Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты)

Классы МПК:A61K31/03  ароматические
A61K31/02  галогензамещенные углеводороды
A61K9/107 эмульсии
A61K9/06 мази; основы для них
A61P7/08 заменители плазмы; перфузионные растворы; диалитики или гемодиалитики; лекарственные средства для лечения электролитных или кислотно-щелочных расстройств, например гиповолемического шока
A61K8/04 дисперсии; эмульсии
A61Q19/00 Средства для ухода за кожей
Патентообладатель(и):Воробьев Сергей Иванович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-03-14
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается состава, способа получения и применения средств на основе перфторуглеродных эмульсий, предназначенных в качестве кровезамещающих средств и других лечебных средств. Сущность изобретения заключается в создание способа и состава из смеси двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C810) и/или медленно выводящихся (C11-C 12) в соотношении от 1/1 до 10/10, или смеси из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C810) и одного медленно выводящегося (С1112), или одного быстро выводящегося (С810) и двух медленно выводящихся (С1112) в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10, или смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C810) и двух медленно выводящихся (С1112) в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10. Концентрация смеси перфторуглеродов в эмульсии от 1% (0,5 об.%) до 100% (50 об.%) со средним размером частиц 30-80 нм эмульгируется проксанолом-268 от 0,2% до 20% с мол. масс. 6-12 тыс. Да. Состав содержит приемлемый электролитный раствор или иную приемлемую среду. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Рисунки к патенту РФ 2367415

перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415

Изобретение относится к медико-биологической промышленности и касается состава, способа получения и применения средств на основе перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, предназначенных для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств и средств для лечения различных заболеваний, а также в качестве перфузионных, рентгеноконтрастных и косметических средств.

Предшествующий уровень техники

Составы перфторуглеродных эмульсий.

Эмульсии перфторуглеродов - это дисперсия жидкой фазы (перфторуглеродов), распределенная в другой жидкости (воде) - дисперсионной среде. Такая дисперсная система по агрегатному состоянию имеет обозначение Ж/Ж. В перфторуглеродной эмульсии дисперсной средой является полярная жидкость - вода. Перфторуглеродные эмульсии - это прямые эмульсии. Большинство дисперсных систем с жидкой дисперсной средой являются агрегативно-неустойчивыми, т.е. лиофобными, к ним относятся и перфторуглеродные эмульсии - термодинамически неравновесные коллоидные системы.

Свойства дисперсных систем зависят от числа частиц дисперсной фазы. Когда частиц немного и контакт между ними незначителен и частицы способны перемещаться относительно друг друга, такие дисперсные системы являются свободнодисперсными. Перфторуглеродные эмульсии относятся к свободнодисперсным системам, при этом количество частиц в 1 литре 20% эмульсии перфторуглеродов составляет 1,53×10 18.

В большинстве случаев при создании высокодисперсных систем требуется затрата работы в виде механической энергии. Диспергационный способ, наиболее приемлемый для получения наноэмульсий, основан на механическом методе преодоления межмолекулярных сил. Диспергирование с помощью гомогенизаторов высокого давления вызывает измельчение жидких перфторуглеродов до субмикронных размерах. При этом очень сильно увеличивается дисперсность и образуется дисперсная система, обладающая развитой удельной поверхностью, т.е. при образовании эмульсии в процессе диспергирования двух жидкостей поверхность раздела фаз не уменьшается, а увеличивается. Раздробленность дисперсной фазы сообщает дисперсным системам особые качества, связанные с величиной поверхности раздела между дисперсной фазой и дисперсной средой. Эффективность гомогенизации, как правило, определяется величиной среднего диаметра частиц получаемой дисперсной фазы. Сред, диаметр частиц эмульсии зависит от количества циклов диспергации Dср.=f(N).

По своей дисперсности перфторуглеродные эмульсии можно разделить условно в общем виде на два типа - это монодисперсные и полидисперсные эмульсии. Размер полидисперсных эмульсий находится в диапазоне от 0,1 мкм (100 нм) до 10 мкм и выше, что соответствует размеру среднедисперсных и грубодисперсных систем. Размер монодисперсных эмульсий находится в диапазоне от 1 нм (10-9 м) до 100 нм, что соответствует размеру высокодисперсных систем. Необходимо сформулировать коллоидно-химическое определение перфторуглеродным эмульсиям медико-биологического назначения - это прямые, концентрированные, высоко- и свободнодисперсные, гетерогенные термодинамически неустойчивые коллоидные системы, обладающие значительной свободной энергией и огромной поверхностью газообмена (поверхность раздела фаз), в которых дисперсная фаза - нерастворимых монодисперсных наночастиц перфторуглеродов покрыта поверхностно-активным слоем эмульгатора и находится в дисперсной водной структурированной среде во взвешенном состоянии. В таком состоянии вещество - наночастицы перфторэмульсии (10-8 м) будут обладать особыми свойствами, так как это состояние является особым промежуточным между молекулярными соединениями и ультрадисперсным (коллоидным) состоянием вещества. По структурным признакам область размеров частиц в диапазоне от 10 до 30 нм (10-8 м) является уже переходной.

