Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

полиморфная модификация а ибандроната

Классы МПК:C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 
A61K31/66  соединения фосфора
A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-01-24
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической полиморфной модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) формулы 1, применяемого для контролирования гиперкальциемии.

полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617

Технический результат - получение новой кристаллической модификации биологически активного соединения. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл. полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617

Рисунки к патенту РФ 2368617

полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617

Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) следующей формулы:

полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617

и способам ее получения.

Ибандронат является одним из наиболее эффективных лекарственных средств против резорбции кости, которое непосредственно ингибирует активность остеокластов и представляет собой эффективное фармакологическое средство для контролирования гиперкальциемии. Ибандронат связывается с гидроксиапатитом в кальцифицированной костной ткани, придавая ему устойчивость к гидролитическому разложению, протекающему с участием фосфатов и, таким образом, ингибирует как обычную, так и аномальную резорбцию кости. Это лекарственное средство увеличивает массу кости, снижает риск переломов и, следовательно, особенно подходит для лечения заболеваний костной ткани и нарушений метаболизма кальция, например, таких как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) (ЕР-А 0252504).

Было обнаружено, что ибандронат может существовать в различных полиморфных модификациях.

Одна из полиморфных модификаций ибандроната, которая далее в тексте настоящей заявки обозначается как полиморфная модификация А, была идентифицирована как термодинамически более стабильная, в то время как вторая полиморфная модификация ибандроната, которая далее в тексте обозначается как полиморфная модификация В, легче выделяется в процессе получения.

Способность соединения существовать в виде более чем одной кристаллической модификации называется полиморфизмом, и такие различные кристаллические модификации известны как "полиморфные модификации " или "полиморфы". Полиморфизм влияет на многие свойства лекарственного средства в твердом состоянии. Различные кристаллические модификации соединения могут в значительной степени отличаться друг от друга по разным физическим свойствам, что может непосредственно влиять, например, на их растворимость. Полиморфизм обнаружен у некоторых органических соединений.

Всесторонний анализ полиморфизма у молекулярных кристаллов, в том числе используемых в фармацевтике, приведен, например, в H.G.Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G. Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999, и в Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999.

Целью настоящего изобретения является специфичное выделение и установление характеристик полиморфной модификации А ибандроната и разработка способа получения полиморфной модификации А ибандроната.

Указанная цель достигается посредством идентификации кристаллической полиморфной модификации А ибандроната и также разработкой способа ее получения, что представлено в формуле изобретения.

Если специально не указано иное, то для определения значения и объема различных используемых терминов в тексте настоящей заявки используют указанные ниже термины.

Термин "полиморфная модификация А ибандроната" относится к к полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, как определено в формуле изобретения и в описании настоящего изобретения.

Термин "кристаллическая полиморфная модификация" относится к кристаллической модификации, которая может быть охарактеризована с использованием аналитических методов, например, таких как порошковая рентгеновская дифракция, ИК-спектроскопия и рамановская спектроскопия.

Термин ИК означает инфракрасный.

Описание чертежей

На фиг.1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 1.

На фиг.2 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.

На фиг.3 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.

На фиг.4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 2.

На фиг.5 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.

На фиг.6 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована с использованием рентгеновской порошковой дифрактограммы, на которой присутствуют характеристические максимумы при углах 2-тета, приблизительно при

Угол 2-тета Интенсивность [%]
10,2° 0,6
11,5°0,7
15,7° 1,6
19,4°1,9
26,3° 3,3

Угол 2-тета указывается с погрешностью ±0,2 (указано в градусах), 2-тета представляет угол отражения в соответствии с законом Брэгга. Отражение при угле скольжения (угле между падающим лучом и поверхностью) полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 приводит к отражению при угле 2полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 по отношению к направлению падающего луча.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно охарактеризована посредством рентгеновской порошковой дифрактограммы, которая показана на фиг.1.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством ИК-спектра поглощения, в котором имеются характеристические максимумы приблизительно при следующих значениях длин волновых чисел, см-1:

Полосы [см-1 ]полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
3678полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
3164полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
2854полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1377полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1288полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1157полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1094полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1069полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1035полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
966полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
951полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
933полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
903полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
760полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
723полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617

