способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола
Классы МПК: | C07D209/88 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы |
Автор(ы): | Комаров Валерий Сергеевич (RU), Морозов Юрий Николаевич (RU), Михалев Сергей Павлович (RU), Сергеев Борис Михайлович (RU), Загорский Вячеслав Викторович (RU), Колотилов Павел Николаевич (RU), Шабатин Владимир Петрович (RU), Артемьева Марина Михайловна (RU), Медведева Наталья Александровна (RU), Медведев Олег Стефанович (RU), Сергеев Глеб Борисович (RU) |
Патентообладатель(и): | ООО "НАНОКРИОХИМИЯ" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-07-03 публикация патента:
10.09.2009 |
Настоящее изобретение относится к способам получения рентгеноаморфной модификации карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол] и может быть использовано в фармацевтической промышленности. Способ состоит в том, что исходную субстанцию карведилола испаряют в вакуумной установке при температуре 80-200°С, остаточном давлении 5-5×10-4 Торр в потоке инертного газа, подающегося со скоростью от 10 до 100 мл/мин, с последующей конденсацией при -196 - +25°С. Технический результат - получение порошка рентгеноаморфной модификации карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол] с размером частиц менее 5 мкм и повышенной биоактивностью. 8 ил.
Формула изобретения
Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола нагреванием исходной субстанции в вакууме с последующим охлаждением, отличающийся тем, что исходную субстанцию испаряют в вакуумной установке при температуре 80-200°С, остаточном давлении 5-5·10-4 Торр в потоке инертного газа, подающегося со скоростью от 10 до 100 мл/мин и последующей конденсацией на поверхности при (-196) - (+25°)С.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к способам получения рентгеноаморфной модификации карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол] и может быть использовано в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола нагреванием при температуре 135°С в вакуумной печи до полного перехода в расплав, быстрым охлаждением до комнатной температуре в эксикаторе, растиранием в порошок и просеиванием через сито с величиной ячейки 60 меш [Venkatesh G.M., Bamett M.E., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103].
Недостатком этого способа является наличие стадий растирания и просеивания полученного лекарственного порошка через сито, что может привести к загрязнению лекарственного вещества материалами растирающих аппаратов и сит. Кроме того, получить этим методом лекарственный порошок с диаметром частиц менее 5-10 мкм невозможно. Известно, что биодоступность лекарственных средств определяется, в том числе, размером частиц порошков. Чем меньше размер порошка лекарственного средства, тем выше его биоактивность.
Задачей настоящего изобретения является получение порошка рентгеноаморфной модификации карведилола с размером частиц менее 5 мкм.
Данная задача решается настоящим изобретением, состоящим в том, что рентгеноаморфную модификацию карведилола получают нагреванием исходной субстанции в вакууме с последующим охлаждением, причем согласно изобретению исходную субстанцию испаряют в вакуумной установке при температуре 80-200°С, остаточном давлении 5-5×10-4 Торр в потоке инертного газа, подающегося со скоростью от 10 до 100 мл/мин и последующей конденсацией на поверхности при 25-196°С. При этом под исходной субстанцией понимается препарат кристаллического карведилола (получен согласно НД 42-11503-01) с размером частиц более 10 мкм
Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной кристаллической субстанции карведилола, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.
При уменьшении температуры испарения ниже 80°С процесс протекает медленно, из-за этого получается частично закристаллизованный карведилол, что увеличивает размер частиц порошка больше 5-10 мкм и уменьшает биоактивность получаемого препарата. Увеличение температуры испарителя выше 200°С приводит к частичному термическому разложению исходного препарата, что приводит к загрязнению получаемого порошка.
При увеличении остаточного давлении выше 5 Торр процесс испарения замедляется. Это приводит к тому, что испаряющийся карведилол частично кристаллизуется, увеличивается размер частиц порошка и уменьшается его биоактивность. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10-4 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 10 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие - появлению кристаллического карведилола, увеличению размера частиц порошка и уменьшению биоактивности получаемого препарата. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция карведилола уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов в получаемом продукте и, как следствие, - увеличению размеров кристаллитов больше 5-10 мкм и уменьшению биоактивности. В качестве инертного газа возможно использование любых химически не активных в данных условиях сред, таких как азот, аргон, гелий, углекислый газ и другие.
При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 25°С размер частиц становится больше 5 мкм, появляется частично закристаллизованный карведилол, биоактивность понижается. Понижение температуры конденсации ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа. Первоначально методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР 13С - 1 H была установлена идентичность химических формул исходного [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол] (карведилола) и полученного рентгеноаморфного порошка. Определение химических сдвигов исходного и полученного предложенным способом вещества было проведено в их насыщенных растворах в дейтерированном хлороформе на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на фиг.1, 2. Сравнение полученных результатов показывает, что полученное вещество является карведилолом - [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол].
Анализ полученного препарата на чистоту был проведен методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Силикагель 60F254 (Merk) в системе растворителей этилацетат-вода-бутанол (40:10:50), а также методом ВЭЖХ ОФ на микроколоночном хроматографе Милихром А-02 (ЗАО ЭкоНова, Новосибирск, Россия) с колонкой 2×75 мм и сорбентом Pronto SIL-120-5-C18 с одновременным детектированием при длинах волн 220, 246, 254 и 280 нм. Оказалось, что суммарное содержание примесей в полученном карведилоле не превышает 1%, что соответствует нормативному документу НД 42-11503-01 на лекарственную субстанцию карведилола.
Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии, ТСХ и ВЭЖХ экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является карведилолом [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол].
