ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и их применение

Классы МПК:C07H15/18 ациклические радикалы, замещенные карбоциклическими кольцами
C07F7/18 соединения, содержащие одну или несколько связей C-Si , а также одну или несколько связей C-O-Si 
C07H7/02 ациклические радикалы
C09K3/00 Материалы, не отнесенные к другим рубрикам
A23L1/30 содержащие добавки
A61K8/60 сахара; их производные
A61K8/63 стероиды; их производные
A61K31/7028  соединения, содержащие сахаридные радикалы, присоединенные к несахаридным соединениям гликозидными связями
A61K31/7056  содержащие пятичленные кольца с азотом в качестве гетероатома
A61K38/00 Лекарственные препараты, содержащие пептиды
A61K8/30 содержащие органические соединения
A61K31/7042 Соединения, содержащие сахаридные радикалы и гетероциклические кольца
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):ЭНСТИТЬЮ НАСЬОНАЛЬ ДЕ СЬЯНС АППЛИКЕ ДЕ РУЭН (ИНСА) (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-07-23
публикация патента:

Изобретение относится к новому гем-дифторированному соединению формулы

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R1 представляет собой группу, содержащую алкильную цепь, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, кислотную функциональную группу или амидную группу;

R2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта; R 3 представляет собой группу СН2ОН, CH2 -OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ac); Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS, которое используется для получения противоопухолевых, противовирусных, гипогликемических и противовоспалительных лекарственных средств, и соединений для иммунологии и косметологии или гликопептидных аналогов молекул антифризов. Изобретение относится, в частности, также к новому гем-дифторированному соединению общей формулы

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

и к способу получения гем-дифторированного соединения формулы

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

3 н. и 4 з.п. ф-лы, 24 ил.

Рисунки к патенту РФ 2369612

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

Настоящее изобретение относится к способу синтеза гем-дифторированных соединений. Более конкретно, но не исключительно оно может применяться для получения гликоконъюгированных соединений и C-гликозидов, в основном, для получения противоопухолевых, противовирусных, гипогликемических, противовоспалительных агентов или даже в иммунологии, косметологии, и для получения гликопептидных аналогов молекул антифризов.

В последние годы количество исследований, относящихся к фторированным органическим молекулам, значительно увеличилось. Подобный интерес к таким исследованиям объясняется пониманием влияния фтора на биологическую активность молекул. В самом деле, физиологические свойства биологически активных соединений изменяются при введении фтора, и биохимики горячо приветствуют новые способы селективного введения фтора.

Однако основной вклад, касающийся новых важных биологических молекул, достигнут, в основном, при монофторировании и трифторировании.

Тем не менее, существенная важность введения дифторметиленовой группы CF2 показана на примере таких соединений, как Gemcitabine® (Gemzar, Lilly) и Vinflunine® (Pierre Fabre), которые в настоящее время проходят клинические испытания в качестве противоопухолевых агентов (фиг.1).

Такой интерес к селективному фторированию биологических соединений относится к специфической природе атомов фтора: его электроотрицательности (самый электроотрицательный элемент), энергии связывания C-F (484 кДж·моль-1; C-C: 348 кДж·моль-1 ).

В качестве замены кислорода дифторметиленовая группа CF2 оказалась особенно привлекательным кандидатом:

- с одной стороны, электроотрицательность кислорода (3,5) достаточно близка к электроотрицательности группы CF 2 (3,3);

- с другой стороны, во время предварительных исследований, проведенных в 1984 году, по замене кислорода в фосфатном аналоге в структурах типа аденозиндифосфата (АДФ) было показано, что CF2 представляет собой тетраэдрический эквивалент кислорода по пространственному расположению обоих атомов фтора, как иллюстрируется на фиг.2.

Более того, поскольку электроотрицательности очень близки, электронные эффекты, связанные с заменой, сводятся к минимуму.

По этой причине недавно были синтезированы аналоги фосфотирозина и фосфосерина, представленные на фиг.3.

Эти соединения являются ингибиторами фосфатазных ферментов, вовлеченных в передачу межклеточных сигналов.

Кроме того, тщательно исследуется синтез аналогов гликоконъюгированных соединений. Они представляют собой соединения, образуемые путем связывания (конъюгирования) сахара и другого соединения (агликон), такого как аминокислота (гликопротеин, гликопептид), липид (гликолипид), стероид или тритерпен, алкалоид, кетон.

Действительно, последние, включая гликопротеин и гликолипид, которые являются составляющими клеточных мембран, представляют собой соединения, широко вовлеченные во множество биохимических процессов, таких как межклеточное распознавание или контроль роста клеток. По этой причине, на гликоконъюгированные соединения делается ставка в терапии, и они находят применение в качестве противоопухолевых или противовирусных агентов.

В настоящее время эти соединения, благодаря присутствию озидной связи (связи, содержащей кислород, так сказать, в аномерном положении), являются неустойчивыми по отношению к нескольким ферментативным системам, включая протеазные ферменты и гидролазные ферменты.

Чтобы иметь компоненты, сохраняющие свои биологические свойства, представляет интерес такая замена кислорода озидной связи, чтобы эта связь не разрушалась под действием ферментативного процесса.

Были синтезированы аналоги, где кислород заменен на CH2, но, несмотря на повышение стабильности и стерическое затруднение, аналогичное имеющемуся у кислорода, оказалось, что группа CH2 хорошо не воспроизводит биологические свойства первоначального соединения.

С целью повышения стабильности гликоконьюгированных соединений в биологической среде исследуются и другие классы соединений, где кислород заменен на азот или серу, а недавно на дифторметиленовую группу.

Преобразование O/CF 2 выглядит особенно подходящим для воспроизведения свойств кислорода на электронном уровне; оба атома фтора играют роль обоих свободных электронных пар кислорода (фиг.2).

Несколько исследовательских групп изучают подходы к C-гликозидам (соединениям, где аномерный кислород заменен на углерод), но к настоящему времени не сообщалось об эффективном способе, который можно использовать для широкого ряда сахаров, встречающихся в гликоконъюгированных соединениях (D-глюкоза, D-галактоза, D-галактозамин, D-глюкозамин.).

Более конкретно, целью настоящего изобретения является устранение таких недостатков.

С этой целью предлагается гем-дифторированное C-гликозидное соединение общей формулы I:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R1 представляет собой группу, содержащую алкильную цепь, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, амидную или кислотную функциональную группу,

R2 представляет собой атом водорода H или свободную или защищенную функциональную группу спирта,

R3 представляет собой группу H, CH 3, CH2OH, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ac)...,

Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы,

где Y, Y', Y'' представляют собой H, OR, N3, NR'R'', SR'''...

где R представляет собой H, Bn, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS,...,

R', R'' представляют собой H, алкил, аллил, Bn, тозилат (Ts), C(O)-алкил, C(=O)-Bn,...,

R''' представляет H, алкил, Ac.

В дополнение к этому, данное соединение общей формулы I может быть получено взаимодействием лактона общей формулы II:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R3 представляет собой H, CH3, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ac)...,

Y, Y', Y" представляют собой независимые группы,

где Y, Y', Y" представляют собой H, OR, N3, NR'R'', SR'''...

где R представляет собой H, Bn, Ac, IMS, TBDMS, TBDPS,...,

R', R'' представляют собой H, алкил, аллил, Bn, тозилат (Ts), C(=O)-алкил, C(=O)-Bn,...,

R''' представляет собой H, алкил, Ac;

в присутствии цинка или лантанидного производного и, по меньшей мере, одного галогенированного производного общей формулы XCF2CO2R'', где X представляет собой галоген, и R8 = алкил, арил...

Указанное лантанидное производное может представлять собой, например, дийодид самария SmI2.

В соответствии с альтернативой, в указанном способе можно использовать цинк, связанный с титаноценом.

Деоксигенирование, для перехода от соединения формулы I, где R2 = OH, к соединению формулы I, где R2 = H, может, например, достигаться путем либо непосредственного, либо радикального восстановления, или даже через ацетатные, тозилатные, ксантатные, оксалатные производные с последующим радикальным восстановлением.

