способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения

Классы МПК:C11B3/10 адсорбцией 
A23D9/02 характеризуемые способом изготовления или обработки
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ПРО АПАРТШ-ИНВЕШТИМЕНТУЖ Э КОНСУЛТОРИА ЛДА (PT)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-11-18
публикация патента:

Изобретение относится к масложировой промышленности. Способ получения композиции, содержащей длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты рядов способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 и/или способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -6, и/или их фармацевтически и/или диетически приемлемые C13 алкиловые сложные эфиры, и/или их соли с неорганическим или органическим основанием с содержанием более чем 50% по весу, в котором исходные полиненасыщенные соединения сначала концентрируют до газохроматографической чистоты, соответствующей содержанию, требуемому для конечной композиции, и затем растворяют в апротонных и/или неполярных, и/или малополярных растворителях до того, как их очищают путем контактирования с производными кремния. Изобретение позволяет получить композицию, имеющую абсолютную чистоту, которую не нужно дополнительно очищать, и которая может быть использована для всех показаний и известных в технике фармацевтических и парафармацевтических составов. 33 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ получения композиции, содержащей длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты рядов способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -6, и/или их фармацевтически и/или диетически приемлемые C13 алкиловые сложные эфиры, и/или их соли с неорганическим или органическим основанием с содержанием более чем 50% по весу, в котором исходные полиненасыщенные соединения сначала концентрируют до газохроматографической чистоты, соответствующей содержанию, требуемому для конечной композиции, и затем растворяют в апротонных, и/или неполярных, и/или малополярных растворителях до того, как их очищают путем контактирования с производными кремния.

2. Способ по п.1, в котором исходные полиненасыщенные соединения имеют содержание олигомерных примесей менее чем 30% по весу.

3. Способ по п.2, в котором исходные полиненасыщенные соединения имеют содержание олигомерных примесей менее чем 15% по весу.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором длинноцепочечные полиненасыщенные соединения содержат мононенасыщенные и/или насыщенные соединения.

5. Способ по любому из пп.1-3, в котором длинноцепочечные полиненасыщенные соединения, содержащиеся в композиции более чем 50% по весу, выбирают из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК, С20:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, все цис) и/или докозагексаеновой кислоты (ДГК, С22:6 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, все цис) и/или их фармацевтически и/или диетически приемлемых C13 алкиловых сложных эфиров, и/или их солей с неорганическим или органическим основанием, тогда как длинноцепочечные полиненасыщенные соединения с содержанием в композиции ниже чем 50% по весу выбирают из группы, состоящей из С18:3 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или С18:4 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или С20:4 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или С21:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или С22:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 кислот, и/или их фармацевтически и/или диетически приемлемых C13 алкиловых сложных эфиров, и/или их солей с неорганическим или органическим основанием.

6. Способ по любому из пп.1-3, в котором C13 алкиловыми сложными эфирами являются этиловые сложные эфиры.

7. Способ по п.5, в котором ЭПК и/или ДГК, и/или их C 13 алкиловые сложные эфиры, и/или их соли с неорганическим или органическим основанием концентрируют до содержания выше чем 75% по весу, определяемого газовой хроматографией.

8. Способ по п.7, в котором ЭПК и/или ДГК, и/или их C 13 алкиловые сложные эфиры, и/или их соли с неорганическим или органическим основанием концентрируют до содержания выше чем 80% по весу, определяемого газовой хроматографией.

9. Способ по п.8, в котором ЭПК и/или ДГК, и/или их С 13 алкиловые сложные эфиры, и/или их соли с неорганическим или органическим основанием концентрируют до содержания выше чем 85% по весу, определяемого газовой хроматографией.

10. Способ по п.9, в котором ЭПК и/или ДГК, и/или их С 13 алкиловые сложные эфиры, и/или их соли с неорганическим или органическим основанием концентрируют до содержания выше чем 90% по весу, определяемого газовой хроматографией.

11. Способ по любому из пп.1-3, в котором композиция содержит олигомерные примеси в количестве менее 2% по весу.

12. Способ по п.11, в котором композиция содержит олигомерные примеси в количестве менее 1,5% по весу.

13. Способ по п.12, в котором композиция содержит олигомерные примеси в количестве менее 1% по весу.

14. Способ по п.5, в котором отношение ЭПК к ДГК и/или их С13 алкиловых сложных эфиров, и/или их солей с неорганическим или органическим основанием составляет от 2:1 до 1:2.

15. Способ по п.14, в котором отношение ЭПК к ДГК и/или их C13 алкиловых сложных эфиров, и/или их солей с неорганическим или органическим основанием составляет от 1,5:1 до 0,9:1.

16. Способ по п.5, в котором содержание этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК составляет, по меньшей мере, 80% по весу, при этом содержание этилового сложного эфира ЭПК составляет, по меньшей мере, 40% по весу и содержание этилового сложного эфира ДГК составляет, по меньшей мере, 34% по весу; суммарное содержание этиловых сложных эфиров способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 кислот составляет, по меньшей мере, 90% по весу.