Для подтверждения того, что полученное по предлагаемому способу вещество отличается от исходной субстанции карведилола, были проведены рентгенофазовый анализ, ИК-спектроскопические исследования и дифференциальная сканирующая калориметрия.
По данным рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на установке "Дрон-3М" на Cu К - излучении при скорости вращения гониометра 2 град./мин, полученное вещество является рентгеноаморфным (фиг.3). Об этом свидетельствует рентгеноаморфное гало в малоугловой области рентгеновского спектра, идентичное представленному в прототипе [Venkatesh G.M, Barnett М.Е., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103]. На этом же чертеже приведен спектр исходной кристаллической субстанции карведилола, который характеризуется наличием набора дифракционных максимумов.
ИК-спектроскопическое исследование, проведенное на ИК-Фурье-спектрофотометре «ИКАР» (ФИАН, Россия) в таблетке диаметром 13 мм с КВr при концентрации исследуемого вещества 1,5-2,0 мг на 300 мг бромида калия показало, что спектры исходного и полученного по предлагаемому способу карведилола (фиг.4 и 5) различаются в области 1000-800 см -1.
Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные на приборе ДСМ-2М (Россия) на воздухе со скоростью нагрева 4 град./мин с использованием в качестве держателей образцов алюминиевых микро-контейнеров, показали (фиг.6), что процесс плавления исходной субстанции карведилола характеризуется одним эндотермическим эффектом при температуре 114°С, а процесс плавления полученного по предлагаемому способу карведилола фиксированной температуры не имеет. Полученные данные аналогичны результатам, представленным в прототипе [Venkatesh G.M, Barnett М.Е., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103].
Таким образом, экспериментальные результаты РФА, ИК-спектроскопии и ДСК однозначно свидетельствуют о том, что полученное предлагаемым способом вещество отличается от исходной субстанции и аналогично представленному в прототипе рентгеноаморфному карведилолу [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол].
Предлагаемое изобретение иллюстрируется, но не исчерпывается следующими иллюстрациями и примерами:
На фиг.1 изображен ЯМР 1Н спектр образца карведилола, полученный по предлагаемому способу.
На фиг.2 изображен ЯМР 1H спектр образца карведилола - исходной субстанции.
На фиг.3 изображен ЯМР 13С спектр образца карведилола, полученный по предлагаемому способу.
На фиг.4 изображен ЯМР 13С спектр образца карведилола - исходной субстанции.
На фиг.5 изображены рентгенограммы образцов карведилола, полученных: по предлагаемому способу - А) и исходной субстанции - В).
На фиг.6 изображен ИК-спектр образца карведилола, полученного по предлагаемому способу.
На фиг.7 изображен ИК-спектр исходной субстанции карведилола.
На фиг.8 изображены термограммы образцов карведилола, полученных по предлагаемому способу - А) и исходной субстанции - Б).
Пример 1. 0,5 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 80°С, остаточном давлении 4×10 -2 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 30 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности.
Выход продукта составил 87,3 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 1-2 мкм.
Пример 2. 2,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 0,3 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 90 мл/мин. Пары сконденсировали на поверхности с температурой 25°С. Выход продукта составил 94,7 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,5 мкм.
Пример 3. 1,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°С, остаточном давлении 5×10 -4 Торр в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 10 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С поверхности. Выход продукта составил 85,9 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 3-4 мкм.
Пример 4. 1,5 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 150°С, остаточном давлении 5 Торр в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°С поверхности. Выход продукта составил 88,2 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,4 мкм.
Пример 5. 2,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 180°С, остаточном давлении 2×10 -3 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Выход продукта составил 96,5 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,7 мкм.
Пример 6. 1,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°С, остаточном давлении 7×10 -4 Торр в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С, поверхности. Выход продукта составил 83,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 2-3 мкм.
Пример 7. 3,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 9×10 -4 Торр в потоке газообразного углекислого газа, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°С поверхности. Выход продукта составил 91,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,2 мкм.
Определение биоактивности карведилола, полученного предложенным способом, проводили определением артериального давления при введении непосредственно в желудок крысам самцам линий Wistar массой 350-400 г. Животных содержали в стандартных условиях согласно требованиям европейской ассоциации FELASA/ICLAS. Все животные имели неограниченный доступ к воде и корму. После вживления катеторов животных рассаживали по отдельным клеткам. В первый день эксперимента животных взвешивали и делили на 2 группы по 4 крысы в каждой. Первая экспериментальная группа получала ежедневно в течение четырех дней исходную субстанцию карведилола в дозе 12 мкг/кг в виде взвеси в 0,5 мас.% растворе метилцеллюлозы, вторая группа получала карведилол, полученный по предлагаемому способу, в той же дозе и также в виде взвеси в растворе 0,5 мас.% метилцеллюлозы. Взвеси вводились внутрижелудочно с помощью зонда.
Регистрацию системного артериального давления проводили через катетор, имплантированный в левую бедренную артерию. Для введения веществ катетор имплантировали в левую бедренную вену. Оказалось, что использование полученного по предлагаемому способу рентгеноаморфного карведилола по сравнению с исходной кристаллической субстанцией позволяет увеличить межимпульсный интервал у животных, что, по всей видимости, обусловлено блокадой 1-адренорецепторов сердца. Это приводит к снижению коэффициента барорефлекса на введение фенилэфрина и изопротеренола в животных, что свидетельствует об увеличении биоактивности рентгеноаморфного карведилола, полученного по предлагаемому способу.
Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с прототипом позволяет получать рентгеноаморфный порошок карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол] с размером частиц менее 5 мкм и обладающий повышенной биоактивностью.
Класс C07D209/88 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы