), 3.7(s, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 402.

Пример 145

2-[[2'-Хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-Хлор-1 -иод-4-(метилтио)бензол

Метантиолат натрия (5 г) добавляли к раствору 4-фтор-2-хлориодбензола (18,3 г) и перемешивали в течение 20 часов. Смесь выливали в воду, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Выход 18,5 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.81 (d, 1Н), 7.43 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H).

2) 2-Хлор-1-иод-4-(метилсульфонил)бензол

Mcpba (8,6 г) порциями добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии (1) (5 г) в DCM (100 мл). Через 1 час реакционную смесь разбавляли DCM (200 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили (MgSO4) и упаривали при пониженном давлении. Выход 3,2 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.26 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H).

3) 2'-Хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]метил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (2) и продукта со стадии (2) примера 32. Выход 2,2 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 3.35 (s, 3H),

4) 2'-Хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 144 при использовании продукта со стадии (3). Выход 0,95 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 10.72 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.35 (s, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 349.

5) 1,1-Диметилэтиловый эфир 2-[[2'-хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (5) примера 32 при использовании продукта со стадии (4) и трет-бутил-R-лактата. Выход 0,25 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.0 (уширенный s, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.36-1.39 (m, 12H).

6) 2-[[2'-Хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (5). Выход 0,12 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.87 (q, 1H), 3.36 (s, 3Н), 1.35 (d, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 421.

Пример 146

2-[[3'-Циaнo-5-(тpифтopмeтил)[1,1'-бифeнил-2-ил]oкcи]-(2S)-пpoпaновaя кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 4,4,5,5-Тетраметил-2-[2-(фенилметокси)-5-(трифторметил)фенил]-1,3,2-диоксаборолан

Пинакон (1,82 г) добавляли к раствору продукта со стадии (2) примера 32 (4,54 г) в диэтиловом эфире (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Выход 5,7 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.82 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).

2) 2-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)фенол

10% Pd/C (0,5 г) добавляли к раствору продукта со стадии (1) в EtOAc (80 мл) и гидрировали при комнатной температуре и давлении 1 бар (0,1 МПа) в течение 1 часа, и еще в течение 3 часов при 3 бар (0,3 МПа). Катализатор удаляли посредством фильтрации и фильтрат упаривали, получая твердый продукт. Выход 4,2 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 9.99 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.3 (d, 12H).

3) 1,1-Диметилэтиловый эфир 2-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (5) примера 32 при использовании продукта со стадии (2) и трет-бутил-R-лактата. Выход 4,0 г. Неочищенное вещество передавали на стадию (4).

4) 2-[2-Бор-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановая кислота

TFA (трифторуксусную кислоту) (10 мл) добавляли к раствору продукта со стадии (3) (4,0 г) в DCM (100 мл) и перемешивали в течение 30 минут. TFA выпаривали и остаток растворяли в смеси 1 М соляной кислоты (30 мл) и ацетонитрила (30 мл). Через 1 час смесь упаривали досуха, растворяли в 1 М гидроксиде натрия, промывали диэтиловым эфиром и доводили до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Водный слой затем экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали рассолом, сушили (MgSO4 ) и упаривали. Выход 2,0 г. Неочищенное вещество передавали на стадию (5).

5) 2-[[3'-Циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (4) и 3-бромбензонитрила.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.13 (t, 1H), 8.01 (tdt, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.65 (dt, 1H), 7.17-7.2 (m, 1H), 5.11 (q, 1H), 1.47 (d, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 334.

Пример 147

2-[[4'-[(Диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (4) примера 146 и 4-бром-М.М-диметилбензолсульфонамида.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.95 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.69 (s, 6H), 1.51 (d, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 416.

Пример 148

2-[[2'-Хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 3-Хлор-4-иодбензолсульфонамид

Раствор нитрита натрия (3,27 г) в воде по каплям добавляли в течение 1 часа к перемешиваемому раствору 3-хлор-4-иоданилина (10,0 г) в смеси THF (120 мл) и концентрированной соляной кислоты (50 мл) при температуре от -5 до -1°С. Затем добавляли хлорид магния (6,39 г) и полученную смесь выливали в перемешиваемый раствор уксусной кислоты (50 мл), насыщенный диоксидом серы и содержащий хлорид меди (2,14 г). После нагревания при 34°С в течение 30 минут смесь выливали в рассол, экстрагировали EtOAc, промывали водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили (MgSO 4) и упаривали. Остаток растворяли в THF (100 мл), добавляли аммиак с относительной плотностью 0,880 (100 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли рассолом, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток обрабатывали смесью изогексан/диэтиловый эфир (4:1) и фильтровали, получая соединение, указанное в подзаголовке. Выход 5,67 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.18 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H).

2) 3-Хлор-4-иод-N,N-диметилбензолсульфонамид

Гидрид натрия (0,33 г) добавляли к раствору продукта со стадии (1) (1,2 г) в DMF

(25 мл) и перемешивали в течение 20 минут. По каплям добавляли метилиодид (0,5 мл) и затем перемешивали еще в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, получая соединение, указанное в подзаголовке, в виде белого твердого вещества. Выход 0,45 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 2.75 (s, 6H).

3) 2-[[2'-Хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (2) и продукта со стадии (4) примера 146.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.86 (t, 1H), 7.75-7.79 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.88 (q, 1H), 2.7 (s, 6H), 1.35 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 450.

Пример 149

2-[[2'-Фтор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-Фтор-4-(метилсульфонил)фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенол (1,44 г) растворяли в DCM (20 мл), добавляли триэтиламин (1,17 мл) с последующим добавлением трифторметансульфонового ангидрида (1,57 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Раствор промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали, получая соединение, указанное в подзаголовке.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.83-7.92 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 3.11 (s, 3H).

2) 2-[[2'-Фтор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (1) и продукта со стадии (4) примера 146.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.79-7.9 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.87 (q, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 405.

Пример 150

[[2',5-Дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) [[[2'5-Дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]метил]бензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (2) примера 16 и продукта со стадии (2) примера 145. Выход 1,08 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.09 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.22-7.34 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).

2) [[[2',5-Дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 144 при использовании продукта со стадии (1).

Выход 0,45 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 10.04 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.34 (s, 3H).

3) 1,1-Диметилэтиловый эфир [[2',5-Дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (5) примера 32 при использовании продукта со стадии (2) и трет-бутил-R-лактата. Выход 0,24 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.09 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.85 (уширенный s, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, 3H).

4) [[2',5-Дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (3). Выход 0,11 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.07 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 3,35 (s, 3H), 1.29 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 387.

