Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты

Классы МПК:A61K33/38 серебро; его соединения
A61K31/78 акриловой кислоты или ее производных
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Иркутский институт химии им. А.Е.Фаворского Сибирского отделения РАН (ИрИХ СО РАН) (RU),
Учреждение Российской академии наук Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН (ИБХФ РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-05-20
публикация патента:

Предложено применение неполной серебряной соли полиакриловой кислоты (аргакрила) в качестве противоопухолевого средства. Аргакрил ранее использовали как гемостатик с выраженным антисептическим действием. Общая формула аргакрила (-CH2-CHCOOH-) n(-CH2CHOHAg-)m n=12000-35000; m=1650-6650. Показано торможение роста карциномы и аденокарциномы аргакрилом, а также торможение развития метастазов. 1 табл., 2 ил. противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091

Рисунки к патенту РФ 2372091

противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091

Изобретение относится к медицинской химии и онкологии и направлено на разработку нового класса потенциальных противоопухолевых средств, обладающих оригинальным механизмом ингибирования опухолевого роста. Предполагаемый механизм противоопухолевого действия заявляемого средства основан на подавлении кровоснабжения опухоли путем химической эмболизации питающих ее сосудов за счет образования интермакромолекулярных полимеров гемостатика местного действия и белков плазмы крови, а также на цитотоксическом эффекте ионов и наночастиц серебра в отношении опухолевых клеток.

Разработка лекарственных средств, способных ингибировать развитие злокачественной опухоли за счет воздействия на ее кровоснабжение, является одним из признанных направлений исследований в области биомедицинской химии и экспериментальной онкологии. Современные подходы к данной проблеме связаны с исследованием препаратов, вызывающих регионарную эмболизацию сосудов, питающих опухоль, либо с созданием средств, ингибирующих процессы неоангиогенеза. [Корман Д.Б. «Основы противоопухолевой химиотерапии» М. // Практическая медицина // 2006, 503 с.; Folkman J. Fighting cancer by attacking its blood supply // Scient. Amer. -1996. - vol.275. - P.116-119; Fox S., Gatter K., Harris A. Tumor angiogenesis // J. Pathol. - 1996. - Vol.178. - P.232-237; Pepper M.S. Manipulating angiogenesis; from basic science to the bedside // Antherioscler. Thromb. Vase. Biol. / - 1997. - Vol.l7 / - P.605-619].

Наряду с этим необходимо отметить противоопухолевый эффект ряда металлоценов, в частности комплексов металлов платиновой группы - палладия [Ефименко И.А. «Биокоординационная химия платиновых металлов - основа для создания лекарственных препаратов» // Координационная химия, 1998, т.24, № 4, с.282] и особенно платины [Корман Д.Б. «Основы противоопухолевой химиотерапии» М. // Практическая медицина // 2006, 503 с.]. Производные платины (цисплатин, карбоплатин и др.) составляют, как известно, один из наиболее широко применяющихся в современной химиотерапии класс цитостатиков [Rosenberg В., VanCamp L.,Trosko J.E. et al. // Platinum compounds: a new class of potent antitumoragents // Nature 1969. - Vol.222. - P.385-386; Carter S. K. Cisplatim // Chemioterapia // 1982. - Vol.1. - P.83-89; Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под редакцией Н.И.Переводчиковой. - М., - 2000. - С.391].

В рамках рассматриваемой проблемы несомненный интерес представляет группа металлоорганических производных полиакриловой кислоты, синтезированных в Иркутском институте химии им. А.Е.Фаворского СО РАН. Фармакологический механизм действия соединений данной группы связан с влиянием на свертывающую систему крови.

Уместно отметить, что в медицинской практике в качестве антисептических средств, активно подавляющих патогенную флору и одновременно стимулирующих иммунный статус, с успехом используются препараты серебра (повиаргол, протаргол, колларгол) [Применение препаратов серебра в медицине. Препринт № 2, Новосибирск, 1993, с.61].

Ранее нами предложен эффективный гемостатик - неполная серебряная соль полиакриловой кислоты с выраженным антисептическим действием [Патент РФ № 2220982 (2001), БИ 2004 (1)].

Целью данного изобретения является новый потенциальный противоопухолевый препарат, механизм действия которого предположительно связан с влиянием на кровоснабжение опухоли, а также с цитотоксическим эффектом на опухолевые клетки.

Патентуемый агент с условным названием аргакрил относится к новой для онкологии группе химических соединений, представляет собой неполную серебряную соль полиакриловой кислоты (ПАК), содержащую 5-10 мас.% Ag, отвечает общей формуле

(-CH2-CHCOOH-)n(-CH2 CHCOOAg-)m, где n=12000-35000, m=1650-6650, характеризуется значениями молекулярной массы в пределах от 1000000 до 3000000.

