ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

стереоселективный способ получения клопидогреля

Классы МПК:C07D495/04 орто-конденсированные системы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):РАТИОФАРМ ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-12-03
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Iа), являющегося замедлителем агрегации тромбоцитов

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

где Х представляет собой атом галогена. Способ включает взаимодействие соединения формулы (II)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

где Х имеет вышеуказанное значение и Y и Z независимо друг от друга являются уходящими группами, с оптически активным аминоспиртом с образованием смеси диастереомеров. Технический результат - разработка нового эффективного способа получения биологически активного соединения, 8 н. и 40 з.п. ф-лы.

Рисунки к патенту РФ 2369610

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

Текст описания приведен в факсимильном виде. стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения общей формулы (Iа)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

в котором Х является атомом галогена, или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, включающий стадию, в которой соединение формулы (II)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

в котором X, как определено выше, и Y и Z, каждый из них независимо, представляет уходящую группу, реагирует с оптически активным аминоспиртом, чтобы сформировать первую смесь диастереомеров; в котором оптически активный аминоспирт имеет формулу (III)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

в котором А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и R1 и R2 обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R1 и R2 образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из C16-алкильных остатков, С26-алкенильных остатков, C16 -алкоксильных остатков, С610-арильных остатков, С510-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С38-циклоалкильных остатков, С 28-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы; в котором первая смесь диастереомеров представляет собой смесь диастереомеров (IVa) и (IVb), в которой желательный диастереомер обогащен:

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

в котором X, Z, A*, R1 и R 2, как определено выше; и первая смесь диастереомеров далее реагирует с соединением формулы (V)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

или с соединением формулы (VII)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

чтобы сформировать вторую смесь диастереомеров, в которой желательный диастереомер обогащен, в котором вторая смесь диастереомеров представляет собой смесь диастереомеров (VIa) и (VIb) или диастереомеров (VIIIa) и (VIIIb)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

и соединение формулы (Iа) получают реакцией переэтерификации из второй смеси диастереомеров (VIa) и (VIb) произвольно после отделения желательного диастереомера;

или соединение формулы (Iа) получают реакцией замыкания цикла и реакцией переэтерификации второй смеси диастереомеров (VIIIa) и (VIIIb) произвольно после отделения желательного диастереомера.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение второй смеси диастереомеров в соединение формулы (Iа) включает переэтерификацию в присутствии Ti- или Si-катализатора.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что Ti-катализатор является продуктом реакции этиленгликоля и титан(IV) алкоксида, а Si-катализатор является хлорированным диоксидом кремния.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение второй смеси диастереомеров в соединение формулы (Iа) включает переэтерификацию в присутствии катализатора, который является галогенидом переходного металла первой или второй побочной группы Периодической таблицы элементов.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что катализатор выбран из ZnX2 , Cu2Х2, CuХ2, AgX, AuX, AuХ 3, CdX2, Hg2X2, CoХ 2 и HgX2, причем Х представляет собой галоидный ион, выбранный из фторида, хлорида, бромида или йодида.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что катализатором является хлорид цинка.

7. Способ по любому из пп.4-6, отличающийся тем, что переэтерификацию проводят в присутствии органического основания.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в первой смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 2:1 или выше.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в первой смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 3:1 или выше.

10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что продукт реакции между соединением формулы (II)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

и оптически активным аминоспиртом нагревают с кетоном с обратным холодильником.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что во второй смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 3:1 или выше.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что во второй смеси диастереомеров отношение одного диастереомера ко второму диастереомеру составляет 9:1 или выше.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что из второй смеси диастереомеров отделяют один диастереомер, который затем подвергают дальнейшему превращению в соединение формулы (Iа).

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что вторую смесь диастереомеров без предварительного отделения одного диастереомера превращают в смесь соединений (Iа)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

и (Ib)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

в которых X, как определено выше, и затем из смеси соединений формул (Ia) и (Ib) выделяют соединение (Ia), которое при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что выделение соединения формулы (Ia) из смеси соединений формулы (Ia) и (Ib) предусматривает добавление неорганической кислоты к смеси, осаждение и отделение соли рацемата соединений формулы (Ia) и (Ib), добавление еще одной неорганической кислоты к маточной жидкости и осаждение и отделение соли соединения формулы (Ia).

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что диастереомеры второй смеси диастереомеров преобразуют в соль дикарбоновой кислоты, которую затем подвергают переэтерификации в смесь соединений формулы (Ia) и (Ib).

