способ лечения вирусных инфекций

Формула изобретения

1. Способ лечения вирусной инфекции у пациента, при которой основное повреждение ткани и главное место репликации вируса находится в печени, включающий совместное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества интерферона и рибавирина, причем рибавирин вводится в композиции с медленным высвобождением в суточной дозе менее 400 мг для обеспечения клинически эффективного уровня рибавирина в кровотоке воротной вены и в меньшем количестве, чем требуется для достижения клинически эффективного уровня в периферическом кровообращении для обеспечения, таким образом, скорости доставки дозы, при которой достигается избирательное противовирусное и интерферон-потенцирующее действие в печени.

2. Способ по п.1, где композиция с медленным высвобождением высвобождает рибавирин посредством механизма, выбранного из диффузии и эрозии.

3. Способ по п.1, где композиция с медленным высвобождением рибавирина содержит, по меньшей мере, одно из: микрочастиц, покрытых полимером, таблеток, покрытых полимером, минитаблеток, покрытых полимером, и таблеток с гидрофильной матрицей.

4. Способ по п.1, где доза рибавирина находится в диапазоне от 20 до 350 мг/сут.

5. Способ по п.1, где доза рибавирина варьируется в соответствии с массой тела пациента.

6. Способ по п.5, где доза рибавирина составляет менее, чем 6 мг/кг/сут.

7. Способ по п.6, где доза рибавирина составляет 1 менее, чем 5 мг/кг/сут.

8. Способ по п.7, где доза рибавирина находится в диапазоне от 1 до 5 мг/кг/сут.

9. Способ по п.8, где вирусной инфекцией является гепатит С.

10. Способ по п.1, где рибавирин находится в форме, по меньшей мере, одного из: сложного эфира, соли рибавирина или аналога рибавирина, являющегося эффективным в качестве противовирусного средства.

11. Способ по п.10, где интерфероном является интерферон-альфа или пэгилированный интерферон-альфа.

12. Способ по п.11, где интерфероном является интерферон-альфа-2b.

13. Способ по п.12, где интерферон вводят парентерально.

14. Способ по п.13, где интерферон вводят подкожной; в/в или в/м инъекцией.

15. Способ по п.14, где интерферон вводят парентерально в количестве от 2 до 10 миллионов ME в неделю по принципу один раз в неделю, три раза в неделю, через день или ежедневно.

16. Способ по п.11, где пэгилированным интерфероном-альфа является пэгилированный интерферон-альфа-2b, который вводят системно в количестве от 0,5 до 2,0 микрограмм на килограмм массы тела в неделю по принципу один раз в неделю, три раза в неделю, через день или ежедневно.

17. Способ по п.11, где пэгилированным интерфероном-альфа является пэгилированный интерферон-альфа-2а, который вводят системно в количестве от 20 до 250 микрограмм на килограмм массы тела в неделю по принципу один раз в неделю, три раза в неделю, через день или ежедневно.

18. Способ лечения вирусной инфекции у пациента, при которой основное повреждение ткани и главное место репликации вируса находится в печени, включающий совместное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества интерферона и рибавирина, причем рибавирин вводится в композиции с медленным высвобождением в суточной дозе менее 400 мг.

19. Способ по п.18, где доза рибавирина находится в диапазоне от 5 до 399 мг/сут.

20. Способ по п.18, дополнительно включающий введение антиоксиданта или другого мембраностабилизирующего средства в системных дозах.

21. Способ по п.18, дополнительно включающий введение антиоксиданта или другого мембраностабилизирующего средства в виде композиции с медленным высвобождением.

22. Способ по п.18, дополнительно включающий введение антиоксиданта или другого мембраностабилизирующего средства, которое приготовлено совместно с рибавирином в виде композиции с медленным высвобождением.

23. Набор для использования в лечении вирусной инфекции, при которой основное повреждение ткани и главное место репликации вируса находится в печени, включающий терапевтически эффективное количество интерферона и рибавирина, причем рибавирин содержится в композиции с медленным высвобождением в суточной дозе менее 400 мг и, необязательно, антиоксидант или другое мембраностабилизирующее средство.

24. Набор по п.23, где композиция рибавирина с медленным высвобождением содержит, по меньшей мере, одно из: микрочастиц, покрытых полимером, таблеток, покрытых оболочкой полимера, минитаблеток, покрытых оболочкой полимера и таблеток с гидрофильной матрицей.

