ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

противовоспалительные средства

Классы МПК:C07D223/10 в положении 2
C07D223/12 атомы азота, не входящие в нитрогруппы
C07C53/126 кислоты, содержащие более четырех атомов углерода
C07C53/42 кислот, содержащих три или более атома углерода
C07C57/03 монокарбоновые кислоты
C07C57/66 только с углерод-углеродными двойными связями в качестве ненасыщенных связей
C07C69/22 содержащие три или более атома углерода в кислотном остатке 
A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P19/10 остеопороза
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):КЕМБРИДЖ ЭНТЕРПРАЙЗ ЛИМИТЕД (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-11-30
публикация патента:

Изобретение относится к производным 3-аминокапролактама формулы (I):

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где Х представляет собой -CO-R1 или

-SO2-R2, R1 представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R1 присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода); или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к применению и фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной активностью, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств для лечения, облегчения или профилактики симптомов воспалительного заболевания. 8 н. и 49 з.п. ф-лы, 1 ил.

Рисунки к патенту РФ 2365585

противовоспалительные средства, патент № 2365585 противовоспалительные средства, патент № 2365585

Изобретение относится к применению производных 3-аминокапролактама для изготовления лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения воспалительных расстройств.

Воспаление представляет собой важный компонент физиологической защиты организма. Однако становится все яснее, что нежелательные по времени и распространению воспалительные реакции играют роль при широком диапазоне заболеваний, включая заболевания с очевидным лейкоцитарным компонентом (такие как аутоиммунные заболевания, астма или атеросклероз), но также при заболеваниях, которые традиционно не считались связанными с лейкоцитами (таких как остеопороз или болезнь Альцгеймера).

Хемокины представляют собой большое семейство сигнальных молекул, гомологичных интерлейкину-8, который участвует в регуляции передвижения лейкоцитов и в физиологических, и в патологических условиях. При более чем 50 лигандах и 20 рецепторах, участвующих в передаче хемокиновых сигналов, система имеет необходимую плотность информации для обращения к лейкоцитам через сложные иммунные регуляторные процессы из костного мозга к периферии, затем назад через вторичные лимфоидные органы. Однако эта сложность хемокиновой системы сначала затрудняла поиск фармакологических подходов к модулированию воспалительных реакций посредством блокады хемокиновых рецепторов. Оказалось трудным определить, какой хемокиновый рецептор(ы) следует ингибировать для получения терапевтического эффекта при данном воспалительном заболевании.

Позднее было описано семейство средств, которые блокируют передачу сигналов одновременно широким диапазоном хемокинов (Reckless et al., Biochem J. (1999) 340:803-811). Было обнаружено, что первое такое средство, пептид, называемый «пептидом 3», ингибирует миграцию лейкоцитов, вызванную 5 различными хемокинами, в то же самое время оставляя неизменной миграцию в ответ на другие хемоаттрактанты (такие как fMLP или TGF-бета). Этот пептид и его аналоги, такие как NR58-3.14.3 (т.е. Последовательность ID No.1 противовоспалительные средства, патент № 2365585 совместно называются «Ингибиторами хемокинов широкого спектра» (BSCI). Впоследствии Grainger et al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034, показали, что BSCI обладают потенциально полезной противовоспалительной активностью для ряда заболеваний на моделях животных. Интересно, что одновременная блокада множества хемокинов не очевидно связана с острой или хронической токсичностью, свидетельствуя о том, что этот подход может представлять собой полезную стратегию для разработки новых противовоспалительных лекарственных средств с преимуществами, подобными стероидам, но со сниженным количеством побочных эффектов.

Однако пептиды и пептидные производные, такие как NR58-3.14.3, могут не быть оптимальными для использования in vivo. Их синтез достаточно дорог, и они имеют относительно неблагоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Например, NR58-3.14.3 биологически недоступен при пероральном введении и после внутривенной инъекции выводится из плазмы крови при периоде полувыведения менее чем 30 мин.

Две параллельные стратегии были приняты для идентификации новых препаратов, которые сохраняют противовоспалительные свойства пептида 3 и NR58-3.14.3, но имеют улучшенные характеристики для их применения в качестве фармацевтических средств. Во-первых, был разработан ряд пептидных аналогов, некоторые из которых имеют более длительные периоды полувыведения, чем NR58-3.14.3, и синтез которых значительно дешевле. Во-вторых, был проведен детальный анализ структуры: активности пептидов для идентификации ключевых фармакофоров и конструирования небольших не пептидных структур, которые сохраняют полезные свойства исходного пептида.

Этот второй подход выявил несколько структурно отличающихся серий соединений, которые сохраняли противовоспалительные свойства пептидов, включая 16-амино и 16-аминоалкильные производные алкалоида йохимбина, а также ряд N-замещенных 3-аминоглутаримидов (Ссылка: Fox et al., J Med Chem 45(2002) 360-370: WO 99/12968 и WO 00/42071). Все эти соединения представляют собой ингибиторы хемокинов широкого спектра, которые сохраняют селективность перед не хемокиновыми хемоаттрактантами, и было показано, что ряд из них блокирует острое воспаление in vivo.

Самым активным и селективным из этих соединений был (S)-3-(ундец-10-еноил)аминоглутаримид (NR58,4), который ингибировал вызванную хемокином миграцию in vitro при ED50 5 нМ. Однако дальнейшие исследования выявили, что аминоглутаримидное кольцо было восприимчиво к ферментативному раскрытию кольца в сыворотке. Следовательно, для некоторых видов применения (например, подвергаемое лечению воспаление является хроническим, например, при аутоиммунных заболеваниях) эти соединения могут иметь неоптимальные свойства, и более устойчивое соединение с аналогичными противовоспалительными свойствами может иметь преимущества.

С целью к идентификации таких устойчивых аналогов были испытаны различные производные (S)-3-(ундец-10-еноил)аминоглутаримида на их устойчивость в сыворотке. Одно такое соединение, 6-деоксо аналог (S)-3-(ундец-10-еноил)тетрагидропиридин-2-он, полностью устойчиво в сыворотке человека в течение, по меньшей мере, 7 дней при 37°С, но имеет значительно сниженную активность по сравнению с исходной молекулой.

Амидные производные 3-аминокапролактама уже были раскрыты в данной области. Например:

- В заявке на патент Японии № 09087331 описаны амидные производные 3-аминокапролактама, где амидалкильная боковая цепь может содержать от 2 до 30 атомов углерода. Эти соединения были представлены в виде желатинирующих масло агентов.

- В патенте США № 6395282 описываются иммуногенные конъюгаты, включающие молекулу-носитель, соединенную с аутоиндуктором грамотрицательных бактерий, где указанный аутоиндуктор может представлять собой амидное производное 3-аминокапролактама, причем амидалкильная боковая цепь может содержать до 34 атомов углерода. Однако терапевтическое применение раскрыто только для конъюгатов, а не для изолированного амидного производного.

- В статье Weiss et al. (Research Communications in Physiology, Psychiatry and Behavior (1992), 17(3-4), 153-159) раскрыт ряд амидных производных 3-аминокапролактама и среди других 3-гексанамидо-DL-противовоспалительные средства, патент № 2365585 -капролактам и 3-додеканамидо-DL-противовоспалительные средства, патент № 2365585 -капролактам. Эти соединения представлены как имеющие только активность in vitro, но без значимого эффекта in vivo.

Другими словами, хотя некоторые алкиламидные производные 3-аминокапролактама определенно были известны в данной области, для алкиламидных производных 3-аминокапролактама не было описано действительное фармацевтическое применение.

Изобретение предоставляет применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства:

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где

Х представляет собой -CO-R1 или -SO2-R2,

R1 представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкокси, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и

R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

Альтернативно, R1 и R2 может быть выбран независимо из пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных пептидными связями (например, пептидного радикала из 1-4 аминокислотных остатков).

Атом углерода в положении 3 капролактамового кольца является асимметричным, и, следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют две возможные энантиомерные формы, то есть противовоспалительные средства, патент № 2365585 Rпротивовоспалительные средства, патент № 2365585 и противовоспалительные средства, патент № 2365585 Sпротивовоспалительные средства, патент № 2365585 конфигурации. Настоящее изобретение охватывает эти две энантиомерные формы и все комбинации этих форм, включая рацемические смеси противовоспалительные средства, патент № 2365585 RSпротивовоспалительные средства, патент № 2365585 . С целью простоты, когда в структурных формулах не показана определенная конфигурация, следует понимать, что представлены обе энантиомерные формы и их смеси.

В приоритетных заявках GB 0327775.3 и 0417436.3 одного и того же заявителя правильно указано, что соединения конфигурации противовоспалительные средства, патент № 2365585 Sпротивовоспалительные средства, патент № 2365585 предпочтительны - в этих заявках ошибочно иллюстрируется общая формула (I'), демонстрирующая конфигурацию противовоспалительные средства, патент № 2365585 Rпротивовоспалительные средства, патент № 2365585 .

Предпочтительно соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, применяемые в соответствии с этим аспектом изобретения, должны представлять собой соединения формулы (I')

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где Х имеет такое же значение, как указано выше.

Атомы углерода в R1 и R2 могут быть линейными или разветвленными.

Соединения общей формулы (I) или (I') или их фармацевтически приемлемые соли могут быть такими, что алкильная, галогеналкильная, алкокси, галогеналкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R1 является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь из, по меньшей мере, 8 или из, по меньшей мере, 10 атомов углерода.

Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент (наполнитель) и/или носитель:

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где

Х представляет собой -CO-R1 или -CO2-R2,

R1 представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкокси, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и

R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода. 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

Альтернативно, R1 и R2 может быть выбран независимо из пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных пептидными связями (например, пептидного радикала из 1-4 аминокислотных остатков).

Предпочтительно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, применяемые в соответствии с этим аспектом изобретения, должны представлять собой соединения формулы (I')

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где Х имеет такое же значение, как указано выше.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумеваются, в частности, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфанат, пальмоат и стеарат. Также в пределах объема настоящего изобретения, когда они могут применяться, находятся соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или калия. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на противовоспалительные средства, патент № 2365585 Salt selection for basic drugsпротивовоспалительные средства, патент № 2365585 , Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме твердого вещества, например порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или суппозиториев. Соответствующие твердые основы могут представлять собой, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, децстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидин и воск. Другие соответствующие фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или носители известны специалистам в данной области.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть также представлены в жидкой форме, например растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующие жидкие основы могут представлять собой, например, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных пропорциях в воде.

Изобретение также предоставляет соединения и его соли общей формулы (I)

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где

Х представляет собой -CO-R1 или -SO2-R2,

R1 представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкокси, галогеналкокси, алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и

R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

Альтернативно, R1 и R2 может быть выбран независимо из пептидного радикала, содержащего от 1 до 4 пептидных фрагментов, соединенных пептидными связями (например, пептидного радикала из 1-4 аминокислотных остатков).

Предпочтительно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, применяемые в соответствии с этим аспектом изобретения, должны представлять собой соединения формулы (I')

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где Х имеет такое же значение, как указано выше.

Предпочтительно соединения общей формулы (I) или (I') при использовании в изобретении или их соли должны быть такими, чтобы алкильная, галогеналкильная, алкокси, галогеналкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала

R1 являлась или линейной, или разветвленной, но содержала линейную цепь из, по меньшей мере, 8-10 атомов углерода.

В частности, предпочтительные соединения общей формулы (I) или (I') и их соли в соответствии с любым аспектом настоящего изобретения выбраны из группы, состоящей из:

-(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

-(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

-(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

-(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

-(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

-(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

-(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

-(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

-(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

-(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

-(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

-(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

-(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

-(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

-(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама

и их солей.

Наиболее предпочтительные соединения должны быть выбраны из группы, состоящей из:

-(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама (т.е. соединения формулы (I'), где R1 представляет собой гексадеканил), -(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама, -(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама и их солей.

Как указано выше в обсуждении предшествующего уровня техники, определенные алкиламидные производные 3-аминокапролактама могут быть известны как соединения сами по себе (хотя в настоящее время неизвестно, что какое-либо из них было описано как таковое в качестве фармацевтических композиций или для медицинского применения в противовоспалительном контексте). В предшествующем уровне техники может быть описание линейных алкиламидных производных 3-аминокапролактама. Несмотря на то что любое соединение известно как таковое, это соединение не предназначено представлять собой соединение, заявленное само по себе в этом изобретении, и заявители настоящим изобретением отказываются от прав на него. Следовательно, заявитель в настоящем описании четко различает линейные алкильные производные, охватываемые определением представленных здесь формул (I) и (I'), и разветвленные алкильные производные представленных здесь формул (I) и (I'). Используемое здесь определение R 1 в связи с самими соединениями может включать все алкильные производные; альтернативно R1 может включать все алкильные производные, за исключением определенных указанных линейных алкильных производных; альтернативно R1 может включать все разветвленные алкильные производные; и в качестве еще одной альтернативы определение R1 может исключать все алкиламидные производные 3-аминокапролактама.

Изобретение включает определенные соединения, композиции и виды их применения, где соединение представлено в гидратированной или сольватированной форме.

Как указано во «Введении», определенные алкиламинокапролактамные соединения сами по себе и композиции/конъюгаты, содержащие их, могут уже быть известны из предшествующего уровня техники. Любые такие известные соединения или композиции должны быть исключены из притязаний настоящего изобретения путем исключения конкретного или обобщенного класса соединений/композиций.

Описанные здесь амидные производные 3-аминокапролактама представляют собой функциональные BSCI. Их синтез относительно недорогой при использовании предоставленных здесь легких путей синтеза; они устойчивы в сыворотке человека и, следовательно, имеют превосходные фармакокинетические свойства; они биологически доступны при пероральном введении; они представляют собой высоко активные in vitro ингибиторы хемокинов широкого спектра с отличной селективностью, по сравнению с не хемокиновыми хемоаттрактантами; они представляют собой высоко активные и эффективные противовоспалительные средства in vivo на моделях воспаления у грызунов; их введение не связано с какой-либо значительной токсичностью в дозах, необходимых для достижения максимального терапевтического эффекта. Эти свойства, взятые вместе, свидетельствуют о том, что амидные производные 3-аминокапролактама представляют противовоспалительные лекарственные средства, имеющие преимущества перед ранее описанными соединениями.

При сравнении с предшествующим уровнем техники усовершенствование в настоящем изобретении заключается во введении фрагмента аминокапролактама. Однако химическая структура боковой цепи (или алкиламидной, алкилсульфонамидной или пептидной) может также значимо воздействовать на свойства молекулы, так что алкильные заместители с замещением в положении 2 (относительно амидкарбонила) или положении 1 (относительно сульфонамидсульфонильной группы) значительно превосходят соединения с линейными алкильными цепями (или алкиламиды, или алкилсульфонамиды).

Пептиды предшествующего уровня техники (такие как NR58-3.14.3) имеют недостатки, заключающиеся в том, что: (а) они дорогостоящие и требуют твердофазного синтеза (по меньшей мере, для более длинных соединений) и (b) они очень быстро выводятся через почки и (с) они в целом менее активны.

Аминоглутарамиды предшествующего уровня техники дешевы, не выводятся быстро через почки и более активны, но они не обладают метаболической стабильностью.

Описанное здесь усовершенствование, аминокапролактамы, являются дешевыми, не выводятся почками и даже более активны, а также являются метаболически устойчивыми.