17. Способ по п.16, в котором содержание этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК составляет более чем 85% по весу.

18. Способ по п.5, в котором содержание С20:4, С20:5, С21:5, С22:5, С22:6 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 кислот и/или их C13 алкиловых сложных эфиров, и/или их солей с неорганическим или органическим основанием составляет более чем 1% по весу.

19. Способ по п.18, в котором содержание С20, С21 и С22 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 кислот и/или их С13 алкиловых сложных эфиров, и/или их солей с неорганическим или органическим основанием составляет более чем 3% по весу.

20. Способ по любому из пп.1-3, в котором исходные полиненасыщенные соединения концентрируют путем одностадийного фракционного комплексообразования с мочевиной.

21. Способ по любому из пп.1-3, в котором исходные полиненасыщенные соединения концентрируют путем двухстадийного фракционного комплексообразования с мочевиной.

22. Способ по любому из пп.1-3, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из н-алкана, изоалкана или циклоалкана.

23. Способ по п.22, в котором растворителем является C5-C 8 алкан.

24. Способ по п.23, в котором растворителем является н-гексан или циклогексан.

25. Способ по любому из пп.1-3, в котором очистку проводят путем контактирования концентрированных полиненасыщенных соединений с производными кремния в периодическом режиме при перемешивании.

26. Способ по любому из пп.1-3, в котором очистку проводят путем перколирования концентрированных полиненасыщенных соединений через производные кремния.

27. Способ по любому из пп.1-3, в котором очистку проводят при 10-40°С в течение времени от 5 мин до 24 ч.

28. Способ по п.27, в котором очистку проводят при 20-25°С в течение 0,1-4 ч.

29. Способ по любому из пп.1-3, в котором очистку проводят в темноте в отсутствие кислорода.

30. Способ по любому из пп.1-3, в котором производные кремния выбирают из группы, состоящей из силикагеля, силиката.

31. Способ по п.30, в котором производными кремния являются Florisil® и/или Chromosorbs®.

32. Способ по пп.1-3, который после очистки включает концентрирование полученных полиненасыщенных соединений при температуре ниже температуры кипения растворителя и давлении ниже чем 200 мм рт. ст. и испарение досуха под вакуумом или в токе инертного газа.

33. Способ по любому из пп.1-3, который включает введение композиции в фармацевтически и/или диетически приемлемый носитель, и/или наполнитель, и/или разбавитель.

34. Способ по п.33, в котором композиция находится в форме мягких желатиновых капсул.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, в частности полиненасыщенные соединения, который включает в себя концентрирование и очистку веществ.

Известно, что ненасыщенные соединения, в частности полиненасыщенные соединения, редко бывают стабильными и легко разрушаются в силу их собственной реакционной способности и склонности к окислению по двойной связи под действием, в числе прочих, и веществ, присутствующих в атмосфере, с последующим образованием полярных побочных продуктов окисления и инициированием полимеризации.

Среди наиболее нестабильных ненасыщенных соединений, содержащихся в композиции, получаемой способом изобретения, можно упомянуть природные и неприродные масла как животного и растительного происхождения, так и продукты их химических превращений, такие как рыбий жир и растительное масло (триглицериды), жирные кислоты и их соли, получаемые гидролизом, их алкиловые сложные эфиры, получаемые синтезом или транс-этерификацией, также как и любые их производные.

В частности, можно упомянуть семейство соединений, получаемых из полиненасыщенных жирных кислот ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, таких как, например, способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -линоленовая кислота (АЛК, C18:4 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, все цис), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК, C20:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, все цис) и докозагексаеновая кислота (ДГК, C22:6 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, все цис), и из полиненасыщенных жирных кислот ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -6, так же как и их фармацевтически и диетически приемлемые производные, обычно их соли и C1-C3 алкиловые сложные эфиры.

Среди названных производных особый интерес вызывает применение в фармацевтике и в качестве диетических интеграторов этилового сложного эфира ЭПК и/или этилового эфира ДГК, отдельно или в смеси, или даже в присутствии других этиловых сложных эфиров второстепенных по величине содержания соединений ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3.

Природные масла, содержащие жирные кислоты в форме глицеридов, обычно подвергают стандартным способам обработки, таким как экстракция, отбеливание, деодорирование и так далее. Полиненасыщенные соединения, такие как, например, вышеупомянутые кислоты, находящиеся в смеси с большими количествами насыщенных и мононенасыщенных компонентов, обычно выделяют из глицеридов путем гидролиза или транс-этерификации и концентрируют, например, путем комплексообразования менее ненасыщенных составляющих с мочевиной или другими способами, при необходимости химически модифицируют в производные, и затем очищают дистилляцией. Однако все эти стадии обработки в то же самое время наносят и большой вред структуре полиненасыщенного соединения и ведут к образованию больших количеств побочных продуктов с полярной структурой, которые добавляются к другим уже присутствовавшим до этого в природных маслах примесям или образовавшихся под действием загрязняющих атмосферу веществ.