25. Набор по п.23, где стандартная доза рибавирина составляет менее, чем 6 мг/кг/сут.

26. Набор по п.23, где рибавирин находится в форме, по меньшей мере, одного из: сложного эфира, соли рибавирина, или аналога рибавирина, являющегося эффективным в качестве противовирусного средства.

27. Набор по п.23, где интерферон находится в форме для парентерального введения.

28. Набор по п.23, включающий стандартные дозы интерферона от 2 до 10 миллионов ME.

29. Набор по п.23, где интерфероном является интерферон-альфа или пэгилированный интерферон-альфа.

30. Комбинация для лечения вирусной инфекции у пациента, при которой основное повреждение ткани и главное место репликации вируса находится в печени, содержащая терапевтически эффективное количество интерферона вместе с рибавирином и, необязательно, антиоксидантом или другим мембраностабилизирующим средством, причем рибавирин содержится в композиции с медленным высвобождением в суточной дозе менее 400 мг.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций, таких как инфекции гепатита С, комбинацией рибавирина и интерферона.

Предшествующий уровень техники

Гепатит С представляет собой хроническую форму вирусного гепатита, вызываемого вирусом гепатита С (HCV). Будучи вирусной инфекцией, он является системным заболеванием, однако основным участком повреждения клеток и репликации вируса является печень. Вирус передается при переливании крови и различными чрескожными путями, включая самоинъекции и контакт поврежденной кожи или слизистых оболочек с инфицированным источником.

Клинические характеристики заболевания включают фазу острого гепатита, за которой следует в 50-70% случаев хронический гепатит. Для большинства пациентов с хроническим гепатитом С (80% или более) заболевание является относительно благоприятным с хронической усталостью, продолжающейся двадцать или более лет. В конечном счете, развивается цирроз печени с частотой до 20% и существует повышенная частота первичной карциномы печени.

Непосредственной причиной нарушенной функции печени является деструкция гепатоцитов, хотя, по-видимому, в таких случаях в большей мере вовлекается иммунный компонент, чем происходит непосредственное повреждение из-за цитопатических эффектов вируса. Гепатит С является более агрессивным и более серьезным у пациентов, которые имеют сопутствующее нарушение иммунной системы, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Прогрессирование заболевания и его ответ на лечение могут отслеживаться по периодическим измерениям вирусной нагрузки HCV вместе с различными биохимическими тестами функции печени, включая билирубин сыворотки, аланинаминотрансферазу (АлТ) и другие ферменты.

Основным лечением гепатита С является интерферон, такой как интерферон-альфа-2b и более новый продукт - пэгилированный интерферон. К настоящему времени все интерфероны, используемые в клинической практике, вводят парентерально. Однако существуют несколько новых форм интерферона в доклинической и клинической разработке, которые могут вводиться перорально.

Интерферон-альфа-2b, например, является естественной молекулой, производимой и секретируемой клетками в ответ на различные вирусные инфекции, включая HCV. Молекула связывается с рецепторами на клеточной мембране, которые в свою очередь индуцируют внутриклеточные реакции, которые действуют для ингибирования репликации вируса. Клинические исследования показали, что когда интерферон-альфа-2b вводят парентерально в течение до 6 месяцев, скорость ответа на такое лечение (измеряемое по ведущему падению уровня HCV) приближается к 25%.

Рибавирин представляет собой вводимый перорально синтетический нуклеозид, который не оказывает воздействия на вирусную нагрузку HCV или гистологию печени при введении в качестве монотерапии. Однако совместное введение парентерального интерферона-альфа-2b и перорального рибавирина от 400 мг до 1200 мг в сутки пациентам с гепатитом С увеличивает степень ответа до более 60%. Следовательно, комбинацию интерферона-альфа-2b и рибавирина использовали для гепатита С и, в частности, для таких пациентов, которые являются устойчивыми к монотерапии любой формой интерферона.

Патент США № 6172046 описывает лечение пациентов, имеющих вирусные инфекции, такие как инфекция хронического гепатита С, включая комбинированную терапию с использованием рибавирина в количестве от 400 до 1200 мг/сутки и терапевтически эффективного количества интерферона-альфа в течение периода времени от 20 до 80 недель.