В соответствии с этим изобретением воспалительные расстройства, предназначенные для предотвращения или лечения соединениями общей формулы (I) или (I'), или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтические композиции, или лекарственные средства, содержащие их в качестве активных ингредиентов, включают, в частности:

- аутоиммунные заболевания, например, такие как рассеянный склероз;

- сосудистые расстройства, включая инсульт, поражения коронарных артерий, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, атеросклероз или васкулит, например синдром Бехчета, гигантоклеточный артрит, ревматическую полимиалгию, грануломатоз Вегенера, васкулит синдрома Чарга-Штрауса, пурпуру Геноха-Шонлейна и болезнь Кавасаки;

- вирусную инфекцию или репликацию, например инфекции вследствие вирусов или репликации вирусов, включая вирус оспы, вирус герпеса (например, Herpesvirus samiri), цитомегаловирус (СМВ) или лентивирус;

- астму;

- остеопороз (низкая минеральная плотность костей);

- рост опухоли;

- ревматоидный артрит;

- отторжение трансплантата органа и/или отсроченную функцию трансплантата или органа, например, у пациентов с почечным трансплантатом;

- расстройство, характеризуемое повышенным уровнем TNF-противовоспалительные средства, патент № 2365585 ;

- псориаз;

- кожные раны;

- расстройства, вызванные внутриклеточными паразитами, такие как малярия или туберкулез;

- аллергии; или

- болезнь Альцгеймера.

В соответствии с этим изобретением другие воспалительные расстройства включают:

- боковой амиотрофический склероз;

- фиброз (в частности, легочный фиброз, но не ограничивающийся фиброзом легкого);

- образование спаек (в частности, в брюшной полости и тазовой области);

- вызванная антигеном анамнестическая реакция;

- подавление иммунного ответа.

Эти клинические показания подпадают под общее определение воспалительных расстройств или расстройств, характеризуемых повышенными уровнями TNF-противовоспалительные средства, патент № 2365585 .

При наличии легальной возможности изобретение также предоставляет способ лечения, облегчения или профилактики симптомов воспалительных заболеваний (включая побочную воспалительную реакцию на вещество) введением пациенту противовоспалительного количества соединения, композиции или лекарственного средства, как заявлено в настоящем документе.

Введение лекарственного средства в соответствии с изобретением можно проводить местным, пероральным, парентеральным путем, внутримышечной инъекцией и т.д.

Вводимая доза, предусмотренная для лекарственного средства в соответствии с изобретением, составляет от 0,1 мг до 10 г, в зависимости от типа используемого активного соединения.

В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) или (I') можно получить, используя описанные ниже способы.

Получение соединений общей формулы (I) или (I')

Все соединения общей формулы (I) или (I') можно легко получить в соответствии с общими способами, известными специалисту в данной области.

Тем не менее предлагаются следующие предпочтительные пути синтеза:

противовоспалительные средства, патент № 2365585

Диаграмма 1

В соответствии с путями, показанными на диаграмме 1:

- 3-аминокапролактам обрабатывают хлорангидридом кислоты общей формулы R1-CO-Cl, где R1 представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкенильный или алкинильный радикал, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -CO-R1, а R1 представляет собой алкильный, галогеналкильный, алкенильный или алкинильный радикал; или

- 3-аминокапролактам обрабатывают изоцианатом общей формулы R'-NCO, где R' представляет собой алкил, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -CO-R1, а R1 представляет собой алкиламино радикал;

- 3-аминокапролактам обрабатывают сульфохлоридом общей формулы R2-SO2Cl, где R2 представляет собой алкил, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -SO2-R2, а R2 представляет собой алкильный радикал; или

- 3-аминокапролактам обрабатывают хлорформиатом общей формулы R'-O-CO-Cl, где R' представляет собой алкил, для получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой -CO-R1, а R1 представляет собой алкокси радикал.

Реакции, показанные на диаграмме 1, можно проводить, например, в хлороформе или дихлорметане. Наиболее предпочтительным реакционным растворителем является дихлорметан. Указанные выше реакции предпочтительно проводят в присутствии основания, например Na2CO 3.

Все указанные выше реакции можно проводить при температуре окружающей среды (примерно 25°С) или в общем случае при температуре от 20 до 50°С.

Определения

Термин «примерно» относится к интервалу около рассматриваемой величины. Используемый в настоящей патентной заявке термин «примерно Х» означает интервал от Х минус 10% от Х до Х плюс 10% от Х, а предпочтительно интервал от Х минус 5% от Х до Х плюс 5% от Х.

Использование числового диапазона в настоящем описании предназначено для однозначного включения в пределы объема изобретения всех отдельных целых чисел в пределах диапазона и всех комбинаций величин верхнего и нижнего предела в пределах самого широкого объема данного диапазона. Следовательно, например, диапазон от 4 до 20 атомов углерода, определенный в отношении (наряду с другими) формулы I, предназначен для включения всех целых чисел от 4 до 20 и всех субдиапазонов каждой комбинации верхних и нижних величин, проиллюстрированных определенно или неопределенно.

Используемый здесь термин «включающий» следует воспринимать как означающий и «включающий», и «состоящий из». Следовательно, когда изобретение относится к «фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента» соединение, эта терминология предназначена для охвата и композиций, в которых могут присутствовать другие активные ингредиенты, и также композиций, которые состоят только из одного определенного активного ингредиента.

Используемый здесь термин «пептидные фрагменты» предназначен для включения следующих 20 природных протеогенных аминокислотных остатков:

ОБОЗНАЧЕНИЕ ЗНАЧЕНИЕ
AlaАланин
Сys Цистеин
Asp Аспарагиновая кислота
Glu Глутаминовая кислота
PheФенилаланин
Gly Глицин
His Гистидин
Ile Изолейцин
LysЛизин
Leu Лейцин
Met Метионин
Asn Аспарагин
ProПролин
Gln Глутамин
ArgАргинин
Ser Серин
Thr Треонин
ValВалин
Trp Триптофан
TyrТирозин

Модифицированные и необычные аминокислотные остатки, а также пептидо-миметики также предназначены для охвата определением «пептидные фрагменты».

При отсутствии других определений все технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, как значение, обычно понимаемое средним специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. Аналогичным образом, все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки (когда это разрешено законом).

Следующие примеры представлены для иллюстрации описанных выше процедур, и их ни в коей мере не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Чертежи

Фиг.1 предоставляет сравнение (R)- и (S)-энантиомеров амидных производных аминокапролактама в качестве ингибиторов миграции, вызванной МСР-1.

Примеры

Общая процедура синтеза исходных соединений

Гидрохлориды (R)- и (S)-3-аминокапролактама и гидропирролидин-5-карбоксилаты (R,R)- и (S,S)-3-аминокапролактама синтезировали в соответствии с литературными данными (cf. Boyle et al., J. Org. Chem., (1979), 44, 4841-4847; Rezler et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 3508-3515).

Пример 1: (S)-3-гексадеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору гексадеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (1,41 г; 77%).

Точка плавления: 99-100°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +32,0.

ИК: противовоспалительные средства, патент № 2365585 max (см-1): 3325, 3272 (NH), 1666, 1655, 1631 (CO), 1524 (NH).

1H ЯМР (противовоспалительные средства, патент № 2365585 H, 500 МГц, CDCl3): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHNH), 6,72 (1H, шир. с, CH2NH), 4,49 (1H, ддд, J 11, 6, 1, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH2NH), 2,17 (2H, т, J 7,5, CH2CONH), 2,03 (1H, шир. д, J 13,5, кольцо CH), 1,98-1,89 (1H, м, кольцо CH), 1,85-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир. кн J 7,0, CH2CH 2CONH), 1,43 (1H, шир. кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,29 (1H, шир. м, кольцо CH), 1,29-1,14 (24H, м, (CH2) 12) и 0,83 (3H, т, J 6,5, CH3).

13C ЯМР (противовоспалительные средства, патент № 2365585 C, 125 МГц, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH2), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (×6), 29,4, 29,3 (×2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3).

m/z (C22H42N2O2Na): 389,31450 (рассчитано: 389,3144).

Пример 2: (S)-3-ундеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору ундеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (397 мг; 67%).

Точка плавления: 91-92°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +30,2.

ИК: nmax (см-1): 3342, 3313 (NH), 1676, 1638 (CO), 1519 (NH); 3342, 3292 (NH), 1671, 1639 (CO), 1513 (NH).

1H ЯМР (dH, 500 МГц, d 6-ДМСО): 7,76 (1H, т, J 6, CH2NH ), 7,68 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 10, 7, CHNH), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 11, 5, C HHNH), 3,04 (1H, дт, J 13, 6, CHHNH), 2,19-2,06 (2H, м, CH2CONH), 1,85 (1H, дт, J 10,5, 3, C-5 H), 1,77-1,68 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,60 (1H, кт, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, шир. кн J 6,5, CH 2CH2CONH), 1,35 (1H, кд, J 12,5, 3, C-4 H), 1,31-1,13 (15H, м, (CH2)7 + C-6 H) и 0,85 (3H, т, J 7,0, CH3).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, d6-ДМСО): 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,2, 31,4, 31,3, 29,1, 29,0 (×2), 28,9, 28,8, 28,7, 27,8, 25,4, 22,2

(CH2) и 14,0 (CH3).

m/z (C17H 32N2O2Na): 319,23540 (рассчитано: 319,2361).

Пример 3: (S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору ундец-10-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (423 мг; 72%).

Точка плавления: 83-84°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +40,1.

ИК: nmax (см-1): 3327, 3273 (NH), 1655, 1630 (CO), 1521 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, d6-ДМСО): 7,75 (1H, т, J 6, CH 2NH), 7,66 (1H, д, J 7, CHNH), 5,76 (1H, ддт, J 17, 10, 6,5 CH2=CH), 4,96 (1H, дк, J 17, 2, CHH=CH), 4,96 (1H, ддт, J 17, 2, 1, CHH=CH), 4,36 (1H, дд, J 10, 7, C HNH), 3,14 (1H, ддд, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,03 (1H, шир.дт, J 13, 5,5, CHHNH), 2,16-2,06 (2H, м, CH2CONH), 1,98 (2H, шир.к, J 7, CH2=CHCH2), 1,85 (1H, дт, J 10,5, 3, C-5 H), 1,75-1,67 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,60 (1H, кт, J 13, 3,5, C-5 H), 1,44 (2H, шир. кн, J 7, CH2CH2CONH), 1,39-1,27 (3H, м, CH2=CHCH2CH2 + C-4 H) и 1,31-1,13 (9H, м, (CH2)4 + C-6 H).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, d 6-ДМСО): 174.4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 138,9 (CH 2=CH), 114,7 (CH2=CH), 51,3 (NH CHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 33,3, 31,3, 29,0, 28,9 (×2) 28,7, 28,6, 28,4, 27,8 и 25,4 (CH2).

m/z (C17H30N2O 2Na): 317,21970 (рассчитано: 317,2205).

Пример 4: (S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2 CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору ундец-10-иноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (362 мг; 62%).

Точка плавления: 73-75°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +42,1.

ИК: nmax (см-1): 3332, 3295 (NH), 1667, 1633 (CO), 1523 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, d6-ДМСО): 7,76 (1H, т, J 5,5, CH 2NH), 7,68 (1H, д, J 7, CHNH), 4,36 (1H, дд, J 11, 7, CHNH), 3,16 (1H, ддд, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,03 (1H, шир.дт, J 14, 7, CHHNH), 2,17-2,07 (4H, м, CH2CONH + CH2CCH), 1,85 (1H, м, C-5 H), 1,77-1,67 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, шир.кт, J 13, 3,0, C-5 H), 1,50-1,28 (5H, м, CH2CH2CONH +

HCCCH2CH2 + C-4 H) и 1,28-1,13 (9H, м, (CH2)4 + C-6 H).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, d 6-ДМСО): 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 84,6 (CH 2CCH), 71,1 (CH2CCH), 51,3 (NH CHCO), 40,7 (NCH2), 35,2, 31,3, 29,0, 28,8, 28,7, 28,5, 28,2, 28,0, 27,8, 25,4 и 17,8 (CH2).

m/z (C17H28N2O2Na): 317,20470 (рассчитано: 315,2048).

Пример 5: (S)-3-додеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору додеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (439 мг; 71%).

Точка плавления: 93-94°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +35,5.

ИК: nmax (см-1): 3324, 3267 (NH), 1666, 1630 (CO), 1521 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, d6-ДМСО): 7,76 (1H, шир.с, CH2 NH), 7,67 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 10,5, 7,5, CHNH), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 11,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, дт, J 14,5, 5,5, CHHNH), 2,17-2,07 (2H, м, CH2CONH), 1,90-1,80 (1H, м, C-5 H), 1,77-1,68 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, шир.кт, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, шир.кн J 6,0, CH2CH2CONH), 1,36 (1H, кд, J 12,5, 2,5, C-4 H), 1,31-1,13 (17H, м, (CH2 )8 + C-6 H) и 0,85 (3H, т, J 6,5, CH3 ).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, d6-ДМСО): 174,4 (CO-кольцо), 171,2 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 31,4, 31,3, 29,1 (×3), 29,0 (×2), 28,8, 28,7, 27,8, 25,4, 22,2

(CH2) и 14,0 (CH3).

m/z (C18H34N2O2Na): 333,25150 (рассчитано: 333,2518).

Пример 6: (S)-3-тетрадеканоиламинокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору тетрадеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (412 мг; 61%).

Точка плавления: 97-98°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +33,2.

ИК: nmax (см-1): 3326, 3273 (NH), 1666, 1655, 1631 (CO), 1523 (NH).

1H ЯМР (d H, 500 МГц, CDCl3): 6,87 (1H, д, J 5,5, CHNH), 6,66-6,48 (1H, шир.м, CH2NH), 4,50 (1H, дд, J 11, 6, CHNH), 3,30-3,16 (2H, м, CH2NH), 2,18 (2H, т, J 7,5, CH 2CONH), 2,04 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 2,00-1,92 (1H, м, кольцо CH), 1,86-1,74 (2H, м, кольцо CH), 1,59 (2H, шир.кн J 7,0, CH2CH2 CONH), 1,43 (1H, шир.к, J 12,5, кольцо CH), 1,31 (1H, шир.к, J 13, кольцо CH), 1,31-1,13 (20H, м, (CH2 )10) и 0,85 (3H, т, J 6,5, CH3).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, CDCl 3): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH 2), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (×4), 29,4, 29,3 (×2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH 3).

m/z (C20H38N 2O2Na): 361,28270 (рассчитано: 361,2831).

Пример 7: (R)-3-гексадеканоиламинокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (R,R)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору гексадеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (1,23 г; 67%).

Точка плавления: 99-100°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = -32,0.

Пример 8: (S)-3-октадеканоиламинокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2 CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору октадеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (648 мг; 82%).

Точка плавления: 87-88°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +31,9.

ИК: nmax (см-1): 3327, 3272 (NH), 1667, 1655, 1631 (CO), 1524 (NH).

1H ЯМР (d H, 500 МГц, CDCl3): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHNH), 6,72-6,58 (1H, шир.м, CH2NH), 4,50 (1H, дд, J 11, 6, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH2NH), 2,17 (2H, т, J 7,5, CH 2CONH), 2,03 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,99-1,90 (1H, м, кольцо CH), 1,86-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир.кн J 7,0, CH2CH2 CONH), 1,42 (1H, шир.кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,30 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,30-1,14 (28H, м, (CH2) 14) и 0,84 (3H, т, J 6,5, CH3).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 52,0 (NHCHCO), 42,1 (NCH2 ), 36,6, 31,9, 31,7, 29,6 (×8), 29,4, 29,3 (×2), 29,2, 28,8, 27,9, 25,6, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3 ).

m/z (C24H46N2 O2Na): 417,34460 (рассчитано: 417,3457).