В соответствии с одним из альтернативных вариантов осуществления, более конкретно, гем-дифторированные соединения могут иметь общую формулу III:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R5 и R6 представляют собой H либо функционализированную или нефункционализированную группу, такую как функционализированная углеродная цепь, несущая, среди прочего, аминогруппу, аминокислотную функциональную группу, аминосложноэфирную функциональную группу, пептидную цепь, белок, углевод, стероид, или тритерпен, алкалоид, лигнан, или соединения, представляющие фармакологический интерес.

В соответствии с другим вариантом, гем-дифторированные соединения могут, более конкретно, иметь общие формулы IVa и IVb:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R5, R6, R 7 и R9 представляют собой H либо функционализированную или нефункционализированную группу, такую как функционализированная углеродная цепь, несущая, среди прочего, аминогруппу, аминокислотную функциональную группу, аминосложноэфирную функциональную группу, пептидную цепь, белок, углевод, стероид или тритерпен, алкалоид, лигнан, или соединения, представляющие фармакологический интерес.

Одно из промежуточных соединений, получаемых с целью получения соединения формулы I, может представлять собой соединение общей формулы V, содержащее сложноэфирную функциональную группу:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R4 может представлять собой такую группу, как алкильная, арильная, аллильная группа, эта группа является либо функционализированной, либо нет.

Такая сложноэфирная функциональная группа -CO2R 4 может быть омылена, с получением кислоты формулы VI:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

Указанную сложноэфирную функциональную группу -CO2R4 можно также восстановить до функциональной группы спирта, например, с использованием тетраборгидрида натрия (NaBH4) или литийалюминийтетрагидрида (LiAlH 4) с получением C-гликозидных соединений общей формулы VII:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

Соединения общей формулы VII, сами по себе, можно окислить до альдегидов различными способами, такими как способы Сверна, Десса-Мартина, с получением соединений общей формулы VIII:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

Соединения VIII также могут быть получены из сложных эфиров V через тиоэфир и восстановление.

Соединение VIII может быть получено в форме полуацеталя.

Неозидные соединения формулы I, где R1 = CH2 -OH, также можно окислить до альдегидов с помощью любого из указанных выше способов.

В дополнение к этому, в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, соединения формулы I, где R1=СООН, можно использовать в реакции Уги с амином, альдегидом и изонитрилом, с получением соединений формулы III,

где R1=-С(=O)-NR5R 6.

В соответствии с последним альтернативным вариантом осуществления, соединения общей формулы I могут быть получены реакцией сочетания производного сахара с амином, например аминокислотой или пептидом.

Наконец, группа СF 2 является особенно устойчивой к процессам биохимической деградации и поэтому делает возможным синтез негидролизируемых структур.

Фармакофорные свойства в данной системе определяются структурой фрагмента конъюгированного с гемфторированным гликозидом, который в свою очередь выполняет роль носителя, обеспечивая доставку активного фрагмента в биологическую среду. При этом стабильность данного конъюгата определяется гемфторированным соединением, который не влияет на биологическую активность конъюгата и, таким образом, не зависит от природы носителя фармакофорных свойства.

Соединения общих формул I-VIII, а также их возможные производные и фармацевтически приемлемые аддитивно-кислотные соли минеральных или органических кислот могут, например, существовать в виде таблеток, капсул, драже, пероральных растворов или суспензий, эмульсий, суппозиториев. В дополнение к фармацевтически приемлемым и нетоксичным, инертным наполнителям, таким как дистиллированная вода, глюкоза, крахмал, лактоза, тальк, растительные масла, этиленгликоль, новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 , полученные таким образом композиции могут также содержать консерванты.

В эти композиции могут добавляться другие активные ингредиенты.

Количество соединений по настоящему изобретению и других возможных активных ингредиентов в таких композициях может изменяться в соответствии с применениями, возрастом и массой пациента.

Примеры получения соединений в соответствии с настоящим изобретением далее будут описаны посредством неограничивающих примеров.

Встречающиеся сокращенные наименования единиц определяются следующим образом:

экв.: эквивалент

г: грамм

Гц: герц

мг: миллиграмм

МГц: мегагерц

мин.: минут

мл: миллилитр

ммоль: миллимоль

мкмоль: микромоль

нмоль: наномоль

В примерах далее описано получение гем-дифторированных гликоконъюгированных соединений общей формулы I:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

Данные соединения могут быть синтезированы различными способами.

Для уменьшения количества стадий во время синтеза гем-дифторированных гликоконъюгированных соединений, лактоны 1 были использованы в качестве электрофильных веществ (фиг.4). Производные 2 получали из лактонов 1 под действием этилбромдифторацетата 3 в присутствии цинка Zn или дийодида самария

SmI2.

Необходимо отметить, что настоящий способ является общим и может применяться ко всем классам замещенных различным образом глюкопираноз (Y, Y', Y" = OR, N3, NR'R'', SR''...), исходные лактоны легко доступны в одну или несколько стадий из коммерческих продуктов (например, в ряду глюкоз, путем окисления коммерческих продуктов на одной стадии).

Синтез промежуточных С-гликозидных соединений 6 и 7 (фиг.5 и 6).

В примере на фиг.5, 0,82 г активированного цинка (Zn) (0,82 г, 12,5 ммоль, 7 экв.) вводят в двугорлый сосуд, емкостью 100 мл, в верхней части которого находится холодильник и входной клапан. Все это помещается в вакуум, и цинк нагревают с помощью теплового пистолета примерно в течение 5 мин, затем вакуум заполняют аргоном из надувной камеры.

Добавляют 15 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), и полученный раствор нагревают с обратным холодильником. В этот раствор вводят смесь, полученную в атмосфере аргона и состоящую из лактона 4 (0,960 г, 1,782 ммоль, 1 экв.), этилбромдифторацетата BrCF2COOEt 5 (0,69 мл, 5,346 ммоль, 3 экв.) и безводного тетрагидрофурана (15 мл).

Установку оставляют под нагревом с обратным холодильником в течение 2 час 30 мин (после реакции проводят тонкослойную хроматографию (ТСХ) со смесью (3:7) этилацетат/циклогексан, в качестве элюента), затем добавляют к раствору 30 мл 1н хлористоводородной кислоты и дихлорметан.

Фазы разделяют, и проводят экстракцию дихлорметаном (3×10 мл дихлорметана последовательно добавляют к водной фазе и экстрагируют), органические фазы собирают, сушат над безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтруют и концентрируют с использованием испарителя в вакууме.

Разделение осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, со смесью циклогексан/этилацетат, в качестве элюента, в соотношении девять к одному. После концентрирования собранных фракций продукт 6 получен в виде желтоватого масла с выходом 89 мас.% в виде единственного диастереоизомера.

Если вместо цинка используют дийодид самария, соединение 6 получают в виде разделяемой смеси обоих диастереоизомеров (смесь (2:1)), выход 62 мас.%.

Характеристики приборов, используемых для проведения анализа всех соединений, описанных в настоящей заявке, указываются ниже.

Спектры 1 H, 13C, l9F ЯМР записывают на спектрометрах BRUKER DPX 300 и DPX 600. Для спектров 1H и 13 C ЯМР в качестве внутреннего стандарта используется тетраметилсилан. Для спектров 19F-ЯМР в качестве внутреннего стандарта использовали трихлорфторметан (CFCl3). Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.), константы спин-спинового взаимодействия J в герцах (Гц).

Использованы следующие сокращения:

С - для синглета, ушир. - для широкого синглета, д - для дублета, т - для триплета, кв - для квадруплета, м - для мультиплета или массива, дд - для дублета дублетов.

Инфракрасные спектры зарегистрированы на Фурье-ИК приборе PERKIN-ELMER PARAGON 500, в жидкой пленке на кристалле хлорида натрия или в таблетке KBr (для твердых продуктов). Частоты поглощения выражены в см-1.