Однако было обнаружено, что такая комбинированная терапия при продолжении в течение необходимых длительных периодов времени ассоциирована с серьезными побочными эффектами, из которых гемолитическая анемия является наиболее важной. Действительно, клинические исследования сообщают о снижении концентрации гемоглобина на 20 г/л, 30 г/л и 40 г/л у 31, 27 и 21% пациентов соответственно в течение 48 недель лечения. Подобные изменения наблюдали после 24 недель лечения. В большинстве случаев снижение гемоглобина появлялось рано в ходе лечения. Неизбежно, анемия такой степени вызывает усталость и сонливость, таким образом, утяжеляя симптомы, вызванные самим процессом заболевания.

Было обнаружено, что такие серьезные побочные эффекты появляются преимущественно во время применения комбинированной терапии.

Соответственно, существует необходимость в улучшенной комбинированной терапии для лечения вирусных инфекций, таких как гепатит С, у пациентов, облегчающей побочные эффекты в течение всего курса комбинированной терапии и обеспечивающей устойчивый вирусологический ответ у большего количества пациентов, чем было возможно ранее.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций у пациента, включающему совместное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества интерферона и низкой дозы рибавирина.

Предпочтительно, рибавирин вводят перорально и со скоростью доставки дозы, достаточной для обеспечения клинически эффективного уровня в крови в воротной вене и меньшей, чем требуется для обеспечения клинически эффективного уровня в периферическом кровотоке с обеспечением, таким образом, скорости доставки дозы, что обеспечивает селективные противовирусный и интерферон-потенцирующий эффекты в печени.

В следующем предпочтительном аспекте низкую дозу рибавирина вводят в композиции с медленным высвобождением для получения клинически эффективного уровня в крови в воротной вене и меньшей, чем требуется для получения клинически эффективного уровня в периферическом кровотоке.

Неожиданно, так как рибавирин является сам метаболизируемым и прогрессивно выводимым из организма печенью, при введении рибавирина в низкой дозе и/или в виде композиции с медленным высвобождением для перорального введения для лечения гепатита С, могут быть достигнуты клинически эффективные и стабильные уровни лекарственного средства в печеночном кровотоке и в портальной системе, и более низкие и субклинические уровни рибавирина в системном кровотоке. Соответственно, способ по настоящему изобретению обеспечивает стабильную скорость доставки дозы с клинически селективным эффектом в печени. Таким образом, введение интерферона обеспечивает достижение системного противовирусного эффекта, а дополнительный и потенцирующий противовирусный эффект рибавирина концентрируется и удерживается в печени, так что можно избежать или существенно минимизировать системные побочные эффекты рибавирина, главным образом анемию и ее последствия.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения доза рибавирина составляет менее чем 400 мг/сутки, более предпочтительно в диапазоне от 5 до 399 мг/сутки и еще более предпочтительно от 20 до 350 мг/сутки. Доза рибавирина может варьироваться в соответствии с массой тела пациента. Предпочтительно доза будет менее чем 6 мг/кг/сутки, более предпочтительно менее чем 5 мг/кг/сутки и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 5 мг/кг/сутки.

Во втором аспекте настоящее изобретение включает способ лечения вирусной инфекции у пациента, предусматривающий совместное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества интерферона с рибавирином, который вводят в виде композиции с медленным высвобождением.

Доза рибавирина, используемая в настоящем аспекте изобретения, обычно составляет от 5 до 800 мг/сутки. Хотя могут быть использованы относительно высокие дозы в диапазоне от 400 до 800 мг/сутки, однако дозы менее чем 400 мг/сутки или менее чем 6 мг/кг/сутки являются предпочтительными и, даже более предпочтительно, доза составляет от 5 до 399 мг/сутки.

Более высокие дозы рибавирина, до 1200 мг/сутки, в настоящее время используют для клинического ведения гепатита С, но они ограничены относительно высоким риском системных побочных эффектов лекарственного средства. Следовательно, согласно настоящему изобретению обеспечивается то обстоятельство, когда более высокие дозы рибавирина (400-800 мг/сутки) вводят в виде композиции с медленным высвобождением, может быть достигнут лучший терапевтический эффект с более высокими портальными и печеночными концентрациями, чем обычно достигаются при системном введении лекарственного средства. В отношении композиции с медленным высвобождением ожидается, что клиницисты будут в настоящее время более уверенными в совместном назначении более высокой дозы рибавирина (т.е. выше предела 350-400 мг/сутки) с системным интерфероном пациентам с ожиданием более полного или более быстрого терапевтического ответа.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций у пациента, включающему совместное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества интерферона с низкой дозой рибавирина в виде композиции с медленным высвобождением.