ИК-спектры патентуемого препарата содержат полосы поглощения карбоксильной, карбоксилатной групп при 1720,1570 см-1.

Способ получения препарата основан на взаимодействии водных растворов полиакриловой кислоты и азотнокислого серебра при комнатной температуре.

Субстанция аргакрила - бесцветные пластинки, хорошо растворимые в воде (концентрация серебра - 7,82%).

В биологическом эксперименте применяют водные растворы препарата, вводимые в объеме 0,2-0,8 мл.

Эксперименты проведены на мышах колонии SHK и на линейных мышах BDF1 - гибриды первого поколения f1(C57Bl/6×DBA2 ), а также линии Balb/c, массой 18-20 г, разведения питомника РАМН "Столбовая".

Острая токсичность агента (мыши колонии SHK) охарактеризована уровнями срединной летальной дозы, вызывающей гибель 50% животных (LD50 ), и максимально переносимой дозы (МПД), не приводящей к гибели мышей. Значения LD50 и МПД для аргакрила составляют 30 и 20 мг/кг соответственно.

Противоопухолевая активность аргакрила установлена на моделях солидных опухолей - карцинома легких Льюис и аденокарцинома Акатол.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что неполная серебряная соль полиакриловой кислоты - аргакрил является эффективным противоопухолевым препаратом, вызывающим торможение роста карциномы легких Льюис и аденокарциномы Акатол на 90% и 36% соответственно. Аргакрил способствует увеличению средней продолжительности жизни животных с карциномой Льюис на 46% по сравнению с контролем. Препарат обладает умеренным антиметастатическим эффектом (тормозит образование метастазов в легких на 20%).

На Фиг.1 представлено влияние противоопухолевого агента аргакрил на кинетику развития карциномы Льюис.

На Фиг.2 представлено влияние препарата аргакрил на кинетику развития аденокарциномы Акатол.

Пример 1. Синтез неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.

40 г ПАК растворяют при перемешивании в 700 мл дистиллированной воды. К раствору добавляют при перемешивании водный раствор 5,02 г нитрата серебра в 50 мл воды, что соответствует содержанию 8% этого металла в целевом продукте. Реакционную смесь перемешивают еще 60 минут, полученный раствор неполной серебряной соли полиакриловой кислоты высушивают в вакууме при температуре не выше 50°С. Выход твердой субстанции неполной серебряной соли полиакриловой кислоты 45 г (98%) в виде бесцветных пластин. Найдено, %: С 46,88; Н 5,22; Ag 7,78. Вычислено, %: С 46,21; Н 5,25; Ag 8,0; противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 отн=2,34; n=12000; m=1650; в состав полимера входит 0,0122 г-экв карбоксильных групп и 0,0012 г-ат Ag на 1 г полимера

(-CH2-CHCOOH-)n (-CH2CHCOOAg-)m, где n=12000, m=1650.

Пример 2. Определение токсичности неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.

Эксперименты проведены на мышах колонии SHK, самцах, с массой тела 18-20 г, разведения питомника РАМН "Столбовая".

Препарат применяют в виде водного раствора, вводимого животным внутрибрюшинно (в/б) в объеме 0,2-0,8 мл в диапазоне доз от 10 до 40 мг/кг.

Определены параметры острой токсичности препарата - срединная летальная доза LD50, вызывающая гибель 50% животных, и максимально переносимая доза МПД, не приводящая к гибели мышей. Для неполной серебряной соли полиакриловой кислоты LD50 составляет 30 мг/кг, МПД - 20 мг/кг.

Пример 3. Оценка противоопухолевого эффекта неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.

В качестве опухолевых тест-систем служили солидные опухоли - карцинома легких Льюис и аденокарцинома Акатол, перевиваемые линейным мышам BDF 1(f1(C57Bl/6×DBA 2)) и Balb/c соответственно.

Перевивка опухолей осуществлялась в соответствии со стандартными методиками под кожу правого бока мышей измельченными фрагментами опухолевой ткани, содержащимися в физиологическом растворе хлористого натрия. Размер инокулома составлял 0,3 мл [«Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (ред. Р.У.Хабриев), М., «Ремедиум», 2000, с.314-325].

Показателями ростингибирующего эффекта препаратов служили различия в кинетике роста опухолей и средней продолжительности жизни у леченных (Т) и контрольных (С) животных.

Для изучения кинетики роста опухолей проводили измерение двух взаимоперпендикулярных размеров опухолевого узла на протяжении всего периода развития опухолей. Объем опухоли вычисляли в соответствии с формулой для эллипсоида как V=ab2/2, где a - длина, b - ширина и высота опухолевого узла. Масса опухоли соответствует ее объему, поскольку плотность опухолевой ткани принято считать равной 1 г/см3.