Масс-спектры получены на спектрофотометре JEOL AX 500 с пушкой FAB JEOL (Xe, 4 кВ, 10 мА).

Разделение с помощью колоночной хроматографии осуществляют при небольшом давлении, следуя хроматографическим методикам, на силикагеле Kieselgel 60 (230-400 меш, Merck).

Контроль осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Kieselgel 60F-254-0,25 mm. Отношение расстояния, пройденного соединением, на данной подложке, и расстояния, пройденного элюентом, называют коэффициентом удерживания (Rf).

Анализы, осуществляемые для подтверждения структуры получаемого продукта 6, представлены ниже:

Тонкослойная хроматография (ТСХ)

Rf = 0,55, элюент: этилацетат/циклогексан 3:7

Данные ЯМР:

19 F-ЯМР (282 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl 3)) -117,67, д, 2JF-F=256 Гц; -120,03, д, 2JF-F=256 Гц

1 H-ЯМР (300 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl 3))

1,19, т, 3J=7,14 Гц, 3H: CH3(OEt); 3,52-3,70, м, 3H (H5+2H6 ); 3,90-3,95, м, 3H: H2+H3+H4 , 4,18, кв, 3J=7,14 Гц, 2H: CH2(OEt); 4,39-5,19, м, 8H: 4 CH2(OBn); 7,14-7,24, м, 20H; 4x 5 CH(Ph).

13C-ЯМР (75,5 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ(CDCl3))

14,29, CH3 (OEt); 63,89, CH2(OEt); 68,68, CH2(C 6); 73,06, CH; 73,82, 75,47, 75,67, 76,37: 4xCH2 (OBn); 77,83, CH; 78,62, CH; 83,79, CH; 96,59, дд, 2 JC-F=28,17 Гц и 2JC-F=26,44Гц, -CF2C(OH)O-; 112,79, дд, 1JC-F =263,6 Гц и 1JC-F=259,6Гц, CF 3; 137-138 CH(Ph); 163,32,дд, 2JC-F =31,6 Гц и 2JC-F=31,0 Гц, CFCOOEt.

ИК (см-1)

4059,6, 3478,5, 3089,5, 3064,3, 3031,6, 2923,7, 2852,0, 2257,3, 2925,7, 1875,4, 1769,3, 1663,6, 1605,9, 1586,4, 1497,3, 1454,0 1396,7, 1372,1, 1315,6, 1087,7, 1027,9, 910,6, 856,8, 802,1, 736,7, 698,1, 648,9, 605,5, 540,9, 462,7.

Масс-спектрометрия: FAB+ (Xe, 4кВ, матрица 3-нитробензилового спирта)

686(2%)=(M+Na) +, 663(4%)=М+, 661(6%), 572(3%)=(M-Bn)+ , 554(3%)=(M-Bn-H20)+, 463(4%), 391(12%), 307(14%), 289(12%), 271(16%), 181(96%), 154(100%), 136(84%), 107(50%), 91(100%), 81(46%), 69(40%), 55(76%), 43(64%), 29(20%).

Затем для получения производных 7 может осуществляться деоксигенирование с использованием различных способов (непосредственное или радикальное восстановление, через ацетатные, тозилатные, ксантатные производные).

Омыление может осуществляться почти количественно, при различных условиях, с гидроксидами натрия, калия либо лития, в водном растворе этанола или ТГФ (фиг.6):

В колбу, содержащую сложный эфир 6 (0,5 г, 1,75 ммоль 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) или в этаноле (5 мл), добавляют водный раствор литина LiOH (2M, 0?75 мл, 2 экв.) или водный раствор каустической соды NaOH (0,07 г, 1,6 ммоль), затем перемешивание продолжают в течение двенадцати часов. Если используется этанол, реакционную смесь упаривают, затем к остатку добавляют дихлорметан. Смесь подкисляют 1M соляной кислотой, HCl, затем экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Органические фазы собирают, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют.

Полученный продукт представляет собой бесцветное масло, и выход является количественным.

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)

-117,4, д (2JF-F =258Гц); -119,1, д (2J F-F =258Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц):

3,40-3,60, м, 3H, H5 и H6; 3,90-4,00, м, 3H, H2, H3 и H4; 4,38-4,79, м, 8H, 4 CH2(OBn); 7,05-7,22, м, 20H, H аром.

13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)

68,6 (C6); 72,2 (C5); 73,5, 75,5, 75,9, 76,4 (4 CH2 (OBn)); 77,7, 78,5, 83,6 (C2; C3 и C4); 96,0, дд, 2 JC-F=27,0Гц и 2JC-F=28,7Гц, -CF2C1(OH)О-; 112,4, дд, 1JC-F =260,3 Гц и 1JC-F=259,2Гц, CF2 ; 128,1, 128,2, 128,4, 128,8, 128,9 129,0 (аром. С); 137,2, 137,7, 137,9, 138,6 (аром. С, четвертичный) 163,6, дд, 2J C-F=30,5Гц и 2JC-F=32,8Гц, CF 3COOH.

Синтез гем-дифторированного соединения из соединений 6 и 7

Взаимодействие с аминами

Эти реакция делает возможным доступ к очень интересным соединениям, аналогам гликопептидов.

Производные соединения 6 взаимодействуют с различными первичными или вторичными аминами с получением соответствующих амидов. Используемые амины представляют собой алифатические, бензильные или ароматические амины и производные аминокислот, такие как лизин (фиг.7):

В инертной атмосфере в колбу, содержащую раствор исходного продукта 6 (50 мг; 0,075 ммоль; 1 экв.) и Boc-лизин-OMe ацетат 8 (48 мг; 0,15 ммоль; 2 экв.) в дихлорэтане ДХЭ (3 мл), добавляют триэтиламин Et3N (53 мкл; 0,375 ммоль; 5 экв.). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение сорока восьми часов, а затем растворитель упаривают.

Очистка сырого продукта осуществляется с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси циклогексан/этилацетат в пропорции семь к трем в качестве элюента.

После концентрирования продукт 9 получен в виде светло-желтого твердого продукта с выходом 84 мас.%.

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl 3, 282,5 МГц)

-117,4, д, (2J F-F=259Гц); -121,9, д, (2JF-F=259Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)

1,18-1,60, м, 15 H, (CH3)3 C и (CH2)3; 3,06-3,19, м, 2H, CH2 N; 3,52-3,69, м, 6 H, H5; H6 и CO2CH3; 3,84-4,18, м, 4H, H2; Н3; Н4 и CHN; 4,36-4,85, м, 8H, 4 CH 2Bn; 5,01, д, J=8,3Гц, 1H, NHBoc; 6,60, м, 1H, NH; 7,10-7,23, м, 20Н, аром. Н.

13C-ЯМР (CDCl 3, 75,5 МГц)

22,7, 28,8 ((CH2 )2); 28,9 ((CH3)3C); 32,5 (CH 2); 39,6 (CH2N); 52,7 (CО2CH 3); 53,6 (CHN); 68,7 (C6); 73,6, 75,3, 75,8, 76,4 (4 СН 2Bn); 72,1, 77,9, 78,6, 83,6 (C2, C3, C4 и C5); 96,1, дд,

2JC-F=27,4Гц (CF2 CO(OH)); 112,5, дд, 1JC-F=261,7Гц (CF 2); 127,6, 127,7, 127,8, 128,3, 128,4, 128,5 (аром. С), 137,5, 137,9,138,0, 138,3 (аром. С, четвертичный); 155,6 (CO 2Me); 163,7, дд, 2JC-F=27,4 Гц (CF 2CONH); 173,3 (NHCO2tBu).

Гликозированное производное аланина может быть получено из соединения 6 (фиг.8) или из соединения 7 (фиг.9) в соответствии с тремя различными методами.

Первый метод A идентичен способу, который использовали для соединения 9, получаемого из лизина. Выход по массе для соединения 11 составляет 30% (фиг.8).

Второй метод B (фиг.9) представляет собой следующее.