Пример 9: (S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору (Z)-гексадец-9-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (406 мг; 56%).

Точка плавления: 67-68°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +33,2.

ИК: nmax (см-1): 3324, 3268 (NH), 1655, 1630 (CO), 1524 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, CDCl3): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,67 (1H, шир.с, CH2NH), 5,33-5,25 (2H, м, CH=CH), 4,50 (1H, ддд, J 11, 6, 1, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH2NH), 2,17 (2H, т, J 7,5, CH2CONH), 2,03 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,99-1,90 (5H, м, кольцо CH + CH2CH=CHCH2), 1,84-1,72 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир.кн J 7,0, CH2 CH2CONH), 1,43 (1H, шир.кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,30 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,30-1,14 (16H, м, (C H2)4CH2CH=CHCH2 (CH2)4) и 0,84 (3H, т, J 7, CH3).

13C ЯМР (d C, 125 МГц, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 129,8 (×2) (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2 ), 36,6, 31,7 (×2), 29,7 (×2), 29,2 (×2), 29,1, 29,0, 28,8, 27,9, 27,2, 27,1, 25,6, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3).

m/z (C22H40 N2O2Na): 387,29700 (рассчитано: 387,2987).

Пример 10: (S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору (Z)-октадец-9-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (514 мг; 66%).

Точка плавления: 66-67°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +30,9.

ИК: nmax (см-1): 3327, 3268 (NH), 1655, 1631 (CO), 1523 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, CDCl3): 6,88 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,74 (1H, шир.т, J 5, CH2NH), 5,33-5,24 (2H, м, CH=CH), 4,49 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,29-3,14 (2H, м, CH2 NH), 2,16 (2H, т, J 7,5, CH2CONH), 2,03 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 1,99-1,89 (5H, м, кольцо CH + CH2CH=CHCH2), 1,84-1,72 (2H, м, кольцо CH), 1,58 (2H, шир.кн J 7,0, CH 2CH2CONH), 1,42 (1H, шир.кд, J 14, 3, кольцо CH), 1,38-1,30 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,30-1,14 (20H, м, (CH2)6CH2CH=CHCH 2(CH2)4) и 0,83 (3H, т, J 7, CH3).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, CDCl3): 175,9, 172,3 (CO), 129,9, 129,7 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2 ), 36,6, 31,8, 31,7, 29,7 (×2), 29,5, 29,3 (×3), 29,2, 29,1, 28,8, 27,9, 27,2, 27,1, 25,6, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3).

m/z (C24H44 N2O2Na): 415,32820 (рассчитано: 415,3300).

Пример 11: (R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (R,R)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору (Z)-октадец-9-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (574 мг; 73%).

Точка плавления: 66-67°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = -31,4.

Пример 12: (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилдодеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (543 мг; 80%).

Точка плавления: 41-42°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +28,0.

ИК: nmax (см-1): 3403, 3265 (NH), 1673, 1641 (CO), 1497 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, CDCl3): 7,08 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,67 (1H, шир.с, CH2NH), 4,44 (1H, дд, J 11, 5,5, CHNH), 3,28-3,15 (2H, м, CH 2NH), 2,01 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,98-1,89 (1H, м, кольцо CH), 1,84-1,72 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,30 (3H, шир.м, кольцо CH + CH2СМe2CONH), 1,27-1,15 (17H, шир.м, кольцо CH +(CH2)8 ) 1,13 (3H, с, СМeМe), 1,12 (3H, с, СМeМe) и 0,82 (3H, т, J 7, CH2CH3).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, CDCl 3): 177,1, 176,0 (CO), 52,0 (NHCHCO), 41,9 (СМ e2), 42,1, 41,3, 31,8, 31,5, 30,1, 29,6, 29,5 (×2), 29,3, 28,9, 27,9 (CH2), 25,3, 25,2 (CH3 ), 24,8, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3).

m/z (C20H38N2O2Na): 361,28350 (рассчитано: 361,2831).

Соединение 12 позднее подвергали перекристаллизации в большем масштабе, и эта партия материала имела следующие свойства: точка плавления 51-52°С. противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +28,0; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 0,87, МeOH) +13,3.

Пример 13: (S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору децилхлорформиата (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (469 мг; 74%).

Точка плавления: 40-41°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +31,4.

ИК: nmax (см-1): 3352, 3300 (NH), 1682, 1657, 1637 (CO), 1513 (NH).

1H ЯМР (d H, 500 МГц, CDCl3): 6,86 (1H, шир.с, CH 2NH), 6,72 (1H, д, J 6 CHNH), 4,49 (1H, дд, J 11, 6, CHNH), 3,99 (2H, т, J 6, OCH2), 3,26-3,14 (2H, м, CH2NH), 2,04 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 2,00-1,91 (1H, м, кольцо CH), 1,82-1,68 (2H, м, кольцо CH), 1,55 (2H, шир.кн J 7,0, CH2CH2O), 1,48 (1H, шир.кд, J 14, 2,5, кольцо CH), 1,38-1,31 (1H, шир.м, кольцо CH), 1,29-1,17 (14H, м, (CH2)7) и 0,83 (3H, т, J 7, CH3).

13 C ЯМР (dC, 125 МГц, CDCl3): 175,8, 155,9 (CO), 65,0 (OCH2), 53,5 (NHCHCO), 42,0 (NCH 2), 32,1, 31,8, 29,5 (×2), 29,2 (×2), 29,0, 28,8, 28,0, 25,8, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3).

m/z (C17H32N2O 3Na): 335,23190 (рассчитано: 335,2311).

Пример 14: (S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору додец-2-еноилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (472 мг; 77%).

Точка плавления: 87-88°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +44,7.

ИК: nmax (см-1): 3382, 3331 (NH), 1660, 1616 (CO), 1520 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, CDCl3): 6,94 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,84 (1H, шир.с, CH2NH), 6,78 (1H, дт, J 15,5, 7, CH2CH=CH), 5,80 (1H, д, J 15,5, CH2CH=CH), 4,56 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,29-3,15 (2H, м, CH 2NH), 2,11 (2H, к, J 7, CH2 CH=CH), 2,07 (1H, шир.д, J 13,5, кольцо CH), 1,98-1,90 (1H, м, кольцо CH), 1,86-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,44 (1H, шир.кд, J 14, 2,5, кольцо CH), 1,41-1,29 (3H, шир.м, кольцо CH + CH2CH2CH=CH), 1,29-1,14 (12H, м, (CH2)6) и 0,82 (3H, т, J 6,5, CH3).

13C ЯМР (dC , 125 МГц, CDCl3): 175,9, 165,0 (CO), 144,8, 123,5 (CH=CH), 52,0 (NHCHCO), 42,0 (NCH2), 32,0, 31,8, 31,6, 29,4 (×2), 29,2, 29,1, 28,8, 28,2, 27,9, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3).

m/z (C18H32N2O2Na): 331,23570 (рассчитано: 331,2361).

Пример 15: (S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору дец-9-енилизоцианата (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (347 мг; 56%).

Точка плавления: 98-99°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +27,3.

ИК: nmax (см-1): 3365, 3327, 3276 (NH), 1619, (CO), 1551 (NH).

1H ЯМР (dH , 500 МГц, CDCl3): 6,64 (1H, шир.с, кольцо CH 2NH), 6,12 (1H, д, J 6 CHNH), 5,75 (1H, ддтд, J 17, 10, 6,5, 1,5, CH2=CH ), 5,21-5,12 (1H, шир.м, мочевина CH2NH), 4,93 (1H, дк, J 17, 1,5, CHH=CH), 4,87 (1H, шир.д, J 10, CHH=CH), 4,49 (1H, дд, J 11, 6, NHCH CO), 3,25 (1H, ддд, J 15,5, 12, 4, кольцо CH2 N), 3,17 (1H, дт, J 14, 6, кольцо CH2N), 3,11-3,02 (2H, м, мочевина NHCH2), 2,05-1,87 (4H, шир.м, кольцо CH ×2 + CH2CH=CH), 1,82-1,70 (2H, м, кольцо CH), 1,48-1,36 (3H, шир.м, цепь CH2 CH2NH, + кольцо CH), 1,36-1,27 (3H, м, кольцо CH + цепь CH2) и 1,27-1,17 (8H, м, цепь (CH2 )4).

13C ЯМР (dC , 125 МГц, CDCl3): 177,2, 157,6 (CO), 139,1, 114,1 (CH=CH), 52,7 (NHCHCO), 42,1, 40,3 (NCH2), 33,7, 32,9, 30,3, 29,4, 29,3, 29,0, 28,8 (×2), 27,9 и 26,9 (CH2).

m/z (C17H31 N3O2Na): 332,23150 (рассчитано: 332,2314).

Пример 16: (S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору децилизоцианата (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: EtOAc до 9:1 EtOAc:MeOH) для получения указанного в заголовке соединения (401 мг; 64%).

Точка плавления: 97-98°С.

противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) = +27,7.

ИК: nmax (см-1): 3359, 3316 (NH), 1621, (CO), 1558 (NH).

1H ЯМР (dH, 500 МГц, CDCl3): 6,62 (1H, шир.с, кольцо CH2 NH), 6,09 (1H, д, J 6 CHNH), 5,16 (1H, шир.т, J 5, мочевина CH2NH), 4,48 (1H, ддд, J 11, 6, 1, NHCHCO), 3,26 (1H, ддд, J 16, 11, 5, кольцо CH2N), 3,17 (1H, дт, J 15, 7, кольцо CH2N), 3,11-3,02 (2H, м, мочевина NHCH 2), 2,02 (1H, шир.д J 14, кольцо CH), 1,96-1,87 (1H, м, кольцо CH), 1,83-1,70 (2H, м, кольцо CH), 1,48-1,27 (4H, шир.м, кольцо CH ×2 + цепь CH2), 1,27-1,14 (14H, м, (CH2)7) и 0,82 (3H, т, J 7, CH 3).

13C ЯМР (dC, 125 МГц, CDCl3): 177,2, 157,6 (CO), 52,7 (NHC HCO), 42,1, 40,4 (NCH2), 32,9, 31,8, 30,2, 29,6, 29,5, 29,4, 29,3, 28,8, 27,9, 26,9, 22,6 (CH2) и 14,1.

m/z (C17H33N3O 2Na): 334,24880 (рассчитано: 334,2470).

Пример 17: (R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (R,R)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилдодеканоилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан 1:3 до EtOAc) для получения (R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама (515 мг; 76%); точка плавления: 48-49°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) -25,7; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 0,5, МeOH) -12,2.

Соединение 17 позднее подвергали перекристаллизации в большем масштабе, и эта партия материала имела следующие свойства: точка плавления 50-51°С.

Пример 18: (S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (20 ммоль) и Na2CO3 (60 ммоль) в воде (50 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилпентаноилхлорида (20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc/гексана для получения (S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама (3,50 г; 77%); точка плавления: 84-85°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +30,7; nmax/см -1 3387, 3239 (NH), 1655, 1634 (CO), 1507 (NH);

dH (500 МГц, CDCl3) 7,08 (1H, д, J 5, CHNH), 6,53 (1H, шир.с, CH2NH), 4,45 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH2NH), 2,00 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,98-1,92 (1H, м, кольцо CH), 1,84-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,30 (4H, шир.м, кольцо CH ×2 + CH 2СМe2CONH), 1,23-1,15 (2H, м, CH 2CH3) 1,14 (3H, с, СМeМe), 1,13 (3H, с, СМeМe) и 0,84 (3H, т, J 7, CH2C H3); dC (125 МГц, CDCl3) 177,0, 176,1 (CO), 52,1 (NHCHCO), 43,6, 42,0 (×2, один из которых представляет собой СМe2), 31,5, 28,9, 27,9 (CH2), 25,3, 25,2 (CH3), 18,0 (CH2) и 14,5 (CH3); m/z (М+ C13H24N2O2 требует 240,18378) 240,18437.

Пример 19: (S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (20 ммоль) и Na2CO3 (60 ммоль) в воде (50 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилпент-4-еноилхлорида (20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1:1 EtOAc:гексан до EtOAc) для получения (S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама (1,43г; 32%); точка плавления: 71-72°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +27,7; nmax/см -1 3395, 3304 (NH), 1675, 1633 (CO), 1534 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 7,10 (1H, д, J 4,5, CHN H), 6,48 (1H, шир.с, CH2NH), 5,68 (1H, ддт, J 17, 10, 7,5, CH=CH2), 5,02 (1H, шир.д, J 17 CH=CHH), 5,00 (1H, шир.д, J 10, CH=CHH), 4,45 (1H, дд, J 11, 5,5, CH NH), 3,30-3,17 (2H, м, CH2NH), 2,27 (1H, J 14, 7,5, CHHCH=CH2), 2,22 (1H, дд, J 14, 7,5, CHHCH=CH2), 2,01 (1H, шир.д, J 13, кольцо CH), 1,98-1,92 (1H, м, кольцо CH), 1,85-1,73 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,30 (2H, шир.м, кольцо CH ×2), 1,16 (3H, с, СМeМe) и 1,15 (3H, с, СМeМe); d C (125 МГц, CDCl3) 176,4, 175,9 (CO), 134,2 (CH=CH2), 117,8 (CH=CH2), 52,1 (NHCHCO), 45,2, 42,1 (CH2), 41,9 (СМ e2), 31,5, 28,9, 27,9 (CH2), 25,0 и 24,9 (CH3); m/z (М+ C13H22 N2O2 требует 238,16813) 238,16834.

Пример 20: (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилпропионилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc/гексана для получения (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама (645 мг; 61%); точка плавления: 126-127°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +39,5; nmax/см -1 3381, 3255 (NH), 1680, 1632 (CO), 1506 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 7,10 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,75 (1H, шир.с, CH2NH), 4,42 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,27-3,16 (2H, м, C H2NH), 2,03-1,89 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,83-1,71 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,45-1,28 (2H, м, 2 × кольцо CH) и 1,15 (9H, с, 3 × CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 177,7, 176,1 (CO), 52,1 (NHC HCO), 42,0 (CH2N), 40,5 (CCO), 31,5, 28,9, 27,9 (CH2 лактaм), 27,4 (3 × CH3).

m/z (МNa+ C11H20 N2O2Na требует 235,141699) 235,142237; (МH+ C11H21N2O 2 требует 213,1597543) 213,160246.

Пример 21: (S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилбутирилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из EtOAc/гексана для получения (S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама (562 мг; 50%); точка плавления: 106-107°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +33,6; nmax/см -1 3400, 3278 (NH), 1677, 1630 (CO), 1500 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 7,08 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,72 (1H, шир.с, CH2NH), 4,44 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,28-3,16 (2H, м, C H2NH), 2,04-1,90 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,83-1,72 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,57-1,44 (2H, м, CH 2CH3), 1,44-1,30 (2H, м, 2 × кольцо CH) 1,12 (3H, с, CH3) 1,11 (3H, с, CH3) и 0,78 (3H, т, J 7,5, CH2CH3); d C (125 МГц, CDCl3) 177,0, 176,0 (CO), 52,1 (NH CHCO), 42,2 (CCO), 42,0 (CH2N), 33,7 ( CH2CH3), 31,6, 28,9, 27,9 (CH2 лактaм), 24,8, 24,7 (CCH3) и 9,1 (CH2 CH3); m/z (МH+ C12H 23N2O2 требует 227,1760) 227,1767.