В составах для медико-биологических целей на основе перфторуглеродных эмульсий используют, как правило, одновременно несколько типов перфторуглеродов. Одно из них выбирают из группы (C810), содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) C10F18 или перфтортрипропиламин (ПФТПА) C9F21N, или перфтороктилбромид (ПФОБ) C 8F17Br, второе - из группы (С11 12), содержащей, например, перфторметилциклогексилпиперидин (ГТФМЦП) C2F23N или перфтортрибутиламин (ПФТБА) C2F27N. Данные перфторуглероды растворяют около 40 об.% кислорода (при рО2=760 мм рт.ст.) и 150-190 об.% углекислого газа (при рСО2=760 мм рт.ст.), вследствие чего их начали использовать в качестве главного компонента - газоносителя - при создании синтетических кровезамещающих средств. Однако перфторуглероды не растворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (проксанола или фосфолипида). Чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсия вводится внутривенно, и при крупных размерах частиц эмульсионные составы могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов, а также тяжелые побочные реакции на наличие крупнодисперсных частиц эмульсии. Соединения первого типа быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа, напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма.

Известен состав эмульсий, содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) и перфтортрипропиламин (ПФТПА), эмульгирующие агенты, например, сополимер полиоксиэтилен-пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог - проксанол-268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (авторское свидетельство СССР № 797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 ", 1981 г., № 2). В соответствии с этим составом концентрация перфторуглеродов составляет 24% в физиологически приемлемой водной среде. К недостаткам данного состава в указанном изобретении следует отнести то, что состав эмульсии имеет достаточно крупнодисперсные по размеру частицы и не может храниться в размороженном виде, а также наличие тяжелых побочных реакций и невозможность стерилизоваться.

В составе другой 20% эмульсии, приготовленной для медицинских целей на основе ПФД и ПФТПА - Fluosol-DA 20%, японской фирмы, в качестве эмульгатора использовался проксанол и фосфолипиды яичного желтка. Однако средний диаметр частиц в составе данной эмульсии был также крупный, в связи с тем что при высоких температурах в процессе эмульгирования и пастеризации происходит укрупнение частиц эмульсии. Кроме того, частицы использованных в составе эмульсии перфторуглеродов достаточно быстро укрупняются даже при комнатной температуре (Mitsuno T. et al., 1981). Данный состав эмульсии хранится только в замороженном виде, т.к. после 8-12 часов хранения при комнатной температуре происходит укрупнение частиц эмульсии и, в связи с этим, становится невозможным ее клиническое применение. Кроме этого, к недостаткам данного состава в указанном изобретении следует отнести также наличие тяжелых побочных реакций.

Известен состав перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ № 2070033, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " в 1996 г., № 34), в котором имеются перфтордекалин или перфтороктилбромид и перфторметилциклогексилпиперидин в соотношении 2/1 и концентрации от 20 до 40%. Недостаткам данного состава являются побочные реакции, низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии не выше 40%.

Близок к заявляемому составу состав перфторуглеродной эмульсии для медико-биологических целей (патент РФ № 2122404, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " 1998 г., № 33), в котором имеются перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин, эмульгируемые проксанолом-268. Недостаткам данного состава, являются побочные реакции, составляющие около 20% и низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии - не выше 40%.

Наиболее близок к заявляемому составу эмульсия на основе перфторорганических соединений для медико-биологических целей (патент РФ № 2162692, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " 10.02.2002 г., № 4), в которой имеются перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин концентрации 1-20%, эмульгируемые 0,4-4,8% проксанолом-268. К недостаткам этого состава относится низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии - не выше 20%, что значительно сужает области применения.

Наиболее близок к заявляемому составу эмульсия на основе ПФД и ПФМЦП (патент РФ № 2199311, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " 27.02.2003 г., № 6) концентрации 1-30%, эмульгируемые 0,2-6% проксанола в течение 9 циклов до среднего размера частиц 50-100 нм. К недостатком данной эмульсии относится низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсионном составе - не выше 30%, что значительно сужает области применения и длительное время эмульгации (пример, 10 литров 10 об.% эмульсии производится за 3-4 условных часа на одном экструзионном устройстве).

Способы получения перфторуглеродных эмульсий.

Распространенные способы получения эмульсий перфторуглеродов основаны на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию на дезинтеграторах под высоким давлением. Для получения эмульсий в промышленных масштабах предпочтителен гомогенизационный способ, т.к. он позволяет получать эмульсии в больших количествах и с лучшими физико-химическими характеристиками, например улучшенным по размеру распределением частиц (J.Riess, 1991).

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий, содержащих, например перфтордекалин и перфтортрипропиламин, эмульгирующие агенты, например, сополимер полиоксиэтилен-пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог - проксанол-268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (патент СССР № 797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " 1981 г., № 2). В соответствии с этим способом исходную перфторуглеродную эмульсию готовят, перемешивая компоненты в физиологически приемлемой водной среде с помощью гомогенного смесителя или пропеллерной мешалки, затем эмульгируют исходную эмульсию инжектированием в гомогенизаторе высокого давления при давлении от 100 до 500 атм и температуре до +55 градусов С°. Перфторуглеродную смесь эмульгируют через одно экструзионное устройство гомогенизатора до 12 раз (циклов эмульгации). К недостаткам данного изобретения следует отнести то, что перфторуглеродная эмульсия получается при данном способе достаточно долго (12 циклов эмульгации), низкоконцентрированной (не выше 24%), не может храниться в размороженном виде и невозможность стерилизации эмульсии.

Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ № 2070033, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " 1996 г., № 34), близкий к заявляемому способу, в котором 12-кратная (12 циклов) эмульгация перфтордекалина или перфтороктилбромида с перфторметилциклогексилпиперидином, проходит в 3-х емкостях. Недостатком выше описанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительное время получение 12-кратная (циклов) эмульгация, невозможность приготовления высококонцентрированных эмульсий свыше 30-40% и невозможность стерилизации эмульсий.