Термин приблизительно в данном контексте означает, что значения, указанные в

см-1, могут различаться приблизительно на ±4 см-1.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована ИК-спектром поглощения, приведенным на фиг.2.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно описана с использованием рамановской вибрационной спектроскопии. В рамановском спектре имеются следующие характеристические полосы, приблизительно при следующих значениях, см-1:

Полоса [см-1 ]полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
2950полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
2927полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
2889полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
2851полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1460полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1443полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1308полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1137полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1056полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
1024полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
954полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
904полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
839полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
761полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
678полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617

Термин приблизительно в данном контексте означает, что значения, указанные в

см-1, могут различаться на ±8 см-1.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством рамановского спектра, приведенного на фиг.3.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, описанная выше, может быть дополнительно охарактеризована величиной растворимости в воде, составляющей приблизительно 278 г/л при 25°С.

Способ согласно настоящему изобретению характеризуется кристаллизацией мононатриевой соли или моногидрата 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, полиморфной модификации или смеси полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 50°С до 70°С, в полярном растворителе.

В качестве полярного растворителя предпочтительно используют воду.

Предпочтительно кристаллизация происходит в воде при температуре, составляющей приблизительно 60°С.

Для инициирования кристаллизации может быть добавлен полярный апротонный растворитель.

Подходящий полярный апротонный растворитель представляет собой ацетон.

Целесообразно поддерживать температуру кристаллизации в течение от 15 минут до 120 минут.

Исходный продукт для осуществления способа согласно настоящему изобретению может представлять собой либо мононатриевую соль 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученную в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, либо кристаллическую полиморфную модификацию В ибандроната, которую, например, получают в соответствии со ссылочным примером 2, или смесь кристаллической полиморфной модификации В ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией А ибандроната.

Исходный продукт может быть либо растворен в полярном растворителе при приблизительно комнатной температуре и затем подогрет до температуры кристаллизации или в качестве альтернативы может быть растворен при более высокой температуре и затем охлажден до температуры кристаллизации, как указано выше.

Остаточный этанол, который может присутствовать после осуществления способа получения (в соответствии со ссылочным примером 1), может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.

Кристаллизация, как правило, происходит спонтанно, но также может быть инициирована добавлением кристаллов полиморфной модификации А ибандроната.

Полученную таким образом суспензию кристаллов, как правило, охлаждают при перемешивании до завершения кристаллизации, а затем фильтруют.

Весь процесс кристаллизации может быть проконтролирован в отношении температуры, периодов нагревания и охлаждения с использованием оборудования, известного специалисту в данной области техники.

Отделение целевой полиморфной модификации может быть осуществлено с использованием методов фильтрации, известных из предшествующего уровня техники. Как правило, полученный остаток промывают полярным растворителем, который используется для кристаллизации, предпочтительно смесью воды и ацетона в соотношении приблизительно 1:1 (об./об.).

Сушку кристаллической полиморфной модификации А ибандроната предпочтительно осуществляют при температуре от 40°С до 80°С в течение приблизительно от 9 часов до 72 часов при нормальном или при пониженном давлении.

Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната согласно настоящему изобретению может быть получена с содержанием кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, составляющим по меньшей мере 80%.

В качестве альтернативы кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть получена с использованием темперирования (термической обработки) влажной мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученной в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, или кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, например, которую получают в соответствии со ссылочным примером 2, или из смеси кристаллической полиморфной модификации В ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией А ибандроната при температуре, составляющей от 30°С до 90°С.

Остаточный этанол, который может остаться после осуществления способа (в соответствии со ссылочным примером 1) может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.

Термин "влажный" в данном контексте означает, что исходные продукты содержат некоторое количество воды, как правило, приблизительно 10% воды.

Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтически активного соединения, которое действует как эффективное средство против резорбции кости, непосредственного ингибирует активность остеокластов и таким образом увеличивает массу кости. В соответствии с этим указанная полиморфная модификация может быть использована для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с костной системой и метаболизмом кальция, например, такими как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.

Настоящее изобретение также относится к кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активного соединения.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Измерение порошковой рентгеновской дифракции

Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют на дифрактометре «Bruker D8 Advance AXS» (геометрия - Брэгг-Брентано; излучение - СuКполиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 в диапазоне углов 2полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 = от 2° до 40°; Сu - второй монохроматор; с шагом сканирования, составляющим 0,02°, и при времени сканирования, составляющем, например, 4,0 с для одного шага). Образцы массой приблизительно 500 мг помещают в держатель и подвергают воздействию СuКполиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 -излучения. Излучение после дифракции на кристаллической решетке превращают в электронные сигналы с использованием сцинтилляционного счетчика и обрабатывают полученные данные, используя пакет программного обеспечения "Diffrac plus". Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.1 и 4.