Пример 151

[[5-Хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-[5-Хлор-2-(фенилметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 146 при использовании продукта со стадии (2) примера 16. Выход 3,3 г.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.27-7.64 (m, 7Н), 6.85 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.36 (s, 12H).

2) 4-Хлор-2 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 146 при использовании продукта со стадии (1). Очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% EtOAc/изогексан. Выход 1,89г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.76-7.79 (s, 1H), 6.79-7.62 (m, 3Н), 1.36 (s, 12H).

3) 1,1-Диметилэтиловый эфир 2-[4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-(2S)-пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (5) примера 32 при использовании продукта со стадии (2) трет-бутил R-лактата. Выход 3,5 г. Неочищенное вещество передавали на стадию (4).

4) 2-(2-Бороно-4-хлорфенокси)-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 146 при использовании продукта со стадии (3). Выход 2,5 г. Неочищенное вещество передавали на стадию (5).

5) [[5-Хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (4) и 4-бром-N,N-диметилбензолсульфонамида и THF в качестве растворителя. Выход 0,068 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.01 (d, 2Н), 7.75 (d, 2Н), 7.3-7.41 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.56 (bm, 1H), 2.65 (s, 6H), 1.33 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 382.

Пример 152

[[2',5-Дихлор-4'-[(Диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (4) примера 151, продукта со стадии (2) примера 148 и метанола в качестве растворителя. Выход 0,08 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.9 (bm, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.34 (bm, 1H), 2.7 (s, 6H), 1.2 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 416.

Пример 153

[(5-Хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (4) примера 151, 3-бромбензонитрила и THF в качестве растворителя.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.64 (q, 1H), 1.32 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 300.

Пример 154

[[5-Xлop-4'-[(диметилaминo)сульфoнил]-2'-фтop[1,1'-бифeнил]-2-ил]oкcи]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 4-Бром-N,N-диметил-3-фторбензолсульфонамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 148 при использовании 4-бром-3-фторбензолсульфонамида. Выход 1,14г.

2) [[5-Хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (1), продукта со стадии (4) примера 151 и THF в качестве растворителя.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.94 (t, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.35-7.4 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.48 (q, 1H), 2.7 (s, 6H), 1.26 (d, 3H).

MS: ESI (положительный) 402.

Пример 155

[[5-Хлор-4'-(4-морфолинилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(23)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Смесь продукта со стадии (4) примера 151 (0,126 г), карбоната натрия (0,22 г), 4-[(4-бромфенил)сульфонил]морфолина (0,16 г) и Pd(dppf)Cl2 (0,03 г) в диоксане (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь упаривали и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (МеСN/водн.NH 4Cl). Выход 0,09 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.03 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 426.

Пример 156

[[5-Хлор-2'-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 155 при использовании продукта со стадии (4) примера 151 и продукта со стадии (1) примера 149.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.81-7.88 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.9 (q, 1 H), 3.3 (s,3H), 1.37 (d,3H).

MS: ESI (отрицательный) 371.

Пример 157

2-[[4'-(1-Азетидинилсульфонил)-5-хлор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (4) примера 151, 1-[(4-бромфенил)сульфонил]азетидина и THF в качестве растворителя. Выход 0,028 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.97 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.72 (t, 4H), 2.04 (q, 2H), 1.42 (d, 3H).

MS: ESI (отрицательный) 394.

Пример 158

Натриевая соль 2-[[5-Хлор-2'-метил-4'-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 155 при использовании продукта со стадии (4) примера 151 и 1-(4-бром-3-метилбензоил)пирролидина. Выход 0,152 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.2-7.41 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.2 (s, 3Н), 1.85 (m, 4H), 1.17 (d, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 388.

Пример 159

2-[(2',4'-Дихлор-5-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 2-(2-Бром-4-цианофенокси)-(2S)-пропановая кислота

Диэтилазодикарбоксилат (2,12 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бром-4-цианофенола (2,0 г), метил-R-лактата (1,47 г) и трифенилфосфина (2,65 г) в THF (80 мл). Через 20 часов смесь фильтровали через диоксид кремния, используя смесь изогексан/EtOAc в качестве растворителя, и фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в DCM (50 мл), обрабатывали TFA (10 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Раствор упаривали и остаток распределяли между EtOAc и водным бикарбонатом натрия. Водный слой подкисляли 2 М соляной кислотой, экстрагировали EtOAc, сушили (MgSO4 ) и упаривали, получая соединение, указанное в подзаголовке.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 1.7 (d, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 270.

2) 2-[(2',4'-Дихлор-5-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 16 при использовании продукта со стадии (1) и 2,6-дихлорфенилбороновой кислоты.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.58-7.78 (m, 4Н), 7.46 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.51 (q, 1H), 1.26 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 334.

Пример 160

2-[[5-Циано-2'-фтор-4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 16 при использовании продукта со стадии (1) примера 159 и 3-цианофенилбороновой кислоты.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.81-8.04 (m, 4Н), 7.56 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 1.4(d,3H).

MS: APCI (отрицательный) 352.

Пример 161

Натриевая соль 2-[(3'-циано-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-(2S)-пропановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 1,1-Диметилэтиловый эфир 2-(2-бром-4-фторфенокси)-(2S)-пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 159 при использовании 2-бром-4-фторфенола (2,5 г). Выход 3,0 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.28-7.32 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 4.56 (q, 1H), 1.62 (d, 3H), 1.4 (s, 9H).

2) 2-(2-Бром-4-фторфенокси)-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 146 при использовании продукта со стадии (1). Выход 1,2 г. Передавали на стадию (3) без идентификации.

3) Натриевая соль 2-[(3'-циано-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-(2S)-пропановой кислоты

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 155 при использовании продукта со стадии (2) и 3-цианофенилбороновой кислоты. Продукт растворяли в ацетонитриле, обрабатывали 1 М гидроксидом натрия и упаривали, получая соединение, указанное в заголовке.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.4 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 6.9-7.2 (m, 3Н), 4.4 (q, 1H), 1.28(d,3H).

MS: APCI (отрицательный) 284.

Пример 162

Натриевая соль 2-[(2',4'-дихлор-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-(2S)-пропановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 155 при использовании продукта со стадии (2) примера 161 и 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты. Продукт растворяли в ацетонитриле, обрабатывали 1 М гидроксидом натрия и упаривали, получая соединение, указанное в заголовке.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.66-7.72 (m, 2Н), 7.43 (d, 1H), 6.86-7.11 (m, 3Н), 4.18 (q, 1H), 1.2 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 327.