В третьем аспекте настоящее изобретение включает применение терапевтически эффективного количества интерферона с низкой дозой рибавирина в получении лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, таких как вирусная инфекция гепатита С у пациента.

В четвертом аспекте настоящее изобретение включает набор для применения в лечении вирусной инфекции, содержащий терапевтически эффективное количество интерферона в комбинации с рибавирином в виде композиции с медленным высвобождением.

В пятом аспекте настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения вирусной инфекции у пациента, содержащую терапевтически эффективное количество интерферона вместе с низкой дозой рибавирина.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций у пациента, включающему совместное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества интерферона с низкой дозой рибавирина и антиоксиданта или другого мембраностабилизирующего средства, где указанный рибавирин и указанный антиоксидант или указанное другое мембраностабилизирующее средство вводят в системных дозах или в виде композиции с медленным высвобождением, содержащей низкую дозу.

Гипоксия печени, достаточная для нарушения функции печени в дополнение к эффектам любого патологического процесса, является обычным состоянием при большинстве форм заболеваний печени. Основная перфузия печени происходит при низком давлении, посредством кровообращения воротной вены с меньшим содержанием кислорода, чем в артериальной крови. Когда любой патологический процесс, включая гепатит С, вызывает набухание клеток печени, возникает повышенное сопротивление кровотоку, так что ток крови и доставка кислородного содержимого в печень падает до уровня, при котором нарушается функция клеток печени. Гипоксия вызывает продукцию свободных радикалов кислорода, которые индуцируют последовательность повреждения клеточных мембран, набухание клеток и ухудшение функции клеток.

Соответственно, ожидается, что введение различных форм антиоксидантов или других мембраностабилизирующих средств в соответствии со способом шестого аспекта защищает печень от лежащего в основе патологического процесса посредством ингибирования продукции свободных радикалов или их воздействия на клеточные мембраны.

В предпочтительном аспекте такие антиоксиданты или другие мембраностабилизирующие средства включают Silybum marianum, S-аденозил-L-метионин, коэнзим Q, витамин А, витамин С, витамин Е, L-дилтиазем, D-дилтиазем и другие средства.

Подробное описание

На всем протяжении описания и формулы изобретения слово «включать (содержать)» и вариации слова, такие как «включающий (содержащий)» или «включает (содержит)», не предназначены для исключения других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.

Настоящее изобретение используется преимущественно в лечении инфекции гепатита С и в комбинированном применении интерферона и рибавирина, где является терапевтически желательным вводить рибавирин в низких дозах для достижения избирательной доставки лекарственного средства к печени и, таким образом, уменьшения побочных эффектов при сохранении эффективности.

Однако изобретение также применяется в лечении любой другой формы вирусной инфекции, при которой основное повреждение ткани и главное место репликации вируса находится в печени.

Кроме того, любая форма интерферона или любого его производного может быть использована в лечении вирусных инфекций, включая, но не ограничиваясь, интерферон-альфа или пэгилированный интерферон-альфа. Соответственно, рассматриваемыми формами интерферона являются таковые, в отношении которых ранее было показано, что они обладают эффективностью против гепатита С или других форм вирусного гепатита. Однако изобретение также охватывает применение будущих форм интерферона, включая те формы, которые могут быть введены перорально, в клиническом ведении гепатита.