В инертной атмосфере BOP (бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат) (35 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) и диизопропилэтиламин DIEA (28 мкл; 0,016 ммоль; 2 экв.) вводят в колбу, содержащую кислоту 7 (50 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) в дихлорметане ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа, а затем добавляют к ней раствор, состоящий из аланина 10 (11 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) и DIEA (14 мкл; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) в дихлорметане (2 мл). Перемешивание продолжают в течение двадцати четырех часов. Затем смесь промывают 1M раствором хлористоводородной кислоты HCl. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Затем сырой продукт очищают на препаративной пластинке силикагеля, используя смесь циклогексан/этилацетат, в качестве элюента в пропорции семь к трем.

Продукт 11 получают в виде белых кристаллов с выходом 77 мас.%.

Третий метод C (фиг.9) представляет собой следующее:

В инертной атмосфере в колбу, содержащую кислоту 7 (50 мг; 7,87·10 -3 ммоль; 1 экв.) в дихлорметане (2 мл), вводят BOPCl (бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид) (40 мг; 7,87·10-3 ммоль; 1 экв.) и диизопропилэтиламин DIEA (28 мкл; 0,016 ммоль; 2 экв.). После этого перемешивание продолжают в течение одного часа, после чего добавляют в реакционную смесь раствор, состоящий из аланинового производного 10 (22 мг; 0,016 моль; 2 экв.) и диэтиламина DIEA (44 мкл; 0,023 ммоль; 3 экв.) в дихлорметане (2 мл). Перемешивание продолжают в течение двадцати четырех часов, затем смесь промывают 1M раствором HCl. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают.

Затем сырой продукт очищают на препаративной пластинке силикагеля с использованием смеси циклогексан/этилацетат в пропорции семь к трем в качестве элюента.

Продукт 11 получают в виде белых кристаллов с выходом 44 мас.%.

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl 3, 282,5 МГц)

-118,0, д, (2J F-F =259Гц); -122,2, д, (2JF-F =259Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)

1,26, д, 3J=7,2Гц, 3 H, CH3 ; 3,50-3,66, м, 3H, H5 и H6; 3,63, с, 3 H, CО2CH 3; 3,89-3,96, м, 3H, Н2, H3 и Н4; 4,40-4,81, м, 10 H, NH; CHN и 4 CH2Bn; 7,11-7,21, м, 20H, аром. H

13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)

16,7 (CH3); 47,2 (CHN); 51,7 (CO2CH 3); 67,3 (C6); 72,3, 73,9, 74,3, 75,0 (4CH2Bn); 70,9, 76,2, 77,1, 82,2 (C2, C3, C4 и C5); 126,6-127,4, м (аром. C); 136,5, 136,9, 137,0, 137,4 (аром. С, четвертичный); 171,0 (CO2Me).

Реакции связывания со следующими аминокислотами, такими как фенилаланин, треонин, метионин, пролин, а также с дипептидом, осуществляют с использованием BOPCl в качестве конденсирующего агента, то есть в соответствии с тем же способом С, который использовали при связывании с аланином (фиг.10).

Продукт 12b получают в виде белых кристаллов с выходом 42 мас.% (фиг.11).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)

-117,7, д, (2JF-F =261Гц); -121,6, д, ( 2JF-F=261Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)

3,07, м, 2 H, CH 2Ph; 3,44-3,67, м, 3 H, H5 и H6; 3,57, с, 3 H, CO2 CH3; 3,91-3,98, м, 3 H, H2, H3 и H4; 4,25-4,85, м, 10 H, NH, CHN и 4 CH2Bn; 7,00-7,14, 25 H, аром.H.

13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)

37,5 (CH2Ph); 52,4 (CO2CH 3); 53,1 (CHN); 68,3 (C6); 73,2, 75,0, 75,3, 76,0 (4 CH 2Bn); 72,0, 77,0, 78,2, 83,2 (C2, C3, C4 и C5); 127,3-129,3, м (аром. С); 135,0, 137,5, 137,9, 138,0, 138,4 (аром.С, четвертичный); 170,3 (CO2Me).

Продукт 12c получают в виде белых кристаллов, с выходом 28% по весу (фиг.12).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl 3, 282,5 МГц)

-118,3, д, (2J F-F=257Гц); -121,2, д, (2JF-F =257Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)

1,12, д, 3J=6,4Гц, 3H, CH3 ; 3,48-3,64, м, 3H, H5 и H6; 3,7, с, 3H, CO2CH 3; 3,89-4,00, м, 3H, H2, H3 и H4; 4,22-4,82, м, 11H, NH; CHN,CHOH и 4 CH2Bn; 7,0-7,24, м, 20H, аром H.

13C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)

20,5 (CH3); 53,2 (CО2CH3); 57,8 (CHN); 68,6 (CHOH); 68,7 (C6); 73,5, 75,4, 75,8, 76,4 (4 CH 2Bn); 72,2, 77,2, 78,4, 83,6 (C2, C3, C4 и C5); 128,1-128,9 м (аром. C); 137,8, 137,9, 138,1, 138,7 (аром. С, четвертичный); 170,5 (CO2Me).

Продукт 12d получают с выходом 36 мас.% (фиг.13).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)

-117,4, д, (2JF-F=260Гц), -121,7, д, (2JF-F=260 Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)

1,89-1,99, м, 2H, CH2; 2,09, с, 3H, SCH3 ; 2,46, т, 3J=7,0Гц, 2H, CH2S; 3,58-3,77, м, 3H, H5 и H6; 3,68, с, 3H, CO2CH3; 3,96-4,03, м, 3H, H2, H3 и Н4; 4,43-4,88, м, 10Н, NH; CHN и 4 CH2 Bn; 7,14-7,30, м, 20H, аром. H.

13 C-ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц)

15,7 (СН 2); 29,9 (SCH3); 31,6 (CH2S); 51,8 (CO2CH3); 53,2 (CHN); 68,6 (C6); 73,6, 75,4, 75,8, 76,4 (4 CH2Bn); 72,4, 77,4, 78,5, 85,6 (C2, C3, C4 и C5); 128,1-128,9 м (аром. C); 137,9, 138,3, 138,5, 138,8 (аром.С, четвертичный); 171,5 (CО2Me).

Продукт 12e получают в виде белых кристаллов с выходом 32 мас.% (фиг.14).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)

-112,6, д, (2JF-F=267Гц); -113,7, д, ( 2JF-F =261Гц); -117,2 д (2JF-F =261Гц); -117,3, д,(2JF-F=267Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)

1,52-1,89, м, 4H, (CH2)2; 3,5-3,63, м, 3H, H5 и H6; 3,67, с, 3H, CО2CH3; 3,82-4,06, м, 5H, CH2N; H2; H3 и H4; 4,33-4,92, м, 9H, CHN и 4 CH2Bn; 7,10-7,20, м, 20H, аром. H.

Продукт 12f получают в виде белых кристаллов с выходом 17 мас.% (фиг.15).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3, 282,5 МГц)

-117,6, д, (2JF-F =257Гц); -122,4, д, ( 2JF-F =257Гц).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц)

1,35, д, 3 J=7,2Гц, 3H, CH3; 3,05, м, 2H, CH2Ph; 3,5-3,71, м, ЗН, Н5 и H6; 3,70, с, 3H, CO2CH3; 3,89-4,01, м, 3H, H2; H3 и H4; 4,26-4,89, м, 11H, NH, 2 CHN и 4 CH2 Bn; 6,05, м, 1 H, NH; 7,10-7,20, м, 25H, аром. H.

Соединение 7 также может использоваться в реакции Уги с амином, таким как бензиламин 18, с альдегидом 19 и изонитрилом, таким как этилизоцианат 20, для получения соединений 13-17.

Это способ для осуществления синтеза терапевтических соединений (манно- и фукопептидов), которые являются ингибиторами связывания между селектином и тетрасахаридом, сиалилом-Льюисаx (sLex).

Лейкоциты играют важную роль во множестве воспалительных и иммунологических явлений. Во многих из таких явлений первые стадии представляют собой взаимодействия между эндотелиальными клетками и лейкоцитами, находящимися в кровотоке.