Среди факторов нестабильности можно упомянуть находящиеся в атмосфере вещества, главным образом кислород воздуха, также как и другие окислители, катализаторы окисления, такие как медь и железо, воздействие солнечного света, гидролитические агенты и другие подобные. В действительности многие химические и физические агенты, используемые на стадиях экстракции таких ненасыщенных соединений из природных источников, а также на стадиях концентрирования и также на стадиях очистки, тоже могут вызывать некоторое разложение с образованием в результате продуктов окисления и полимеризации. Особенно опасно также воздействие нагревания, поэтому дистилляция, в случае ее использования для очистки основного маслянистого материала от более низкокипящих и более высококипящих фракций, сама по себе вызывает сильное разложение и образование полимерных остатков.

Для частичного решения таких проблем, по меньшей мере, на конечных стадиях получения применяют молекулярную дистилляцию, которая, однако, экономически неэффективна из-за капиталовложений в установку и эксплуатационных затрат и ее ограниченной производительности. При промышленном производстве также применяют хранение в плотно закрытых контейнерах, защищенных от воздуха и солнечного света, и в атмосфере инертного газа. Обычно также используют добавление антиоксидантов, таких как, например, токоферол.

Поэтому полярные продукты разложения присутствуют в сырье или образуются на стадиях экстракции, концентрирования, очистки, также как и во время любой дополнительной стадии как химического, так и общего воздействия. Среди таких полярных продуктов разложения, большинство из которых обладают сложной и до конца не установленной структурой, можно упомянуть гидроксипроизводные по двойной связи, эпоксиды и пероксиды, причем последние считают в качестве потенциально опасных для здоровья, ввиду их атерогенной и мутагенной активности (смотрите, например, Carroll K.K, Cancer Res. 1975; 35, 3374). Другие побочные продукты процесса представлены различными олигомерами и полимерами со сложными структурами, которые образуют названные продукты окисления по двойной связи по различным механизмам, включая внутримолекулярные реакции. Эти продукты полимеризации представляют наиболее многочисленные побочные продукты, и их содержание может достигать 20-30% или более.

Полностью инородные примеси из окружающей среды, но всегда присутствующие, особенно в рыбьем жире и во всех продуктах его превращений, представлены рядом токсинов, такими как афлотоксин; углеводородами, такими как бензопирен; пестицидами, такими как ДДТ; промышленными веществами, такими как ПХБ и диоксин (McEwen F.L, Stephenson G.R, The use and significance of pesticides in the environment, Chapter 15. New York, Wiley 1979, 260-348), ионами металлов и металлоорганическими соединениями, такими как ртуть и метилртуть (Bolger P.M, Schwetz B.A, N Engl J Med 2002; 347, 1735), и многими другими загрязнителями морской среды. Очевидно, что все они опасны для здоровья при попадании внутрь в виде пищи и/или лекарственного препарата. Другие полярные производные могут быть образованы кислотами, получающимися в результате гидролиза триглицеридов или сложных эфиров и так далее.

Для контроля присутствия многих инородных веществ и побочных продуктов в растительных и животных маслах, традиционно используемых для питания, уже на протяжении десятилетий химическим способом определяют такие показатели, как кислотное число, пероксидное число, йодное число, присутствие тяжелых металлов, таких как ртуть и свинец, и пестицидов, анизидиновое число и так далее.

После недавней разработки в качестве фармацевтических продуктов более легко окисляющихся и разлагающихся производных полиненасыщенных жирных кислот в настоящее время общепринято проводить хроматографический анализ, определяющий не только так называемую "чистоту на основе газового хроматографического анализа", которая, несомненно, является способом обнаружения (процентное отношение площади пика каждого компонента к общей площади хроматограммы), но и с его помощью даже "истинное содержание" (абсолютный анализ), проводимый относительно чистого стандарта (при котором также контролируется абсолютная площадь пика тестируемой производной), таким образом, гарантируя этой методикой, другими словами, что значительные количества примеси не останутся в хроматографической колонке без определения.

В недавнем издании European Pharmacopoeia 2000 (E.P. 2000), в монографии "Omega-3 acid ethyl esters", для смеси этиловых сложных эфиров омега-3 полиненасыщенных кислот, обычно представленных ЭПК и ДГК, предписывается прямой контроль побочных продуктов окисления и полимеризации (определенных в целом как "олигомеры", которые не определяются способом газовой хроматографии), посредством специфической эксклюзионной хроматографии в жидкой фазе (хорошо известной в технике гель-проникающей ГПХ). Далее в описании авторы будут ссылаться на такие конкретные хроматографические методики, проводимые в соответствии с E.P. 2000.

Возвращаясь к предмету способа изобретения, ненасыщенным веществам, только немногие из них могут быть обнаружены и экстрагированы из природных продуктов с уже высоким содержанием, как, например, в случае олеиновой кислоты (мононенасыщенной) из оливкового масла; многие другие содержатся в концентрациях от низких до средних, такие как арахидоновая кислота (полиненасыщенная, способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -6) в масле семян бораго, и такие как ЭПК и ДГК (полиненасыщенные, способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3) в рыбьем жире, где их содержание может достигать максимум 10-20%, что подтверждается литературными данными.