Пример 163

2-[[2'-Хлор-5-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) Бензил-2-бром-4-фторфениловый эфир

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 16 при использовании 2-бром-4-фторфенола и ацетона в качестве растворителя. Выход 27,5 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.27-7.49 (m, 6H), 6.82-6.99 (m, 2H), 5.12.

2) [2-(Бензилокси)-5-фторфенил]бороновая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 16 при использовании продукта со стадии (1). Выход 18,77 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.9 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 8H), 5.14 (s, 2H).

3) 2-[5-Фтор-2-(фенилметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 146 при использовании продукта со стадии (2). Выход 4,1 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.58 (d, 1Н), 7.29-7.4 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.84 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 1.36 (s, 12H).

4) 4-Фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 146 при использовании продукта со стадии (3) и этанола в качестве растворителя.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.63 (s, 1H), 7,2-7.27 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.8-6.83 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).

5) 1,1-Диметилэтиловый эфир 4-фтор-2-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-(2S)-пропановой кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (5) примера 32 при использовании продукта со стадии (4) и терт-бутил-R-лактата. Выход 2,6 г. Неочищенное вещество передавали на стадию (6).

6) 2-[2-Бороно-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (4) примера 146 при использовании продукта со стадии (5). Выход 1,65 г.

MS: APCI (отрицательный) 227.

7) 2-[[2'-Хлор-5-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 155 при использовании продукта со стадии (6) и продукта со стадии (2) примера 145.

1 H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.06 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.03-7.23 (m, 2H), 6.9-6.97 (m, 1H), 4.43 (q, 1H), 1.24 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 371.

Пример 164

Натриевая соль 2-[[2'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 155 при использовании продукта со стадии (2) примера 161 и 2-бром-1-хлор-4-(трифторметил)бензола. Продукт растворяли в ацетонитриле, обрабатывали 1 М гидроксидом натрия и упаривали, получая соединение, указанное в заголовке. Выход 0,07 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.31 (bs, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.9-6.93 (m, 1H), 4.25 (q, 1H), 1.21 (d, 3H).

MS: APCI (отрицательный) 361.

Пример 165

[[4'-(Этилсульфонил)-6-метил-5-нитро[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) Метиловый эфир (2-бром-3-метил-4-нитрофенокси)уксусной кислоты

Бром (5,27 г) в уксусной кислоте (3 мл) по каплям добавляли к раствору 3-метил-4-нитрофенола (5,04 г) в уксусной кислоте (43 мл) в течение 45 минут и затем перемешивали в течение еще 1 часа. Растворитель выпаривали, добавляли воду, экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили (Na2SO 4) и упаривали. Неочищенное вещество растворяли в DMF (10 мл), добавляли карбонат калия (3,79 г) с последующим добавлением метилбромацетата (3,37 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при 60°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали и выливали в смесь EtOAc и воды. Органическую фазу отделяли, промывали водой, водным карбонатом калия и рассолом, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси толуол/изогексан. Выход 1,8 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.86 (d, 1Н), 6.69 (d, 1Н), 4.81 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3Н).

2) Метиловый эфир [[4'-(этилсульфонил)-6-метил-5-нитро[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продукта со стадии (1) (1,78 г) и 4-(этилтио)фенилбороновой кислоты (1,6 г). Выход 2,59 г.

1H ЯМР CDCl 3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.02 (d, 1Н), 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.75 (d, 1Н), 4.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3Н), 3.2 (q, 2H), 2.25 (s, 3Н), 1.36 (t, 3H).

3) [[4'-(Этилсульфонил)-6-метил-5-нитро[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (6) примера 26 при использовании продукта со стадии (2). Выход 0,22 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.16 (bs, 1Н), 8.06 (d, 1Н), 7.97 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.12 (d, 1Н), 4.8 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 2.14 (s, 3Н), 1.16 (t, 3Н).

MS: APCI (положительный): 412 (М+МеОН+Н +).

Пример 166

[[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-6-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) Метиловый эфир [[5-амино-4''(этилсульфонил)-6-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

10% Pd/C (0,15 г) добавляли к раствору продукта со стадии (2) примера 165 в EtOAc (20 мл) и гидрировали при комнатной температуре и давлении 3 бар (0,3 МПа) в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали, получая соединение, указанное в подзаголовке. Выход 1,4 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.95 (d, 2Н), 7.48 (d, 2Н), 6.7 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.71 (s, 3Н), 3.51 (bs, 2Н), 3.18 (q, 2Н), 1.88 (s, 3Н), 1.34 (t, 3H).

2) Метиловый эфир [[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-6-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Хлорид меди (0,18 г) растворяли в ацетонитриле (6 мл), добавляли изопентиламин (0,24 мл) с последующим добавлением по каплям раствора продукта со стадии (1) в ацетонитриле (6 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов, упаривали и очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 30-50% диэтиловый эфир/изогексан. Выход 2,59 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.97 (d, 2Н), 7.46 (d, 2Н), 7,34 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.32 (s, 2Н), 3.73 (s, 3Н), 3.19 (q, 2Н), 2.09 (s, 3Н), 1.35 (t, 3Н).

3) [[5-Хлор-4'-(этилсульфонил)-6-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (6) примера 26 при использовании продукта со стадии (2). Очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (МеСN/водн.NН 4Сl). Выход 0,07 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.94 (d, 2Н), 7.53 (d, 2Н), 7.44 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.64 (s, 2Н), 3.36 (q, 2Н), 2.03 (s, 3Н), 1.15 (t, 3Н).

MS: APCI (положительный) 367 (M+MeOH+H+).

Пример 167

[[4'-(Метилсульфонил)-2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 4-Бром-1-(метилтио)-2-(трифторметил)6ензол

Изопентилнитрит (0,67 мл) по каплям добавляли к раствору 4-бром-2-(трифторметил)анилина (1,2 г) и диметилсульфида (0,45 мл) в ацетонитриле (12 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации и затем кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. Летучие компоненты выпаривали, остаток абсорбировали на диоксиде кремния и продукт элюировали изогексаном. Выход 0,8 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.59 (dd, 2H), 7.23 (d, 1H), 2.51 (s, 3H).

2) 4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(метилтио)-3-(трифторметил)фенил]-1,3,2-диоксаборолан

Pd2dba3 (0,135 г) и трициклогексилфосфин (0,199 г) растворяли в диоксане (20 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Последовательно добавляли ацетат калия (0,867 г), бис(пинаконато)дибор (1,65 г) и продукт со стадии (1) и смесь нагревали при 90°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, упаривали, распределяли между диэтиловым эфиром и рассолом, разделяли, сушили (Na 2SO4) и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 10% диэтиловый эфир/изогексан. Выход 0,695 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.31 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.3 (s, 12H).

3) 1,1-Диметилэтиловый эфир 2-бром-4-(трифторметил)феноксиуксусной кислоты

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 1 при использовании 2-бром-4-(трифторметил)фенола.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 6.8-7.83 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).

4) 1,1-Диметилэтиловый эфир [[4'-(метилтио)-2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании продуктов со стадий (2) и (3). Выход 0,564 г. Передавали на стадию (5) без идентификации.

5) 1,1-Диметилэтиловый эфир ([4'-(метилсульфонил)-2',5'-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусной кислоты

Продукт со стадии (4) (0,564 г) растворяли в 50% водном ацетоне (10 мл), добавляли бикарбонат натрия (0,94 г) с последующим добавлением раствора оксона (1,5 г) в воде (мл) и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водным метабисульфитом натрия, экстрагировали EtOAc, промывали водным карбонатом калия, сушили (Na2SO4) и упаривали, получая соединение, указанное в подзаголовке. Выход 0,32 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.31 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).

6) [[4'-(Метилсульфонил)-2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (6) примера 26 при использовании продукта со стадии (5). Выход 0,2 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.33 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.36 (s, 2H).

MS: APCI (отрицательный) 441.

Пример 168

2-[4-Хлор-2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]фенокси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N-(5-Бром-4-метил-2-пиридинил)метансульфонамид

5-Бром-4-метилпиридин-2-амин (1,56 г) растворяли в DCM (40 мл), добавляли триметиламин (1,4 мл) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (1,9 г) и смесь перемешивали в течение 20 минут. Раствор промывали водой, сушили (MgSO 4) и упаривали. Остаток растворяли в THF, обрабатывали TBAF (тетрабутиламмонийфторидом), перемешивали в течение 16 часов и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 27% EtOAc/изогексан. Выход 1,3 г. Передавали на стадию (2) без идентификации.

2) N-(5-Бром-4-метил-2-пиридинил)-N-метилметансульфонамид

Продукт со стадии (1) (2,23 г), карбонат калия (2,33 г) и метилиодид (0,7 мл) перемешивали в DMF (20 мл) в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 30% EtOAc/изогексан. Выход 1,5 г. Передавали на стадию (3) без идентификации.

3) 2-[4-Хлор-2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]фенокси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 155 при использовании продукта со стадии (2) и продукта со стадии (4) примера 151. Выход 0,125 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.18 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).

MS: APCl (отрицательный) 397.

Пример 169

2-[2-[4-Метил-2-[(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановая кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) N-(5-Бром-4-метил-2-пиримидинил)метансульфонамид калия

Метансульфонилхлорид (0,75 мл) добавляли к раствору 5-бром-4-метил-2-пиримидинамина (1,8 г) в THF (60 мл) с последующим быстрым добавлением по каплям смеси 1 М трет-бутоксид калия/THF (20 мл). Через 30 минут полученный осадок отфильтровывали и сушили. Выход 3,2 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.13 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

2) N-(5-Бром-4-метил-2-пиримидинил)-N-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]метансульфонамид

[2-(Хлорметокси)этил]триметилсилан (0,4 мл) добавляли к раствору продукта со стадии (1) в DMF (10 мл) и перемешивали в течение 20 минут. Смесь выливали в воду, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 20% EtOAc/изогексан. Выход 0,53 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.88 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.59-3.64 (m, 5H), 2.63 (s, 3Н), 0.9 (t, 2H), 0.0 (t, 9H)

3) 2-[2-[4-Метил-2-[(метилсульфонил)[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановая кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (1) примера 144 при использовании продукта со стадии (2) и продукта со стадии (4) примера 146. Передавали на стадию (4) без идентификации.

4) 2-[2-[4-Метил-2-[(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановая кислота

Продукт со стадии (3) обрабатывали TFA (20 мл) и перемешивали в течение 20 минут. TFA выпаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СN/водн.ТFА).

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 8.84 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.14 (d, 5H), 5.04 (q, 1H), 3.4 (s, 3Н), 2.3 (s, 3Н), 1.41 (d, 3Н).

MS: APCI (отрицательный) 418.

Пример 170

[(5-Хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]уксусная кислота

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

1) 5'-Хлор-2'-метокси-(1,1'-бифенил]-3-карбонитрил

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (2) примера 1 при использовании 3-иодбензонитрила и 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты. Выход 0,465 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.82 (1H, t), 7.71 (1H, dt), 7.62 (1H, dt), 7.51 (1H, t), 7.32 (2H, dd), 7.26 (1H, m), 6.93 (1H, d), 3.81 (3Н, s).

2) 5'-Хлор-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбонитрил

Раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 6 мл) добавляли к перемешиваемому раствору продукта со стадии (1) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Через 15 минут смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивай в течение 16 часов, затем выливали на лед. Смесь экстрагировали дихлорметаном, затем этилацетатом, органические слои объединяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 30-70% диэтиловый эфир/изогексан. Выход 0,415 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.83 (1Н, s), 7.75 (1Н, d), 7.68 (1Н, d), 7.58 (1Н, t), 7.25 (2H, m), 6.89 (1H, d), 5.00 (1H, s).

3) 1,1-Диметилэтиловый эфир [(5-хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом стадии (1) примера 1 при использовании продукта со стадии (2). Выход 0,60 г.

1H ЯМР CDCl3: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 7.90 (1Н, s), 7.82 (1Н, d), 7.63 (1Н, d), 7.53 (1Н, td), 7.28 (2H, m), 6.78 (1Н, d), 4.52 (2H, s), 1.47 (10Н, s).

4) [(5-Хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получали способом стадии (3) примера 1 при использовании продукта со стадии (3). Выход 0,265 г.

1H ЯМР DMSO-d6: замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 13.12 (1Н, s), 8.08 (1Н, s), 7.94 (1Н, d), 7.82 (1Н, d), 7.64 (1Н, t), 7.43 (2H, m), 7.10 (1Н, d), 4.78 (2H, s).

MS: APCI (отрицательный): 286.

Фармакологические данные

Анализ связывания лигандов

[3H]PGD2 приобретали у Perkin Elmer Life Sciences с удельной активностью 100-210 Ки/ммоль. Все другие химические вещества были аналитической степени чистоты.