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что дикарбоновая кислота является малеиновой кислотой.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что Х является атомом хлора.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что остатки R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга C16-алкильный остаток, С610-арильный остаток, С 510-гетероарильный остаток, С3 8-циклоалкильный остаток или С28 -гетероциклоалкильный остаток или образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, насыщенное или однократно ненасыщенное кольцо с 3-8 атомами углерода, которое при необходимости может быть замещено C16-алкильный группой или атомом галогена и наряду с атомом азота может содержать еще 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов серы, атомов азота и атомов кислорода.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что остаток НО-А* представляет остаток формулы

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

в котором каждый из остатков R3-R 6 независимо друг от друга обозначают атомы водорода или углеводородный остаток с 1-20 атомами углерода, который может иметь до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и может иметь до 5 заместителей, выбранных из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или два остатка R3-R6 могут формировать 5- или 10-членные насыщенные или ненасыщенные кольца с остатком R1 или R2, которые в дополнение к атому азота произвольно содержат 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, как элементов кольца, и которые могут иметь до 5-и заместителей, выбранных из С1 6-алкильных остатков, С26-алкенильных остатков, С16-алкоксильных остатков, С610-арильных остатков, С510-гетероарильных остатков, С3 8-циклоалкильных остатков, С28-гетероциклоалкильных остатков, атомов галогена, гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и в котором n обозначает целое число от 1 до 3.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что остатки R5 и R6 независимо выбраны из водорода и C16-алкильных остатков.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что только один из остатков R5 и R6 отличен от атома водорода.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что все остатки R5 и R 6 являются атомами водорода.

24. Способ по п.20, отличающийся тем, что показатель n равен 1 или 2.

25. Способ по п.20, отличающийся тем, что остаток R3 представляет собой C16-алкильный, С6 10-арильный, С510-гетероарильный, C2-C8-гетероциклоалкильный или С38-циклоалкильный остаток.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что остаток R3 представляет собой C16-алкильный остаток.

27. Способ по п.20, отличающийся тем, что остаток R4 представляет собой атом водорода.

28. Способ по п.20, отличающийся тем, что остаток R3 соединен с остатком R2 в кольцо, которое имеет 5-10 кольцевых атомов и которое наряду с атомом азота, с которым связан остаток R2, может иметь 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, и которое может быть насыщенным или однократно либо двукратно ненасыщенным и может иметь 1-3 заместителя, выбранных из С16-алкильных остатков, С610-арильных остатков, С510 -гетероарильных остатков, С38-циклоалкильных остатков, С28-гетероциклоалкильных остатков и атомов галогена.

29. Способ по п.1, отличающийся тем, что остаток НО-А* представляет остаток формулы

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

или

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

Y1 является остатком

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

и Y2 является остатком

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

в котором R9 и R10 независимо друг от друга выбраны из атомов водорода и C1 6-алкильных остатков, а остатки R7 и R8 представляют собой группы, препятствующие свободному вращению обеих фенильных групп относительно друг друга, R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, С14-алкоксиостатки, атомы галогена, цианоостатки, C16-алкоксикарбонильные остатки или C16-алкильные остатки, или R11 и R12 вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, образуют конденсированную кольцевую структуру, выбранную из 1,3-бензодиоксолиловой, стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 -нафтиловой, стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 -нафтиловой, тетрагидронафтиловой, бензимидазоловой и бензтриазолиловой структуры, m представляет собой целое число от 0 до 2, и p равно 1 или 2.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что один из остатков R7 и R8 выбран из C16-алкильной группы, атома галогена и цианогруппы, а второй остаток выбран из разветвленной С3 6-алкильной группы, предпочтительно из трет-бутильной группы, атома галогена и цианогруппы.

31. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (III)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

является соединением формулы

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

в которой Y2 имеет приведенное в п.29 значение, R1 имеет приведенное в п.20 значение и группа

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

представляет собой 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота при необходимости содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца, и которое может иметь до 5 заместителей, выбранных из C16-алкильных остатков, С26-алкенильных остатков, С 16-алкоксильных остатков, С6 10-арильных остатков, С510-гетероарильных остатков, С38-циклоалкильных остатков, C2-C8-гетероциклоалкильных остатков, атомов галогена, гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп.

32. Способ по п.31, отличающийся тем, что группа

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

представляет собой группу

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

33. Смесь диастереомеров (IVa)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

и (IVb)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

в которой Х является атомом галогена, Z является уходящей группой, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и R1 и R2 обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков

R1 и R2 образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из С16-алкильных остатков, С26-алкенильных остатков, С 16-алкоксильных остатков, С6 10-арильных остатков, С510-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С38-циклоалкильных остатков, С2-C8-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы.

34. Смесь по п.33, отличающаяся тем, что отношение между диастереомером (IVa) и диастереомером (IVb) составляет 2:1 или выше.

35. Смесь по п.34, отличающаяся тем, что отношение между диастереомером (IVa) и диастереомером (IVb) составляет 3:1 или выше.