Термин «интерферон-альфа», как используется в настоящем описании, обозначает семейство высокогомологичных видоспецифических белков, которые ингибируют репликацию вируса и пролиферацию клеток и модулируют иммунный ответ. Подходящие интерфероны-альфа включают, без ограничения перечисленными, рекомбинантный интерферон-альфа-2b, такой как интерферон Интрон-А, продаваемый Schering Corporation, Kenilworth, N.J., рекомбинантный интерферон-альфа-2а, такой как интерферон Роферон, продаваемый Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., рекомбинантный интерферон-альфа-2с, такой как интерферон Берофор-альфа-2, продаваемый Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn., интерферон-альфа-n1, очищенная смесь естественных интерферонов-альфа, такая как Сумиферон, продаваемый Sumitomo, Япония, или как интерферон-альфа-n1 Веллферон (INS), продаваемый Glaxo-Wellcome Ltd., Лондон, Великобритания, или консенсусный альфа-интерферон, такой как описан в патентах США № № 4897471 и 4695623, и специфический продукт, продаваемый Amgen, Inc., Newbury Park, Calif., или интерферон-альфа-n3 смесь естественных альфа-интерферонов, полученная Interferon Sciences и продаваемая Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn., под торговым наименованием Альферон, или рекомбинантный интерферон-альфа, продаваемый Frauenhoffer Institute, Германия, или Green Cross, Южная Корея. Применение интерферона-альфа-2а или -альфа-2b является предпочтительным. Так как интерферон-альфа-2b, среди всех интерферонов, имеет наиболее широкое разрешение во всем мире для лечения инфекции хронического гепатита С, он является наиболее предпочтительным. Получение интерферона-альфа-2b описано в патенте США № 4530901.

Термин «пэгилированный интерферон-альфа», как используется в настоящем описании, обозначает конъюгаты интерферона-альфа, модифицированные полиэтиленгликолем, предпочтительно, пэгилированный интерферон-альфа-2а, пэгилированный интерферон-альфа-2b или пэгилированный консенсусный интерферон, более предпочтительно, пэгилированный интерферон-альфа-2а и пэгилированный интерферон-альфа-2b.

В настоящее время большинство форм интерферона вводят парентерально, предпочтительно подкожной, в/в или в/м инъекцией. Однако несколько новых форм интерферона, которые в настоящее время находятся в доклинической и клинической разработке, могут быть введены перорально. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает применение рибавирина с любой формой интерферона или любого его производного, включая будущие пероральные формы интерферона или таких производных.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения интерферон-альфа-2b вводят парентерально в количестве от 2 до 10 миллионов МЕ в неделю по принципу один раза в неделю, три раза в неделю («TIW»), через день («QOD») или ежедневно.

В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения интерферон-альфа, вводимый системно, представляет собой пэгилированный интерферон-альфа-2b в количестве от 0,5 до 2,0 микрограммов (мкг) на килограмм массы тела в неделю по принципу один раз в неделю, TIW, QOD или ежедневно. Альтернативно, вводимым интерфероном-альфа является пэгилированный интерферон-альфа-2а в количестве от 20 до 250 мкг на килограмм массы тела в неделю по принципу один раз в неделю, TIW, QOD или ежедневно.

Изобретение избирательной доставки лекарственных средств к печени относится к лекарственным средствам с коротким периодом полужизни, которые вводят перорально в низких дозах и в композиции с медленным высвобождением. Таким образом, клинически эффективные концентрации лекарственного средства будут достигнуты в портальной системе и в самой печени. Однако в периферическом или системном кровообращении не будет достигнут клинически эффективный уровень, так как 1) значительная часть лекарственного средства удаляется печенью во время первого прохождения и 2) относительно большой объем системного кровообращения по сравнению с меньшим объемом портальной системы создает эффект разведения.

Рибавирин, синтетический аналог нуклеозидов, описанный в Merck Index, соединение № 8199, Одиннадцатое издание, активно всасывается из желудочно-кишечного тракта, но подвергается значительному метаболизму первого прохождения в печени, где он разрушается до метаболитов триазолкарбоксамида и триазолкарбоновой кислоты. И рибавирин, и его метаболиты далее экскретируются почками. Следовательно, рибавирин является подходящим для введения в низкой дозе (менее чем 400 мг/сутки) или в более высокой дозе, но в виде композиции с медленным высвобождением для достижения избирательной доставки к печени, при которой сохраняется и лекарственное средство, и его терапевтическое действие в печени. Рибавирин также хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Следовательно, его можно вводить в виде композиции с медленным высвобождением с уверенностью, что он будет продолжать всасываться в систему воротной вены, пока композиция разлагается, и продолжает высвобождать лекарственное средство в то время, как она проходит через двенадцатиперстную кишку и подвздошную кишку.

Термин «рибавирин», используемый в настоящем описании, включает рибавирин или любой его аналог, в отношении которого обнаружено, что он имеет вирулицидную активность. Предпочтительно, любой аналог рибавирина вводят перорально в виде терапевтического лекарственного средства для усиления противовирусных эффектов любой формы интерферона или его любого производного в печени. Более предпочтительно, аналог вводят пациенту в виде композиции с медленным высвобождением, содержащей низкую дозу для избирательной доставки лекарственного средства к печени.