Клетки НЕК (эмбриональные клетки почек человека), экспрессирующие rhCRTh2/Gзамещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 16, поддерживали стандартным образом на DMEM (модифицированной по способу Дульбекко среде Игла), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (HyClone), 1 мг/мл генетицина, 2 мМ L-глутамина и 1% заменимых аминокислот. Для получения мембран прикрепленные к субстрату трансфицированные НЕК клетки выращивали до конфлюэнтности в фабриках двухслойных тканевых культур (Fisher, каталоговый номер ТКТ-170-070Е). Максимальные уровни экспрессии рецепторов вызывали посредством добавления 500 мМ бутирата натрия в течение последних 18 часов культивирования. Прикрепленные к субстрату клетки однократно промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS, 50 мл на клеточную фабрику) и отделяли посредством добавления 50 мл ледяного буфера для гомогенизации мембран [20 мМ HEPES (рН 7,4), 0,1 мМ дитиотреитол, 1 мМ ЭДТА, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторид и 100 мкг/мл бацитрацина] на клеточную фабрику. Клетки осаждали посредством центрифугирования при 220×g в течение 10 минут при 4°С, ресуспендировали в половине первоначального объема свежего буфера для гомогенизации мембран и разрушали, используя гомогенизатор Polytron, в течение 2×20 секунд, поддерживая пробирку на льду в течение всего времени. Неразрушенные клетки удаляли посредством центрифугирования при 220×g в течение 10 минут при 4°С, а фракцию мембран осаждали посредством центрифугирования при 90000×g в течение 30 минут при 4°С. Конечный осадок ресуспендировали в 4 мл буфера для гомогенизации мембран на используемую клеточную фабрику и определяли содержание белка. Мембраны хранили при -80°С в подходящих аликвотах.

Все анализы проводили в 96-луночных белых планшетах NBS с прозрачным дном Corning (Fisher). Перед анализом мембраны клеток НЕК, содержащие CRTh2, наносили на SPA PVT WGA шарики (Amersham). Для нанесения мембраны инкубировали с шариками с типичной нагрузкой 25 мкг мембранного белка на мг шариков при 4°С с постоянным перемешиванием в течение ночи. (Оптимальные наносимые концентрации определяли для каждой партии мембран.) Шарики осаждали посредством центрифугирования (800×g в течение 7 минут при 4°С), однократно промывали буфером для анализа (50 мМ HEPES рН 7,4, содержащий 5 мМ хлорида магния) и в конце ресуспендировали в буфере для анализа при концентрации шариков 10 мг/мл.

Каждый анализ включал 20 мкл 6,25 нМ [3H]PGD2, 20 мкл SPA шариков, насыщенных мембранами, оба в буфере для анализа, и 10 мкл раствора соединения или 13,14-дигидро-15-кетопростагландин D2 (DK-PGD 2, для определения неспецифического связывания, Cayman chemical company). Соединения и DK-PGD2 растворяли в DMSO и разбавляли тем же растворителем до 100-кратной требуемой конечной концентрации. Добавляли буфер для анализа, получая конечную концентрацию 10% DMSO (соединения находились теперь в 10-кратной требуемой конечной концентрации), и именно этот раствор добавляли в планшет для анализа. Планшет для анализа инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов и подсчитывали на жидкостном сцинтилляционном счетчике Wallac Microbeta (1 минута на лунку).

Соединения формулы (I) обладают величиной IC50 менее (<) 10 мкМ.

В частности, соединение из примера 9 имеет pIC50=7,4, соединение из примера 25 имеет plC50=8,0, а соединение из примера 133 имеет plC 50=8,2.

Дополнительные данные по активности заявленных соединений

Пример № Среднее pIC 50Пример № Среднее plC 50Пример № Среднее pIC 50
17,5 445,9 877,9
2 7,745 6,688 8,1
3 7,3 467,2 897,6
4 6,947 8,390 7,7
5 6,6 486,7 917,6
6 5,149 892 5,5
7 6 506,6 939,5
8 6,451 7,394 8,8
9 7,4 527,8 958
10 8,453 7,796 7,3
11 6,5 547,2 976,6
12 6,655 7,798 7,7
13 7,3 567,1 997,2
14 7,557 замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 100 8
15 9 587,1 1017
16 6,459 7,1102 7,5
17 6,2 607,3 1037,3
18 6,661 7,7104 8,1
19 7,6 627,3 1057,5
20 6,863 7,7106 7,6
21 7,2 647,1 1078,1
22 6,665 7,3108 7,1
23 7,4 667,8 1096,8
24 7,467 8,3110 7,6
25 8,1 687,6 1117,1
26 969 7,6112 7,4
27 9,6 708,1 1137,6
28 8,171 8,1114 7,2
29 8,6 727,5 1157,2
30 6,573 7,6116 6,6
31 7,8 748 1177,3
32 8,875 7,3118 7,1
33 6,4 767,4 1197,4
34 8,977 6,6120 7,3
35 9,2 787,3 1216,9
36 5,479 7,3122 7,5
37 6,8 807,4 1237,7
38 8,581 7,7124 8,7
39 7,5 827,6 1259,2
40 7,883 8,5126 8
41 7,1 847,2 1277,5
42 6,285 7,8128 7,9
43 5,8 867,5 1297,8
130 8,9144 8,2158 7,6
131 8,1 1459,2 1597,4
132 6,9146 9,3160 6,8
133 8,2 1479 1616,7
134 6,5148 9,3162 7,7
135 7,4 1498,1 1637,9
136 9,1150 8,8164 7,2
137 7,6 1518,8 1657,6
138 7,6152 9166 8
139 7,4 1538,4 1678,9
140 7,7154 8,6168 8,4
141 8,4 1558,5 1698,1
142 6,8156 7,7170 8,8
143 7,9 1579,1 замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330 замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

в котором X представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена;

Y выбран из водорода, галогена или C16алкила;

Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO 2R9, OR9, SR9, SO 2NR10R11, CONR10R 11, NR10R11, NHSO2R 9, NR9SO2R9, NR6 CO2R6, NR9COR9, NR 6CONR4R5, NR6SO2 NR4R5, фенила или C1-6алкила, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена;

R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу;

R4 и R5 независимо представляют собой водород, С 37циклоалкил или С1-6алкил;

R6 представляет собой атом водорода или C 16алкил;

R8 представляет собой С1-4алкил;

R9 представляет собой С1-6алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила;

R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С37циклоалкил или

С1-6алкил, причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила;

или

R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8,

при условии, что соединение не представляет собой следующие соединения:

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью   в отношении рецепторов crth2, патент № 2372330

2. Соединение по п.1, в котором X представляет собой трифторметил, нитро, циано или галоген.

3. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой водород, галоген или C 1-3алкил.

4. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, нафтил, хинолил, бензо[b]тиенил или бензофуранил, каждый возможно замещенный заместителями, как определено в п.1.

5. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой фенил, возможно замещенный заместителями, как определено в п.1.

6. Соединение по п.1, в котором и R1, и R2 представляют собой водород, или один представляет собой водород, а другой представляет собой метил или этил, или оба представляют собой метил.

7. Соединение по п.1, выбранное из:

{[5-хлор-4'-(этилтио)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[5-хлор-4'-(этилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

[(4',5-дихлорбифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

[(5-хлор-4'-цианобифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

[(5-хлор-4'-метоксибифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

(4-хлор-2-хинолин-8-илфенокси)уксусной кислоты,

[(5-хлор-3',4'-диметоксибифенил-2-ил)окси]уксусной кислоты,

2'-(карбоксиметокси)-5'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты,

{[5-хлор-4'-(метилсульфонил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-метилбифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(метилтио)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси}уксусной кислоты,

{[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)бифенил-2-ил]окси} уксусной кислоты,

(4-хлор-2-пиримидин-5-илфенокси)уксусной кислоты,

{2-[5-(аминосульфонил)пиридин-2-ил]-4-хлорфенокси} уксусной кислоты,

трифторацетата[2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-хлорфенокси]уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(4-метил-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

{4-хлор-2-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]фенокси}уксусной кислоты,

{2-[2-(бензиламино)пиримидин-5-ил]-4-хлорфенокси}уксусной кислоты,

[4-хлор-2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)фенокси]уксусной кислоты,

(4-хлор-2-{2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}фенокси)уксусной кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-2'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2R)-пропановой кислоты,

2-[[2',5-дихлор-4'-(этилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-2-метил-пропановой кислоты,

2-[[4'-(этилсульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-бутановой кислоты,

[4-хлор-2-[2-[(метилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]-уксусной кислоты,

[4-хлор-2-[2-[(этилсульфонил)(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-[ацетил(фенилметил)амино]-5-пиримидинил]-4-хлорфенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-5-фтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-4,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-3,5-дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-амино-5-метил-3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-амино-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-амино-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-гидрокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2,4-диметокси-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-фтор-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-циано-2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-6'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(этиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-4'-[[(метиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(циклопропиламино)карбонил]амино]-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-4'-[[(пропиламино)карбонил]амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',4'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминокарбонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5'-(аминосульфонил)-2'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-циано-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',5'-дифтор-4'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-5'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-4'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метокси-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминосульфонил)-2',5'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-бензо[b]тиен-3-ил-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-(2-бензофуранил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-хлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-(1-метилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3',4'-дифтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-этил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1':4',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(трифторметокси)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2',3'-дихлор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(1,1-диметилэтил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(6-метокси-2-нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(этилтио)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-ацетил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-хлор-5-метил-4-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[5'-(аминосульфонил)-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(8-хинолинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[3'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-5'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

3-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты,

2-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты,

[[5-(трифторметил)[1,1':4',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-2',4'-диметил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-хлор-2'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)[1,1':3',1''-терфенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

4-метилового эфира 2'-(карбоксиметокси)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты,

[[4'-нитро-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)-3'-[(трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-(трифторметил)-4'-[(трифторметил)тио][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-метил-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-фтор-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[2'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-метокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[3'-пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-пропокси-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-амино-4-метил-5-пиримидинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-(2-нафталинил)-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[4'-(1-пирролидинилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил] окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(2,2,2-трифторэтил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[[(5-метил-2-тиазолил)амино]сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(фениламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(диэтиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(циклопропиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(аминосульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(метиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

аммониевой соли [2-[2-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-(3-гидрокси-1-азетидинил)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(4-метил-1-пиперазинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[4-метил-2-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-(диметиламино)-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[5-метил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-4-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[2-[2-[[(диметиламино)сульфонил]амино]-4-метил-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-уксусной кислоты,

[[2'-хлор-4'-[(метоксикарбонил)амино]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S')-пропановой кислоты,

2-[[3'-циано-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[2',5-дихлор-4'-[(диметиламино)сульфонил][1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[(5-хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-[(диметиламино)сульфонил]-2'-фтор [1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-4'-(4-морфолинилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[5-хлор-2'-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[4'-(1-азетидинилсульфонил)-5-хлор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[5-хлор-2'-метил-4-(1-пирролидинилкарбонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[(2',4'-дихлор-5-циано[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[5-циано-2'-фтор-4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

натриевой соли 2-[(3'-циано-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

натриевой соли 2-[(2',4'-дихлор-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-5-фтор-4'-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[[2'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-(2S)-пропановой кислоты,

[[4'-(этилсульфонил)-6-метил-5-нитро[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[5-хлор-4'-(этилсульфонил)-6-метил[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

[[4'-(метилсульфонил)-2',5-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-ил]окси]-уксусной кислоты,

2-[4-хлор-2-[4-метил-6-[метил(метилсульфонил)амино]-3-пиридинил]фенокси]-(2S)-пропановой кислоты,

2-[2-[4-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-5-пиримидинил]-4-(трифторметил)фенокси]-(2S)-пропановой кислоты,

[(5-хлор-3'-циано[1,1'-бифенил]-2-ил)окси]-уксусной кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 для применения при производстве лекарства, обладающего модулирующей активностью в отношении рецепторов CRTh2.

9. Способ модулирования активности рецепторов CRTh2, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2372330

patent-2372330.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C323/18 с атомом серы по меньшей мере одной из тиогрупп, присоединенным к атому углерода шестичленного ароматического кольца углеродного скелета

Класс C07C59/40 ненасыщенные соединения

Класс C07C65/24 полициклические

Патенты РФ в классе C07C65/24:
новые соединения 951: бифенилоксипропановая кислота в качестве модулятора crth2-рецептора и промежуточные соединения -  патент 2472785 (20.01.2013)
новый способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты -  патент 2414449 (20.03.2011)
составы и смеси для доставки активных агентов -  патент 2403237 (10.11.2010)
гексафторизопропанол-замещенные производные простых эфиров -  патент 2383524 (10.03.2010)
биарилоксиметилареновые карбоновые кислоты -  патент 2373187 (20.11.2009)
химические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение (варианты) и способ связывания er и er -эстрогеновых рецепторов -  патент 2352555 (20.04.2009)
производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar -  патент 2339613 (27.11.2008)
соединения феноксикарбоновой кислоты и композиции для доставки активных веществ -  патент 2300516 (10.06.2007)
производные бис-(фенил)этана и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2118311 (27.08.1998)
способ получения ароматических дикарбоновых кислот -  патент 2050346 (20.12.1995)

Класс C07C69/76 эфиры карбоновых кислот, содержащие этерифицированную карбоксильную группу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца 