Пример 22: (S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (10 ммоль) и Na2CO3 (30 ммоль) в воде (30 мл) добавляют к раствору 2,2-диметилдодец-2-еноилхлорида (неочищенного, в результате указанной выше реакции) (10 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1:1 EtOAc:гексан до EtOAc) для получения (S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама (2,12г; 63%); противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +21,6; nmax/см -1 3264 (NH), 1639 (CO), 1497 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 7,09 (1H, д, J 5,5, CHNH ), 6,67-6,32 (1H, шир.м, CH2NH), 5,42 (1H, дт, J 15, 6,5, CH=CH), 5,28 (1H, дт, J 15, 7, CH=CH), 4,44 (1H, дд, J 11, 5,5, CHNH), 3,30-3,17 (2H, м, CH2NH), 2,20 (1H, дд, 13,5, 7, CH=CHCH2), 2,14 (1H, дд, 13,5, 7, CH=CHC H2), 2,01-1,87 (4H, шир.м, кольцо CH ×2, + CH2CH=CH), 1,87-1,74 (2H, м, кольцо CH), 1,47-1,32 (2H, м, кольцо CH), 1,27-1,15 (10H, шир.м, (CH 2)5) 1,13 (3H, с, СМeМe), 1,12 (3H, с, СМeМe) и 0,83 (3H, т, J 7, CH2CH 3); dC (125 МГц, CDCl3) 176,8, 176,0 (CO), 134,2, 125,2 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO), 43,9 (CH2), 42,1 (×2) (CH2 + СМe 2), 32,6, 31,8, 31,5, 30,1, 29,4, 29,1 (×2), 28,9, 27,9 (CH2), 25,0, 24,8 (CH3) и 22,6 (CH 3); m/z (МH+ C20H37N 2O2 требует 337,2855) 337,2858.

Пример 23: (S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (4,11 г, 16 ммоль) и

Na2CO3 (5,09 г, 48 ммоль) в воде (50 мл) добавляют к раствору 2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорида (16 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1:5 EtOAc:гексаны до EtOAc) для получения (S)-3-(2',2',5'-трииметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама в виде воскообразного твердого вещества (3,58г; 84%); точка плавления 43-44°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +23,2; nmax/см -1 3394, 3251 (NH), 1674, 1633 (CO), 1503 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 7,11 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,65-6,45 (1H, шир.м, CH2NH), 5,04 (1H, т, J 7,5, CH=C), 4,44 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,24-3,16 (2H, м, CH2NH), 2,20 (1H, дд, J 14,5, 7,5, C=CHCH2), 2,15 (1H, дд, J, 14,5, 7,5, C=CHCH2), 2,03-1,90 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,84-1,72 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,65 (3H, с, CH3), 1,56 (3H, с, CH3 ), 1,45-1,28 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,13 (3H, с, CH 3) и 1,12 (3H, с, CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 176,9, 176,0 (CO), 134,1, 119,9 (CH=CH), 52,1 (NHCHCO), 42,5 (CH2СМe2), 42,1 (CH2N), 39,0, 31,5, 28,9, 28,0 (CH2 лактам), 26,0, 25,0, 24,9, 17,9 (CH3); m/z (МH + C15H27N2O2 требует 267,2073) 267,2063.

Пример 24: (S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактам : (S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактам (400 мг) растворяют в EtOAc (25 мл), добавляют гидроксид палладия на углероде (20%, примерно 100 мг) и смесь перемешивает при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 14 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и растворитель удаляют в вакууме для получения (S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама в виде воскообразного твердого вещества (400 мг, 98%); точка плавления 73-74°С. противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +27,8; nmax/см -1 3249 (NH), 1654, 1638 (CO), 1502 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 7,08 (1H, д, J 5,0, CHN H), 6,75-6,55 (1H, шир.м, CH2NH), 4,44 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,29-3,16 (2H, м, CH2NH), 2,03-1,91 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,84-1,73 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,47-1,28 (5H, м, 2 × кольцо CH + CH2 + CH(CH3 )2), 1,13 (3H, с, CH3), 1,12 (3H, с, CH 3), 1,08-1,02 (2H, м, CH2), 0,82 (3H, с, CH 3), 0,80 (3H, с, CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 177,1, 176,1 (CO), 52,1 (NHCHCO), 42,1 (CH2N), 41,9 (CH2СМe2 ), 39,0, 33,7, 31,5, 28,9 (CH2), 28,4 (Мe2 CH), 27,9 (CH2), 25,3, 25,2, 22,6, 22,5 (CH 3); m/z (МH+ C15H29N 2O2 требует 269,2229) 269,2219.

Пример 25: (S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 11-бромундеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения (S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама (1,49 г; 79%); точка плавления (EtOAc) 73-74°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +31,8; nmax/см -1 3342, 3287 (NH), 1668, 1634 (CO), 1515 (NH); dH (500 МГц, d6-ДМСО) 7,76 (1H, т, J 6,5, CH 2NH), 7,67 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 11, 7, CHNH), 3,51 (2H, т, J 6,5, CH2Br,), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 10,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, дт, J 14, 7, CHHNH), 2,17-2,06 (2H, м, CH2CONH), 1,85 (1H, дт, J 14, 3, C-5 H), 1,82-1,68 (4H, м, C-4 H, C-6 H и CH 2CH2Br,), 1,62 (1H, кт, J 12, 3,5, C-5 H), 1,46 (2H, шир.кн J 6,5, CH2CH 2CONH), 1,41-1,31 (3H, м, C-4 H и цепь CH2) и 1,31-1,13 (11H, м, (CH2)5 + C-6 H); d C (125 МГц, d6-ДМСО) 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 40,7 (NCH2), 35,3, 35,2, 32,4, 31,3, 29,0, 28,9 (×3), 28,7, 28,2, 27,8, 27,6 и 25,4 (CH2); m/z (МH+ BrC17 H32N2O2 требует 375,1647) 375,1655.

Пример 26: (S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактам :

Азид натрия (650 мг, 10 ммоль) добавляют к (S)-3-(11-бромундеканоил)аминокапролактаму (375 мг, 1 ммоль) в DMF (2 мл) и смесь нагревают при 60°С в течение 14 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой (20 мл) и EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают 1 М HClaq (2 х 20 мл) и затем сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения (S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама (221 мг; 66%); точка плавления (EtOAc) 71-72°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +34,7; nmax/см -1 3344, 3289 (NH), 2101 (N3) 1668, 1631 (CO), 1516 (NH); dH (500 МГц, d6-ДМСО) 7,77 (1H, т, J 6, CH2NH), 7,67 (1H, д, J 7, CHNH), 4,38 (1H, дд, J 11, 7, CHNH), 3,30 (2H, т, J 7, CH2N3), 3,15 (1H, ддд, J 15,5, 10,5, 5, CHHNH), 3,05 (1H, дт, J 14, 5,5, CHHNH), 2,17-2,07 (2H, м, CH 2CONH), 1,85 (1H, дт, J 14, 3,5, C-5 H), 1,82-1,68 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,62 (1H, кт, J 13, 3,5, C-5 H), 1,51 (4H, м, CH2CH2CONH и CH 2CH2N3), 1,36 (1H, кд, J 13, 3, C-4 H), и 1,33-1,13 (13H, м, (CH2)6 + C-6 H); dC (125 МГц, d6-ДМСО) 174,4 (CO-кольцо), 171,3 (CO-цепь), 51,3 (NHCHCO), 50,7 (CH 2N3), 40,7 (NCH2), 35,3, 31,3, 29,0 (×2), 28,9, 28,7, 28,6, 28,3, 27,8, 26,2 и 25,4 (CH 2); m/z (МNa+ C17H31N 5O2Na требует 360,2375) 360,2360.

Пример 27: (S) 11'-сульфонаттетрагидрат натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактама:

Сульфит натрия (630 мг, 5 ммоль) в воде (3 мл) добавляют к (S)-3-(11-бромундеканоил)аминокапролактаму (375 мг, 1 ммоль) в этаноле (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Охлажденную реакционную смесь затем добавляют к этанолу (25 мл) и реакционную смесь фильтруют. Затем растворитель удаляют в вакууме для получения (S) 11'-сульфонаттетрагидрат натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактама (456 мг; 97%); точка плавления (EtOAc) 208-210°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, H2O) -15,5; nmax/см -1 3430, 3344, 3289 (NH + H2O), 1667, 1643 (CO), 1530 (NH) 1195, 1183 (СO3, асимметричн.), 1064 (СO 3, симметричн.); dH (500 МГц, d6-ДМСО) 7,76 (1H, т, J 6, CH2NH), 7,70 (1H, д, J 7, CHNH), 4,35 (1H, дд, J 10, 7,5, CHNH), 3,42 (8H, с, 4 × H2O) 3,17-3,00 (2H, м, CH2NH), 2,47-2,38 (2H, м, CH2 СO3), 2,17-2,05 (2H, м, CH2CONH), 1,82 (1H, шир.с, J 13,5, C-5 H), 1,75-1,66 (2H, м, C-4 H, C-6 H), 1,65-1,50 (3H, м, C-5 H + цепь CH2), 1,47-1,40 (2H, м, цепь CH2) 1,35 (1H, кд, J 13, 3, C-4 H), и 1,30-1,11 (13H, м, (CH2)6 + C-6 H); dC (125 МГц, d6-ДМСО) 174,5 (CO-кольцо), 171,5 (CO-цепь), 51,6 (CH2СO3), 51,4 (NH CHCO), 40,8 (NCH2), 35,3, 31,3, 29,1 (×3), 29,0 (×2), 28,8, 28,6, 27,8, 25,5 и 25,1 (CH2 ); m/z (МNa+ C17H31N2 O5SNa2 требует 421,1749) 421,1748.

Пример 28: (S)-3-(декансульфонил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (3 ммоль) и Na2CO3 (9 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору декансульфонилхлорида (3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc/гексанов для получения (S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама (481 мг; 48%); точка плавления 98-99°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, МeOH) +22,7; nmax/см-1 3365, 3248 (NH), 1657 (CO), 1324, 1142 (SO2N); dH (500 МГц, CDCl3) 6,35-6,18 (1H, м, CH2 NH), 5,71 (1H, д, J 6, CHNH), 4,11 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,31-3,18 (2H, м, C H2NH), 2,98-2,92 (2H, м, CH2СO 2), 2,09 (1H, шир.д, J 14, кольцо CH), 2,06-1,97 (1H, м, кольцо CH), 1,88-1,59 (5H, м, CH2CH 2SO2 + 3 кольцо CH), 1,43-1,33 (3H, м, цепь CH2 + кольцо CH), 1,32-1,18 (12H, м, CH3 (CH2)6) и 0,86 (3H, м, CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 174,8 (CO) 55,5 (NH CHCO), 53,5 (CH2СO2), 40,7 (NCH 2), 33,9, 31,8, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH3); m/z (МNa + C16H32N2O3 SNa требует 355,2031) 355,2054; аналитич. (C16H 32N2O3S требует C, 57,8, H, 9,7, N, 8,4) C, 57,8, H, 9,7, N, 8,3.

Пример 29: (S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2 CO3 (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору додекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама (302 мг; 42%); точка плавления 100-101°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, МeOH) +22,4; nmax/см-1 3366, 3247 (NH), 1657 (CO), 1324, 1143 (SO2N); dH (500 МГц, CDCl3) 6,66 (1H, т, J 6, CH 2NH), 5,78 (1H, д, J 6, CHNH), 4,10 (1H, ддд, J 11, 6, 2, CHNH), 3,29-3,17 (2H, м, CH2NH), 2,97-2,90 (2H, м, CH2SO 2), 2,12-2,03 (1H, м, кольцо CH), 2,03-1,96 (1H, м, кольцо CH), 1,88-1,59 (5H, м, CH2CH2SO 2 + 3 кольцо CH), 1,43-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH 2), 1,32-1,18 (16H, м) и 0,85 (3H, м, CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 175,0 (CO) 55,5 (NH CHCO), 53,5 (CH2SO2), 42,1 (NCH 2), 33,8, 31,8, 29,6 (×2), 29,5, 29,3 (×2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH 3); m/z (МNa+ C18H36N 2O3SNa требует 383,2339) 383,2351; аналитич. (C18H36N2O3S требует C, 60,0, H, 10,1, N, 7,8) C, 59,9, H, 10,2, N, 7,7.

Пример 30: (S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору тетрадекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама (373 мг; 48%); точка плавления 100-101°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +14,4; nmax/см -1 3361, 3250 (NH), 1658 (CO), 1324, 1140 (SO2 N); dH (500 МГц, CDCl3) 6,64 (1H, т, J 6, CH2NH), 5,74 (1H, д, J 6, CHN H), 4,11 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, м, CH2NH), 2,97-2,92 (2H, м, CH2 SO2), 2,12-2,05 (1H, м, кольцо CH), 2,05-1,96 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,59 (5H, м, CH2CH 2SO2 + 3 кольцо CH), 1,42-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH2), 1,32-1,18 (20H, м, цепь CH2 ) и 0,86 (3H, м, CH3); dC (125 МГц, CDCl 3) 174,9 (CO), 55,5 (NHCHCO), 53,4 (CH2 SO2), 42,2 (NCH2), 33,8, 31,9, 29,6 (×4), 29,5, 29,3 (×2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,7 (CH 2) и 14,1 (CH3); m/z (МNa+ C 20H40N2O3SNa требует 411,2652) 411,2655; аналитич. (C20H40N2 O3S требует C, 61,8, H, 10,4, N, 7,2) C, 61,9, H, 10,5, N, 7,2.

Пример 31: (S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактам :

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору гексадекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO 3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама (553 мг; 66%); точка плавления 100-101°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +14,1; nmax/см -1 3356, 3249 (NH), 1659 (CO), 1323, 1140 (SO2 N); dH (500 МГц, CDCl3) 6,55 (1H, т, J 6, CH2NH), 5,76 (1H, д, J 6, CHN H), 4,11 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CHNH), 3,30-3,17 (2H, м, CH2NH), 2,94 (2H, т, J 8, CH 2SO2), 2,12-2,04 (1H, м, кольцо CH), 2,04-1,97 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,58 (5H, м, CH2CH 2SO2 + 3 кольцо CH), 1,42-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH2), 1,32-1,18 (24H, м, цепь CH2 ) и 0,86 (3H, м, CH3); dC (125 МГц, CDCl 3) 174,9 (CO), 55,5 (NHCHCO), 53,5 (CH2 SO2), 42,1 (NCH2), 33,8, 31,9, 29,7 (×2), 29,6 (×4), 29,5, 29,3 (×2), 29,1, 28,6, 28,3, 27,9, 23,5, 22,7 (CH2) и 14,1 (CH3); m/z (МNa + C20H40N2O3 SNa требует 439,2965) 439,2980; аналитич. (C22H 44N2O3S требует C, 63,4, H, 10,6, N, 6,7) C, 63,1, H, 10,6, N, 6,6.