Исследования молекул, специфичных к поверхности клеток, вовлеченных в эти взаимодействия, показали , что лейкоциты и эндотелиальные клетки имеют на своей поверхности специфические лектины, называемые селектинами. Они представляют собой молекулы из семейства кальцийзависимых молекул, ответственные за клеточную адгезию. sLex представляет собой один из лигандов, вовлеченных в связывание между селектинами, тем самым вызывая адгезию лейкоцитов на эндотелиальной ткани, приводящую к острым формам заболеваний, таких как ревматический артроз, псориаз, рак.

Как следствие, разработка sLe x-ингибирующих молекул малого размера представляет собой привлекательный терапевтический подход.

Синтез соединения 13 (фиг.17).

Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентраций 1M.

В 25 мл колбу помещают раствор гексанала (0,081 мл; 0,675 ммоль) с раствором бензиламина 18 (0,059 мл; 0,54 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.

Затем в раствор добавляют этилизоцианоацетат 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.

Затем метанол упаривают и очистку продукта проводят хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорциях, находящихся в диапазоне от 1:9 до 2:8.

ТСХ

Rf = 0,18, элюент: этилацетат/циклогексан (2:8).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3)

-104,39 (д, 2JF-F=260,1Гц); -104,85 (д, 2 JF-F=257,9Гц); -108,61 (д, 2JF-F =255,8Гц); -108,89 (д, 2JF-F=254,7Гц); -108,95 (д, 2JF-F=260,1Гц); -112,49(д, 2JF-F=255,8Гц); -114,35 (д, 2 JF-F=254,7Гц); -116,17 (д, 2JF-F =257,9Гц).

1H-ЯМР (CDCl3 )

0,69, т, 3H, H2O, 3J H19-H20=6,9Гц; 0,90-1,10, м, 6H, 1,15, т, 5H, H1 3JН1-Н2=7,1Гц; 3,41-3,74, м, 4H; 3,78-3,99, м, 4H; 4,07, кв, 2H, H2, 3JН1-Н2 =7,1Гц; 4,36-4,55, м, 4H; 4,61-6,97, м, 8H; 6,76, т, 0,7H, H 5, 3JH4-H5=5,5Гц; 6,82, т,0,3H, H 5 ротамер, 3JH4-H5=5,3Гц; 7,00-7,26, м, 25H, НPh.

Масс спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):

M+Na = 959,6

M+K = 975,7

Синтез соединения 14 (фиг.18):

Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентраций 1M.

Раствор триметилацетальдегида (0,073 мл; 0,675 ммоль) вместе с раствором бензиламина 18 (0,059 мл; 0,54 ммоль) помещают в колбу емкостью 25 мл и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.

Затем добавляют раствор этилизоцианоацетата 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.

Метанол упаривают и очистку продукта осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорциях от 1:9 до 3:7.

Полученный продукт представляет собой желтое масло в виде двух диастереоизомеров, которые разделяют.

Анализы 1-ого диастереоизомера 14a

ТСХ

Rf = 0,70, элюент: этилацетат/циклогексан (4:6).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3 )

-105,31 (д, 2JF-F=267,0Гц); -106,69 (д, 2JF-F=267,0Гц).

1H-ЯМР (CDCl3)

0,99, с, 9H, H18; 1,16, т, 3H, H1, 3J H1-Н2=6,9Гц; 3,39-3,65, м, 4H; 3,90, дд, 2H, J=8,9Гц; 4,00-4,15, кв, 3H, H2, 3JH1-Н2=6,9Гц; 4,37, д, 1H, J=11,7Гц; 4,49, т, 2H, J=I0,7Гц; 4,69-4,97, м, 7H; 5,53, с, 1H, H7; 6,49, м, 1 H, H5; 7,08-7,27, м, 25Н, HPh.

Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):

M+Na = 945,4

Анализы 2-го диастереоизомера 14b

ТСХ

Rf = 0,65, элюент: этилацетат/циклогексан (4:6).

Данные ЯМР:

19 F-ЯМР (CDCl3)

-107,15 (д,2 JF-F=255,7Гц).

1H-ЯМР (CDCl 3)

1,02, с, 9H, H18; 1,16, т, 3Н, Н1, 3JH1-Н2=7,0 Гц; 3,52-4,00, м, 9H; 4,09, кв, 2H, H2,

J3 новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 H1-H2=7,0 Гц; 4,33-4,86, м, 8H; 4,97, дд, 2Н, Н16, Н16', 2JH16-H16' =17,3 Гц; 5,33, c, 1H, H7; 6,49, м, 1Н, Н5 ; 6,98-7,27, м, 25Н, НPh.

Масс-спектрометрия: (MALDI+):

M+Na = 945,4

Синтез соединения 15 (фиг.19)

Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентрации 1M.

Раствор 3,4,5-триметоксибензальдегида 22 (0,132 г; 0,675 ммоль) вместе с раствором бензиламина 19 (0,059 мл; 0,54 ммоль) помещают в колбу емкостью 25 мл и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.

Затем добавляют раствор этилизоцианоацетата 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.

Метанол упаривают и очистку продукта осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорции, находящейся в диапазоне от 1:9 до 3:7.

Полученный продукт представляет собой желтое масло в виде двух диастереоизомеров 15a, 15b, которые разделяют.

Анализы 1-го диастереоизомера 15a

ТСХ

Rf = 0,4l, элюент: этил ацетат/циклогексан (4:6).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3)

-111,63, с.

1H-ЯМР (CDCl3)

1,18, т, 3Н, Н1, 3JH1-Н2=7,2Гц; 3,38, т, 1 H, J=6,6Гц; 3,58, с, 9H, H17, 3,65, с, 4H; 3,93-4,14, м, 7H; 4,40-4,53, м, 3H; 4,70-4,87, м, 3H; 4,86, дд, 2H, H16, Н16', 2J H16-H16'=16,9Гц; 5,33, с, 1H; 6,38, с, 1H, H7 ; 6,43, т, 1 H, H5, 3JH4-H5=4,5Гц; 6,90-7,25, м, 27H, HPh.

Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+);

M+Na= 1055,7

Анализы 2-го диастереоизомера 15b

ТСХ

Rf = 0,32, элюент: этилацетат/циклогексан (4:6).

Данные ЯМР:

19 F-ЯМР (CDCl3)

-108,12 (д, 2 JF-F=251,9Гц); -115,19 (д, 2JF-F =251,9Гц)

1H-ЯМР (CDCl3 )

1,17, т, 3H, H1, 3J H1-H2=7,0Гц; 3,32-3,41, м, 1H; 3,65, с, 9H, H17 ; 3,70, с, 3H; 3,78-3,98, м, 5H; 4,08, кв, 4H, H2, 3JH1-H2=7,0Гц Гц; 4,32, с, 2H; 4,60, дд, 2H, J=10,54Гц; 4,67, с, 2H; 4,87, с, 1H; 5,09, с, 1H; 6,30, т, 1H, H5, 3JH4-H5=4,9Гц; 6,52, с, 2H, H7; 6,86-7,23, м, 271, HPh.

Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):

M+Na = 1055,7

Синтез соединения 16 (фиг.20)

Все реагенты разбавляют сухим метанолом для получения концентрации 1M.

В колбу емкостью 25 мл помещают раствор бензальдегида (0,059 мл; 0,54 ммоль) и раствор бензиламина 18 (0,059 мл; 0,675 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двух часов при комнатной температуре.

Затем добавляют раствор этилизоцианоацетата 20 (0,074 мл; 0,675 ммоль) и раствор гем-дифторированной D-глюкозы в качестве кислоты 7 (286 мг; 0,45 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре.

Метанол упаривают и очистку продукта осуществляют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат/циклогексан в качестве элюента в пропорции, находящейся в диапазоне от 1:9 до 3:7.

Продукт получают в виде двух диастереомеров 16a, 16b, которые разделяют.