Переработку экстрагированных масел (триглицеридов) обычно проводят путем гидролиза до кислот или транс-этерификации до сложных эфиров; кислоты и сложные эфиры могут быть использованы сами по себе или подвергнуты химической модификации на основе известных в технике способов, с получением широкого спектра производных. Чаще всего менее концентрированные полиненасыщенные вещества частично концентрируют на первых стадиях переработки, например, за счет их комплексообразования с мочевиной, затем фракционируют/удаляют насыщенные и мононенасыщенные компоненты уже хорошо известными специалистам на протяжении многих десятилетий способами (смотрите Swern, D, Techniques of Separation-Urea Mixtures, в "Fatty Acids", part 3, Ed. K.S.Markley, Interscience, New York, 1963; страницы 2309-2358) или даже дистилляцией.

Дальнейшее концентрирование и окончательную очистку обычно проводят путем вакуумной дистилляции, результаты которой будут осложняться сильными пиролитическими воздействиями на нестабильные ненасыщенные структуры, или путем молекулярной дистилляции, которая на самом деле уменьшает, но не исключает термическое разложение и, кроме того, требует дорогого оборудования и расходов на эксплуатацию установки, и характеризуется ограниченной производительностью.

Фракционирование с мочевиной и молекулярная дистилляция являются способами, отмеченными в вышеупомянутой монографии, для композиций на основе этилового сложного эфира ЭПК, этилового сложного эфира ДГК и других второстепенных компонентов ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3. Другие используемые от случая к случаю способы очистки включают экстракцию и очистку суперкритическими жидкостями, жидкостную противоточную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).

Как уже было упомянуто, в наиболее близкой к этой проблеме патентной литературе дистилляция почти во всех случаях описывается в качестве конечной и главной стадии для концентрирования и/или очистки.

Например, в патенте США 4377526 описывается способ очистки ЭПК и ее сложных эфиров, включающий обработку мочевиной с последующей фракционной дистилляцией. Получают содержание ЭПК выше чем 70%, в то время как содержание ДГК составляет 3-5%.

В патентах США 4554107 и 4623488 описан способ, основанный на способе молекулярной дистилляции: получают рыбий жир, обогащенный ЭПК и ДГК с довольно низким выходом (30%) из-за жестких условий эксперимента.

Патент США 5130061 относится к способу получения ЭПК и ДГК в виде этиловых сложных эфиров из неочищенного рыбьего жира путем транс-этерификации с этанолом в присутствии кислотного катализатора (H2 SO4), хроматографии на силикагеле и молекулярной дистилляции. Дистилляция является важной стадией процесса для удаления примесей из этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК (содержание 35-40%, пример 3) и для увеличения их содержания от 40-50% до 80-90% (примеры 4-8) и содержания этилового сложного эфира ДГК до 90-96% (примеры 9-10).

Также в EP-B-0409903 описан способ, с помощью которого масла животного и/или растительного происхождения подвергают щелочному гидролизу и получаемые кислоты подвергают одной или более стадиям молекулярной дистилляции. В патенте указываются некоторые ранее известные в технике способы, основанные на применении мочевины для осаждения и селективного удаления менее ненасыщенных кислот (WO 87/03899, JP 57-187397), или на экстракции суперкритическими жидкостями (JP 60-214757, JP 60-115698).

О дополнительных способах, таких как хроматография, сообщается в следующих патентах: в JP 61-291540 применяют в качестве абсорбента смолу, состоящую из неполярного пористого полимера (сополимер стирола и дивинилбензола), и элюент, содержащий гидрофильный полярный растворитель, предпочтительно метанол, соответственно модифицированный для фракционирования требуемых полиненасыщенных кислот и их сложных эфиров.

В JP 61-037752 применяют хроматографию на сополимере, содержащем моновинил- и поливинилароматические мономеры.

В JP 58-109444 применяют хроматографические колонки, состоящие из носителя из силикагеля или синтетических полимеров (предпочтительно замещенных радикалом октадецил), подходящих для распределительной хроматографии с обратной фазой, и полярные элюенты, включающие воду, спирты и другие растворители.

Наконец, в IT 1235879 описан способ получения конкретной композиции ЭПК, ДГК и других второстепенных компонентов ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, уже присутствующих в природном рыбьем жире, согласно которому используются в любом порядке известные способы транс-этерификации, концентрирования, предпочтительно путем обработки мочевиной, и молекулярной дистилляции.

На основе вышеприведенных уже известных в технике решений можно предположить, что никогда не принималась во внимание абсолютная чистота получаемых продуктов, за исключением лишь некоторых случайных данных по газовой хроматографии.