Известен способ получения перфторуглеродных составов для медицинских целей (патент РФ № 2122404, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " 27.11.1998 г., № 33), близкий к заявляемому способу, в котором за счет 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси из нескольких перфторуглеродов получают 40% эмульсию. Недостатком описанного выше способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительная эмульгация перфторуглеродов - 9 циклов, невозможность получения высококонцентрированной эмульсии (свыше 40%) и невозможность стерилизации эмульсий.

Наиболее близок к заявляемому способу получения эмульсий способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ № 2200544, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретенияперфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 " 20.03.2003 г., № 8), в котором за счет 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор проксанола-268 и через одно экструзионное устройство гомогенизатора, получают 40% эмульсию. Недостатком описанного выше способа создания перфторуглеродных эмульсий является невозможность получения высококонцентрированных эмульсий (свыше 40%) из-за наличия одного экструзионного устройства гомогенизатора, длительное время эмульгации (пример, 10 литров 10 об.% эмульсии производится за 3-4 условных часа), что связано с присутствием всего одного рабочего экструзионного устройства гомогенизатора в котором происходит образование эмульсии. Это приводит к длительному нахождению оператора в стерильном боксе и возможной разстерилизации (осеменению) эмульсии.

Раскрытие изобретения.

Первой задачей предлагаемого изобретения является создание состава многокомпонентных, высококонцентрированных, высокостабильных перфторуглеродных эмульсий, с различными физико-химическими свойствами, с уменьшенным количеством побочных реакций, с включением физиологически приемлемых и простых электролитных растворов.

Второй задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения многокомпонентных, высококонцентрированных, высокостабильных, стерилизующихся перфторуглеродных эмульсий с наноразмерным средним диаметром частиц, а также ускорения всего процесса получения перфторуглеродных эмульсий, что необходимо для производства перфторэмульсий в опытно-промышленных масштабах.

Третьей задачей предлагаемого изобретения является применение разработанного средства на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии в различных медико-биологических областях.

Первая поставленная задача решается тем, что известный состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии для медико-биологических целей, включающем: перфторуглероды, эмульгирующий агент и электролитный раствор, согласно изобретению содержит: смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и/или медленно выводящихся (С11 12), как перфтордекалин (ПФД)/перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП), или ПФД/перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФОБ)/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФД, или ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно; или смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С8 10) и одного медленно выводящегося (С11 12), или одного быстро выводящегося (С8 10) и двух медленно выводящихся (С1112 ), как ПФОБ/ПФД/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА, или ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно; или смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С810) и двух медленно выводящихся (C 11-C12) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно; смесь перфторуглеродов в эмульсии от 1% (0,5 об.%) до 100% (50 об.%). В качестве быстро выводящихся перфторуглеродов (C810) используются: перфтордекалин (ПФД) и перфтороктилбромид (ПФОБ). В качестве медленно выводящихся (С1112) перфторуглеродов используются: перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) и перфтортрибутиламин (ПФТБА). В качестве эмульгирующего агента используется неионогенный блок-сополимер окиси этилена и пропилена - проксанол-268 от 0,2% до 20% с молекулярной массой 6-12 тыс. Да.

Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий содержит: дисперсию частиц от 1 до 100 нанометров в количестве - 88%, от 100 до 200 нанометров - 12%, из них частиц в 200 нм не более 0,1%, при среднем размере частиц эмульсии - 30-80 нанометров (до ультрафильтрации).

Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии включает физиологически приемлемый электролитный раствор: NaCl, KCl, MgCl2, NaHCO3, NaH2PO 4, D-глюкозу.

Состав перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что электролитный раствор содержит: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; магния хлорида - 0,18-0,25 г/л; глюкозу - 1,8-2,5 г/л.

Состав перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в предпочтительном первом варианте 1% эмульсия содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - ПФД - 6,5-7,0 г/л, медленно выводящийся перфторуглерод - ПФМЦП - 3,25-3,5 г/л, проксанол - 2,0-2,2 г/л, электролитный раствор: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л.

Состав перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в предпочтительном втором варианте 5% эмульсия содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - ПФД - 32,5-35 г/л, медленно выводящийся перфторуглерод - ПФМЦП - 16,5-17 г/л, проксанол - 10-11 г/л, электролитный раствор: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л.

Состав перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в предпочтительном третьем варианте 10% эмульсия содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - ПФД - 65-70 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод - ПФМЦП - 32,5-35 г/л; проксанол - 20-22 г/л; электролитный раствор: натрия хлорида -5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л.

Состав перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в предпочтительном четвертом варианте 10% эмульсия содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - ПФД - 65-70 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод - ПФМЦП - 32,5-35 г/л; проксанол - 20-22 г/л; электролитный раствор: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л; магния хлорида - 0,18-0,25 г/л; глюкозу - 1,8-2,5 г/л.

Состав перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в предпочтительном четвертом варианте 20% эмульсия содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - ПФД - 130-140 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод - ПФМЦП - 65-70 г/л; проксанол - 40-42 г/л; электролитный раствор: натрия хлорида - 5,0-9,5 г/л; натрия фосфата - 0,20-0,60 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35-0,70 г/л; калия хлорида - 0,35-0,45 г/л.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии имеет в своем составе до четырех различных перфторуглеродов с физико-химическими свойствами, меняющимися от крайне липофильных (ПФОБ) до резко выраженных липофобных (ПФТБА).