Анализы 1-ого диастереоизомера 16a

ТСХ

Rf = 0,26, элюент: этилацетат/циклогексан (3:7).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (CDCl3 )

-111,66, с, 2F.

1 H-ЯМР (CDCl3)

1,15, т, 3H, H1 , 3JН1-Н2=7,0Гц; 3,52-3,79, м, 3H; 3,83, дд, 1H, J=4,5Гц; 3,90-4,01, м, 4H, 4,07, кв, 2H, H2 , J=7,0Гц; 4,36-4,52, м, 4H; 4,68-4,82, м, 5H; 4,94, дд, 2H, H16, 2JH16-H16'=15,8Гц; 5,20, с, 1H, H7; 6,29, т, 1H, H5, 3JН4-Н5=4,5Гц; 6,96-7,23, м, 30Н, HPh .

13C-ЯМР (CDCl3):

14,2, C1; 41,6, C4; 52,0, 61,6, C2 ; 66,2, 68,5, 71,7, 73,5, 75,1, 75,4, 75,9, 77,5, 78,6, 83,5, 96,9, т, С10, 2JС10-F=27,6Гц; 114,3, т, C9, 1JCF=262,9Гц; 126,9, 127,2, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3, 128,4, 128,5, 128,5, 128,6, 128,8, 130,0, 133,0, 136,3, 137,8, 138,0, 128,6, 165,1, т, С8, 2JС8-F =26,4Гц; 168,3; 169,7.

Масс-спектрометрия: (MALDI+):

M+Na = 965,5

M+K = 981,5

Анализы 2-го диастереоизомера 16b

ТСХ

Rf = 0,71, элюент: этилацетат/циклогексан (5:5).

Данные ЯМР:

19 F-ЯМР (CDCl3)

-107,71(д, 2 JF-F=253,1Гц); -115,09 (д, 2JF-F =253,1Гц).

1H-ЯМР (CDCl3 )

1,16, т, 3H, H1, 3J H1-H2=7,0Гц, 3,35-3,40, м, 1H; 3,51-3,70, м, 4H; 3,84-4,00, м, 5H; 4,08, кв, 2H, H2, 3JH1-H2 =7,0Гц; 4,23, с, 1H; 4,62, дд, 2H, J=9,98Гц; 4,67, с, 1H; 4,81, д, 1H, J=3,8Гц; 4,98, с, 1H; 5,08, д, 1H, H16 или H16', Н16', 2JH16-H16' =18,0Гц; 6,08, т, 1H, H5, 3JH4-H5 =4,9Гц; 6,76-6,85, м, 1H; 6,95-7,29, м, 30Н, HPh.

Масс-спектрометрия: (MALDI+):

M+Na = 965,4

M+K = 981,3

Синтез соединения 17 (фиг.21)

Первый диастереоизомер этилового эфира (2-{бензил-[2,2-дифтор-2-(3(R),4(S)-трис-бензилокси-6(R)-бензилоксиметил-2(R)-гидрокситетрагидропиран-2-ил)ацетил)амино}-2-фенилацетиламино)уксусной кислоты 16a (0,139 г; 0,147 ммоль) помещают в колбу емкостью 25 мл вместе с 6,6 мл метанола и щепоткой 10% палладия на активированном угле (Pd/C) со шпателя. После установления вакуума подсоединяют надувную камеру с водородом и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре.

Раствор фильтруют на целите, затем упаривают, получая продукт 17 в виде белых кристаллов.

Данные ЯМР:

19 F-ЯМР (CD3OD)

-108,37 (д, 2 JF-F=261,7Гц); -109,29 (д, 2JF-F =256,8Гц), -111,04 (д, 2JF-F=261,7Гц); -115,44 (д, 2JF-F=256,8Гц); -120,50, с.

1H-ЯМР (CD3OD)

1,19, т, 3H, H1, 3JH1-H2=7,1Гц; 3,39-3,52, м, 1H; 3,59-3,98, м, 7H; 4,04-4,19,м, 2H; 4,28, дд, 1H, 2J=17,7Гц; 5,22, дд, 1H, H16, H 16', Н16', 2JH16-H16' =17,7Гц; 5,67, с, 1H, H7; 6,69-7,40, м, 10H, H Ph

Масс-спектрометрия: (прямой ввод, FAB+):

M+Na = 605,0

В ряду глюкозы описывается получение амида 21 (фиг. 22).

В колбе емкостью 50 мл в атмосфере аргона сложный эфир 6 (0,193 г, 0,291 ммоль, 1 экв.) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл). Добавляют пара-метоксибензиламин 22 (0,057 мл, 0,436 ммоль, 1,5 экв.) и смесь оставляют при перемешивании в течение ночи. Затем раствор упаривают в вакууме.

Очистку осуществляют хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси циклогексан/этилацетат в пропорции девять к одному в качестве элюента.

После концентрирования продукт 21 получен в виде белого твердого продукта, выход 56 мас.% по весу.

Анализы, проведенные для подтверждения структуры полученного продукта 21, приведены ниже:

ТСХ

Rf = 0,52, элюент: этилацетат/циклогексан (3:7).

Данные ЯМР:

19F-ЯМР (282 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3)): -117,38, д, JF-F=257Гц; -121,90, д, JF-F=257Гц

1 H-ЯМР (300 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl 3))

3,3-5, м, 16H (цикл+4×OBn); 3,66, с, 3H: CH3 (OMe); 6,73, д, J=8,4Гц, 2H: 2CH (PMB); 7,07, д, J=8,4Гц, 2H: 2CH (PMB); 7,14-7,24, м, 20H: 4x5 CH (Ph).

13C-ЯМР (75,5 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3)):

43,35, CH 2(PMB); 55,68, CH3(OMe), 68,68, CH2 (C6); 73,06, CH; 73,82, 75,47, 75,67, 76,37: 4×CH2 (OBn); 77,83, CH; 78,62, CH; 83,79, CH; 96,59, дд, JС-F =28,17Гц и JС-F=26,44Гц, -CF2CH(OH)O-; 112,79, дд, JC-F=263,6Гц и JC-F=259,6Гц, CF2; 114,60, 2 СH(РМВ); 137-138 CH(Ph+PMB); 159,71, С четвертичный (C-OMe PBM); 163,32, дд, JC-F=31,6Гц и JС-F=31,0Гц, CF2CONH.

Восстановление сложноэфирной функциональной группы

Преобразованием сложноэфирной функциональной группы дифторацетилированных C-гликозидов в другие функциональные группы может быть получен широкий набор гликоконъюгатов. Была исследована реакционная способность такой новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612 -сложноэфирной функции группы дифторметиленовой группы и, в основном, ее восстановление.

Сложноэфирная функциональная группа соединения 2 (или 6) восстанавливается до функциональной группы спирта с помощью тетраборгидрида натрия (NaBH4) или литийалюминийтетрагидрида (LiAlH4 ) с получением соединения 23 (фиг.22). Затем функциональная группа спирта этого соединения окисляется до альдегидной функциональной группы с получением соединения 24 различными способами, такими как способы Сверна, Десса-Мартина.

Необходимо отметить, что непосредственное восстановление спирта до альдегида с помощью диизобутилалюминийгидрида (DIBAH) возможно на неозидных соединениях.

Восстановление сложного эфира 25 до спирта 26 (фиг. 23).

Сложный эфир 25 (30 мг; 45 нмоль; 1 экв.), тетраборгидрид натрия NaBH4 (5 мг; 134 нмоль; 3 экв.) и 5 мл этанола (EtOH) помещают в колбу емкостью 25 мл.

Раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи, а затем упаривают досуха в вакууме.

Белый осадок повторно растворяют в 10 мл воды и 10 мл дихлорметана.

Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×10 мл), органические фазы собирают, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая 24 мг спирта 26 (38 нмоль), выход 86 мас.%.

Анализы, проведенные для подтверждения структуры полученного продукта 26, приведены ниже:

ТСХ

Rf = 0,44, элюент: этилацетат/циклогексан (8:2).