По этой причине есть основания предположить, что авторы имели в виду обычную или кажущуюся газохроматографическую чистоту продуктов, вероятно не подозревая, что такие способы приводили к более низкому качеству продуктов, чем предполагалось, и к продуктам, сильно загрязненным примесями и загрязняющими веществами, и главным образом, уже упомянутыми полярными продуктами разложения (окисление/полимеризация), называемые для краткости как "олигомеры", которые не обнаруживаются способом газовой хроматографии, а только путем эксклюзивной жидкостной хроматографией, согласно E.P. 2000.

К настоящему времени было неожиданно обнаружен способ получения композиции с содержанием ненасыщенных соединений более чем 50% по весу на основе анализа, рассматриваемого как абсолютный анализ, в соответствии с проиллюстрированным выше, в котором исходные ненасыщенные соединения сначала концентрируют до чистоты газовой хроматографии, соответствующей их содержанию, требуемому для конечных ненасыщенных соединений, и затем очищали путем контактирования с производными кремния и/или алюминия.

Способ изобретения позволяет получать очищенные ненасыщенные соединения в результате их простого контактирования с производными кремния и/или алюминия без необходимости любых дополнительных манипуляций для увеличения концентрации и чистоты ненасыщенных соединений, вероятно, из-за высокой способности к связыванию полярных побочных продуктов способа, продуктов полимеризации и других примесей/загрязнителей с вышеупомянутыми производными кремния и/или алюминия.

Предпочтительно, чтобы ненасыщенные соединения были полиненасыщенными; также предпочтительно, чтобы композиция имела содержание олигомерных примесей менее чем 30% по весу, в частности ниже чем 15% по весу.

В настоящем описании выражение "олигомерные примеси" означает содержание также и других посторонних примесей, не определяемых способом газовой хроматографии.

Более предпочтительно, чтобы полиненасыщенными соединениями были длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 и/или способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -6, и/или фармацевтически и/или диетически приемлемые их производные (включая содержащие их глицериды); в частности, такие длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты содержат также мононенасыщенные и/или насыщенные соединения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 с содержанием в композиции более чем 50% по весу выбирают из группы, состоящей из эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК, C20:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, все цис) и/или докозагексаеновой кислоты (ДГК, C22:6 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, все цис), и/или фармацевтически и/или диетически приемлемых их производных, в то время как длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты ряда способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 с содержанием в композиции менее чем 50% по весу выбирают из группы, состоящей из C18:3 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или C18:4 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или C20:4 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или C21:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, и/или C22:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 кислот, и/или фармацевтически и/или диетически приемлемых их производных.

Предпочтительно, чтобы производные длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот выбирали из группы, состоящей из C1-C3 алкиловых сложных эфиров, и/или глицериновых сложных эфиров, и/или их солей с неорганическим или органическим основанием (соли натрия, лизина, аргинина, холина и другие подобные), причем этиловые сложные эфиры являются наиболее предпочтительными.

Согласно другому варианту предпочтительного осуществления изобретения ЭПК и/или ДГК, и/или их производные концентрируют до содержания выше чем 75%, в частности выше чем 80%, более предпочтительно выше чем 85% и наиболее предпочтительно выше чем 90% по весу, определенного газовой хроматографией.

Другие меняющиеся количества этиловых сложных эфиров второстепенных способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 компонентов, как описано в вышеупомянутой монографии E.P. 2000, так же как и способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -6, мононенасыщенных и насыщенных этиловых сложных эфиров, обычно даже в более ограниченных количествах, могли присутствовать в композиции, полученной путем осуществления способа изобретения.

В частности, такая композиция имеет содержание олигомерных примесей (также как и других побочных продуктов способа) ниже чем 2%, более предпочтительно ниже чем 1,5%, наиболее предпочтительно ниже чем 1% по весу, согласно аналитическим спецификациям, требуемым для каждого коммерческого продукта.

Посторонние примеси, например, те, которые образуются из загрязняющих атмосферу веществ, такие как тяжелые металлы, обычно измеряемые в концентрациях "частей на миллион" (ч/млн), будут всегда соответствовать аналитическим спецификациям, в частности спецификациям E.P. 2000. Типичная композиция, получаемая способом изобретения, с йодным числом выше чем 320, будет иметь, например, кислотное число не больше чем 2, пероксидное число - не выше чем 20, анизидиновое число - не выше чем 20; также как содержание тяжелых металлов - не выше чем 10 ч/млн, Hg и Pb - не выше чем 1 ч/млн, пестициды - не выше чем 2 ч/млн.

Предпочтительно, чтобы отношение ЭПК к ДГК и/или их производных было от 2:1 до 1:2, более предпочтительно от 1,5:1 до 0,9:1.