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии имеет широкий диапазон различных физико-химических и медико-биологических свойств за счет липофильно-липофобных свойств, входящих в состав перфторуглеродов: быстро выводящихся (ПФОБ, ПФД) и медленно выводящихся (ПФМЦП, ПФТБА): увеличивает эффективность и качество эмульсии; уменьшает внутримолекулярную диффузию; повышает стабильность эмульсии; улучшает эмульгацию; уменьшает токсичность эмульсии; уменьшает количество побочных реакций эмульсии; продлевает сроки хранения эмульсии; расширяет области применения.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств или средств для лечения различных заболеваний.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться в качестве синтетических перфузионных средств.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться в качестве синтетических рентгеноконтрастных средств.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться для наружного применения в качестве основы водорастворимых лечебных мазей или кремов для нанесения, орошения, смачивания, долго не заживляющих ран, язв, других наружных заболеваний.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться для наружного применения в качестве основы косметических водорастворимых мазей или кремов для ухода за кожей.

Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии имеет концентрацию перфторуглеродов в 2,5 раза выше, чем у составов-аналогов, что значительно увеличивает кислородную емкость получаемых эмульсий.

Таким образом, все представленные положительные факторы способствует более эффективному и безопасному использованию предлагаемых перфторуглеродных газопереносящих эмульсионных составов в медицине и биологии, расширяют области их применения.

Вторая поставленная задача решается тем, что в известном способе получения - перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, включающем получение эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом, многократную гомогенизацию полученной смеси на гомогенизаторе высокого давления, согласно изобретению, получение эмульсии проводят смешиванием суммарного количества перфторуглеродов как быстро выводящихся (C8-C10): ПФД, ПФОБ, так и медленно выводящихся (C11-C12): ПФМЦП, ПФТБА с эмульгирующим агентом - проксанолом, и многократную гомогенизацию полученной смеси в двух экструзионных устройствах гомогенизатора высокого давления, пропуская эмульсию последовательно через основное и дополнительное экструзионное устройство гомогенизатора до 5-6 раз, пропуская эмульсию через буферную емкость, расположенную между двумя экструзионными устройствами гомогенизатора и предназначенную для выравнивания давления между устройствами, пропуская эмульсию через основное экструзионное устройство, повышают давление гомогенизации в 2-3 раза по сравнению с давлением в дополнительном экструзионном устройстве, пропуская эмульсию через буферную и основную емкость, осуществляют подачу углекислого газа.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что содержит:

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (С 1112), как ПФД/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (С11 12), как ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (С 1112), как ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810), как ПФОБ/ПФД в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из двух перфторуглеродов: медленно выводящихся (С 1112), как ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С810) и одного медленно выводящегося (С11-С12), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С8 -C10) и одного медленно выводящегося (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (С810) и двух медленно выводящихся (С1112), как ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (С810) и двух медленно выводящихся (C 11-C12), как ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

- смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С810) и двух медленно выводящихся (С11 12), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что получают эмульсию струйным пропусканием смеси перфторуглеродов через водный раствор эмульгирующего агента до получения требуемого соотношения компонентов.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что получают эмульсию под давлением во всех двух экструзионных устройствах от 120 до 1500 кг/см 2.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что пропускают эмульсию последовательно через первое и второе экструзионное устройство гомогенизатора высокого давления.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что в полученную эмульсию добавляют необходимое количество электролитного раствора включающего: натрия хлорида, натрия фосфата, натрия гидрокарбоната, калия хлорида.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии стерилизуется динамической ультрафильтрацией.

Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии после стерилизации динамической ультрафильтрации имеет максимальный размер частиц не более 200 нм при среднем размере частиц 30-80 нм.

Средство на основе состава перфторуглеродной эмульсии, предназначенное для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств и средств для лечения различных заболеваний, а также в качестве перфузионных, рентгеноконтрастных и косметических средств, отличающееся тем, что состав может использоваться для внутривенного, внутриартериального, перорального, внутриполостного применения и перед употреблением может разводиться любым совместимым с эмульсией раствором или составом, также может использоваться в качестве наружного средства для косметических и лечебной мазей или кремов для ран, язв, других наружных заболеваний, перед употреблением может разводиться любым совместимым с эмульсией противовирусным, противобактериальным, противогрибковым составом или коллоидным серебром или иной средой.

Краткое описание чертежа

Изобретение поясняется схемой процесса, предназначенного для осуществления способа получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии, на которой изображена гомогенизационная система, состоящая из: верхней (перфторуглеродной) емкости 1 для смеси перфторуглеродов; трубопровода 2, соединяющего емкость 1 с нижней (основной) емкостью 3; трубопровода 4, соединяющего емкости 1 и 3 с основным экструзионным устройством гомогенизатора 5; трубопроводов 6 и 8, соединяющих основное экструзионное устройство 5 и буферную емкость 7 и дополнительное экструзионное устройство 9; трубопровода 10, соединяющего основную емкость 3 и устройство 9; трубопровода 11, соединяющего системы фильтрации 12 и стерилизации 13; трубопровода 14, соединяющего расфасовочную емкость 15.

Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии осуществляется следующим образом: для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней (перфторуглеродной) емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) емкость 3 с эмульгирующим агентом - проксанолом-268 и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в основное экструзионное устройство 5 гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «ударное» давлении от 120 до 1500 кг/см2. Затем предэмульсия из основного экструзионного устройства 5, поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает в дополнительное экструзионное устройство 9 гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже, чем в основном экструзионном устройстве. Из дополнительного экструзионного устройства предэмульсия поступает через трубопровод 10 в основную емкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до наноразмеров) в основном экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») в дополнительном экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации и т.д. до 5 циклов. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа в емкости и поддержание температуры от +15°С до +60°С в обоих экструзионных устройствах. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии ее смешивают в основной емкости 3 с электролитами для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 12 и стерилизационную камеры 13, для фильтрации и стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в емкость 15 для розлива во флаконы.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия за счет двух экструзионных устройств гомогенизатора высокого давления, позволяет создавать многокомпонентные эмульсии, что улучшает физико-химические и медико-биологические свойства, увеличивает эффективность эмульсии.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия за счет двух экструзионных устройств гомогенизатора высокого давления, позволяет создавать высоко концентрированные эмульсии, что увеличивает области применения и количество выпускаемой лекарственной формы.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия за счет двух экструзионных устройств гомогенизатора высокого давления позволяет создавать высокостабильные эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия за счет двух экструзионных устройств гомогенизатора высокого давления позволяет создавать стерилизующиеся ультрафильтрацией эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.

Предложенный способ получения перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия за счет двух экструзионных устройств гомогенизатора высокого давления позволяет создавать наноразмерные эмульсии со средним размером частиц 30-80 нанометров, что увеличивает качество и эффективность применения, уменьшает количество побочных реакций.

Предложенный способ создания перфторуглеродных эмульсий с увеличением мощности воздействия за счет двух экструзионных устройств гомогенизатора высокого давления позволяет сократить время получения эмульсии в ~2 и более раза за счет уменьшения циклов эмульгации в сравнении со способами-аналогами, что увеличивает количество выпускаемой лекарственной формы эмульсии и повышает уровень качества и безопасности применения эмульсии.

В предложенном способе получения перфторуглеродных эмульсий, кроме вышеперечисленных факторов, имеется другое важное преимущество: в заявляемом способе оператор, готовящий эмульсию, находится в стерильном боксе в два раза меньше, чем в способе-аналоге. Длительное пребывание в боксе может негативно сказаться на действиях оператора и стать причиной последующих его ошибок при технологических операциях (см. табл.1). Кроме этого, происходит экономия как человеческих, так и энерго-сырьевых ресурсов.

Разработанный способ может уверенно применяться не только в лабораторных условиях, но и в промышленном производстве перфторуглеродных эмульсий для получения промышленных партий синтетических перфторуглеродных кровезамещающих нанопрепаратов и других лечебных средств.

Подробное описание изобретения.

Получение состава.

Пример 1. Получение состава 1% (0,5 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 20 мл, содержащий навески (жидкие) 26 г ПФД и 13 г ПФМЦП, смешивали с 80 мл водного раствора проксанола, содержащего 8 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролитный раствор до нужной концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 1% (0,5 об.%); ПФД - 6,5 г/л; ПФМЦП - 3,25 г/л; проксанол - 2,0 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 2. Получение состава 20% (10 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 200 мл, содержащий навески (жидкие) 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл водного раствора проксанола, содержащего 80 грамм эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролитный раствор до нужной концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 20% (10 об.%); ПФД - 130 г/л; ПФМЦП - 65 г/л; проксанол - 40 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 3. Получение состава 30% (15 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 300 мл, содержащий навески (жидкие) 400 г ПФД и 200 г ПФМЦП, смешивали с 700 мл водного раствора проксанола содержащего 120 грамм эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли упрощенный электролитный раствор до нужной концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 30% (15 об.%); ПФД - 200 г/л; ПФМЦП - 100 г/л; проксанол - 60 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкозу - 2,0 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.

Пример 4. Получение состава 80% (40 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА

Перфторуглеродная смесь, состоящая из пары быстро выводящихся перфторуглеродов ПФОБ/ПФД и медленно выводящихся перфторуглеродов ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) в количестве 400 мл, содержащая навески (жидкие) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА, которые составляли, соответственно 617/61/61/61 грамма. Смесь перфторуглеродов смешивали с 600 мл водного раствора проксанола, содержащего 160 грамм эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролиты до нужной концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) - 80% (40 об.%); ПФОБ - 617 г/л; ПФД - 61 г/л; ПФМЦП - 61 г/л; ПФТБА - 61 г/л; проксанол - 160 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве рентгеноконтрастного средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем применении.

Пример 5. Получение состава 100% (50 об.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 500 мл, содержащий навески (жидкие) 666 г ПФД и 333 г ПФМЦП, смешивали с 500 мл водного раствора проксанола, содержащего 200 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролиты до нужной концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 100% (50 об.%); ПФД - 666 г/л; ПФМЦП - 333 г/л; проксанол - 200 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать при наружном применении, как мазь или крем в медицинских и косметических целях.

Пример 6. Способ получения 80% (40 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА.

Перфторуглеродная смесь, состоящая из пары быстро выводящихся перфторуглеродов ПФОБ/ПФД и медленно выводящихся перфторуглеродов ПФМЦП/ПФТБА в общем соотношение как 10/1/1/1 в количестве 400 мл, содержащая навески (жидкие) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА, которые составляли соответственно 617/61/61/61 грамма. Смесь перфторуглеродов смешивали с 600 мл водного раствора проксанола, содержащего 160 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2.

Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатора высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролиты до нужной концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1 /1 /1) - 80% (40 об.%); ПФОБ - 617 г/л; ПФД - 61 г/л; ПФМЦП - 61 г/л; ПФТБА - 61 г/л; проксанол - 160 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Полученный перфторуглеродный состав можно использовать при наружном применении, как мазь или крем в медицинских и косметических целях.

Подробное описание изобретения.