Данные ЯМР:

19 F-ЯМР (282 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl 3))

-110,68, дм, 2JF-F =259,7 Гц, JF-Н не измеряется; -117,8 дм, 2 JF-F=259,7 Гц, JF-Н не измеряется

1H-ЯМР (300 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl3))

0,00, с, 6Н (2х CH3 TBDMS); 0,84, c, 9H (3х CH3 TBDMS), 3,39-4,96, м, 15Н; 7,23-7,33, м, 15H(3x5CH Ph)

13 C-ЯМР (75,5 МГц; растворитель: дейтерированный хлороформ (CDCl 3)) -DEPT 135

5,04 и -5,09, 2CH3 (TBDMS), 26,25, 3CH3 (TBDMS); 62,37, CH2 (C6); 64,16, CН2, т, 2JC-F=31 Гц (CF2CH2OH); 73,23, 74,87 и

75,64, 3×CH2 (OBn); 73,45, 74,80, 79,52 и 84,81, 4×СН (С2 и С5); 78,15, СН, дд, 2JC-F =26 и 29 Гц; 128,1-128,9, 3×5 СН (OBn).

Оценка стабильности гемфторированных гликопептидов настоящего изобретения.

Полученные в соответствии с настоящим изобретением дифторированные аналоги указанных ниже производных были подвергнуты воздействию с целью определения стабильности СН2 связи в биологически активной среде, после чего была проведена оценка их ингибиторной способности.

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

В результате оценки было обнаружено, что испытываемые два производных не подвергались распаду даже после 5 дней и исходный материал оставался неизмененным.

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

Испытание проводили в соответствии со следующей методикой.

Раствор трет-бутилового эфира гликопептид:галактоза-фенилаланин-валин (17,72 мг; 0,3 ммоль) в воде (500 мкл) добавляли в фосфатный буфер (0,07 М; рН 7, 4 мл), содержащий альфа-галактозидазу (5 звеньев) и бета-галактозидазу (6,25 звеньев) при температуре 37°С. Реакция контролировалась с помощью 19F ЯМР. Первое определение было сделано через 24 часов, затем через 48, 72, 96 и 120 часов. Никаких изменений по фторсодержащей связи не наблюдалось по результатам 19 F ЯМР и, следовательно, никакой деградации не произошло.

Экспериментальные данные исходного материала и извлеченного трет-бутилового эфира галактоза-фенилаланин-валин соединения представлены ниже:

NMR 19F (CD2 OD, 282.5 MHz)

-119,3 (d, JF-F=261 Hz); -121,0 (d, JF-F=261 Hz); -121.3 (d, JF-F =261 Hz); -122,4 (d, JF-F=261 Hz).

NMR 1H (CD3OD, 300 MHz)

0,97 (d, 6.7, 6H, 2СН3); 1.5 (s, 9H, 3СН3); 2,09-2,16 (m, 1H, CH); 1.9 (m, 2H, CH2); 3,0-3,1 (dd, 8,05 and 14,1 Hz; 1H, РhСН2); 3.2-3,3 (dd, 5,4 and 14,1 Hz, 1H, PhCH2); 3.5-3,8 (m, 4H); 4,1-4,2 (m, 2H, C HNH (Val)); 4.3 (d, 1H); 4.8 (m, 1H, CH (Phe), H 2); 7,2 (m, 5H, Har).

Подобный эксперимент проводился также и с производными глюкозы. При этом, полученные в результате испытаний данные показали такую же стабильность после 5 дней в отношении альфа- и бета-гликозидаз.

Представленные экспериментальные данные подтвердили известный из уровня техники факт, что введение атома фтора усиливает связь и таким образом продемонстрировали возможность получения стабильных полипептидов при связывании их с полимерными молекулами.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гем-дифторированное соединение формулы:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R1 представляет собой группу, содержащую алкильную цепь, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, кислотную функциональную группу или амидную группу;

R 2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта;

R3 представляет собой группу СН2OH, CH2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);

Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS.

2. Гем-дифторированное соединение общей формулы:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R5 и R6 представляют собой Н или углеродную цепь, несущую аминосложноэфирную группу, СО2СН3, аминогруппу, аминокислотную группу, бензильную группу, фенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, ОН, S-метильную группу, или

R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное кольцо, замещенное CO2СН3 в положении 2, пептидную цепь, белок;

R2 представляет собой атом водорода, либо свободную или защищенную функциональную группу спирта;

R3 представляет собой группу СН2ОН, СН2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);

Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н или бензил, Ас, TMS, TBDMS, TBDPS.

3. Способ получения гем-дифторированного соединения формулы:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

где R1 представляет собой кислотную функциональную группу, амидную группу или C(=O)NR5 R6;

R2 представляет собой атом водорода Н или свободную или защищенную функциональную группу спирта;

R3 представляет собой группу Н, СН 3, СН2OH, СН2-OGP, где GP представляет собой защитную группу, такую как алкил, бензил (Bn), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), ацетат (Ас);

Y, Y', Y'' представляют собой независимые группы OR, где R представляет собой Н, бензил, Ac, TMS, TBDMS, TBDPS;

R5 и R6 представляют собой Н или углеродную цепь, несущую аминосложноэфирную группу, СО2СН3, аминогруппу, аминокислотную группу, бензильную группу, фенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4,5-триметоксифенильную группу, ОН, S-метильную группу, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное кольцо, замещенное СО2СН3 в положении 2, пептидную цепь, белок, включающий взаимодействие лактона формулы:

новые гем-дифторированные соединения, способы их получения, и   их применение, патент № 2369612

с галогенированным производным общей формулы XCF 2CO2R8, где Х представляет собой галоген, и R8 представляет собой алкил, арил, в присутствии цинка или лантанидного производного с выделением указанного продукта и необязательно омыление указанного продукта до кислоты и последующей реакции Уги указанного продукта, кислоты и/или диоксигенированного продукта или кислоты с амином, альдегидом и изонитрилом.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное производное сахара получают в одну или несколько стадий из соответствующего коммерчески доступного сахара.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что за указанным взаимодействием следует деоксигенирование.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что R8 группа включает сложноэфирную функциональную группу, которая восстанавливается до спирта.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что R 8 группа включает в себя сложноэфирную функциональную группу, которая либо восстанавливается до спирта и затем окисляется до альдегида или полуацеталя, либо непосредственно восстанавливается до альдегида.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2369612

patent-2369612.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07H15/18 ациклические радикалы, замещенные карбоциклическими кольцами

Класс C07F7/18 соединения, содержащие одну или несколько связей C-Si , а также одну или несколько связей C-O-Si 

Патенты РФ в классе C07F7/18:
связующее на основе блокированного меркаптосилана -  патент 2524952 (10.08.2014)
кремнийцинкосодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующий и антибактериальной активностью -  патент 2520969 (27.06.2014)
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
способ получения стимулятора апоптоза авт-263 -  патент 2514935 (10.05.2014)
триалкоксисиланы, способ получения катодной обкладки на основе полиэтилендиокситиофена с силановым подслоем и оксидный конденсатор с такой катодной обкладкой -  патент 2500682 (10.12.2013)
противоопухолевые соединения -  патент 2493147 (20.09.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
способ получения глицидилоксиалкилтриалкоксисиланов -  патент 2473552 (27.01.2013)
способ получения термостабилизатора для резины -  патент 2470033 (20.12.2012)
способ получения кремнийфурансодержащего мономера -  патент 2470027 (20.12.2012)