Предпочтительно, чтобы содержание ЭПК и/или ее производных составляло, по меньшей мере, 40% по весу и обычно от 40 до 60% по весу, в то время как содержание ДГК и/или ее производных обычно составляло от 25 до 50% по весу и предпочтительно, по меньшей мере, 34% по весу.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления содержание сложных эфиров ЭПК и ДГК составляло, по меньшей мере, 80% по весу, причем содержание этилового сложного эфира ЭПК составляло, по меньшей мере, 40% по весу, и содержание этилового сложного эфира ДГК составляло, по меньшей мере, 34% по весу; причем суммарное содержание этиловых сложных эфиров способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 кислот составляло, по меньшей мере, 90% по весу. Предпочтительно, чтобы содержание этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК превышало 85% по весу.

В еще одном варианте предпочтительного осуществления способа изобретения предлагается, чтобы второстепенные способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 компоненты, с C20, C21, C22 (или также C18) структурой (имея в виду как кислоты, так и/или их производные), могли присутствовать при содержании выше чем 1%, предпочтительно выше чем 3% по весу, как описано в IT 1235879, или суммарно составлять (C18:3 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, C18:4 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, C20:4 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, C21:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3, C22:5 способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3) около 10%, как уже сообщалось в вышеупомянутой E.P. 2000.

При осуществлении способа изобретения исходные ненасыщенные соединения могут быть сконцентрированы одно- или двухстадийным фракционным комплексообразованием с мочевиной, далее полученные сконцентрированные ненасыщенные соединения до очистки предпочтительно растворять в апротонных, и/или неполярных, и/или малополярных растворителях, причем растворитель выбирают, в частности, из группы, состоящей из н-алкана, изоалкана или циклоалкана. Среди предпочтительных растворителей можно упомянуть C5-C8 алканы, такие как н-гексан или циклогексан.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения очистку проводят путем контактирования концентрированных ненасыщенных соединений с производными кремния и/или алюминия в периодическом режиме при перемешивании, или как вариант, очистку проводят путем перколяции сконцентрированных ненасыщенных соединений через производные кремния и/или алюминия.

Предпочтительно, чтобы очистка проводилась при 10-40°C, в частности при 20-25°C, в течение времени от 5 минут до 24 часов, в частности в течение 0,1-4 часов. Кроме того, очистку лучше проводить в темноте и при отсутствии кислорода.

Предпочтительно, чтобы производные кремния и алюминия для осуществления способа изобретения имели обычно любой гранулометрический состав, пористость, чистоту, прочность и тип, и выбирались из группы, состоящей из силикагеля; основного, кислого или нейтрального оксида алюминия. Также могут быть упомянуты и их производные, применяемые в качестве адсорбентов на основе биполярных взаимодействий, такие как, например, силикат, алюминат и алюмосиликат, в частности производными кремния и алюминия являются Florisil®, и/или Chromosorbs®, и/или Zeolites®.

Согласно другому варианту предпочтительного осуществления способ изобретения после очистки включает в себя концентрирование получающихся ненасыщенных соединений при температуре ниже чем температура кипения растворителя и давлении ниже чем 200 мм рт.ст. и затем испарение досуха под вакуумом или в токе инертного газа.

Также предпочтительно введение композиции, полученной способом изобретения, в фармацевтически и/или диабетически приемлемый носитель, и/или наполнитель, и/или разбавитель; причем предпочтительно, чтобы композиция была в форме мягких желатиновых капсул.

Композиция, полученная в результате осуществления способа изобретения, может применяться для получения фармацевтического состава для предотвращения, и/или лечения, и/или профилактики разнообразных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия и гипертония, и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как аритмия и фибрилляция предсердий и желудочков, декомпенсация и сердечная недостаточность; для первичного и вторичного предотвращения внезапной смерти кардиологического происхождения и вторичного предотвращения повторного инфаркта; для лечения любой другой патологии, о которой известно, что она чувствительна к композициям ЭПК и/или ДГК или их производных, такой как аутоиммунные заболевания, язвенный колит, опухолевые заболевания, заболевания нервной системы, старение клеток, ишемический инсульт, ишемические заболевания, псориаз.

Как известно, композиция может быть использована для получения фармацевтических и/или диетических составов, подходящих для конкретного парентерального или перорального введения, предпочтительно приготовленных в виде мягких желатиновых капсул, и может содержать 250-1500, предпочтительно 300-1000 мг композиции, полученной в результате осуществления способа изобретения.

В определенных выше пределах может быть получена любая другая известная композиция с содержанием ненасыщенных соединений более чем 50% способом изобретения, приводящим к соединениям, которые могут быть использованы для всех известных в технике фармацевтических и парафармацевтических применений (диетология и так далее).

Согласно изобретению сырье должно содержать как минимум выше чем 50% соответствующего соединения, измеренного способом газовой хроматографии, и обычно это содержание равно содержанию, требуемому для конечного соединения. Для специалиста в этой области не представит труда приготовить такое сырье известными в литературе способами. Например, композицию этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК легко получить путем прямой транс-этерификации с этанолом в присутствии катализатора, предпочтительно щелочного катализатора, триглицеридов определенных видов рыбьего жира (жиров сардины, макрели, трески, лосося и так далее, имеющих, например, содержание ЭПК около 12-18% по весу и ДГК около 8-12% по весу), на основе известных способов (Lehman LW, Gauglitz EJ jr., Journal Am. Oil Chem. Soc., 41, 533, 1964).