Аналоги рибавирина могут включать 5'-аминокислотные сложные эфиры рибавирина, любые фармацевтически приемлемые соли аминоэфира рибавирина или любого производного рибавирина.

Гипоксия печени, достаточная для нарушения функции печени в дополнение к эффектам любого патологического процесса, является состоянием, обычно ассоциированным с большинством форм заболеваний печени. Соответственно, настоящее изобретение рассматривает введение различных форм антиоксидантов или других таких мембранных средств пациентам с заболеваниями печени для защиты клеток печени в дополнение к терапевтическим попыткам лечения основного состояния противовирусной или другой терапией.

То есть настоящее изобретение обеспечивает комбинированную терапию терапевтически эффективным количеством любой формы интерферона или любого его производного в комбинации с рибавирином (или его аналогом), вводимым в виде композиции с медленным высвобождением, и антиоксиданта или другого мембраностабилизирующего средства.

Предпочтительно, антиоксидант или мембраностабилизирующее средство используют в дозах для системного введения или вводят в виде композиции, обладающей избирательным действием на печень, то есть в виде композиции с медленным высвобождением, содержащей низкую дозу, так, чтобы защитить печень от основного патологического процесса.

Используемые антиоксиданты могут включать Silybum marianum, S-аденозил-L-метионин, коэнзим Q, витамин А, витамин С, витамин Е, L-дилтиазем, D-дилтиазем и другие средства.

Композиция для медленного высвобождения

Существует множество методик для получения медленного высвобождения активного фармацевтического средства из перорально вводимой композиции. Настоящее изобретение предусматривает рецептирование низкой дозы рибавирина в виде композиции с медленным высвобождением для получения избирательного воздействия на печень и предназначено для включения любого способа композиции с медленным высвобождением. Такие способы могут включать методики, созданные для замедления разложения капсулы, таблетки или другого носителя, методики, созданные для замедления растворимости капсулы, таблетки или другого носителя, и методики, в которых активный агент может быть связан с полимером или другой большой молекулой, так что всасывание не может иметь место, пока вещество не высвободится из полимера или другой большой молекулы. Средства достижения таких различных способов медленного высвобождения варьируются и включают хорошо известные более старые методы, такие как слои оболочки шеллака и более современные методики с использованием синтетических и целлюлозных полимеров.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть лекарственными формами контролируемого высвобождения. Механизм таких лекарственных форм может регулироваться диффузией и/или эрозией. В следующем предпочтительном аспекте композиция контролируемого высвобождения включает, по меньшей мере, одну из микрочастиц, покрытых полимером, таблеток или минитаблеток, покрытых полимером, или таблеток с гидрофильной матрицей.

Композиция рибавирина с медленным высвобождением может быть создана для высвобождения лекарственного средства в течение периода от около 6 до около 24 часов после введения, таким образом, позволяя осуществлять введение один раз в сутки. В некоторых вариантах воплощения изобретения, композиции, высвобождающие лекарственное средство в течение продолжительных периодов времени, могут иметь более чем один компонент с установленным периодом высвобождения для обеспечения требуемого времени действия.

Следовательно, способ обеспечивает скорость доставки дозы рибавирина с клинически селективным эффектом в печени. Таким образом достигают аддитивный и потенцирующий эффекты рибавирина в отношении противовирусных эффектов интерферона в более низких дозах, чем обычно используемые системные дозы лекарственного средства. Применение более низких доз рибавирина (менее чем 400 мг/сутки или менее чем 6 мг/кг/сутки) вместе с концентрацией рибавирина в печени и системе воротной вены дает уменьшение или избегание побочных эффектов, таких как анемия и ее последствия, которые обычно наблюдают после введения рибавирина в системных дозах.

Способ по настоящему изобретению также обеспечивает применение более высоких доз рибавирина (400-800 мг/сутки), вводимого в виде композиции с медленным высвобождением для достижения лучшего терапевтического эффекта с получением более высоких концентраций в воротной вене и печени, чем достигаются при системном введении лекарственного средства. Таким образом, когда рибавирин назначается вместе с интерфероном, будут достигнуты больший терапевтический эффект и большая степень выздоровления, чем когда рибавирин дают системно и в более высоких дозах, но не в композиции с медленным высвобождением. Ожидается, что при использовании рибавирина, как описано выше, будут достигнуты большая переносимость, согласие и приверженность пациентов к комбинированной терапии.