Регистрация ИК-спектров

ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде пленки суспензии в нуйоле, состоящей из приблизительно 15 мг образца в приблизительно 15 мг нуйола, между двумя пластинами из хлорида кальция. Измерения осуществляют на ИК-спектрометре с преобразованием Фурье (IFS55 («Bruker») или на аналогичном приборе), регистрируют спектры пропускания (разрешающая способность 4 см, детектор DTGS). ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.2 и 5.

Регистрация рамановских спектров

Рамановские спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде порошка массой приблизительно 20 мг, который помещают в стеклянную ампулу (укороченные ампулы для ЯМР). Измерения проводят, используя оборудование фирмы «Nicolet» для рамановской спектрометрии с преобразованием Фурье в комбинации со спектрометром «Magna 860» («Nicolet») с рассеиванием при 90°, детектор InGaAs. Параметры измерения: разрешающая способность 8 см-1, мощность лазера 0,95 Вт, количество сканов 300. Рамановские спектры с преобразованием Фурье индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.3 и 6.

Измерение растворимости

Растворимость индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната измеряют для различных растворов. Приблизительно 10 г соответствующей полиморфной модификации А или В суспендируют в трех различных буферных растворах при рН 2, рН 4 (буфер «Titrisol», цитрат/HCl), при рН 7 (метенамин-буфер, НСl) или в воде. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 часов при 25°С и затем дополнительно выдерживают в течение 24 часов без перемешивания при той же температуре. Растворимость рассчитывают посредством титрования по следующей методике.

Остаток отфильтровывают, берут 2 мл фильтрата, добавляют 5 мл раствора «Titriplex III» и разбавляют водой до 100 мл. Затем 2 мл этого раствора добавляют к приблизительно 0,1 мл индикатора ксиленовый оранжевый и доводят значение рН до 6,5 посредством добавления небольшими порциями метенаминового буферного раствора или 0,1 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор сразу же титруют, используя комплекс Th-DCTA-ксиленовый оранжевый, до тех пор, пока окраска не изменится от оранжевой до красновато-фиолетовой. Конечную точку фиксируют спектрофотометрически.

Полученные результаты приведены в следующей таблице.

полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 Растворимость полиморфной модификации А, [г/л] Растворимость полиморфной модификации В, [г/л]*
рН 2 280274
рН 4 276278
рН 7 292299
вода 278279
* при по меньшей мере частичной конверсии в полиморфную модификацию А

Ссылочный пример 1

Получение мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты

250 г (1,19 моль) гидрохлорида N-метил-N-пентил-полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 -аланина, 233 г (2,84 моль) фосфорной кислоты, 151 мл (1,65 моль) оксихлорида фосфора и 900 мл диэтилкарбоната нагревают ступенчато до 80°С. Через 2 часа проведения реакции при продолжающемся нагревании полученную смесь охлаждают до 60°С и добавляют 1733 мл деминерализованной воды, а затем проводят азеотропную отгонку диэтилкарбоната/воды при температуре от 90 до 101°С. Добавляют 358 мл деминерализованной воды, полученную смесь кипятят с обратным холодильником и отгоняют воду. Добавляют 316 мл деминерализованной воды и второй раз отгоняют воду. В заключение добавляют 2040 мл деминерализованной воды и полученный остаток охлаждают до 24°С. Величину рН доводят при 23°С раствором гидроксида натрия (50%) до значения 4,4. После этого добавляют 1100 мл этанола для начала кристаллизации. Полученную суспензию перемешивают в течение 8 часов при температуре от 21 до 22°С. Затем твердое вещество отделяют, промывают, используя 344 мл холодной смеси этанол/деминерализованная вода (в соотношении 7/5, об./об.), затем 344 мл смеси ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 5/2, об./об.) и высушивают при 60°С. Получают 315,6 г (выход 73,7%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветных кристаллов.

Анализ (комплексометрическое титрование): 100,6% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).

Остаточный растворитель: 2,3% этанола (ГХ - газовая хроматография), 3,9% воды (KF - по Фишеру).