Класс C07H7/02 ациклические радикалы

Класс C09K3/00 Материалы, не отнесенные к другим рубрикам

Патенты РФ в классе C09K3/00:
полимерная композиция для герметизации пьезокерамических приемоизлучающих гидроакустических устройств -  патент 2529542 (27.09.2014)
прямая заливка -  патент 2528845 (20.09.2014)
способ поэтапного получения противообледенительной жидкости с загустителем -  патент 2526378 (20.08.2014)
светочувствительная полимерная композиция, способы получения структуры и головка для подачи жидкости -  патент 2526258 (20.08.2014)
непрерывный способ получения отверждаемых влагой полиуретановых герметиков и адгезивов -  патент 2525912 (20.08.2014)
фотополимеризующаяся композиция для одностадийного получения полимерного нанопористого материала с гидрофобной поверхностью пор, нанопористый полимерный материал с селективными сорбирующими свойствами, способ его получения, способ одностадийного формирования на его основе водоотделяющих фильтрующих элементов и способ очистки органических жидкостей от воды -  патент 2525908 (20.08.2014)
способ поэтапного получения композиции загустителя противообледенительной жидкости и композиция загустителя -  патент 2525553 (20.08.2014)
абразивное зерно на основе циркониевого корунда -  патент 2523473 (20.07.2014)
антигололедная композиция (варианты) и способ ее изготовления -  патент 2523470 (20.07.2014)
осланцевание -  патент 2523317 (20.07.2014)

Класс A23L1/30 содержащие добавки

Патенты РФ в классе A23L1/30:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
синергетическая смесь бета-галактоолигосахаридов с бета-1,3 и бета-1,4/1,6 связями -  патент 2529160 (27.09.2014)
нуклеиноваяя кислота, обладающая активностью гена фосфатазы фосфатидной кислоты (варианты), белок, рекомбинантный вектор, трансформант и способ получения композиции жирной кислоты -  патент 2528875 (20.09.2014)
биологически активная добавка к пище -  патент 2528438 (20.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
продукт для хранения лиофилизированных молочно-кислых бактерий, смешанных с порошком для раствора для пероральной регидратации -  патент 2527515 (10.09.2014)
биологически активная добавка к пище для профилактики заболеваний остеопорозом -  патент 2527042 (27.08.2014)
пробиотический сокосодержащий напиток -  патент 2525927 (20.08.2014)
биологическая активная добавка к пище "апиферрум" -  патент 2525763 (20.08.2014)

Класс A61K8/60 сахара; их производные

Патенты РФ в классе A61K8/60:
неводные однотубные композиции отбеливающего средства чистки зубов, способы их использования и получения -  патент 2526906 (27.08.2014)
композиция зубной пасты -  патент 2505283 (27.01.2014)
композиция ополаскивателя для полости рта -  патент 2500384 (10.12.2013)
косметическая композиция для изготовления средств по уходу за волосами -  патент 2491913 (10.09.2013)
композиции для лечения волос -  патент 2487700 (20.07.2013)
конечные продукты гликирования в качестве действующих веществ -  патент 2485935 (27.06.2013)
очищающее средство для кожи и рук с гидрофильными смягчающими средствами -  патент 2472488 (20.01.2013)
способ оптимизации состояния глазной поверхности перед рефракционными вмешательствами -  патент 2468770 (10.12.2012)
способ оптимизации состояния глазной поверхности после повторных рефракционных вмешательств -  патент 2467729 (27.11.2012)
способ оптимизации состояния глазной поверхности после первичного рефракционного вмешательства -  патент 2467728 (27.11.2012)

Класс A61K8/63 стероиды; их производные

Класс A61K31/7028  соединения, содержащие сахаридные радикалы, присоединенные к несахаридным соединениям гликозидными связями

Патенты РФ в классе A61K31/7028:
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
дейтерированные бензилбензольные производные и способы применения -  патент 2509773 (20.03.2014)
способ лечения и профилактики осложнений в полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой -  патент 2506080 (10.02.2014)
средство, ингибирующее множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток -  патент 2494742 (10.10.2013)
композиционный препарат для лечения пневмонии поросят -  патент 2487709 (20.07.2013)
приготовление пригодной для хранения суспензии жизнеспособных яиц глистов -  патент 2483740 (10.06.2013)
глюкозинолаты и бета-тиоглюкозидазы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой -  патент 2477126 (10.03.2013)
новые аминогликозидные антибиотики -  патент 2458931 (20.08.2012)
новые бензилзамещенные производные 1,4-бензотиепин-1,1-диоксида -  патент 2456282 (20.07.2012)
лечение и профилактика заболеваний и инфекций свиней и домашней птицы -  патент 2454230 (27.06.2012)

Класс A61K31/7056  содержащие пятичленные кольца с азотом в качестве гетероатома

Патенты РФ в классе A61K31/7056:
новые 5-модифицированные пиримидиновые нуклеозиды - ингибиторы роста mycobacterium tuberculosis -  патент 2517173 (27.05.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой -  патент 2512824 (10.04.2014)
фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения -  патент 2498806 (20.11.2013)
состав для топического применения, содержащий микросферы адапалена и клиндамицин -  патент 2497515 (10.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
органические соединения -  патент 2489439 (10.08.2013)
моносебацинат производного пиразола -  патент 2482122 (20.05.2013)
стабилизированная композиция местного применения, обладающая противоугревым и антибиотическим действием -  патент 2481845 (20.05.2013)
фармацевтическая композиция для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ ее получения -  патент 2479305 (20.04.2013)
способ лечения хронического вирусного гепатита с препаратами в липосомальной форме -  патент 2475263 (20.02.2013)

Класс A61K38/00 Лекарственные препараты, содержащие пептиды

Патенты РФ в классе A61K38/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции для усиления антибактериальной активности миелопероксидазы и способы их применения -  патент 2529799 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
модифицированный фактор виллебранда с удлиненным полупериодом существования in vivo, его применения и способы получения -  патент 2528855 (20.09.2014)
применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия -  патент 2528741 (20.09.2014)

Класс A61K8/30 содержащие органические соединения

Патенты РФ в классе A61K8/30:
средство для стимуляции синтеза белков теплового шока hsp 70 в клетках человека и животных; косметическое средство для стимуляции репаративных процессов; косметическое средство для снижения побочных эффектов агрессивных косметологических процедур; биологически активная добавка; пищевой продукт; способ снижения побочных эффектов агрессивных косметологических процедур -  патент 2495928 (20.10.2013)
композиция антиперспиранта/дезодоранта -  патент 2491912 (10.09.2013)
средство для ухода за кожей головы и волосами в виде шампуня -  патент 2486889 (10.07.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
способ очистки и дезинфекции съемных зубных протезов -  патент 2481818 (20.05.2013)
композиция с красящим веществом для указания степени покрытия -  патент 2465888 (10.11.2012)
способ увеличения устойчивости аромата антиперспирантной/дезодорантной композиции -  патент 2455976 (20.07.2012)
косметическое средство на основе сухого молока -  патент 2455973 (20.07.2012)
косметическое средство для формирования художественного образа (варианты) -  патент 2438647 (10.01.2012)
соединения для лечения заболеваний, опосредованных липазой -  патент 2420513 (10.06.2011)

Класс A61K31/7042 Соединения, содержащие сахаридные радикалы и гетероциклические кольца

Патенты РФ в классе A61K31/7042:
способ получения 1- -d-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида -  патент 2480218 (27.04.2013)
антитромботические двойные ингибиторы, включающие биотиновую метку -  патент 2434876 (27.11.2011)
получение полифункциональных сульфатированных производных на основе порошковой целлюлозы, обладающих антикоагулянтной активностью -  патент 2430729 (10.10.2011)
новые производные морфина -  патент 2426736 (20.08.2011)
способ профилактики гнойных осложнений послеоперационных ран и лечения инфицированных послеоперационных ран без нагноения -  патент 2394602 (20.07.2010)
конденсированные гетероциклические производные, содержащие их медицинские композиции и их медицинское применение -  патент 2387663 (27.04.2010)
способ лечения хронической артериальной недостаточности -  патент 2372088 (10.11.2009)
способы и композиции для лечения ожирения, инсулинзависимых заболеваний и гиперхолестеринемии -  патент 2359689 (27.06.2009)
новые гетероциклические фторгликозидные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение -  патент 2339641 (27.11.2008)
ингибиторы нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз -  патент 2330042 (27.07.2008)


Наверх