Пример 32: (S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактам:

Гидрохлорид (S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2 CO3 (6 ммоль) в воде (20 мл) добавляют к раствору октадекансульфонилхлорида (2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексаны:EtOAc 3:1 до 100% EtOAc) и затем перекристаллизацией из гептана для получения (S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама (545 мг; 61%); точка плавления 99-100°С; nmax /см-1 3356, 3249 (NH), 1659 (CO), 1323, 1140 (SO 2N); dH (500 МГц, CDCl3) 6,15 (1H, т, J 6, CH2NH), 5,69 (1H, д, J 6, CHNH), 4,12 (1H, ддд, J 11,5, 6, 2, CH NH), 3,30-3,18 (2H, м, CH2NH), 2,97-2,92 (2H, м, CH2СO2), 2,12-2,07 (1H, м, кольцо CH), 2,06-1,97 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,56 (5H, м, CH 2CH2SO2 + 3 кольцо CH), 1,42-1,32 (3H, м, кольцо CH + цепь CH2), 1,32-1,18 (28H, м, цепь CH2) и 0,86 (3H, м, CH3); m/z (МNa + C24H48N2O3 SNa требует 467,3277852) 467,330047.

Пример 33: (S)-аминокапролактам-глицин-(L)-N(Boc)-триптофан:

Этот трипептид получают на твердофазном автоматизированном пептидном синтезаторе с использованием (S)-аминокапролактама на конечной стадии пептидной конденсации. Mr (относительная молекулярная масса) (расчетная) = 471,5110. Наблюдаемая Mr по данным масс-спектрометрии 471,6. Чистота (% TIC (трипсин-ингибирующая активность) при молекулярном ионном пике) = 90%.

Пример 34: (S)-аминокапролактам-(L)-валин-(L)-дезаминотриптофан :

Этот трипептид получают на твердофазном автоматизированном пептидном синтезаторе с использованием (S)-аминокапролактама на конечной стадии пептидной конденсации. Mr (расчетная) = 398,4600. Наблюдаемая Mr по данным масс-спектрометрии 398,3. Чистота (% TIC (трипсин-ингибирующая активность) при молекулярном ионном пике) = 96%.

Примеры 35-38 промежуточных соединений, которые можно использовать при синтезе соединений изобретения :

Пример 35:

Промежуточное соединение

(Е)-метил-2,2-диметилдодец-4-еноат:

Бутиллитий (3,8 М, 10 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (1,42 мл, 10 ммоль) в сухом THF при -78°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем добавляют метилизобутират (1,15 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляют (Е)-дец-2-енилбромид (2,19 г, 10 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до окружающей температуры в течение 14 ч. Реакционный растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO4/0,5 M Na2SO4 ) (100 мл) и гексаном (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и гексановый растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного (Е)-метил-2,2-диметилдодец-4-еноата (с чистотой >90%) (2,27 г) в виде бесцветного масла; n max/см-1 1734 (CO); dH (400 МГц, CDCl3) 5,42 (1H, шир.дт, J 15, 6,5, CH =CH), 5,30 (1H, дтт, J 15, 7, 1, CH=CH), 3,64 (3H, с, OCH3), 2,18 (2H, дд, J 7, 1, CH 2СМe2), 1,96 (2H, шир.к, J 6,5, CH 2CH2CH=CH), 1,35-1,20 (10H, м, (CH 2)5CH3), 1,14 (6H, с, C(C H3)2), 0,87 (3H, т, J 6,5, CH 2CH3); dC (125 МГц, CDCl 3) 178,2 (CO), 134,1, 125,2 (HC=CH), 51,5 (OCH3 ), 43,6 (CH2), 42,6 (Мe2CCO), 32,6, 31,8, 29,5, 29,1, 29,0 (CH2), 24,7 (C(CH 3) × 2), 22,6 (CH2), 14,1 (CH2 CH3); m/z (МH+ C15H 29N2O2 требует 241,2168) 241,2169.

Пример 36:

Промежуточное соединение

(Е)-2,2-диметилдодец-4-еноилхлорид:

Весь продукт из описанной выше реакции затем растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют к раствору NaOH (2,0 г, 50 ммоль) в воде (25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, дают возможность охладиться и растворители затем удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO4/0,5 M Na2SO4) (100 мл) и диэтиловым эфиром (3 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и эфирный растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного (Е)-2,2-диметилдодец-4-еновой кислоты (с чистотой >90%) (2,27 г) в виде бесцветного масла; dH (400 МГц, CDCl3) 5,46 (1H, шир.дт, J 15, 6,5, CH=CH), 5,35 (1H, дтт, J 15, 7, 1, CH=CH), 2,22 (2H, дд, J 7, 1, CH 2СМe2), 1,98 (2H, шир.к, J 6,5, CH 2CH2CH=CH), 1,37-1,21 (10H, м, (CH 2)5CH3), 1,17 (6H, с, C(C H3)2), 0,87 (3H, т, J 6,5, CH 2CH3). Неочищенную кислоту растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют оксалилхлорид (3 мл) вместе с каплей DMF. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного (Е)-2,2-диметилдодец-4-еноилхлорида, который весь используют без очистки на следующей стадии.

Пример 37:

Промежуточное соединение

Метил-2,2,5-триметилгекс-4-еноат:

Бутиллитий (2,9 М, 50 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (7,2 мл, 50 ммоль) в сухом THF при -78°С в атмосфере N 2. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем добавляют метилизобутират (5,7 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляют 3-метилбут-2-енилбромид (5,8 мл, 50 ммоль) и реакционной смеси дают возможность согреться до температуры окружающей среды в течение 14 ч. Реакционный растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO4/0,5 M Na2SO 4) (100 мл) и гексаном (3 х 250 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и гексановый растворитель удаляют в вакууме для получения метил-2,2,5-триметилгекс-4-еноата в виде бесцветного масла (6,93 г, 81%); nmax/см -1 1732 (CO); dH (400 МГц, CDCl3) 5,04 (1H, тсeпт, J 7,5, 1,5, CH=C), 3,63 (3H, с, OCH 3), 2,20 (2H, д, J 7,5, CHCH2), 1,68 (3H, шир.с, CH=СМeМe), 1,58 (3H, шир.с, CH=СМe Мe), 1,14 (6H, с, (CH3)2CO); d C (125 МГц, CDCl3) 178,4 (CO), 134,1 (Мe 2C=CH), 119,8 (Мe2C=CH), 51,6 (OCH3), 42,8 (Мe2CCO), 38,7 (CH 2), 25,9, 24,7 (× 2), 17,8 (CCH3 ); m/z (МH+ C10H19O2 требует 171,1385) 171,1388.

Пример 38 :

Промежуточное соединение

2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорид:

Метил-2,2,5-триметилгекс-4-еноат (2,74 г, 16 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют к раствору NaOH (3,0 г, 75 ммоль) в воде (35 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, дают возможность охладиться и растворители затем удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO4/0,5 M Na2SO 4) и простым диэтиловым эфиром (3 х 150 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и эфирный растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного 2,2,5-триметилгекс-4-еновой кислоты (с чистотой >95%) в виде бесцветного масла; d H (400 МГц, CDCl3) 5,12 (1H, тсeпт, J 7,5, 1,5, CH=C), 2,25 (2H, д, J 7,5, CHCH 2), 1,71 (3H, шир.с, CH=СМeМe), 1,60 (3H, шир.с, CH=СМeМe), 1,18 (6H, с, (CH3)2CO). Неочищенную кислоту растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют оксалилхлорид (3 мл) вместе с каплей DMF. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удаляют в вакууме для получения неочищенного 2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорида, который весь используют без очистки на следующей стадии.

Пример 39:

Это соединение имеет две концевые группы 2,2,6,6-тетраметилгептановой кислоты с обеих сторон. Это приводит к получению димер соответствующего 2,2-диметилового соединения изобретения:

(S,S)N,N'-бис-(2'-оксоазепан-3'-ил)-2,2,6,6-тетраметилгептадиамид:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (25 мл) добавляют к раствору 2,2,6,6-тетраметилгептандиоилдихлорида (1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2CO3 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из EtOAc для получения (S,S)-димера (199 мг, 46%); точка плавления 234-236°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +29,4; nmax/см -1 3379, 3255 (NH), 1683, 1637 (CO), 1507, 1497 (NH); d H (500 МГц, CDCl3) 7,07 (2H, д, J 5,5, CHNH), 6,42 (2H, шир.с, CH2NH), 4,44 (2H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,31-3,17 (4H, м, CH2NH), 2,04-1,94 (4H, м, кольцо CH), 1,86-1,73 (4H, м, кольцо CH), 1,51-1,31 (8H, шир.м, 2 × кольцо CH + CH2СМe2) и 1,12 (14H, м, цепь CH2CH2CH2 + СМe 2); dC (125 МГц, CDCl3) 176,9, 175,9 (CO), 52,1 (NHCH), 42,0 (СМe2), 42,1, 41,5, 31,5, 28,9, 28,0 (CH2), 25,3, 25,1 (CH 3) и 20,0 (CH2); m/z (М+ C23 H40N4O4 требует 436,30496) 436,30437.

Пример 40: (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам

Это соединение представляет собой сульфонамидный аналог примера 12.

Пример 41: (S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 2-пропилпентаноилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO 4 и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения (S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама (1,02 г; 80%); точка плавления (гексаны) 114-118°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +29,4; nmax/см -1 3303 (NH), 1686, 1633 (CO), 1537 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 6,88 (1H, д, J 5,5, CHN H), 6,52 (1H, шир.с, CH2NH), 4,52 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,30-3,16 (2H, м, C H2NH), 2,13-2,02 (2H, м, (CH2) 2CHCO и лактамное кольцо CH), 2,02-1,92 (1H, м, лактамное кольцо CH), 1,86-1,74 (2H, м, лактамное кольцо CH ×2), 1,57-1,50 (2H, м, боковая цепь CH2), 1,42 (1H, шир.кд, J 13,5, 3,5, лактам кольцо CH), 1,38-1,29 (2H, м, лактамное кольцо CH + боковая цепь CH2), 1,29-1,19 (4H, м, боковая цепь CH ×4), 0,85 (3H, т, J 7,5, CH3) и 0,84 (3H, т, J 7,5, CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 175,8, 175,2 (CO), 51,9 (NHCHCO), 47,2 (CH), 42,1, 35,3, 35,1, 31,7, 28,9, 27,9, 20,7 (×2) (CH2) и 14,1 (×2) (CH3); m/z (МH + C14H27N2O2 требует 255,2073) 255,2083.

Пример 42(а): (3S,2'R) и Пример 42(b): (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактам :

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору (+/-) 2-этилгексаноилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO 4 и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения смеси (3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама (328 мг; 26%).

nmax/см-1 3306 (NH), 1686, 1633 (CO), 1537 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 6,89 (2H, д, J 5, CHNH, оба изомера), 6,53 (2H, шир.с, CH2NH, оба изомера), 4,52 (2H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH, оба изомера), 3,30-3,16 (4H, м, CH2NH, оба изомера), 2,06 (2H, шир.д, J 13,5, лактам CH ×2, оба изомера), 2,02-1,92 (4H, м, (CH2)2CHCO ×2 и лактамное кольцо CH ×2, оба изомера), 1,86-1,74 (4H, м, лактамное кольцо CH ×4, оба изомера), 1,63-1,50 (4H, м, боковая цепь CH2), 1,50-1,30 (8H, м, лактамное кольцо CH ×4 + боковая цепь CH2 ×4, оба изомера), 1,30-1,14 (8H, м, боковая цепь CH2 ×8, оба изомера), 0,85 (3H, т, J 7,5, CH3, один изомер) и 0,82 (3H, т, J 7,5, CH3, один изомер); dC (125 МГц, CDCl3) 175,8, 175,1 (CO), 52,0, 51,9 (NH CHCO), 49,3 (×2) (CH), 42,0 (×2), 32,5, 32,3, 31,7 (×2), 29,7 (×2), 28,8 (×2), 27,9 (×2), 26,1, 25,9, 22,7 (×2), 14,0, 13,9 (CH3) и 12,0 (×2) (CH3); m/z (М+ C14H26 N2O2 требует 254,1994) 254,1995.

Пример 43: 3,3-диметилдодекановая кислота (промежуточное соединение)

CuI (2 ммоль), триметилсилилхлорид (24 ммоль) и метил-3,3-диметилакрилат (20 ммоль) в THF (25 ммоль) охлаждают до -15°С и в течение 1 ч добавляют нонилмагнийбромид (24 ммоль) в THF (80 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем ее гасят добавлением насыщенного водного хлорида аммония. THF удаляют в вакууме и остаток распределяют между гексанами и водой. Органический слой упаривают в вакууме и неочищенный метил-3,3-диметилдодеканоат растворяют в этаноле (50 мл). Добавляют КОН (100 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционной смеси дают возможность охладиться и растворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между гексаном и водой. Затем водный слой подкисляют до рН 2 водной HCl и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушат над Na2SO4 и раствор затем упаривают в вакууме для получения 3,3-диметилдодекановой кислоты в виде масла (3,47 г, 76%); nmax/см-1 1702 (CO); d H (500 МГц, CDCl3) 11,12 (1H, шир.с, OH), 2,21 (2H, с, CH2CO); 1,32-1,20 (16H, м, (CH2 )8), 1,00 (6H, с, C(CH3)2) и 0,87 (3H, т, J 7, CH2CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 179,1 (CO),45,9, 42,3 (CH2), 33,2 (C(CH3)2), 31,9, 30,3, 29,6 (×2), 29,3, 27,1 (×2) (C(CH 3)2), 24,0, 22,6 (CH2) и 14,1 (CH 3); m/z (М+ C14H28O 2 требует 228,2089) 228,2082.

Пример 44: 3,3-диметилдодеканоилхлорид (промежуточное соединение)

3,3-диметилдодекановую кислоту (5 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и добавляют оксалилхлорид (1 мл) и диметилформамид (1 каплю). Через 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме для получения неочищенного 3,3-диметилдодеканоилхлорида, который прямо используют в синтезе (S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама.

Пример 45: (S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама 2 (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 3,3-диметилдодеканоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 час. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na 2SO4 и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения (S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама (1,14 г; 68%). Точка плавления (гексаны) 123-125°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +28,6; nmax/см -1 3279 (NH), 1646 (CO), 1498 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 6,81 (1H, д, J 5,5, CHNH ), 6,59-6,42 (1H, шир.м, CH2NH), 4,50 (1H, ддд, J 11, 6, 1,5, CHNH), 3,30-3,16 (2H, м, C H2NH), 2,08-2,02 (3H, м, CH2CO + лактамное кольцо CH), 2,00-1,90 (1H, м, лактамное кольцо CH), 1,86-1,75 (2H, м, лактамное кольцо CH ×2), 1,47-1,31 (2H, шир.м, лактамное кольцо CH ×2), 1,30-1,17 (16H, м, (CH2)8 ), 0,89 (6H, с, C(CH3)2) и 0,84 (3H, т, J 7, CH2CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 175,8, 170,9 (CO), 52,0 (NHC H), 48,4, 42,6, 41,1 (CH2), 33,3 (СМe2 ), 31,9, 31,7, 30,4, 29,7, 29,6, 29,3, 28,9, 27,9 (CH2 ), 27,3 (×2) (CH3), 24,1, 22,6 (CH2 ) и 14,1 (CH3); m/z (М+ C20H 38N2O2 требует 338,2933) 338,2928.