Способ получения.

Пример 7. Способ получения 1% (0,5 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП в количестве 200 мл, в соотношение ПФД/ПФМЦП 2/1, содержащей навески (жидкие), составляющие 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора проксанола, содержащего 80 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2.

Для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней (перфторуглеродной) емкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) емкость 3 с эмульгирующим агентом - проксанолом-268 и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в основное экструзионное устройство 5 гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «ударное» давлении от 120 до 1500 кг/см. Затем предэмульсия из основного экструзионного устройства 5 поступает через трубопровод 6 в буферную емкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает в дополнительное экструзионное устройство 9 гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже, чем в основном экструзионном устройстве. Из дополнительного экструзионного устройства предэмульсия поступает через трубопровод 10 в основную емкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («раздробления» до наноразмеров) в основном экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («раздробление») в дополнительном экструзионном устройстве, что в 2 раза сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, за исключением давления гомогенизации, начинается третий цикл эмульгации и т.д. до 5-6 циклов. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа и поддержание температуры от +15 С° до +60 С° в емкостях и в обоих экструзионных устройствах. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии ее смешивают в основной емкости 3 с электролитами для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 12 и стерилизационную камеры 13, для фильтрации и/или стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в емкость 15 для розлива во флаконы.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 1% (0,5 об.%); ПФД - 6,5 г/л; ПФМЦП - 3,25 г/л; проксанол - 2,0 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Количество циклов эмульгации 6 при среднем размере частиц 60 нанометров. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 5%.

Пример 8. Способ получения 20% (10 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП в количестве 200 мл в соотношении ПФД/ПФМЦП 2/1, содержащей навески (жидкие), составляющие 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора проксанола, содержащего 80 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 20% (10 об.%); ПФД - 130 г/л; ПФМЦП - 65 г/л; проксанол - 40 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Количество циклов эмульгации 6 при среднем размере частиц 60 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 6%.

Пример 9. Способ получения 30% (15 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.

Состав на основе перфторуглеродной смеси, состоящей из медленно выводящегося ПФД и быстро выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 300 мл, содержащий навески (жидкие) 400 г ПФД и 200 г ПФМЦП, смешивали с 700 мл водного раствора проксанола, содержащего 120 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 30% (15 об.%); ПФД - 200 г/л; ПФМЦП - 100 г/л; проксанол - 60 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л; магния хлорида - 0,19 г/л; глюкозу - 2,0 г/л.

Количество циклов эмульгации 6 при среднем размере частиц 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 6%.

Пример 10. Способ получения 100% (50 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.

Перфторуглеродную смесь, состоящую из одного быстро выводящегося ПФД и медленно выводящегося ПФМЦП (ПФД/ПФМЦП соотношение 2:1) в количестве 500 мл, содержащую навески (жидкие) 666 г ПФД и 333 г ПФМЦП, смешивали с 500 мл водного раствора проксанола, содержащего 200 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 100% (50 об.%); ПФД - 666 г/л; ПФМЦП - 333 г/л; проксанол - 200 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Количество циклов эмульгации 6 при среднем размере частиц 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял 80 нм.

Пример 11. Способ получения 80% (40 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП/ПФТБА.

Перфторуглеродную смесь, состоящая из одного быстро выводящегося перфторуглерода ПФД и двух медленно выводящихся перфторуглеродов ПФМЦП/ПФТБА в общем соотношение как 10/1/1 в количестве 400 мл, содержащую навески (жидкие) ПФД/ПФМЦП/ПФТБА, которые составляли соответственно 663/66,3/66,3 грамма. Смесь перфторуглеродов смешивали с 600 мл водного раствора проксанола, содержащего 160 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1) - 80% (40 об.%); ПФД - 663 г/л; ПФМЦП - 66,3 г/л; ПФТБА - 66,3 г/л; проксанол - 160 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Количество циклов эмульгации 6 при среднем размере частиц 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял 80 нм.

Пример 12. Способ получения 80% (40 об.%) перфторуглеродной эмульсии ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА.

Перфторуглеродная смесь, состоящая из пары быстро выводящихся перфторуглеродов ПФОБ/ПФД и пары медленно выводящихся перфторуглеродов ПФМЦП/ПФТБА в общем соотношение как 10/1/1/1 в количестве 400 мл, содержащая навески (жидкие) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА, которые составляли соответственно 617/61/61/61 грамма. Смесь перфторуглеродов смешивали с 600 мл водного раствора проксанола, содержащего 160 грамм эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.

Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1 /1 /1) - 80% (40 об.%); ПФОБ - 617 г/л; ПФД - 61 г/л; ПФМЦП - 61 г/л; ПФТБА - 61 г/л; проксанол - 160 г/л; натрия хлорида - 6,0 г/л; натрия фосфата - 0,20 г/л; натрия гидрокарбоната - 0,35 г/л; калия хлорида - 0,40 г/л.

Количество циклов эмульгации 6 при среднем размере частиц 70 нм. После 3-кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял 80 нм.