Патенты РФ в классе C07C69/76:
способ получения продукта на основе растительного масла -  патент 2528201 (10.09.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция -  патент 2484117 (10.06.2013)
соединения для лечения заболеваний, опосредованных липазой -  патент 2420513 (10.06.2011)
способ получения диалкилового эфира нафталендикарбоновой кислоты (варианты) -  патент 2397158 (20.08.2010)
способ получения [18f]фторорганических соединений в спиртовых растворителях -  патент 2357947 (10.06.2009)
синтез эфиров 2-хлорметил-6-метилбензойной кислоты -  патент 2345982 (10.02.2009)
производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar -  патент 2339613 (27.11.2008)
способ получения диметил-1,5-нафталиндикарбоксилата -  патент 2270830 (27.02.2006)
способ получения ацилированных 1,3-дикарбонильных соединений -  патент 2248347 (20.03.2005)

Класс C07C205/37 причем атом кислорода по меньшей мере одной из простых эфирных групп связан с ациклическим атомом углерода

Класс C07C217/80 связанные с атомами углерода неконденсированных шестичленных ароматических колец

Класс C07C235/42 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец, и атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к одному и тому же углеродному скелету

Патенты РФ в классе C07C235/42:
диаминоалкановые ингибиторы аспарагиновой протеазы -  патент 2440993 (27.01.2012)
новые полициклические соединения -  патент 2434006 (20.11.2011)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета -  патент 2394015 (10.07.2010)
замещенные амиды бензойной кислоты и их содержащий фармацевтический препарат -  патент 2353618 (27.04.2009)
нитрооксипроизводные и их соли, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве лекарственных средств для лечения хронической боли -  патент 2340598 (10.12.2008)
соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение -  патент 2335490 (10.10.2008)
фенилаланиноловые производные -  патент 2238265 (20.10.2004)
производные амидокарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения глюкозы в крови -  патент 2176999 (20.12.2001)
способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей -  патент 2022961 (15.11.1994)

Класс C07C255/49 содержащие цианогруппы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

Класс C07C271/28 с атомом углерода неконденсированного шестичленного ароматического кольца

Патенты РФ в классе C07C271/28:
уретанакрилаты на основе фенилизоцианата, способ их получения, их применение для получения голографических сред или фотополимерных пленок, способ покрытия голографических сред и фотополимерных пленок и формованные детали на основе указанных уретанакрилатов -  патент 2515896 (20.05.2014)
способ получения амидного производного -  патент 2469025 (10.12.2012)
способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов -  патент 2443679 (27.02.2012)
производные дибензо(b,f)азепина и их получение -  патент 2303591 (27.07.2007)
производные урацила, промежуточные продукты, гербицидная композиция и способ подавления роста сорняков -  патент 2259359 (27.08.2005)
новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты -  патент 2243214 (27.12.2004)
способы получения (s)-оксазолидинонов, (s)-вторичный спирт, соединение, способ получения спирта -  патент 2205822 (10.06.2003)
кристаллические модификации 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1- этоксикарбонил-аминобензола и способ их получения (варианты) -  патент 2186765 (10.08.2002)
производные карбаминовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения -  патент 2179969 (27.02.2002)
полифторалкил-n-арилкарбаматы, обладающие антимикробной активностью -  патент 2167150 (20.05.2001)

Класс C07C275/32 замещенного атомами кислорода с простыми связями

Патенты РФ в классе C07C275/32:
производные 4-(2-амино-1-гидроксиэтил)фенола, как агонисты 2 адренергического рецептора -  патент 2440330 (20.01.2012)
циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения -  патент 2434851 (27.11.2011)
нафталиновые производные -  патент 2354646 (10.05.2009)
производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar -  патент 2339613 (27.11.2008)
производные гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины -  патент 2331635 (20.08.2008)
производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний -  патент 2312854 (20.12.2007)
производные карбоновых кислот (варианты), фармацевтическая композиция и способ селективного ингибирования связывания 4 1 интегрина у млекопитающего -  патент 2263109 (27.10.2005)
замещенные фенильные производные, их получение и применение -  патент 2218328 (10.12.2003)
трехзамещенные фенильные производные -  патент 2188188 (27.08.2002)
карбаматы, промежуточные продукты, фунгицидная композиция, способ борьбы с грибами -  патент 2129118 (20.04.1999)

Класс C07C311/29 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

Патенты РФ в классе C07C311/29:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
(2r)-2-[(4-сульфонил)аминофенил]пропанамиды и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2457201 (27.07.2012)
соединение сульфонамида или его соль -  патент 2425029 (27.07.2011)
производные феноксиуксусной кислоты -  патент 2360901 (10.07.2009)
производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов hppars. -  патент 2316539 (10.02.2008)
производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента -  патент 2315746 (27.01.2008)
арилсульфонилмочевины, способ их получения и их применение в качестве гербицидов -  патент 2314291 (10.01.2008)
производное альфа-аминогидроксамовой кислоты, способ его получения и фармацевтическая композиция -  патент 2265592 (10.12.2005)

Класс C07C317/14 с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

Патенты РФ в классе C07C317/14:
безотходный способ получения полиметиленнафталинсульфонатов с регулируемым низким содержанием сульфата натрия -  патент 2527546 (10.09.2014)
замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения -  патент 2477279 (10.03.2013)
триэтиламмониевая соль тозилметакриловой кислоты, способ ее получения и применение в качестве регулятора роста сельскохозяйственных растений -  патент 2448088 (20.04.2012)
производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила -  патент 2448087 (20.04.2012)
способ получения циклических дикетонов -  патент 2384562 (20.03.2010)
способ получения сульфоксидов каталитическим окислением тиоэфиров -  патент 2374225 (27.11.2009)
производные феноксиуксусной кислоты -  патент 2360901 (10.07.2009)
способ получения сульфоксидов каталитическим окислением тиоэфиров -  патент 2349583 (20.03.2009)
способ получения оптически чистых сульфоксидов -  патент 2336265 (20.10.2008)
способ получения ароматических сульфонов -  патент 2243966 (10.01.2005)

Класс C07D205/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D205/04:
соединения для лечения периферических невропатий -  патент 2523281 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
гемифумаратная соль 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил] азетидин-3-карбоновой кислоты -  патент 2518114 (10.06.2014)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
циклические аминосоединения -  патент 2478616 (10.04.2013)
гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов -  патент 2451012 (20.05.2012)
новые кристаллические формы -  патент 2446156 (27.03.2012)
замещенные производные фенилметанона -  патент 2437872 (27.12.2011)
производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях -  патент 2433121 (10.11.2011)
гидрохлоридная соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида -  патент 2422439 (27.06.2011)