Пример 46: (Е)-этил-2-метилдодец-2-еноат (промежуточное соединение)

Деканаль (5 ммоль) и (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфоран (10 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток фильтруют через пробку из силикагеля с помощью 15% простого диэтилового эфира в гексанах. Собранный элюент упаривают в вакууме для получения (Е)-этил-2-метилдодец-2-еноата в виде масла (1,02 г, 88%); n max/см-1 1709 (CO), 1651 (C=C); dH (500 МГц, CDCl3) 6,73 (1H, тк, J 7,5, 1,5, CH=C), 4,16 (2H, к, J 7, OCH2), 2,13 (2H, шир.к, J 7,5, CH2CH=C), 1,80 (3H, д, J 1,5, CH3C=CH), 1,45-1,37 (2H, м, цепь CH 2), 1,32-1,19 (15H, м, (CH2)6 + OCH 2CH3) и 0,85 (3H, т, J 7, (CH 2)8CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 168,3 (CO), 142,4 (CH=C), 127,6 (CH=C), 60,3 (OCH2), 31,8, 29,5, 29,4 (×2), 29,3, 28,6, 28,5, 22,6 (CH2), 14,3, 14,1 и 12,3 (CH 3);

m/z (МH+ C15H 29O2 требует 241,2168) 241,2165.

Пример 47: (Е)-метилдодец-2-еновая кислота (промежуточное соединение)

(Е)-этил-2-метилдодец-2-еноат (1,43 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют КОН (10 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждают. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и гексаном. Водный слой подкисляют водной HCl и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме для получения (Е)-метилдодец-2-еновой кислоты в виде твердого вещества (308 мг, >95%); точка плавления 28-31°С; d H (400 МГц, CDCl3) 6,91 (1H, тк, J 7,5, 1,5, CH=C), 2,18 (2H, шир.к, J 7,5, CH2 CH=C), 1,82 (3H, д, J 1,5, CH3C=CH), 1,48-1,39 (2H, м, цепь CH2), 1,36-1,19 (12H, м, (CH 2)6) и 0,88 (3H, т, J 7, (CH2 )8CH3) (пик ОН не наблюдается).

Пример 48: (Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорид (промежуточное соединение)

(Е)-2-метилдодец-2-еновую кислоту (1,43 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и добавляют оксалилхлорид (1 мл) и диметилформамид (1 каплю). Через 1 час реакционную смесь упаривают в вакууме для получения неочищенного (Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорида, который прямо используют в синтезе (S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама.

Пример 49: (S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама 2 (2 ммоль) и Na2CO3 (6 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору (Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорида (1,43 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na 2SO4 и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана для получения (S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама (297 мг; 65%). Точка плавления (гексаны) 99-100°С; n max/см-1 3282 (NH), 1656, 1622 (CO и C=C), 1497 (NH); противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 1, CHCl3) +38,2; dH (500 МГц, CDCl3) 7,15 (1H, д, J 5,5, NHCH), 6,48-6,35 (2H, м, NHCH2 + CH=C), 4,54 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, NHCH), 3,33-3,17 (2H, м, CH 2NH), 2,14-2,05 (3H, м, CH2CH=C + лактамное кольцо CH), 2,02-1,93 (1H, м, лактамное кольцо CH), 1,88-1,77 (5H, м, лактамное кольцо CH ×2 + CH3C=CH), 1,47-1,31 (4H, шир.м, лактамное кольцо CH ×2 + цепь CH 2), 1,31-1,17 (12H, м, (CH2)6) и 0,85 (3H, т, J 7, CH2CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 175,9, 168,2 (CO), 136,9 (CH=C), 130,2 (CH=C), 52,3 (NHCH), 42,2 (NHCH 2), 31,8, 31,6, 29,5, 29,4 (×2), 29,3, 28,9, 28,7, 28,3, 27,9, 22,6 (CH2), 14,1 и 12,4 (CH3 ).

Пример 50(а): (3S,2'R) и

Пример 50(b): (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактам;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактам (0,5 ммоль) и Pd(OH)2 (20% на углероде) добавляют к метанолу (10 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем фильтруют и растворитель удаляют в вакууме для получения (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактама в виде твердого вещества (160 мг, >95%); nmax/см -1 3313 (NH), 1671, 1636 (CO), 1515 (NH); dH (500 МГц, CDCl3) 6,91 (2H, д, J 5,5, CHN H, оба изомера), 6,55 (2H, шир.с, CH2NH , оба изомера), 4,57-4,47 (2H, м, CHNH, оба изомера), 3,34-3,18 (4H, м, CH2NH, оба изомера), 2,29-2,14 (2H, CH3CHCO, оба изомера), 2,07 (2H, шир.д, J 13,5, лактамное кольцо CH, оба изомера), 2,02-1,94 (2H, м, лактамное кольцо CH, оба изомера), 1,89-1,76 (4H, м, лактамное кольцо CH ×2, оба изомера), 1,67-1,57 (2H, м, цепь CH, оба изомера), 1,51-1,33 (6H, м, лактамное кольцо CH ×2 + боковая цепь CH2, оба изомера), 1,32-1,18 (32H, м, (CH 2)8, оба изомера), 1,13 (3H, д, J 7, CHCH3, один изомер), 1,11 (3H, д, J 7, CHCH3, один изомер) и 0,87 (6H, т, J 7,5, CH3, оба изомера); dC (125 МГц, CDCl 3) 175,9 (×2), 175,8 (×2) (CO, оба изомера), 52,0, 51,9 (NCH), 42,1 (×2) (NCH2, оба изомера), 41,3, 41,2 (CHCH3), 34,5, 34,1, 31,9 (×2), 31,8, 31,7, 29,6 (×6), 29,5 (×2), 29,3 (×2), 28,9 (×2), 28,0, 27,9, 27,4 (×2), 22,6 (×2) (CH 2) 17,8, 17,6 и 14,1 (×2) (CH3); m/z (МH + C19H37N2O2 требует 325,2855) 325,2858.

Пример 51 : (4S,2'S,3'R)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он (промежуточное соединение)

Эту альдольную реакцию выполняют в соответствии с опубликованным способом (Crimmins, M.T.; She, J.; Synlett, 2004, 1371-1374). (S)-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он (5 ммоль) (синтезированный в соответствии со способом Evans et al. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1123) растворяют в CH2 Cl2 (25 мл) и раствор охлаждают до -20°С в атмосфере сухого азота и добавляют TiCl4 (5,25 ммоль). Через 15 мин добавляют диизопропилэтиламин (5,5 ммоль). Еще через 40 мин добавляют N-метилпирролидин-2-он (5,25 ммоль). Еще через 10 мин добавляют деканаль (5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют раствор хлорида аммония и реакционную смесь промывают буфером рН 2 (0,5 М Na2SO4 /0,5 M NaHSO4). Органический слой сушат над Na 2SO4 и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле (от 10% до 33% этилацетата в гексане) для получения (4S,2'S,3'R)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)-оксазолидин-2-она в виде масла (1,34 г, 69%); nmax/см-1 1778 (NCO2), 1697 (CON); dH (500 МГц, CDCl 3) 7,35-7,30 (2H, м, мeтa-Ph), 7,29-7,24 (1H, м, пара-Ph), 7,21-7,17 (2H, м, орто-Ph), 4,69 (1H, ддт, J 9,5, 7,5, 3,5, CHN), 4,21 (1H, т, J 9, OC HH), 4,17 (1H, дд, J 9, 3, OCHH), 3,93 (1H, ддд, J 7, 4,5, 3, CHOH), 3,75 (1H, кд, J 7, 2,5, CHCH3), 3,24 (1H, дд, J 13,5, 3,5, CHHPh), 2,87 (1H, шир.с, CHOH), 2,78 (1H, дд, J 13,5, 9,5, CHHPh), 1,56-1,20 (19H, м, (CH2 )8 + CHCH3) и 0,86 (3H, т, J 7, CH2CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 177,6 (CCO), 153,0 (OCO), 135,0 (ипсо-Ph), 129,4, 129,0 (орто- + мeтa- Ph), 127,4 (пара-Ph), 71,5 (CHOH), 66,1 (OCH2), 55,1 (NCH), 42,1 (CHCH3), 37,8, 33,8, 31,9, 29,6 (×3), 29,3, 26,0, 22,7 (CH2), 14,1 и 10,3 (CH3); m/z (МH+ C23H36 NO4 требует 390,2644) 390,2641.

Пример 52: (4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он (промежуточное соединение)

R-4-бензил-3-пропионилоксазолидин-2-он превращают в (4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он в соответствии с описанной выше процедурой. ЯМР спектроскопические данные идентичны; m/z (МH+ C23H36 NO4 требует 390,2644) 390,2638.

Пример 53: (2S,3R)-3-гидрокси-2-метилдекановая кислота (промежуточный продукт)

(4R,2'S,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-он (1,42 ммоль) растворяют в THF (10 мл). Добавляют воду (2 мл), водную перекись водорода (8М, 0,5 ммоль) и LiOH·H2 O (3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют Na2SO3 (10 ммоль) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Затем водный слой подкисляют буфером при рН 2 (0,5 М Na2SO4/0,5 M NaHSO 4) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме для получения неочищенной (2S,3R)-3-гидрокси-2-метилдекановой кислоты; dH (400 МГц, CDCl3) 3,96-3,89 (1H, м, CHOH), 2,59 (1H, дк, J 7, 3, CHCH 3), 1,54-1,36 (2H, м, CH2), 1,36-1,22 (14H, м, (CH2)7) и 1,20 (3H, д, J 7, CHC H3). Этот материал прямо используют при синтезе (3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама.

Пример 54: (2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановая кислота (промежуточный продукт)

(2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановую кислоту получают из (4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-она в соответствии с описанной выше процедурой.

Пример 55: (3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактам:

(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилдекановую кислоту (1,40 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют (S)-3-аминокапролактамгидрохлорид (1,50 моль) и триэтиламин (2 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют хлорид 4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают разбавленной водной HCl и разбавленным водным NaOH и затем сушат над Na 2SO4. Растворитель удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата/гексана для получения (3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама в виде твердого вещества (341 мг, 72%); точка плавления (гексаны) 88-91°С; nmax/см-1 3313 (NH), 1628 (CO), 1480 (NH); противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 0,5, CHCl3) +40,8; dH (500 МГц, CDCl3) 7,08 (1H, д J 5,5, NHCH), 6,51 (1H, шир.с, NHCH2), 4,57 (1H, ддд, J 11, 6,5, 1, NCH), 3,83 (1H, дт, J 8, 4, CH OH), 3,36-3,21 (2H, м, NCH2), 2,40 (1H, дк, J 7, 3, CHCH3), 2,12-1,96 (2H, м, лактам CH ×2), 1,90-1,76 (2H, м, лактам CH ×2), 1,55-1,34 (4H, м, лактам CH ×2 + цепь CH2), 1,34-1,21 (14H, м, (CH2)7), 1,17 (3H, д, J 7, CHC H3) и 0,88 (3H, т, J 7, CH2C H3) (OH не наблюдается); dC (125 МГц, CDCl3) 175,8, 175,7 (CO), 72,1 (CHOH), 52,0 (NCH), 44,6 (CHCH3), 42,1

(NCH 2), 33,4, 31,9, 31,3, 29,6 (×2), 29,5, 29,3, 28,8, 27,9, 26,1, 22,7 (CH2), 14,1 и 11,2 (CH3 ); m/z (МH+ C19H37N2 O3 требует 341,2804) 341,2776.

Пример 56: (3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактам:

(2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановая кислота (1,40 ммоль), (S)-3-аминокапролактамгидрохлорид (1,50 ммоль), триэтиламин (2 ммоль) и хлорид 4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (1,40 ммоль) взаимодействуют, как описано выше, для получения (3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама, который перекристаллизовывают из этилацетата/гексана (86 мг, 18%); точка плавления (гексаны) 118-121°С; nmax /см-1 3294 (NH), 1667, 1613 (CO), 1533 (NH); противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 0,5, CHCl3) +14,8; dH (500 МГц, CDCl3) 7,11 (1H, д, J 6, NHCH), 6,54 (1H, шир.с, NHCH2), 4,53 (1H, ддд, J 11, 6,5, 1,5, NCH), 3,87-3,80 (1H, м, CHOH), 3,70 (1H, шир.с, OH), 3,34-3,20 (2H, м, NCH2), 2,37 (1H, дк, J 7, 3, CHCH3), 2,11-1,96 (2H, м, лактам CH ×2), 1,90-1,76 (2H, м, лактам CH ×2), 1,55-1,21 (18H, м, лактам CH ×2 + цепь (CH2)8 ), 1,16 (3H, д, J 7, CHCH3) и 0,88 (3H, т, J 7, CH2CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 175,9, 175,7 (CO), 72,0 (CHOH), 52,1 (NCH), 44,8 (CHCH3), 42,1 (NCH2 ), 33,7, 31,9, 31,4, 29,6 (×2), 29,5, 29,3, 28,8, 27,9, 26,0, 22,7 (CH2), 14,1 и 10,7 (CH3); m/z (МH+ C19H37N2O 3 требует 341,2804) 341,2803.

Пример 57: Метил-2,2-диметил-3-гидроксидекаонат (промежуточное соединение)

Бутиллитий (2,5 М, в гексанах, 50 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (50 ммоль) в сухом THF при -78°С в атмосфере сухого азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют метилизобутират (50 ммоль). Через 45 мин добавляют деканаль (50 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды в течение 18 ч. После добавления насыщенного водного хлорида аммония (10 мл), реакционный растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между гексанами и водным буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO4/0,5 M Na 2SO4). Органический слой сушат над Na2 SO4 и растворитель удаляют для получения метил-2,2-диметил-3-гидроксидеканоата в виде масла (9,98 г, 77%); dH (400 МГц, CDCl 3) 3,70 (3H, с, OCH3), 3,69 (1H, дд, J 10, 2, CHOH), 1,68-1,20 (16H, м, (CH2) 8), 1,19 (3H, с, CCH3), 1,17 (3H, с, CCH 3) и 0,88 (3H, т, J 7, CH2CH 3) (ОН не наблюдается).

Пример 58 : 2,2-диметил-3-гидроксидекановая кислота (промежуточное соединение)

Метил-2,2-диметил-3-гидроксидеканоат (20 ммоль) растворяют в EtOH (80 мл) и добавляют раствор КОН (40 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и затем реакционной смеси дают возможность охладиться. Раствор удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой затем подкисляют буфером при рН 2 (0,5 М Na2SO4/0,5 M NaHSO4 ) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Раствор сушат над Na 2CO4 и упаривают в вакууме для получения 2,2-диметил-3-гидроксидекановой кислоты, которая затвердевает при стоянии; точка плавления 39-41°С; dH (400 МГц, CDCl3) 3,64 (1H, дд, J 10, 2, CHOH), 1,67-1,12 (22H, м, (CH2) 8 + C(CH3)2) и 0,88 (3H, т, J 7, CH2CH3).