Таблица 1.
Некоторые физико-химические и медико-биологические характеристики перфторуглеродных эмульсий
ПоказателиСостав-аналог 1 Fluosol-DA (Япония) Состав-аналог 2 патент № 2199311Заявляемый состав:
перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 Распределение частиц (%)
менее 100 нм39,2 87,1 88,0
100-200 нм53,0 12,912,0
200-300 нм 5,9нет нет
300-400 нм1,5 нетнет
400-500 нм 0,4нет нет
средний размер частиц (нм) 120-15050-100 30-80
перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических   целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты), патент № 2367415 Другие показатели
Стерилизациянет стерилизует. стерилизует.
Побочные реакции (%) не известно6-7 5
Количество циклов гомогенизации не известно10 раз 5-6 раз
Содержание ПФОС 20%до 30% до 100%
Время на приготовление 10 лит. эмульсии не известно3-4 час.1,5 час.
Количество экструзионных устройств (шт.) 11 2

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Состав перфторуглеродной эмульсии для медико-биологических целей, предназначенный для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств и средств для лечения различных заболеваний, а также в качестве перфузионных, рентгеноконтрастных и косметических средств, включающий: перфторуглероды, эмульгирующий агент и электролитный раствор, отличающийся тем, что содержит смесь перфторуглеродов, выбранную из группы:

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8 10) и медленно выводящихся (С1112 ), как ПФД/перфтортрибутиламин (ПФТБА) в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C810) и медленно выводящихся (С1112), как перфтороктилбромид (ПФОБ)/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C 810) и медленно выводящихся (C11 -C12), как ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810), как ПФОБ/ПФД в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: медленно выводящихся (С1112), как ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С810) и одного медленно выводящегося (C11 -C12), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C8-C10) и одного медленно выводящегося (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (С810) и двух медленно выводящихся (С11 12), как ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (C8-C10) и двух медленно выводящихся (С1112), как ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С810) и двух медленно выводящихся (C11-C 12), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно.

2. Состав перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что в качестве быстро выводящихся перфторуглеродов (C8-C10) используются ПФД и ПФОБ.

3. Состав перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что в качестве медленно выводящихся (С 1112) перфторуглеродов используются ПФМЦП и ПФТБА.

4. Состав перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что содержание перфторуглеродов в эмульсии составляет от 0,5% (0,25 об.%) до 100% (50 об.%).

5. Состав перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что дисперсия частиц до 100 нм составляет 88%, от 100 до 200 нм - 12%, из них частиц в 200 нм не более 0,1%, при среднем размере частиц эмульсии - 30-80 нм.

6. Состав перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что в качестве эмульгирующего агента используется проксанол от 0,1 до 20% с молекулярной массой 5-15 тыс.Да.

7. Состав перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что физиологически приемлемый электролитный раствор включает: натрия хлорида, натрия фосфата, натрия гидрокарбоната, калия хлорида.

8. Состав перфторуглеродной эмульсии по п.1, отличающийся тем, что электролитный раствор содержит, г/л: натрия хлорида 5,0-9,5; натрия фосфата 0,20-0,60; натрия гидрокарбоната 0,35-0,70; калия хлорида 0,35-0,45; магния хлорида 0,18-0,25; глюкозу 1,8-2,5.

9. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии для медико-биологических целей, предназначенного для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств и средств для лечения различных заболеваний, а также в качестве перфузионных, рентгеноконтрастных и косметических средств, отличающийся тем, что получение эмульсии проводят смешиванием суммарного количества перфторуглеродов как быстро выводящихся (C8-C10): ПФД, ПФОБ, так и медленно выводящихся (С1112): ПФМЦП, ПФТБА с эмульгирующим агентом - проксанолом, и многократную гомогенизацию полученной смеси в двух экструзионных устройствах гомогенизатора высокого давления, пропуская эмульсию последовательно через основное и дополнительное экструзионное устройство гомогенизатора до 5-6 раз, пропуская эмульсию через буферную емкость, расположенную между двумя экструзионными устройствами гомогенизатора и предназначенную для выравнивания давления между устройствами, пропуская эмульсию через основное экструзионное устройство, повышают давление гомогенизации в 2-3 раза по сравнению с давлением в дополнительном экструзионном устройстве, пропуская эмульсию через буферную и основную емкость, осуществляют подачу углекислого газа.

10. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.9, отличающийся тем, что содержит:

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (C11-C12), как ПФД/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С810) и медленно выводящихся (C11-C12), как ПФД/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С8 10) и медленно выводящихся (C11-C12 ), как ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (С 810) и медленно выводящихся (C11 -C12), как ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8-C10), как ПФОБ/ПФД в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из двух перфторуглеродов: медленно выводящихся (С1112), как ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С810) и одного медленно выводящегося (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (С810) и одного медленно выводящегося (С1112), как ПФД/ПФОБ/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (С810) и двух медленно выводящихся (C11-C 12), как ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из трех перфторуглеродов: одного быстро выводящегося (С810) и двух медленно выводящихся (C11-C12), как ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;

смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C810) и двух медленно выводящихся (С11 12), как ПФД/ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно.

11. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.9, отличающийся тем, что получают эмульсию струйным пропусканием смеси перфторуглеродов через водный раствор эмульгирующего агента до получения требуемого соотношения компонентов.

12. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.9, отличающийся тем, что получают эмульсию под давлением во всех двух экструзионных устройствах от 120 до 1500 кг/см2.

13. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.9, отличающийся тем, что пропускают эмульсию последовательно через первое и второе экструзионные устройства гомогенизатора высокого давления.

14. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.9, отличающийся тем, что в полученную эмульсию добавляют необходимое количество электролитного раствора, включающего: натрия хлорида, натрия фосфата, натрия гидрокарбоната, калия хлорида.

15. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.9, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии стерилизуется динамической ультрафильтрацией.

16. Способ получения состава перфторуглеродной эмульсии по п.9, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии после стерилизации динамической ультрафильтрации имеет максимальный размер частиц не более 200 нм при среднем размере частиц 30-80 нм.