Принцип избирательной доставки лекарственных средств к печени может быть математически описан следующим образом.

Считают, что лекарственное средство, вводимое через рот в виде композиции с медленным высвобождением, достигает стабильного высвобождения в кишечнике с проникновением в портальную систему. Затем лекарственное средство частично метаболизируется печенью.

Пусть объем крови, проходящей через портальную систему в единицу времени = V_p литров.

Пусть общий объем системного кровообращения = V_s литров.

Пусть концентрация лекарственного средства в воротной вене = C_p мг/литр.

Пусть концентрация лекарственного средства в системном кровообращении = C_s мг/литр.

Лекарственное средство, всосавшееся из ЖК тракта в единицу времени = D_A мг.

Лекарственное средство, метаболизированное печенью в единицу времени = D_М мг.

Лекарственное средство, не метаболизированное печенью в единицу времени = D_A - D_М мг = D_NM мг.

Пусть метаболический клиренс = М.

Он должен варьироваться от 0 (нет клиренса) до 1,0 (полный клиренс).

Затем определяют C_p по количеству лекарственного средства, всосавшегося в ограниченный V_P плюс концентрация рециркулирующего лекарственного средства.

C_p = D _A/V_p + C_s,

т.е. D _A = V_p (C_p - C_s) уравнение 1

Метаболизированное лекарственное средство представляет собой функцию скорости клиренса, концентрации в воротной вене и портального объема в единицу времени.

D _М = М × C_p × V_p уравнение 2

Системную концентрацию лекарственного средства определяют по объему системного кровообращения и количеству лекарственного средства, которое не метаболизировалось.

C _s = D_NM/V_s,

т.е. D _NM = C_s × V_s уравнение 3

По определению D_A = D_М + D _NM

Заменяя уравнения 1, 2 и 3,

V_p (C_p - C_s) = М × C _p × V_p + C_s × V_s

и C_p [V_p (1-M)] = C _s (V_s + V_p),

так что C_p/C_s = (V_s + V_p)/V _p (1-М) уравнение 4

Когда лекарственное средство и метаболизируется печенью, и экскретируется почками, необходимо рассматривать дополнительные переменные, а именно часть лекарственного средства в системном кровообращении, которая экскретируется почками в такую же единицу времени.

Пусть почечный клиренс = R. Он должен варьироваться от 0 (отсутствие клиренса) до 1,0 (полный клиренс), но диапазон значений будет обычно низким, во-первых, так как только 20-25% системного объема крови (или менее во время физической нагрузки) проходит через почки в каждом полном цикле кровообращения в организме. Во-вторых, скорость экскреции почками даже гидрофильных лекарственных средств является более медленной, чем скорость экстракции печенью, как свидетельство более длинного периода полужизни таких соединений, которые экскретируются из организма почками.

Суммарное воздействие экскреции почками представляет собой прогрессивное снижение системной концентрации любого лекарственного средства, экскретируемого из организма почками.

Следовательно, системная концентрация (C_s) становится C_s (1-R).

Далее можно установить уравнение 4, как указано ниже:

Такое взаимоотношение может быть интерпретировано следующим образом.

Когда лекарственное средство вводят непрерывно в виде композиции с медленным высвобождением, лекарственное средство достигает стабильных градиентов концентрации на всем протяжении портального и системного кровообращения.

Скорость метаболизма печенью для липофильных лекарственных средств обычно является более быстрой, чем скорость экскреции почками. Эффект метаболизма печенью вместе с небольшим объемом портальной системы является ключевой переменной, способствующей избирательной доставке лекарственного средства к печени, когда лекарственное средство вводят в виде композиции с медленным высвобождением, а любая степень экскреции почками будет служить для усугубления градиента концентраций между портальной системой и системным кровообращением.

Когда не существует метаболического клиренса лекарственного средства печенью (М = 0) и в отсутствие экскреции почками (R = 0), градиент концентрации между портальными и системными сосудами во время стабильного высвобождения лекарственного средства из композиции с медленным высвобождением представляет собой функцию их относительных объемов в двух системах кровообращения.