Исходя из таких композиций, имеющих суммарное содержание 20-30% по весу этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК, для специалиста в этой области не составит труда получить композиции с более высокой концентрацией, например выше чем 50% по весу, на основе известных в технике способов (например, Abu-Nasr A.M. et al., Journal Am. Oil Chem. Soc., 31, 16, 1954), например, путем комплексообразования с мочевиной с последующим выделением и удалением насыщенных и мононенасыщенных компонентов, или другими способами.

В вышеупомянутом случае, изменяя количества мочевины и другие экспериментальные параметры, можно получить композиции с содержанием этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК даже более чем 50% или даже 75, 80, 85, 90%; причем все эти композиции могут быть использованы в качестве сырья для целей способа, который, как упоминалось выше, может быть осуществлен даже просто в одну стадию. Во всяком случае, композиции с суммарной концентрацией этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК 50% по весу уже доступны на рынке и могут быть, в свою очередь, концентрированы до содержания 75, 80, 85, 90% по весу или более (особенно когда присутствуют второстепенные способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 компоненты), если требуется, посредством комплексообразования с мочевиной, удаления насыщенных и мононенасыщенных сложных эфиров и обогащения полиненасыщенных сложных эфиров на следующей стадии получения.

Следует отметить, что приведенные выше концентрации представляют "кажущиеся составы" композиций, которые в действительности, если их получают согласно литературным методикам, особенно концентрированием через комплексообразование с мочевиной, и если их не подвергают дополнительной тщательной фазе очистки, всегда, несомненно, загрязнены значительными количествами обозначенных выше "олигомеров" и другими примесями. Как было упомянуто выше, содержание олигомеров может меняться иногда от 1 до 30%, в зависимости от применяемого способа и точности работы, и только их присутствие, а также кажущийся состав с содержанием выше чем 50% вызывает необходимость их использования в качестве исходных ненасыщенных соединений на обеих стадиях очистки и концентрирования способа изобретения. Поэтому олигомеры в относительно узком диапазоне, от 1 до 2%, могут присутствовать и в исходных, и в конечных ненасыщенных соединениях, в зависимости от требуемых спецификаций.

В упомянутом выше случае композиций, основанных, например, на этиловых сложных эфирах ЭПК и ДГК, приведенный выше исходный материал может быть использован как таковой в маслянистой форме или, как упоминалось выше, предпочтительно его растворять в 3-50 объемах, обычно 5-20 объемах апротонного и/или неполярного, и/или малополярного растворителя.

Согласно способу изобретения предпочтительно, чтобы ненасыщенные соединения затем контактировали и/или перколировали через неорганические субстраты, такие как производные кремния и алюминия, приводя тем самым к образованию хемофизической связи с содержащимися полярными побочными продуктами, так же как и к их выделению и удалению.

Другими словами, способность к взаимодействию и связыванию полярных производных ненасыщенных соединений, особенно полярных производных окисления и преимущественно олигомерного и полимерного типа, с неорганическими субстратами, обычно представленными производными кремния и алюминия, позволяет получать композицию, которая неожиданно не содержит вредные побочные продукты.

Поэтому полагают, что способ изобретения представляет собой эффективную замену обычных способов дистилляции, в сочетании или без сочетания с хроматографическими способами.

Также можно использовать так называемый "периодический способ", и в этом случае предпочтительно при медленном перемешивании, или более предпочтительно способ перколяции через производные кремния или алюминия со скоростью потока, зависящей от используемых объемов, которая обычно ни в коем случае не является определяющей для данного способа.

Способ изобретения не следует рассматривать как "хроматографический способ", так как он не требует ни фракционирования, ни удаления инородного материала, и связь полярных, и/или олигомерных, и/или инородных побочных продуктов является высоко избирательной. В способе изобретения раствор, контактируемый с производной кремния или алюминия, может быть собран в качестве единственного раствора, состав композиции, определенный с помощью газовой хроматографии, остается практически неизменным, что отличается от способов дистилляции. Предпочтительно, чтобы этот раствор затем испаряли досуха при температуре ниже, чем температура кипения растворителя, и при давлении ниже чем 200 мм рт.ст., согласно известным специалисту в этой области способам, и любой остаточный растворитель удаляют, перемешивая маслянистую массу при использовании вакуума или инертного газа, до содержания ниже, чем приводится в принятых спецификациях или зафиксированного при коммерческом применении или фармакопеей.

Полученная таким образом композиция имеет требуемую абсолютную чистоту, ее не нужно дополнительно очищать, и она сама по себе может быть использована для всех показаний и известных в технике фармацевтических и парафармацевтических составов.