Показатели противоопухолевого эффекта - изменение средней продолжительности жизни (противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 , %) и коэффициент торможения роста опухоли (ТРО,%), характеризующие изменение соответствующего показателя под влиянием испытуемого препарата у леченных животных по сравнению с контролем, определяли как противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 =(противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 C-противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 T)/противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 C, % и ТРО=(С-Т)/С, %, соответственно.

Каждая группа животных, получавших определенное воздействие, состояла из 6 мышей при 8 животных в контроле.

Препарат вводили в суточных дозах 1 и 2 мг/кг, ежедневно пятикратно, начиная со следующих суток после перевивки опухоли, в/б (в одном из экспериментов с карциномой Льюис применяли обкалывание опухоли препаратами аргакрил). Результаты исследований приведены на фиг.1, 2 и в таблице.

ТАБЛИЦА
Противоопухолевая активность неполной серебряной соли полиакриловой кислоты
Штамм опухолиДоза (мг/кг/сутки)Соотношение средней массы опухоли у леченных и контрольных животных (Т/С) Коэффициент торможения роста опухоли, ТРО(%)
Карцинома Льюис 1(0,54±0,24)/(3,58±1,68) 85
Карцинома Льюис 2(0,7±0,1)/(18,8±2,0) 90*)
Аденокарцинома Акатол1 (5,4±0,7)/(8,5±1.6) 36

*) Средняя продолжительность жизни мышей в группах леченных и контрольных животных составляет противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 T=34,5±4,6 и противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 C=25,0±2,8 суток соответственно. Увеличение средней продолжительности жизни леченных животных составляет противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических   производных полиакриловой кислоты, патент № 2372091 =46% по сравнению с контролем.

Пример 4. Антиметастатическое действие неполной серебряной соли полиакриловой кислоты.

Аргакрил проявляет умеренный антиметастатический эффект на модели карциномы легких Льюис. Применение аргакрила в суточной дозе 1 мг/кг ежедневно, пятикратно, путем обкалывания первичной опухоли приводит к торможению развития метастазов в легких на 17% по сравнению с контролем.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что неполная серебряная соль полиакриловой кислоты - аргакрил обладает не только высокими антисептическими и гемостатическими свойствами (как было показано ранее), но и является эффективным противоопухолевым препаратом, вызывающим торможение роста солидных опухолей мышей - карциномы легких Льюис и аденокарциномы Акатол на 90% и 36% соответственно, а также способствующим увеличению средней продолжительности жизни животных с карциномой Льюис на 46% по сравнению с контролем.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение неполной серебряной соли полиакриловой кислоты (аргакрила) в качестве противоопухолевого агента.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2372091

patent-2372091.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K33/38 серебро; его соединения

Патенты РФ в классе A61K33/38:
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
способ лечения гнойных ран с использованием модифицированной монтмориллонит содержащей глины -  патент 2524802 (10.08.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
способ получения материала с антибактериальными свойствами на основе монтмориллонит содержащих глин -  патент 2522935 (20.07.2014)
комплексный препарат для профилактики и лечения кишечных инфекций -  патент 2519659 (20.06.2014)
водорастворимая бактерицидная композиция -  патент 2517063 (27.05.2014)
способ хирургического лечения несросшихся переломов и ложных суставов трубчатых костей при наличии дефицита мягких тканей в проекции несросшихся переломов и ложных суставов -  патент 2515146 (10.05.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
средство для инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2514093 (27.04.2014)
средство для лечения ран и ожогов -  патент 2513186 (20.04.2014)

Класс A61K31/78 акриловой кислоты или ее производных

Патенты РФ в классе A61K31/78:
способ лечения застарелых повреждений сухожилий -  патент 2524611 (27.07.2014)
средство для инъекционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2514093 (27.04.2014)
способ получения вакцинной композиции, содержащей по меньшей мере один антиген и по меньшей мере один адьювант -  патент 2500421 (10.12.2013)
композиции для чрескожного введения -  патент 2497506 (10.11.2013)
медицинский клей-биоимплантат нового поколения на основе биополимерных нанокомпозитов в виде полусинтетической полимерной матрицы с применением лазерных технологий -  патент 2477996 (27.03.2013)
клей медицинский и способ его приготовления -  патент 2468824 (10.12.2012)
новое активное вещество для заживления и его применение -  патент 2464029 (20.10.2012)
способ местной химиотерапии опухолей позвоночника -  патент 2448718 (27.04.2012)
антисептическое средство -  патент 2446808 (10.04.2012)
усовершенствованное получение полимеров с молекулярными отпечатками -  патент 2437665 (27.12.2011)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Наверх