C_p/C_s = (V_s + V _p)/V_p

С общим клиренсом печенью, М = 1, и C_p/C_s имеет склонность к бесконечности.

Если степень метаболизма печенью насыщается, М будет снижаться при более высоком уровне дозы. Следовательно, избирательность к печени будет больше при более низком уровне дозы и будет максимальной, когда не существует эффективного насыщения метаболизма.

Дополнительная экскреция почками (R>0) будет усугублять избирательную доставку к печени уменьшением системной концентрации. Однако видимо такой эффект является умеренным из-за медленной скорости экскреции почками и того факта, что большая часть крови проходит организм несколько раз перед достижением почек.

Портальный венозный кровоток варьируется. Следовательно, C _p/C_s будет выше в условиях низкого тока, например, при циррозе, но будет низким в ситуациях высокого тока, таких, как когда существует аномальное шунтирование крови, возможно посредством фистулы.

Также является важным отметить, что в противоположность к терапевтическому взаимодействию интерферона и рибавирина их кинетическое управление является полностью независимым. Следовательно, избирательная доставка к печени низких доз рибавирина является независимой от системной кинетики интерферона. Таким образом, их терапевтическое взаимодействие ограничивается печенью.

Далее изобретение будет описано со ссылками на следующие примеры. Необходимо понимать, что примеры обеспечены для иллюстрации изобретения и что они никоим образом не ограничивают рамки изобретения.

Пример А

Следующий клинический протокол может быть использован для введения комбинированной терапии по настоящему изобретению.

Схема лечения:

Пациент, страдающий от хронического гепатита С, может получать парентерально 3 миллиона МЕ Интрона А (интерферон-альфа-2b) один раз в неделю в комбинации с 350 мг/сутки пероральной дозировки рибавирина, который связан с синтетическим полимером для образования композиции с медленным высвобождением. Любое исследование может быть в двух фазах, первая составляет по длительности по меньшей мере 28 недель и будет служить для сравнения терапевтического эффекта композиции рибавирина, обладающей избирательностью к печени, с эффектом обычных доз, вводимых в виде системных композиций. Вторую фазу исследования можно проводить в подгруппе или подгруппах пациентов с лечением, продолжающимся 68 недель или более, для обеспечения гарантии, что терапевтический эффект является стабильным.

Ожидается, что применение более низких доз рибавирина (менее чем 400 мг/сутки или менее чем 6 мг/кг/сутки) в сочетании с тем фактом, что в печени и портальной системе создаются повышенные концентрации рибавирина, будет давать значительное уменьшение побочных эффектов на всем протяжении лечения и стабильный вирусологический ответ у пациента.

Пример В

Следующий клинический протокол может быть использован для введения комбинированной терапии по настоящему изобретению.

Схема лечения:

Пациент, страдающий от хронического гепатита С, может получать 3 миллиона МЕ Интрона А (интерферон-альфа-2b) один раз в неделю в комбинации с 600 мг/сутки пероральной дозировки рибавирина, который связан с синтетическим полимером для образования композиции с медленным высвобождением.

Любое исследование будет проводиться в двух фазах, первая составляет по длительности по меньшей мере 28 недель и будет служить для сравнения терапевтического эффекта композиции, селективной к печени, рибавирина с таковой обычных доз, даваемых в виде системных композиций. Вторая фаза исследования будет требоваться в подгруппе или подгруппах пациентов с лечением, продолжающимся 48 недель или более, для обеспечения гарантии, что терапевтический эффект является стабильным.

Ожидается, что применение более высоких доз рибавирина, вводимого в виде композиции с медленным высвобождением, вызовет более полный или более быстрый терапевтический ответ и более низкие побочные эффекты, чем те, которые наблюдаются при введении обычных или системных доз.

Необходимо понимать, что вышеописанное изобретение может быть изменено, модифицировано и/или дополнено иным образом, чем специально описано выше, и что изобретение включает все такие изменения, модификации и/или дополнения, которые охватываются сущностью и объемом вышеуказанного описания.

Обсуждение документов, материалов, статей и т.п. включено в настоящее описание только с целью обеспечения контекста для настоящего изобретения. Не предполагают или не представляют, что любой или все из этих предметов, формирующих часть предшествующего уровня техники, основываются или были обычными для общих знаний в области, относящейся к настоящему изобретению до даты приоритета каждого пункта формулы изобретения настоящей заявки.