17. Средство на основе состава перфторуглеродной эмульсии, предназначенное для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств и средств для лечения различных заболеваний, а также в качестве перфузионных, рентгеноконтрастных и косметических средств, отличающееся тем, что состав по п.1 может использоваться для внутривенного, внутриартериального, перорального, внутриполостного применения и перед употреблением может разводиться любым совместимым с эмульсией раствором или составом, также может использоваться в качестве наружного средства для косметических и лечебной мазей или кремов для ран, язв, других наружных заболеваний, перед употреблением может разводиться любым совместимым с эмульсией противовирусным, противобактериальным, противогрибковым составом или коллоидным серебром, или совместимой средой.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2367415

patent-2367415.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/03  ароматические

Патенты РФ в классе A61K31/03:
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501555 (20.12.2013)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501554 (20.12.2013)
стабильная композиция (варианты), лекарственное средство (варианты) и способы лечения и профилактики кожных инфекций и инфекций кожных структур, вызванных бактериями, заболеваний, передающихся половым путем, и инфекций половых путей, вызванных бактериями, и инфекций носоглотки, вызванных бактериями, у человека или животного -  патент 2478367 (10.04.2013)
антрацендионовые соединения -  патент 2443415 (27.02.2012)
способ лечения саркоптоидозов животных -  патент 2442575 (20.02.2012)
способ профилактики и лечения гнойничковых заболеваний, вызванных бактериальными поражениями кожи (варианты) -  патент 2442566 (20.02.2012)
способ лечения ринофимы -  патент 2400164 (27.09.2010)
применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний -  патент 2349311 (20.03.2009)
состав для временного пломбирования зубов светового отверждения -  патент 2338510 (20.11.2008)

Класс A61K31/02  галогензамещенные углеводороды

Патенты РФ в классе A61K31/02:
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
способ лечения больных табачной зависимостью -  патент 2506969 (20.02.2014)
способ анестезии при операциях по поводу опухолей головы и шеи у детей -  патент 2504409 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
средство и способы культивирования, хранения и криоконсервации стволовых и дифференцированных клеток человека и животных -  патент 2491337 (27.08.2013)
способ лечения асептического некроза головки бедренной кости -  патент 2487736 (20.07.2013)
способ профилактики реперфузионных повреждений донорских органов -  патент 2487704 (20.07.2013)
способ проведения анестезии при рентгенэндоваскулярных операциях у детей на сердце и крупных сосудах (варианты) -  патент 2485980 (27.06.2013)
способ профилактики тяжелых осложнений при хирургическом лечении массивных и субмассивных кровопотерь с продолжающимся кровотечением -  патент 2475234 (20.02.2013)

Класс A61K9/107 эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/107:
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
крем для наружного лечения синдрома пиккарди-грехема-литтла-лассьюэра -  патент 2517239 (27.05.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
способ получения вакцинной композиции, содержащей по меньшей мере один антиген и по меньшей мере один адьювант -  патент 2500421 (10.12.2013)
композиция для местного введения -  патент 2497516 (10.11.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения -  патент 2495661 (20.10.2013)

Класс A61K9/06 мази; основы для них

Патенты РФ в классе A61K9/06:
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
мазь с витамином а, восстанавливающая кожу и препятствующая ее избыточному ороговению -  патент 2527333 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран -  патент 2526152 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)

Класс A61P7/08 заменители плазмы; перфузионные растворы; диалитики или гемодиалитики; лекарственные средства для лечения электролитных или кислотно-щелочных расстройств, например гиповолемического шока

Патенты РФ в классе A61P7/08:
способ интраоперационной и ранней постоперационной инфузионной терапии -  патент 2523555 (20.07.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
способ определения годности консервированной эритроцитарной массы к трансфузии -  патент 2518344 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
способ прогнозирования массивной интраоперационной кровопотери при операциях по поводу неорганных забрюшинных опухолей -  патент 2489087 (10.08.2013)
способ гизатуллина т.р. определения оптимального объема инфузионной терапии для пострадавших при отморожениях в состоянии наркотического опьянения при употреблении дезоморфина -  патент 2487664 (20.07.2013)
способ определения объема инфузионной терапии при отморожениях -  патент 2486865 (10.07.2013)
способ зинатуллина р.м. определения оптимального объема инфузионной терапии для пострадавших при отморожениях в состоянии алкогольного опьянения -  патент 2486864 (10.07.2013)
способ лечения геморрагического шока i, ii и iii степени тяжести -  патент 2482840 (27.05.2013)
способ профилактики тяжелых осложнений при хирургическом лечении массивных и субмассивных кровопотерь с продолжающимся кровотечением -  патент 2475234 (20.02.2013)

Класс A61K8/04 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K8/04:
детский шампунь для купания -  патент 2529811 (27.09.2014)
детский крем для ежедневного ухода с пантенолом -  патент 2529809 (27.09.2014)
кожа косметическая -  патент 2528899 (20.09.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
способ получения микроэмульсионного очищающего косметического средства, содержащего полиолы, и средство, полученное данным способом -  патент 2523570 (20.07.2014)
маска для ухода за кожей лица -  патент 2519150 (10.06.2014)
пористое полимерное покрытие для отбеливания зубов -  патент 2517320 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция предотвращающая или уменьшающая местную реакцию кожи под действием аллергенов -  патент 2512696 (10.04.2014)
композиция для применения в качестве средства личной гигиены и способы ее применения -  патент 2509552 (20.03.2014)
композиция для укладки волос -  патент 2508088 (27.02.2014)

Класс A61Q19/00 Средства для ухода за кожей


Наверх