Пример 59(а): (3S,3'R) и

Пример 59(b) : (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактам:

2,2-диметил-3-гидроксидекановую кислоту (1,77 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолмоногидрат (1,77 ммоль) растворяют в THF (10 мл). Добавляют гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Добавляют раствор гидропирролидин-5-карбоксилата (S,S)-3-аминокапролактама 2 (2 ммоль) и Na2CO 3 (6 ммоль) в воде (15 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционный растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывают буфером при рН 2 (0,5 М NaHSO4/0,5 M Na2SO4) и разбавленным водным гидроксидом натрия и затем сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (от 25% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) для получения смеси (3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактамов (557 мг, 88%); dH (500 МГц, CDCl3) 7,28 (1H, д, J 6, NHCH один изомер), 7,25 (1H, д, J 6, NHCH, один изомер), 6,62-6,48 (1H, шир.м, N HCH2, оба изомера), 4,53-4,42 (1H, м, NCH, оба изомера), 3,77 (1H, шир.д, J, 6, OH, один изомер), 3,63 (1H, шир.д, J, 6, OH, один изомер), 3,47-3,36 (1H, м, CHOH, оба изомера), 3,32-3,17 (2H, м, NCH2, оба изомера), 2,07-1,92 (2H, м, лактам CH ×2, оба изомера), 1,87-1,71 (2H, м, лактам CH ×2, оба изомера), 1,60-1,17 (21H, м, лактам CH ×2 + цепь (CH2)8 + CH3, оба изомера), 1,14 (3H, с, CCH3 , оба изомера) и 0,84 (3H, т, J 7, CH2CH 3, оба изомера); dC (125 МГц, CDCl 3) 177,6, 177,2, 175,8 (CO, оба изомера), 77,8, 77,4 (CHOH), 52,1 (NCH, оба изомера), 45,9, 45,8 (C(CH3) 2), 42,1, 42,0 (NCH2), 31,9 (×2) 31,6, 31,3, 30,9, 29,6 (×4), 29,3, 28,8, 27,9, 26,7, 26,6, 22,6 (CH2), 23,7, 23,5, 21,1, 20,4 и 14,1 (CH3 ).

Пример 60: 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовая кислота (промежуточное соединение)

2,2-диметил-3-гидроксипропионовую кислоту (100 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (210 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют пара-толуолсульфоновую кислоту (10 мг) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционный растворитель затем удаляют и остаток растворяют в этаноле (100 мл). Добавляют раствор КОН (120 ммоль) в воде (30 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционный растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой затем подкисляют буфером при рН 2 (0,5 М Na2 SO4/0,5 M NaHSO4) и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира затем сушат над Na 2SO4 и расторитель удаляют в вакууме для получения 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовой кислоты в виде масла (20,0 г, >95%); dH (400 МГц, CDCl 3) 4,62 (1H, т, J 3,5, CHO2), 3,82 (1H, ддд, J 12, 9, 3, кольцо CH2O), 3,75 (1H, д, J 12, цепь CH2O), 3,55-3,46 (1H, м, кольцо CH2O), 3,40 (1H, д, J 12, цепь CH2 O), 1,90-1,45 (6H, м, (CH2)3), 1,25 (3H, с, CH3) и 1,23 (3H, с, CH3).

Пример 61: (S)-(2',2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактам:

2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовую кислоту (4,65 ммоль), 1-гидроксибензотриазолмоногидрат (4,65 ммоль) и карбонилдиимидазол (4,50 ммоль) растворяют в THF (30 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до окружающей температуры добавляют раствор гидропирролидин-5-карбоксилата (S,S)-3-аминокапролактама 2 (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (30 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем THF удаляют из реакционной смеси дистилляцией в вакууме и водный слой экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата сушат над Na 2SO4 и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и добавляют ацетилхлорид (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем упаривают в вакууме для получения (S)-(2'2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактама в виде твердого вещества (854 мг, 83%); точка плавления 97-99°С; противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 0,5, CHCl3) +30,0; dH (400 МГц, CDCl3) 7,24 (1H, д, J 5,0, CHNH ), 6,38 (1H, шир.с, CH2NH), 4,49 (1H, дд, J 10, 6, CHNH), 3,54 (1H, д, J 11, CH HOH), 3,49 (1H, д, J 11, CHHOH), 3,33-3,20 (2H, м, CH2NH), 2,03-1,96 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,87-1,72 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,50-1,30 (2H, м, 2 × кольцо CH), 1,20 (3H, с, CH3) и 1,18 (3H, с, CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 177,2, 176,0 (CO), 69,9 (CHOH), 52,1 (NHCHCO), 43,2 ( CCO), 41,9 (CH2N), 31,1, 28,8, 27,9 (CH2 лактам), 22,4 и 22,3 (CH3).

Пример 62: (S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактам:

Гидропирролидин-5-карбоксилат (S,S)-3-аминокапролактама 2 (5 ммоль) и Na2CO3 (15 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 3,3'-дихлорпивалоилхлорида (5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Органический слой затем отделяют и водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из гексана для получения (S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама (973 мг; 69%); точка плавления (гексаны) 95-96°С. противовоспалительные средства, патент № 2365585 (c = 0,5, CHCl3) +16,4; dH (500 МГц, CDCl3) 7,33 (1H, д, J 5,0, CHNH ), 6,82-6,62 (1H, шир.м, CH2NH), 4,49 (1H, ддд, J 11, 5,5, 1,5, CHNH), 3,78 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,74 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,69 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,66 (1H, д, J 11, CHHCl), 3,29-3,17 (2H, м, CH2NH), 2,05 (1H, шир.с, J 13,5, кольцо CH), 2,01-1,93 (1H, м, кольцо CH), 1,87-1,71 (2H, м, 2 × кольцо CH) и 1,49-1,31 (5H, м, 2 × кольцо CH + CH3); dC (125 МГц, CDCl3) 175,4, 170,6 (CO), 52,6 (NHCHCO), 49,1 (CCO), 48,7, 48,6 (CH2Cl), 42,1 (CH 2N), 31,1, 28,8, 27,9 (CH2 лактам) и 18,9 (CH 3).

Фармакологическое исследование продуктов изобретения

Ингибирование вызванной МСР-1 миграции лейкоцитов

Принцип анализа

Биологическую активность соединений настоящего изобретения можно продемонстрировать, используя любой из широкого диапазона функциональных анализов миграции лейкоцитов in vitro, включая, но не ограничиваясь, камеру Бойдена и родственные анализы миграции через лунку, анализы миграции под агарозу и камеры прямой визуализации, такие как камера Данна.

Например, для демонстрации ингибирования миграции лейкоцитов в ответ на хемокины (но не другие хемоаттрактанты) использовали систему анализа миграции через лунку в формате 96-луночных микропланшет от Neuroprobe (Gaithersburg, MD, USA). В принципе, этот анализ состоит из двух камер, разделенных пористой мембраной. Хемоаттрактант помещают в нижний отсек, а клетки помещают в верхний отсек. После инкубации в течение некоторого периода при 37°С клетки движутся в сторону хемоаттрактанта, и количество клеток в нижнем отсеке пропорционально активности хемоаттрактанта (относительно серии контролей).

Этот анализ можно использовать с диапазоном различных популяций лейкоцитов. Например, можно использовать свежеприготовленные лейкоциты периферической крови человека. Альтернативно, можно получить субпопуляции лейкоцитов, включая полиморфоядерные клетки или моноциты, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области, такие как центрифугирование в градиенте плотности или магнитное разделение шариков. Альтернативно, можно использовать линии бессмертных клеток, которые были широко приняты в качестве моделей лейкоцитов периферической крови человека, включая, но не ограничиваясь, клетки ТНР-1, в качестве модели моноцитов, или клеток Джурката в качестве модели интактных Т клеток.

Хотя приемлем диапазон условий для анализа с целью демонстрации ингибирования вызванной хемокином миграции лейкоцитов, здесь приведен определенный пример.

Материал

Системы анализа миграции через лунку изготавливаются Neuroprobe, Gaithersburg, MD, USA.

Используемые планшеты представляют собой планшеты ChemoTx (Neuroprobe 101-8) и 30 мкл прозрачные планшеты (Neuroprobe MP-30).

Сбалансированный солевой раствор Gey закупается у Sigma (Sigma G-9779).

Свободный от жирных кислот BSA (бычий сывороточный альбумин) закупают у Sigma (Sigma A-8806).

MTT, т.е. бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия, закупается у Sigma (Sigma M-5655).

RPMI-1640 без фенола красного закупается у Sigma (Sigma R-8755).

Линии клеток ТНР-1 (Европейская коллекция клеточных культур) используют в качестве клеточной популяции лейкоцитов.

Протокол теста

Следующую процедуру используют для тестирования соединений по изобретению для выявления миграции лейкоцитов, вызванной МСР-1:

Во-первых, получают клеточную суспензию, которая предназначена для помещения в верхний отсек. Клетки ТНР-1 осаждают центрифугированием (770 х g; 4 мин) и промывают сбалансированным солевым раствором Гейса с 1 мг/млм BSA (GBSS + BSA). Затем это промывание повторяют, и клетки повторно осаждают перед ресуспендированием в небольшом объеме GBSS + BSA для подсчета, например, используя стандартный гемоцитометр.

Затем объем GBSS + BSA доводят в зависимости от количества присутствующих клеток, так что клетки присутствуют в конечной площади 4,45 х 106 клеток на 1 мл GBSS + BSA. Это обеспечивает то, что присутствуют 100000 клеток ТНР-1 в каждых 25 мкл раствора, которые должны помещаться в верхнюю камеру планшеты.

Для тестирования одного соединения на его способность ингибировать миграцию, вызванную МСР-1, необходимо получить 2 лота клеток. Суспензию клеток ТНР-1 в концентрации 4,45 х 106 клеток/мл делят на 2 сосуда. В один сосуд добавляют испытываемый ингибитор в соответствующей конечной концентрации в соответствующем носителе (например, в количестве 1 мкМ в не более чем 1% DMSO). Во второй сосуд добавляют соответствующий равный объем GBSS + BSA плюс носителя (например, не более чем 1% DMSO) для действия в качестве контроля.

Затем получают раствор хемоаттрактанта, предназначенный для помещения в нижний отсек. МСР-1 разводят в GBSS + BSA для получения конечной концентрации 25 нг/мл. Этот раствор делят на два сосуда, как и для клеточной суспензии. В один сосуд добавляют испытуемое соединение до такой же конечной концентрации, как добавляют к клеточной суспензии, в то время как в другой сосуд добавляют соответствующий равный объем GBSS + BSA плюс носитель (например, не более чем 1% DMSO).

Следует отметить, что при установлении конечной концентрации МСР-1 в растворе для нижнего отсека и конечной концентрации клеток в верхнем отсеке необходимо принимать во внимание объем жидкости, который необходим для добавления испытуемого соединения.

После получения растворов хемоаттрактанта для нижних лунок и клеточных растворов для верхних камер следует собрать камеру миграции. Поместить 29 мкл раствора соответствующего хемоаттрактанта в нижнюю лунку камеры. Анализы следует выполнять, по меньшей мере, с троекратными определениями каждого состояния. После заполнения всех нижних камер нанести пористую мембрану на камеру в соответствии с инструкциями изготовителя. Наконец, нанести 25 мкл соответствующего клеточного раствора на каждую верхнюю камеру. Для предотвращения испарения на все устройство помещают пластиковую крышку.

Собранную камеру инкубируют при 37°С, 5% СО2 в течение 2 ч. Суспензию клеток в GBSS + BSA также инкубируют в идентичных условиях в пробирке: эти клетки используют для построения стандартной кривой для определения количества клеток, которые мигрировали в нижнюю камеру при каждом условии.

В конце инкубации жидкую клеточную суспензию осторожно удаляют из верхней камеры и в верхнюю камеру добавляют 20 мкл ледяного 20 мМ EDTA в PBS и устройство инкубируют при 4°С в течение 15 мин. Эта процедура вызывает падение в нижнюю камеру любых клеток, прилипших к нижней стороне мембраны. После этой инкубации фильтр осторожно споласкивают GBSS + BSA для вымывания EDTA и затем фильтр удаляют.

Количество клеток, мигрировавших в нижнюю камеру в каждом условии, можно затем определить рядом способов, включая прямой подсчет, метку флюоресцентными или радиоактивными маркерами и посредством использования витального красителя. Обычно заявители используют витальный краситель МТТ. 3 мкл маточного раствора МТТ добавляют в каждую лунку и затем планшету инкубируют при 37°С в течение 1-2 ч, и в это время дегидрогеназные ферменты внутри клеток превращают растворимый МТТ в нерастворимый продукт синего формазана, который можно количественно охарактеризовать спектрофотометрически.

Параллельно строят 8-точечную стандартную кривую. Начиная с количества клеток, добавленных в каждую верхнюю камеру (100000), и спускаясь двукратными серийными разведениями в GBSS + BSA, клетки добавляют в планшету по 25 мкл при добавлении 3 мкл маточного раствора МТТ.

Планшету стандартной кривой инкубируют наряду с планшетой миграции.

В конце этой инкубации жидкость осторожно удаляют из нижних камер, соблюдая предосторожность во избежание нарушения осажденного формазанового продукта. После предоставления возможности кратковременной сушки на воздухе в каждую нижнюю камеру добавляют 20 мкл DMSO для растворения синего красителя и определяют спектральную поглощательную способность при 595 нм, используя считывающее устройство 96-луночных планшет. Затем спектральную поглощательную способность каждой лунки интерполируют на стандартную кривую для оценки количества клеток в каждой нижней камере.

Стимулированную миграцию МСР-1 определяют вычитанием среднего количества клеток, которые достигли нижнего отсека в лунках, куда не добавляли МСР-1, из среднего количества клеток, которые достигли нижнего отсека, где присутствовал МСР-1 в концентрации 25 нг/мл.

Воздействие испытуемого вещества рассчитывают сравнением вызванной МСР-1 миграции, которая происходила в присутствии или отсутствие различных концентраций испытуемого вещества. Обычно ингибирование миграции выражается в виде процентной доли общей вызванной МСР-1 миграции, которая блокировалась присутствием соединения. Для большинства соединений график зависимости реакции от дозы строят определением ингибирования вызванной МСР-1 миграции, которая происходит в диапазоне различных концентраций соединения (обычно в диапазоне от 1 нМ до 1 мкМ или выше в случае соединений с низкой активностью). Затем ингибирующую активность каждого соединения выражают в виде концентрации соединения, требуемой для снижения на 50% вызванной МСР-1 миграции (концентрация ED50 ).

Результаты

Были испытаны соединения примеров 1-7 и 9-34 и 39, 41, 42, 45, 49, 50, 55, 56, 61 и 62, и было показано, что в этом тесте их ED50 составила 100 нМ или менее.

Энантиоселективность

Синтезировали (S)- и (R)-энантиомеры трех различных членов аминокапролактамовой серии для определения того, проявляет ли биологическая активность энантиоселективность.

Проводили сравнение соединений примеров 1 и 7, соединений примеров 10 и 11 и соединений примеров 12 и 17.

Кривые зависимости реакции от дозы для каждого из четырех соединений примеров 1, 7, 10 и 11 в качестве ингибиторов миграции клеток ТНР-1, вызванной МСР-1, определяли, используя анализ миграции через лунку, и результаты показаны на чертеже. В обоих случаях (S)-энантиомер был значительно (в 10-50 раз) активнее, чем (R)-энантиомер. Очень похожие данные были получены при использовании соединений примеров 12 и 17, так что (S)-энантиомер был значительно (в 10-50 раз) активнее, чем (R)-энантиомер.

Эти данные по трем представителям примеров аминокапролактамового ряда демонстрируют, что для применения соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве противовоспалительных средств in vivo предпочтительно использовать чистый (S)-энантиомер соединения, а не рацемическую смесь двух энантиомеров или чистый (R)-энантиомер.