Ссылочный пример 2

Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната

Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор подогревают до 35°С и добавляют 190 мл ацетона в течение 20 минут. После этого полученную смесь охлаждают до полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617 25°С при перемешивании до завершения кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар в течение 12 часов при 40°С и 24 часов при 60°С.

Выход: 81%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.4).

Пример 1

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната

Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды при приблизительно 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 минут. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А. После кристаллизации полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь 50 мл ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.

Выход: 75%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).

Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).

Пример 2

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната

Растворяют 150 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 185 мл деминерализованной воды при приблизительно 90°С. Затем раствор охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 30 минут. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната. Полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь (50 мл) ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.

Выход: 80%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).

Пример 3

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната

Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды приблизительно при 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования полученный фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 минут. Инициируют кристаллизацию посредством добавления кристаллической полиморфной модификации А ибандроната. После кристаллизации добавляют смесь деминерализованная вода/ацетон (290 мл/518 мл), предварительно нагретую до 50°С, при перемешивании. После этого полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь 50 мл ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.

Выход: 85%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).

Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).

Пример 4

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната

Растворяют 100 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 304 мл деминерализованной воды, подогретой до 60°С, и затем фильтруют. К полученному фильтрату, поддерживая температуру 55°С, добавляют по каплям 347 мл ацетона в течение 1 часа. Поддерживают указанную температуру смеси при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждают до 15-20°С. Продукт выделяют фильтрованием и промывают, используя 120 мл смеси растворителей ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 14 часов и затем при 60°С в течение 24 часов.

Выход: 88%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).

Пример 5

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната

Растворяют 100 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 304 мл деминерализованной воды, подогревают до 60°С и затем раствор фильтруют. К полученному фильтрату, поддерживая температуру 55°С, добавляют по каплям 347 мл ацетона в течение 1 часа. В процессе добавления ацетона, для того чтобы инициировать кристаллизацию, добавляют кристаллы полиморфной модификации А ибандроната. Поддерживают указанную температуру смеси при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждают до 15-20°С. Продукт выделяют фильтрованием и промывают, используя 120 мл смеси растворителей ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 1:1). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 14 часов и затем при 60°С в течение 24 часов.

Выход: 90%.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).

Пример 6

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната (темперирование)

Получают 30 г только что осажденного ибандроната в соответствии со ссылочным примером 2, но используют непосредственно после фильтрования без высушивания и подтверждают структуру как полиморфную модификацию В (содержание влаги составляет приблизительно 10%, структуру высушенного образца подтверждают как полиморфную модификацию В), нагревают в течение 45 минут при 60°С и 60 мбар, пока ацетон не испарится, затем проводят темперирование (термическую обработку) при 60°С и 900 мбар в течение 19 часов и сушку при 60°С и 40 мбар в течение 9 часов в роторном испарителе.

Выход: количественный.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (содержание полиморфной модификации В 19%).

Пример 7

Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната

Суспендируют 30 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной в соответствии со ссылочным примером 2, в смеси 95,4 мл деминерализованной воды и 103,4 мл ацетона при 20°С. Полученную суспензию нагревают до 60°С в течение 1 часа, перемешивают в течение 15 минут, охлаждают до 20°С в течение 1 часа и перемешивают в течение 5 минут при 20°С. Этот цикл повторяют дважды. Полученную суспензию перемешивают в течение 17 часов. Отделяют полученный продукт и высушивают в течение 18 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.

По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (содержание полиморфной модификации В 23%).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая полиморфная модификация моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами при углах 2-тета приблизительно при

Угол 2-тета полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
10,2°полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
11,5°полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
15,7°полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
19,4°полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617
26,3°полиморфная модификация а ибандроната, патент № 2368617

2. Кристаллическая полиморфная модификация по п.1, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, приведенной на фигуре 1.

3. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната по п.1, которая характеризуется ИК-спектром поглощения, в котором присутствуют характеристические максимумы приблизительно при следующих волновых числах, см-1: 3678 см-1, 3164 см-1 , 2854 см-1, 1377 см-1, 1288 см-1 , 1157 см-1, 1094 см-1, 1069 см-1 , 1035 см-1, 966 см-1, 951 см-1 , 933 см-1, 903 см-1, 760 см-1 и 723 см-1.

4. Кристаллическая полиморфная модификация по п.3, характеризующаяся ИК-спектром поглощения, приведенным на фигуре 2.

5. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната по п.1, которая характеризуется характеристическим максимумом в вибрационном рамановском спектре приблизительно при 1460 см-1.