Поэтому композиция, полученная согласно способу изобретения, в частности композиция этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК, соответствует коммерческим продуктам, получаемым молекулярной дистилляцией, и продуктам уже известного фармацевтического, парафармацевтического, диетического, пищевого применения и так далее, как, например, частично уже упоминавшиеся применения, описанные в EP-B-0292846, EP-B-0409903, IT 1235879, EP-B-1152755, так же как и в упоминавшейся монографии E.P. 2000.

Поэтому она может применяться, например, при лечении или предотвращении разнообразных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как раскрыто в IT 1235879, для предотвращения вторичных сердечно-сосудистых приступов, смертности и внезапной смерти у пациентов уже перенесших инфаркт, как описано в EP-B-1152755, для предотвращения и лечения других кардиологических патологий, таких как сердечная недостаточность и декомпенсация, как сообщалось в EP-A-1365841, так же как и для первичного предотвращения сердечных заболеваний, при лечении аритмии и фибрилляция предсердий и/или желудочков, и для всех других известных терапевтических и нетерапевтических показаний (диетических, пищевых, и так далее).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Пример 1

15 граммов мочевины растворяли в 150 мл этанола при 70°C и в атмосфере азота. 10 г композиции этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК, полученной транс-этерификацией с этанолом и NaOH, с последующим комплексообразованием с мочевиной в EtOH (EtOH 95°), согласно EP-B-0255824, с чистотой 54,2% и составом 51,0% (ГХ), добавляли при перемешивании и вдалеке от света. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 15 минут и оставляли для охлаждения. После выдержки в течение ночи осадок удаляли фильтрацией и раствор концентрировали до небольшого объема путем дистилляции при давлении 50 мм рт.ст. Остаток обрабатывали раствором хлорида натрия и экстрагировали н-гексаном. Органическая фаза, высушенная сульфатом натрия и испаренная досуха, давала композицию этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК с чистотой 85,6% и содержанием 77,3% (ГХ).

Пример 2

5 граммов композиции этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК, полученных в примере 1, растворяли в 65 мл гексана и перколировали через 6,5 грамма силикагеля. Полученный раствор испаряли досуха при 60°C и давлении 50 мм рт.ст., работая в инертной атмосфере вдали от света. Получали композицию этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК с составом 85,4% (46,6% ЭПК, 38,8% ДГК, ГХ), кислотное число <1, пероксидное число <2, тяжелые металлы, Hg, Pb <1 ч/млн.

Пример 3

5 граммов композиции этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК с содержанием 76,5% (ГХ) обрабатывали, как в примере 2 периодическим способом и при легком перемешивании.

В результате получали композицию этиловых сложных эфиров ЭПК и ДГК с содержанием 82,3% (ГХ), с суммарным содержанием способ получения композиции, содержащей ненасыщенные соединения, патент № 2360952 -3 этиловых сложных эфиров 91,6%, согласно спецификациям E.P. 2000.

Пример 4

5 граммов композиции, использовавшейся в примере 1, обрабатывали как в методике примера 3, в итоге получая композицию с содержанием 53,8% (ГХ).

Класс C11B3/10 адсорбцией 

способ очистки масел растительного и животного происхождения -  патент 2515970 (20.05.2014)
способ регенерации отработанного фильтрующего материала -  патент 2488425 (27.07.2013)
способ очистки фритюрного жира -  патент 2473674 (27.01.2013)
способ очистки масла и его применение для пищи и корма -  патент 2458976 (20.08.2012)
способ очистки алкильных эфиров жирных кислот и применение агентов для облегчения такой очистки -  патент 2441864 (10.02.2012)
способ адсорбционной очистки растительных масел -  патент 2391387 (10.06.2010)
способ отбелки растительных масел -  патент 2378329 (10.01.2010)
способ переэтерификации жира с высоким содержанием глицеридов -  патент 2341557 (20.12.2008)
определение ароматических углеводородов в продуктах, содержащих пищевые масла -  патент 2339940 (27.11.2008)
способ осветления масла промышленного назначения (варианты) -  патент 2338779 (20.11.2008)

Класс A23D9/02 характеризуемые способом изготовления или обработки

способ получения растительного масла с натуральным ароматом и цветом исходного сырья -  патент 2524366 (27.07.2014)
способ производства жировой композиции -  патент 2511318 (10.04.2014)
пищевой продукт для диагностики аллергии или для уменьшения интенсивности аллергических реакций -  патент 2436414 (20.12.2011)
способ получения диолеоил пальмитоил глицерида -  патент 2422498 (27.06.2011)
низкокалорийный заменитель жира (варианты) -  патент 2403721 (20.11.2010)
семена подсолнечника с высоким содержанием дельта-токоферола -  патент 2384997 (27.03.2010)
композиция масла молодецкого и способ его получения -  патент 2374858 (10.12.2009)
способ получения пищевого масла -  патент 2325069 (27.05.2008)
способ получения жировой композиции, жировая композиция и продукты, содержащие ее -  патент 2322069 (20.04.2008)
способ производства жира с высоким содержанием триглицеридов, пищевой продукт, жировая фаза и спред, содержащие его -  патент 2315483 (27.01.2008)
Наверх