способ получения замещенных аминобензгидролов

Формула изобретения

Способ получения замещенных аминобензгидролов общей формулы



где R₁=R₃=H, R₂ =NH₂, R₄=Cl (1); R₁=R₃ =H, R₂=NH₂, R₄=Br (2); R ₁=R₃=H, R₂=NH₂, R ₄=OCH₃ (3); R₁=R₄=H, R ₂=NH₂, R₃=Cl (4); R₁=H, R₂=NH₂, R₃=Cl, R₄ =Cl (5); R₁=NH₂, R₂=Cl, R ₃=R₄=H (6); R₁=NH₂,



R₃=R₄=H (7); R₁ =NH₂, R₂=Cl, R₃=H, R₄ =Cl (8); R₁=NH₂,



R₃=H, R₄=Cl (9); R₁ =NH₂, R₃=Н, R₂=R₄ =H (10); R₁=NH₂,



R₂=R₄=H (11); R₁ =NH₂, R₂=H, R₃=Cl, R₄ =Cl (12); R₁=NH₂, R₂=H,



R₄=Cl (13), заключающийся в одновременном восстановлении нитро- и карбонильной групп соответствующих нитробензофенонов общей формулы



где R₁=R₃=H, R₂ =NО₂, R₄=Cl; R₁=R₃ =H, R₂=NО₂, R₄=Br; R₁ =R₃=H, R₂=NО₂, R₄ =OCH₃; R₁=R₄=H, R₂ =NО₂, R₃=Cl; R₁=H, R₂ =NО₂, R₃=Cl, R₄=Cl; R₁ =NО₂, R₂=Cl, R₃=R₄ =H; R₁=NО₂,



R₃=R₄=H; R₁=NО ₂, R₂=Cl, R₃=H, R₄=Cl; R₁=NО₂,



R₃=H, R₄=Cl; R₁ =NО₂, R₃=Н, R₂=R₄ =H; R₁=NО₂,



R₂=R₄=H; R₁=NО ₂, R₂=H, R₃=Cl, R₄=Cl; R₁=NО₂, R₂=H,



R₄=Cl, восстанавливающей системой Zn-NaBH ₄ в спирте при мольном соотношении субстрат:цинк:тетрагидридоборат натрия, равном 1:3.5:0.25.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу синтеза ароматических аминосоединений, в частности к получению замещенных аминобензгидролов общей формулы

где R₁=R₃=H, R ₂=NH₂, R₄=Cl (1); R₁=R ₃=H, R₂=NH₂, R₄=Br (2); R₁=R₃=H, R₂=NH₂, R₄=OCH₃ (3); R₁=R₄ =H, R₂=NH₂, R₃=Cl (4); R ₁=H, R₂=NH₂, R₃=Cl, R ₄=Cl (5); R₁=NH₂, R₂=Cl, R₃=R₄=H (6); R₁=NH₂ ,

,

R₃=R₄=H (7); R ₁=NH₂, R₂=Cl, R₃=H, R ₄=Cl (8); R₁=NH₂,

,

R₃=H, R₄=Cl (9); R₁=NH₂, R₃=Cl, R₂ =R₄=H (10); R₁=NH₂,

,

R₂=R₄=H (11); R ₁=NH₂, R₂=H, R₃=Cl, R ₄=Cl (12); R₁=NH₂, R₂=H,

,

R₄=Cl (13), которые могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов (Pei Y., Lilly M., Owen D., D'Sousa L., Tang X., Yu J., Nazarbaghi R., Hunter A., Anderson C., Glasco S., Ede N., James I., Maitra U., Chandrasekaran S., Moos W., Ghoush S.S. // J. Org. Chem., 2003, 68, № 1, p.92) и красителей (Пат. 5026634. США, 1991, Michio Ono, Hiroyuki Hirai, Nobutaka Onki, Kouichi Hanaki, Koki Nakamura).

К заявляемым соединениям относятся:

4-амино-4'-хлорбензгидрол (1):

4-амино-4'-бромбензгидрол (2):

4-амино-4'-метоксибензгидрол (3):

4-амино-2-хлорбензгидрол (4):

4-амино-2,4'-дихлорбензгидрол (5):

3-амино-4-хлорбензгидрол (6):

,

3-амино-4-морфолинобензгидрол (7):

3-амино-4,4'-дихлорбензгидрол (8):

3-амино-4-морфолино-4'-хлорбензгидрол (9):

5-амино-2-хлорбензгидрол (10):

5-амино-2-морфолинобензгидрол (11):

5-амино-2,4'-дихлорбензгидрол (12):

5-амино-2-морфолино-4'-хлорбензгидрол (13):

Известен способ получения 2,5-диметокси-3'-аминобензгидрола, основанный на одностадийном восстановлении нитро- и карбонильной групп соответствующего бензофенона, заключающийся в каталитическом гидрировании субстрата при использовании в качестве катализатора 10% Pd/C. Процесс проводят при давлении водорода 100 кг/см ², в этиловом спирте, при температуре 130°С, в течение 8 ч. Выход продукта составляет 53%. (Пат. 5026634. США, 1991, Michio Ono, Hiroyuki Hirai, Nobutaka Onki, Kouichi Hanaki, Koki Nakamura).

Недостатками известного способа синтеза замещенных аминобензгидролов является использование дорогостоящего палладия, высокие температура и давление, длительность процесса, а также низкий выход целевого соединения.

Цель изобретения - снижение стоимости синтеза, сокращение времени и температуры проведения процесса, повышение выходов целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве восстанавливающего агента используется более дешевая система реагентов цинк - тетрагидридоборат натрия, процесс проводят при атмосферном давлении, температуре 60°С в течение 2 часов и мольном соотношении субстрат: цинк: тетрагидридоборат натрия, равном 1:3.5:0.25, что позволяет снизить температуру реакции с 130°С до 60°С и сократить время процесса с 8 ч до 2 ч, при этом выходы целевых соединений составляют 94.8-98.5%.

Строение и чистоту целевых аминобензгидролов анализировали методом ПМР, масс-спектроскопии, определением температуры плавления и элементного состава.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-амино-4'-хлорбензгидрол (1)

К взвеси 1 г (1 моль) 4-нитро-4'-хлорбензофенона в 20 мл этилового спирта при температуре 20°С вносят 0.86 г (3.5 моль) Zn и 0.03 г (0.25 моль) NaBH₄, и ведут процесс в течение 2 ч при температуре 60°С. Отфильтровывают реакционную смесь от окиси Zn и обрабатывают фильтрат раствором НСl концентрацией 0.1 моль/л до pH=7. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают 10 мл этилового спирта. Получают 0.86 г (97% от теории) 4-амино-4'-хлорбензгидрола - белый порошок, т.пл. 108-110°С.

Найдено, %: C 66.84; H 5.14; N 6.02

Вычислено, %: C 66.81; H 5.17; N 5.99

¹ Н ПМР (DMSO-d6) , мд: 7.51 (d, 2H, H^3', H^5' , J=9.0), 7.30 (d, 2H, H^2', H^6' , J=7.0), 6.96 (d, 2H, H², H⁶, J=8.0), 6.52 (d, 2H, H³, H⁵, J=7.0), 5.65 (m, 1H, CH), 5.49 (m, 1H, OH), 5.05 (s, 2H, NH₂).

Примеры 2-13. Замещенные аминобензгидролы получают аналогично примеру 1.

Физико-химические характеристики аминобензгидролов приведены в таблицах 1 и 2.