6. Кристаллическая полиморфная модификация по п.5, которая характеризуется характеристическими максимумами в вибрационном рамановском спектре приблизительно при следующих волновых числах, см-1: 2950 см-1 , 2927 см-1, 2889 см-1, 2851 см-1 , 1460 см-1, 1443 см-1, 1308 см-1 , 1137 см-1, 1056 см-1, 1024 см-1 , 954 см-1, 904 см-1, 839 см-1 , 761 см-1 и 678 см-1.

7. Кристаллическая полиморфная модификация по пп.5 и 6, характеризующаяся вибрационным рамановским спектром, приведенным на фигуре 3.

8. Кристаллическая полиморфная модификация по любому из пп.1-7 или кристаллическая модификация, полученная способом по любому из пп.10-13, предназначенная для применения в качестве терапевтически активного соединения для контролирования гиперкальциемии.

9. Ибандронат, содержащий по меньшей мере 80% кристаллической полиморфной модификации, охарактеризованной в пп.1-7.

10. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий кристаллизацию мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата при температуре, составляющей от 50 до 70°С в полярном растворителе.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что полярный растворитель представляет собой воду.

12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что ацетон в качестве полярного апротонного растворителя добавляют для инициирования кристаллизации.

13. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий темперирование влажной мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата, полиморфной модификации или полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 30 до 90°С.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении остеокластов, включающая кристаллическую полиморфную модификацию по любому из пп.1-8 или кристаллическую полиморфную модификацию, полученную способом по любому из пп.10-13, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2368617

patent-2368617.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 

Патенты РФ в классе C07F9/38:
способ получения моноэтаноламиновых солей фосфоновых кислот -  патент 2529194 (27.09.2014)
кристаллическая форма тетранатрия нитрилотрисметиленфосфонатоцинката и способ ее получения -  патент 2528417 (20.09.2014)
способ получения фталоцианинмоно- и дифосфоновых кислот -  патент 2527464 (27.08.2014)
способ производства аминоалкиленфосфоновой кислоты -  патент 2525919 (20.08.2014)
способ получения поверхностно-модифицированного минерального материала, продукты, получаемые в результате, и их применение -  патент 2520478 (27.06.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
способ получения алкиламиноалкиленфосфоновых кислот -  патент 2498989 (20.11.2013)
реакционноспособные фосфонаты -  патент 2487879 (20.07.2013)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)
способ получения полиалкиленполиаминполиметилфосфоновых кислот -  патент 2434875 (27.11.2011)

Класс A61K31/66  соединения фосфора

Патенты РФ в классе A61K31/66:
способ иммунокоррекции апи-фитокомпозицией -  патент 2524658 (27.07.2014)
композиции и способы ухода за кожей -  патент 2517594 (27.05.2014)
внутриматочное средство для лечения послеродового эндометрита у коров и других сельскохозяйственных животных на основе соли фосфония -  патент 2517251 (27.05.2014)
способ коррекции избыточного накопления микроэлементов в сосудах при атеросклерозе -  патент 2510285 (27.03.2014)
средство для лечения мастита в ветеринарии на основе соли фосфония -  патент 2509561 (20.03.2014)
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии -  патент 2502511 (27.12.2013)
пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью -  патент 2498990 (20.11.2013)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью -  патент 2495879 (20.10.2013)
трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, обладающий антигельминтной активностью -  патент 2495667 (20.10.2013)

Класс A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета

Патенты РФ в классе A61P19/08:
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
способ пластики костных дефектов -  патент 2517563 (27.05.2014)
способ хирургического лечения несросшихся переломов и ложных суставов трубчатых костей при наличии дефицита мягких тканей в проекции несросшихся переломов и ложных суставов -  патент 2515146 (10.05.2014)
способы скрининга с применением g-белок сопряженных рецепторов и родственных композиций -  патент 2506274 (10.02.2014)
биосовместимый биодеградируемый пористый композиционный материал и способ его получения -  патент 2471824 (10.01.2013)
1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2470023 (20.12.2012)
способ лечения рака костей -  патент 2468796 (10.12.2012)
тетрагидрофуро(3,2-b)пиррол-3-оны в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2456290 (20.07.2012)
фармацевтическая композиция с длительным постепенным высвобождением, содержащая водную суспензию бисфосфоната -  патент 2453316 (20.06.2012)

Наверх