36. Соединение формулы (IVa)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

в котором Х является атомом галогена, Z является уходящей группой, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных: единиц, и R 1 и R2 обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R1 и R2 образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из С16-алкильных остатков, С26-алкенильных остатков, С16-алкоксильных остатков, С610 -арильных остатков, С510-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С38-циклоалкильных остатков, С28-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы.

37. Смесь диастереомеров (VIa)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

и (VIb)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

в которой Х является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и

R1 и R2 обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R1 и R2 образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из

С16-алкильных остатков, С26 -алкенильных остатков, C16-алкоксильных остатков, С610-арильных остатков, С 510-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С 38-циклоалкильных остатков, C2-C 8-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

38. Смесь по п.37, отличающаяся тем, что диастереомеры находятся в виде солей малеиновой, фумаровой или щавелевой кислот.

39. Смесь по п.38, отличающаяся тем, что соотношение между диастереомером (VIa) и диастереомером (VIb) составляет 3:1 или выше.

40. Смесь по п.39, отличающаяся тем, что содержит 98% или выше диастереомера (VIa) и 2% или ниже диастереомера (VIb).

41. Соединение формулы (VIa)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

в котором Х является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и

R1 и R2 обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R1 и R2 образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из

С16-алкильных остатков, С26 -алкенильных остатков, С16-алкоксильных остатков, С610-арильных остатков, С 510-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С 38-циклоалкильных остатков, С2 8-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

42. Соединение по п.41, отличающееся тем, что выполнено в виде соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты или соли щавелевой кислоты.

43. Смесь диастереомеров (VIIIa)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

и (VIIIb)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610 ,

в которой X является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц,

и R1 и R2 обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R1 и R2 образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое, наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из

С16-алкильных остатков, С 26-алкенильных остатков, С1 6-алкоксильных остатков, С610-арильных остатков, С510-гетероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С38-циклоалкильных остатков, С 28-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

44. Смесь по п.43, отличающаяся тем, что диастереомеры находятся в виде соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты или соли щавелевой кислоты.

45. Смесь по п.44, отличающаяся тем, что соотношение между диастереомером (VIIIa) и диастереомером (VIIIb) составляет 3:1 или выше.

46. Смесь по п.45, отличающаяся тем, что состоит на 98% или выше из диастереомера (VIIIa) и 2% или ниже из диастереомера (VIIIb).

47. Соединение формулы (VIIIa)

стереоселективный способ получения клопидогреля, патент № 2369610

в котором Х является атомом галогена, А* представляет углеводородный остаток с 1-30 атомами углерода, который может содержать до 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и атомов галогена, и который может быть замещен 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, и который имеет одну или несколько оптически активных единиц, и

R1 и R2 обозначают независимо атомы водорода или углеводородные остатки с 1-20 атомами углерода, которые могут иметь до 4 гетероатомов каждый, выбранных из атомов азота, кислорода, серы и галогена, и которые можно заместить 5-ю заместителями, выбранными из гидроксильных групп, оксогрупп, цианогрупп и нитрогрупп, или один или оба из остатков R1 и R2 образуют с атомом углерода или гетероатомом остатка А* 5- или 10-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое наряду с атомом азота, при необходимости, может произвольно содержать еще 1-3 дополнительных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в качестве звеньев кольца, и которое может иметь до 5-и заместителей, выбранных из

С16-алкильных остатков, С26 -алкенильных остатков, C16-алкоксильных остатков, С610-арильных остатков, С 510-гегероарильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или атомов серы, С 38-циклоалкильных остатков, С2 8-гетероциклоалкильных остатков, имеющих один или несколько атомов азота, кислорода и/или серы, атомы галогена, гидроксильные группы, оксогруппы, цианогруппы и нитрогруппы или их соли.

48. Соединение по п.47, отличающееся тем, что выполнено в виде соли малеиновой кислоты, соли фумаровой кислоты или соли щавелевой кислоты.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2369610

patent-2369610.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D495/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D495/04:
получение дигидротиено[3,2-d]пиримидинов и промежуточных продуктов, применяющихся для их синтеза -  патент 2528340 (10.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
производные индола, подходящие для визуализации нейровоспаления -  патент 2512288 (10.04.2014)
бензопирановые и бензоксепиновые ингибиторы рi3k и их применение -  патент 2506267 (10.02.2014)
ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека -  патент 2503679 (10.01.2014)
замещенные гетероциклом пиперазинодигидротиенопиримидины -  патент 2500681 (10.12.2013)
ингибиторы активности протеинтирозинкиназы -  патент 2498988 (20.11.2013)
ингибиторы активности протеинтирозинкиназы -  патент 2495044 (10.10.2013)


Наверх