Класс C07D207/02 только с атомами водорода или углерода, непосредственно связанными с атомом азота кольца

Класс C07D213/24 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D213/24:
способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью -  патент 2476426 (27.02.2013)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
производные индена в качестве фармацевтических средств -  патент 2381209 (10.02.2010)
производные 1-пиперазин- и 1-гомопиперазинкарбоксилатов, их получение и их применение в терапии -  патент 2356890 (27.05.2009)
соединение, обладающее действием против hcv, и способ его получения -  патент 2346933 (20.02.2009)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)
способ получения фенилзамещенных производных пиридина, меченных тритием -  патент 2296752 (10.04.2007)
способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего туберкулостатической активностью -  патент 2265014 (27.11.2005)
2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2252214 (20.05.2005)
арилциклоалкильные производные, фармацевтические композиции на их основе -  патент 2125553 (27.01.1999)

Класс C07D215/12 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D215/12:
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов -  патент 2462455 (27.09.2012)
способ совместного получения 4-алкилхинолина и (2,3-диалкил-4-хинолинил)-n,n-диметилметанамина -  патент 2440341 (20.01.2012)
способ получения n,n-диметил-n-(4-хинолинилметил)амина -  патент 2404165 (20.11.2010)
способ выявления соединений, снижающих функциональную активность протеазы вируса иммунодефицита человека, и способ ингибирования димеризации субъединиц протеазы вич -  патент 2399612 (20.09.2010)
замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина -  патент 2385867 (10.04.2010)
производные бензамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция и способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к hdac -  патент 2376287 (20.12.2009)
применение производных анилина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 -  патент 2321583 (10.04.2008)
антагонист casr -  патент 2315036 (20.01.2008)
ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы -  патент 2312861 (20.12.2007)

Класс C07D233/52 с гетероатомами, непосредственно связанными с указанными выше атомами азота

Класс C07D239/24 с тремя или более двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

Класс C07D277/20 с двумя или тремя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D277/20:
способ получения фенилзамещенного гетероциклического производного посредством сочетания с использованием переходного металла в качестве катализатора -  патент 2510393 (27.03.2014)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 -  патент 2497816 (10.11.2013)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
сульфонамидные соединения или их соли -  патент 2481329 (10.05.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая оптически активное соединение, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина, и промежуточное соединение для этого -  патент 2476429 (27.02.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2461551 (20.09.2012)
агент для регенерации и/или защиты нервов -  патент 2420316 (10.06.2011)
производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии -  патент 2400472 (27.09.2010)
соединение тиазола и его применение -  патент 2379298 (20.01.2010)

Класс C07D285/10 1,2,5-тиадиазолы; гидрированные 1,2,5-тиадиазолы

Класс C07D295/00 Гетероциклические соединения, содержащие кольца полиметиленимина не менее чем из пяти членов, 3-азабицикло-[322]-нонана, пиперазина, морфолина или тиоморфолина, только с атомами водорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D295/00:
способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов -  патент 2529201 (27.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ получения вторичных амидов путем карбонилирования соответствующих третичных аминов -  патент 2525400 (10.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
способ переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана -  патент 2523463 (20.07.2014)
способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана -  патент 2523462 (20.07.2014)
способ получения производных 2-амино-2-цианоадамантана -  патент 2523461 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)

Класс C07D307/80 радикалы, замещенные атомами кислорода

Патенты РФ в классе C07D307/80:
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
конденсированные циклические соединения -  патент 2444521 (10.03.2012)
предшественники антиаритмических соединений, способы синтеза и способы применения -  патент 2422447 (27.06.2011)
новые ингибиторы гистон-деацетилаз -  патент 2416599 (20.04.2011)
производные 2-арилпропионовой кислоты и фармацевтические композиции, их включающие -  патент 2410372 (27.01.2011)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета -  патент 2394015 (10.07.2010)
соединения карбоновых кислот и медицинские композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента -  патент 2375353 (10.12.2009)
комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами -  патент 2373200 (20.11.2009)
производные бензофурана, композиции на их основе и способы лечения аритмии сердца -  патент 2373199 (20.11.2009)
производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip -  патент 2268258 (20.01.2006)

Класс C07D317/54 радикалы, замещенные атомами кислорода

Класс C07D333/56 радикалы, замещенные атомами кислорода

Патенты РФ в классе C07D333/56:
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
новые ингибиторы гистон-деацетилаз -  патент 2416599 (20.04.2011)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета -  патент 2394015 (10.07.2010)
комплексообразующие бензосодержащие гетероциклические соединения, содержащие -дикарбонильный заместитель с фторированными радикалами -  патент 2373200 (20.11.2009)
новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами -  патент 2280025 (20.07.2006)
простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение -  патент 2252933 (27.05.2005)
соединения с гидроксикарбонильными-галогеналкильными боковыми цепями -  патент 2247106 (27.02.2005)
триароматические аналоги витамина d, фармацевтическая и косметическая композиции -  патент 2237651 (10.10.2004)

Класс C07D403/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D403/04:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы -  патент 2528408 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2517181 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)

Класс C07D417/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D417/04:
способ получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепинанов -  патент 2529502 (27.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
органические соединения -  патент 2518462 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1 -  патент 2497816 (10.11.2013)

Класс A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны

Патенты РФ в классе A61K31/10:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом -  патент 2527683 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени -  патент 2526117 (20.08.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
соединения для лечения воспаления -  патент 2520034 (20.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
соединения, полученные из таурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2502729 (27.12.2013)
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии -  патент 2502511 (27.12.2013)

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/192:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/277  имеющие кольцо, например верапамил

Класс A61K31/33  гетероциклические соединения

Патенты РФ в классе A61K31/33:
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения -  патент 2505286 (27.01.2014)
агенты, связывающиеся с psma, и их применение -  патент 2494096 (27.09.2013)
замещенные никотинамидные соединения и их применение в лекарственных средствах -  патент 2489425 (10.08.2013)
замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения -  патент 2477279 (10.03.2013)
соединения для лечения пролиферативных расстройств -  патент 2475478 (20.02.2013)
соединения имидазо[1,2-a]пиридина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ -  патент 2467008 (20.11.2012)
2,6-дифенил-4-(п-метоксифенил)-4h-селенопиран - средство для лечения и профилактики отравлений соединениями ртути -  патент 2455987 (20.07.2012)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)


Наверх