Активность in vivo соединений в соответствии с изобретением :

Противовоспалительную активность соединений в соответствии с изобретением определяли in vivo, используя модель сублетальной эндотоксемии, вызванной LPS (липополисахаридом). Взрослых самцов мышей CD-1 (n=6 на группу) предварительно обрабатывали различными агентами (носитель, соединения в соответствии с изобретением или агенты положительного контроля, такие как стероид децсаметазон) подкожной инъекцией за 30 мин до острой воспалительной провокационной пробы 750 мкг бактериального липополисахарида (из E.Coli 0111:B4; Sigma каталог #L-4130) внутрибрюшинным путем. Носителем в каждом случае был 0,6% DMSO, 1% карбоксиметилцеллюлоза или альтернативно 1% карбоксиметилцеллюлоза. Для некоторых из соединений этот состав приводит к получению тонко измельченной суспензии или кашицы, а не прозрачного раствора. Через 2 ч после провокационной пробы с LPS животных умерщвляли и кровь отсасывали сердечной пункцией. Уровень провоспалительного цитокина TNF-альфа определяли, используя Quantikine M ELISA (R&D Systems) для мышиного TNF-альфа и результаты представляли в виде средней величины ± стандартная ошибка для каждой группы.

У мышей, которые не получали провокационную пробу с LPS, были очень низкие циркулирующие уровни TNF-альфа (обычно 10 пкг/мл). К 2 ч после провокационной пробы с LPS они увеличились более чем в 1000 раз до среднего уровня 20000 пкг/мл, представляя чувствительный показатель воспалительной активации. Предварительное лечение известными противовоспалительными препаратами (такими как стероид дексаметазон) снижало стимуляцию TNF-альфа на величину до 85-95%, в зависимости от введенной дозы.

Все соединения 7, 9, 10, 12 и 20 были испытаны на этой модели. Все пять соединений были способны блокировать стимуляцию TNF-альфа в аналогичной дексаметазону степени при введении подходящей дозы. Все пять соединений были максимально активными в дозе ниже 1 мг/кг.

В отдельной серии экспериментов соединения в соответствии с изобретением вводили животным в виде суспензии для перорального введения, составленной таким же образом, как для экспериментов подкожного введения, через 1 час после которого следовала провокационная проба с LPS, точно как описано выше. На этой модели были испытаны соединения 7, 9, 10, 12 и 20, и все 5 соединений были способны блокировать стимуляцию TNF-альфа при введении пероральным путем в подходящей дозе. Все пять соединений были максимально активны в дозе ниже 30 мг/кг.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное 3-аминокапролактама формулы (I)

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где X представляет собой -CO-R1 или -SO2-R2,

R1 представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R1 присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода), и

R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода);

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I')

противовоспалительные средства, патент № 2365585 ,

где X имеет значение, определенное в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где Х представляет собой -CO-R1 или -SO2-R2,

R1 представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R1 присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода), и

R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода);

и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I') или его фармацевтически приемлемую соль

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где X имеет значение, определенное в п.3, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель.

5. Применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где X представляет собой -CO-R1 или -SO2-R2,

R1 представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R1 присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода), и

R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода).

6. Применение соединения общей формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства

противовоспалительные средства, патент № 2365585

где X имеет значение, определенное в п.5.

7. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R1 является линейной.

8. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R1 является разветвленной.

9. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R1 является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь, по меньшей мере, из 8 или, по меньшей мере, из 10 атомов углерода.

10. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, где радикал R1 имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который замещен одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

11. Соединение по п.10, где радикал R1 имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который ди-замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

12. Соединение по п.10 или 11, где альфа-углерод является хиральным.

13. Соединение по п.12, где альфа-углерод имеет sp3 гибридизированные связи.

14. Соединение по п.12, где альфа-углерод имеет, по существу, тетраэдрические углы связей.

15. Композиция по п.3, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R 1 является линейной.

16. Композиция по п.3, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R1 является разветвленной.

17. Композиция по п.3, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R 1 является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь, по меньшей мере, из 8 или, по меньшей мере, из 10 атомов углерода.

18. Композиция по п.3, где радикал R1 имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который замещен одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

19. Композиция по п.18, где радикал R1 имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который ди-замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

20. Композиция по п.18 или 19, где альфа-углерод является хиральным.

21. Композиция по п.20, где альфа-углерод имеет sp3 гибридизированные связи.

22. Композиция по п.20, где альфа-углерод имеет, по существу, тетраэдрические углы связей.

23. Применение по п.5, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R 1 является линейной.

24. Применение по п.5, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R1 является разветвленной.

25. Применение по п.5, где алкильная, галогеналкильная, алкокси, алкенильная, алкинильная или алкиламино часть радикала R 1 является или линейной, или разветвленной, но содержит линейную цепь, по меньшей мере, из 8 или, по меньшей мере, из 10 атомов углерода.

26. Применение по п.5, где радикал R1 имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который замещен одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

27. Применение по п.26, где радикал R1 имеет альфа-углерод (положение 2 в X), который ди-замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из алкильных и галогеналкильных радикалов.

28. Применение по п.26 или 27, где альфа-углерод является хиральным.

29. Применение по п.28, где альфа-углерод имеет sp3 гибридизированные связи.

30. Применение по п.28, где альфа-углерод имеет, по существу, тетраэдрические углы связей.

31. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

(S)-3-додеканоиламинокапролактама;

(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

32. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

(S)-3-додеканоиламинокапролактама;

(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

33. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-ундеканоиламинокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(ундец-10-иноил)аминокапролактама;

(S)-3-додеканоиламинокапролактама;

(S)-3-тетрадеканоиламинокапролактама;

(R)-3-гексадеканоиламинокапролактама;

(S)-3-окстадеканоиламинокапролактама;

(S)-(Z)-3-(гексадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(R)-(Z)-3-(октадец-9-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(децилоксикарбонил)аминокапролактама;

(S)-(Е)-3-(додец-2-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(дец-9-ениламинокарбонил)аминокапролактама;

(S)-3-(дециламинокарбонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

34. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

(R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама;

(S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама;

(S)натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактам-11'-сульфонаттетрагидрата;

(S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

35. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама;

(S,E)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама;

(S)натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактам-11'-сульфонаттетрагидрата;

(S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

36. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпентаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпент-4-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2'-диметилбутирил)аминокапролактама;

(S,Е)-3-(2',2'-диметилдодец-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгекс-4'-еноил)аминокапролактама;

(S)-3-(2',2',5'-триметилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-бромундеканоил)аминокапролактама;

(S)-3-(11'-азидоундеканоил)аминокапролактама;

(S)натрий-3-(ундеканоил)аминокапролактам-11'-сульфонаттетрагидрата;

(S)-3-(декансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(додекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(тетрадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(гексадекансульфонил)аминокапролактама;

(S)-3-(октадекансульфонил)аминокапролактама;

и их фармацевтически приемлемых солей.

37. Соединение по п.2, которое выбрано из группы, состоящей из: (S)-3-гексадеканоиламинокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама; и

их фармацевтически приемлемых солей.

38. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-гексадеканоиламинокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама; и

их фармацевтически приемлемых солей.

39. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из: (S)-3-гексадеканоиламинокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилдодеканоил)аминокапролактама; (S)-3-(2',2'-диметилпропионил)аминокапролактама; и

их фармацевтически приемлемых солей.

40. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактама;

(S)-(2',2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактама;

(S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама;

их фармацевтически приемлемых солей.

41. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактама;

(S)-(2',2'-диметил-3'-гидpoксипpoпионил)аминокапpoлактама;

(S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама;

их фармацевтически приемлемых солей.

42. Применение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(S)-3-(2'-пропилпентаноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-этилгексаноил)аминокапролактама;

(S)-3-(3',3'-диметилдодеканоил)аминокапролактама;

(S)-(E)-3-(2'-метилдодец-2'-еноил)аминокапролактама;

(3S,2'R) и (3S,2'S)-3-(2'-метилдодеканоил)аминокапpoлактама;

(3S,2'S,3'R)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,2'R,3'S)-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)аминокапролактама;

(3S,3'R) и (3S,3'S)-3-(3'-гидрокси-2',2'-диметилдеканоил)аминокапролактама;

(S)-(2',2'-диметил-3'-гидроксипропионил)аминокапролактама;

(S)-(3'-хлор-2'-(хлорметил)-2'-метилпропионил)аминокапролактама;

их фармацевтически приемлемых солей.

43. Применение по п.5 или 6, где воспалительное расстройство выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, сосудистых расстройств, вирусной инфекции или репликации, астмы, остеопороза (низкой минеральной плотности костей), роста опухоли, ревматоидного артрита, отторжения трансплантатов органов и/или отсроченной функции трансплантата или органа, расстройства, характеризуемого повышенным уровнем TNF-противовоспалительные средства, патент № 2365585 , псориаза, ран кожи, расстройств, вызванных внутриклеточными паразитами, аллергий, болезни Альцгеймера, вызванной антигеном обратной реакции, подавления иммунного ответа, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, фиброза и образования спаек.

44. Способ лечения, облегчения или профилактики симптомов воспалительного заболевания (включая побочную воспалительную реакцию на любой агент) введением пациенту противовоспалительного количества соединения по п.1 или 2, композиции по п.3 или 4 или лекарственного средства по п.5 или 6.

45. Соединение общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R1 не представляет собой линейную алкильную группу.

46. Соединение общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R1 представляет собой разветвленную алкильную группу.

47. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где заместитель R1 не представляет собой алкильную группу.

48. Композиция по п.3, где заместитель R1 не представляет собой линейную алкильную группу.

49. Композиция по п.3, где заместитель R1 представляет собой разветвленную алкильную группу.

50. Композиция по п.3, где заместитель R1 не представляет собой алкильную группу.

51. Применение по п.5, где заместитель R1 не представляет собой линейную алкильную группу.

52. Композиция по п.3, где заместитель R1 представляет собой разветвленную алкильную группу.

53. Применение по п.5, где заместитель R1 не представляет собой алкильную группу.

54. Синтетическое промежуточное соединение, которое можно применять при синтезе соединений общей формулы (I) или (I'), выбранное из группы, состоящей из:

(Е)-метил-2,2-диметилдодец-4-еноата;

(Е)-2,2-диметилдодец-4-еноилхлорида;

2,2,5-триметилгекс-4-еноилхлорида;

3,3-диметилдодеканоилхлорида;

(Е)-2-метилдодец-2-еноилхлорида;

(4S,2'S,3'R)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-она;

(4R,2'R,3'S)-4-бензил-3-(3'-гидрокси-2'-метилдеканоил)оксазолидин-2-она;

(2R,3S)-3-гидрокси-2-метилдекановой кислоты;

2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионовой кислоты.

55. Соединение по п.1, которое представляет собой (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам или его фармацевтически приемлемую соль.

56. Фармацевтическая композиция по п.3, где соединение представляет собой (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам или его фармацевтически приемлемую соль.

57. Применение по п.5, где соединение представляет собой (S)-3-(1',1'-диметилундекансульфонил)аминокапролактам или его фармацевтически приемлемую соль.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2365585

patent-2365585.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D223/10 в положении 2

Класс C07D223/12 атомы азота, не входящие в нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D223/12:
производные лантионина -  патент 2518890 (10.06.2014)
фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca -  патент 2448957 (27.04.2012)
синтез ациламиноалкениленамидов, пригодных в качестве антагонистов вещества р -  патент 2433122 (10.11.2011)
фторзамещенные производные 2-оксо-азепана -  патент 2419611 (27.05.2011)
производные оксоазепанилацетамида и оксоазепанилфеноксиацетамида, содержащие их композиции и способы, предназначенные для ингибирования репликации вируса гепатита с (hcv) -  патент 2415132 (27.03.2011)
n-замещенные бензолсульфонамиды -  патент 2364587 (20.08.2009)
производные бенгамида, способ их получения и их применение для лечения раковых заболеваний -  патент 2357956 (10.06.2009)
производные 6-метокси-1н-бензотриазол-5-карбоксамида, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция -  патент 2141958 (27.11.1999)
амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция -  патент 2136661 (10.09.1999)
гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция -  патент 2124503 (10.01.1999)

Класс C07C53/126 кислоты, содержащие более четырех атомов углерода

Патенты РФ в классе C07C53/126:
способ получения стеарата кальция -  патент 2510617 (10.04.2014)
способ получения свинца стеариновокислого двухосновного стабилизатора поливинилхлорида -  патент 2506253 (10.02.2014)
способ получения производных насыщенных карбоновых кислот -  патент 2430905 (10.10.2011)
способ получения карбоксилатов редкоземельных элементов -  патент 2382760 (27.02.2010)
способ получения 1-13с-каприловой кислоты -  патент 2382025 (20.02.2010)
способ получения карбоксилатов циркония -  патент 2332398 (27.08.2008)
способ получения насыщенных алифатических карбоновых кислот и способы получения их производных (варианты) -  патент 2311402 (27.11.2007)
способ получения карбоновых кислот, спиртов или сложных эфиров (варианты) -  патент 2268872 (27.01.2006)
способ получения стеарата кальция -  патент 2259993 (10.09.2005)
способ получения монокарбоновых кислот c4-c8 -  патент 2242456 (20.12.2004)

Класс C07C53/42 кислот, содержащих три или более атома углерода

Класс C07C57/03 монокарбоновые кислоты

Патенты РФ в классе C07C57/03:
применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов -  патент 2513995 (27.04.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
получение этиленненасыщенных кислот или их эфиров -  патент 2502722 (27.12.2013)
соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии -  патент 2492163 (10.09.2013)
конъюгированные липидные производные -  патент 2480447 (27.04.2013)
способ получения карбоксилатов циркония -  патент 2332398 (27.08.2008)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
аналоги жирных кислот, способ их получения, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция и пищевая композиция, содержащие указанные аналоги, и способ достижения потери массы -  патент 2288215 (27.11.2006)
способ получения карбоновых кислот путем карбонилирования на палладии -  патент 2240306 (20.11.2004)
способ оксикарбонилирования бутадиена -  патент 2178406 (20.01.2002)

Класс C07C57/66 только с углерод-углеродными двойными связями в качестве ненасыщенных связей

Класс C07C69/22 содержащие три или более атома углерода в кислотном остатке 

Класс A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

Патенты РФ в классе A61K31/55:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью -  патент 2490016 (20.08.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P19/10 остеопороза

Патенты РФ в классе A61P19/10:
2-пиридилзамещенные имидазолы в качесиве терапевтических ингибиторов alk5 и/или alk4 -  патент 2518069 (10.06.2014)
способ получения костного минерального компонента и костный минеральный компонент для замещения и восстановления дефектов костной ткани -  патент 2517037 (27.05.2014)
фармацевтические композиции на основе ипидакрина и их применение для лечения и профилактики нарушений целостности кости -  патент 2512743 (10.04.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
способ профилактики и лечения остеопороза и переломов костей и препарат для профилактики и лечения остеопороза и переломов костей -  патент 2498811 (20.11.2013)
способ и препарат для профилактики и лечения атипичного остеопороза с нормальной или повышенной минерализацией костной ткани с наличием полостных образований в трабекулярных отделах костей (и ему близких состояниях при избыточной массе и метаболическом синдроме) -  патент 2497533 (10.11.2013)
новые соединения со спирохиральной углеродной основой, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения -  патент 2492173 (10.09.2013)
новые имидазолидиновые соединения как модуляторы андрогенных рецепторов -  патент 2488584 (27.07.2013)
способ увеличения минеральной плотности костной ткани -  патент 2481815 (20.05.2013)
антитело, направленное на белок siglec-15, связанный с остеокластами -  патент 2475499 (20.02.2013)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)

Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P37/00:
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями -  патент 2528877 (20.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа -  патент 2527068 (27.08.2014)
профилактическая вакцина от туберкулеза -  патент 2526910 (27.08.2014)
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
композиция для парентерального введения, способ получения и применение композиции -  патент 2526826 (27.08.2014)


Наверх