противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения

Классы МПК:A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
A61K8/41 амины
A61Q3/02 покрытия для ногтей
A61P31/10 противогрибковые средства
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):НЕКСМЕД ХОЛДИНГС, ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-03-22
публикация патента:

Изобретение относится к лечебной косметологии, а именно для лечения онихомикоза. Противогрибковая композиция для покрытия ногтей с двойным действием и способ применения для облегчения или предупреждения микоза ногтей и прежде всего онихомикоза. Композиция выполнена в форме однослойного типа и двухслойного типа, которая может применятся для ежедневной противогрибковой обработки. Предпочтительная противогрибковая композиция для покрытия ногтей содержит эффективное количество противогрибкового агента, усилителя проникновения, обеспечивающего усиление проникновения действующего вещества, практически нелетучий пленкообразующий гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемый летучий носитель. Композиция обеспечивает создание практически водорастворимого противогрибкового покрытия при контакте с чувствительным к грибной инфекции или инфицированным ногтем. 7 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл. противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718

противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718

Формула изобретения

1. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием, содержащая

противогрибковый агент, который представляет собой гидрохлорид тербинафина в количестве, обладающем противогрибковой эффективностью;

практически нелетучий усилитель проникновения в количестве, обладающем усиливающим проникновение действием, выбранного из ряда, включающего N,N-ди(С 18)алкилзамещенный (C4-C18 ) алкил-(С218)карбоновый эфир или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, фармацевтически приемлемый спирт и их смеси;

пленкообразующее количество гидрофильного полимера; и

фармацевтически приемлемый летучий органический носитель, где композиция при контакте с чувствительным к грибковой инфекции или инфицированным ногтем создает практически водорастворимое противогрибковое покрытие для облегчения или предупреждения его микоза.

2. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой усилитель проникновения представляет собой гидрохлорид додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропионата.

3. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой усилитель проникновения представляет собой ароматический спирт.

4. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой гидрофильный полимер выбран из ряда, включающего полимер, содержащий винилпирролидоновое мономерное звено, камедь и смолу.

5. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

6. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой носитель представляет собой алканол, имеющий от 2 до примерно 5 атомов углерода.

7. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой противогрибковый агент присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

8. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.3, в которой гидрохлорид тербинафина присутствует в количестве от примерно 0,5 до примерно 10 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

9. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой общее количество усилителя проникновения составляет от примерно 0,1 до примерно 25 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

10. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой усилитель проникновения представляет собой гидрохлорид додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропионата, присутствующий в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%, и бензиловый спирт, присутствующий в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

11. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, в которой гидрофильный полимер присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 5 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

12. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1, содержащая вспомогательное противоинфекционное лекарственное средство.

13. Способ применения противогрибковой композиции покрытия для ногтей по п.1, заключающийся в том, что чувствительные к грибковой инфекции или инфицированные ноготь или примыкающую к нему кожную ткань приводят в контакт с композицией покрытия для ногтей по меньшей мере один раз в день для создания на ней практически однородного противогрибкового покрытия и поддерживают контакт в течение периода времени, составляющего по меньшей мере примерно 0,5 ч для облегчения или предупреждения микоза ногтя на пальцах ног или ногтя на пальцах рук.

14. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей двухслойного типа с двойным действием, включающая первую противогрибковую композицию покрытия, содержащую обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента, который представляет собой гидрохлорид тербинафина и диспергирован в фрмакологически переносимом летучем органическом носителе; и вторую противогрибковую композицию покрытия, содержащую пленкообразующее количество гидрофильного полимера, обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента, котрый представляет собой гидрохлорид тербинафина, и фармацевтически приемлемый летучий органический носитель, где либо первая, либо вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит практически нелетучий усилитель проникновения, и где первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей обеспечивает создание противогрибкового основного покрытия на чувствительном к грибковой инфекции или инфицированном ногте при контакте с ним и вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей обеспечивает создание противогрибкового пленочного покрытия на ногте с предварительно нанесенным противогрибковым основным покрытием при последующем контакте с ним.

15. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.14, в которой в которой гидрофильный полимер выбран из ряда, включающего полимер, содержащий винилпирролидоновое мономерное звено, камедь и смолу.

16. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.14, в которой гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

17. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.14, в которой носитель представляет собой алканол, имеющий от 2 до примерно 5 атомов углерода.

18. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.14, в которой противогрибковый агент присутствует в первой противогрибковой композиции покрытия для ногтей в количестве от примерно 0,5 до примерно 20 мас.% и во второй противогрибковой композиции покрытия для ногтей в количестве от примерно 0,1 до примерно 15 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

19. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.14, в которой первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит в пересчете на массу всей композиции примерно 10 мас.% тербинафина в этаноле и вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит примерно 20 мас.ч. поливинилпирролидона, примерно 3 мас.ч. тербинафина и примерно 47 мас.ч. этанола.

20. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.14, в которой усилитель проникновения, если он присутствует, выбран из ряда, включающего N,N-ди(С18)алкиламинозамещенный (С418)алкил-(С218 )карбоновый эфир или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый спирт и их смеси.

21. Способ применения противогрибковой композиции покрытия для ногтей по п.14 для улучшения состояния при микозе или предупреждения микоза чувствительного к грибковой инфекции ногтя на пальце ноги или ногтя на пальце руки, заключающийся в том, что последовательно осуществляют следующие стадии:

(а) наносят первую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, содержащую обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента, который представляет собой гидрохлорид тербинафина, фармацевтически приемлемый летучий носитель и необязательно практически нелетучий усилитель проникновения, на чувствительный к грибной инфекции или инфицированный ноготь и примыкающую к нему кожную ткань для создания основного противогрибкового покрытия;

(б) высушивают основное противогрибковое покрытие до тех пор, пока ноготь с нанесенным на него основным противогрибковым покрытием при прикосновении не будет казаться практически сухим;

(в) наносят на практически высохший ноготь с нанесенным основным противогрибковым покрытием достаточное количество второй противогрибковой композиции покрытия для ногтей, которая содержит достаточное для образования пленки количество гидрофильного полимера, обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента, который представляет собой гидрохлорид тербинафина, фармацевтически приемлемый летучий носитель и необязательно практически нелетучий усилитель проникновения, для создания практически однородного противогрибкового пленочного покрытия,

где способ осуществляют по меньшей мере один раз в день.

22. Способ по п.21, в котором первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит в пересчете на общую массу композиции примерно 10 мас.% тербинафина в этаноле и вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит примерно 20 мас.ч. поливинилпирролидона, примерно 3 мас.ч. тербинафина и примерно 47 мас.ч. этанола.

23. Способ по п.21, в котором первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит в пересчете на общую массу композиции примерно 10 мас.% тербинафина, от примерно 0,5 до примерно 1 мас.% гидрохлорида додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропината и где остальная часть приходится на долю этанола.

24. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей по п.1 в упакованной форме.

25. Изделие, представляющее собой набор, содержащий упакованную композицию по п.24.

26. Изделие, представляющее собой набор, содержащий противогрибковую композицию покрытия для ногтей двухслойного типа по п.14, в которой первая и вторая противогрибковые композиции покрытия для ногтей упакованы по отдельности.

27. Противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием, содержащая в пересчете на общую массу композиции:

от примерно 0,5 до примерно 10 мас.% гидрохлорида тербинафина;

от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% гидрохлорида додецил-2-(N,N-диметиламино) изопропионата;

от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% бензилового спирта;

от примерно 0,1 до примерно 5 мас.% поливинилпирролидона;

и в которой оставшаяся часть приходится на долю этанола.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США серийный № 60/456684, поданной 21 марта 2003 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к противогрибковым композициям для местного применения, предназначенным для облегчения или предупреждения онихомикозов ногтей на пальцах ног и ногтей на пальцах рук, а также на примыкающих участках кожи. Более конкретно изобретение относится к противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием и способу нанесения противогрибковой композиции на чувствительный к грибной инфекции или инфицированный ноготь и/или на примыкающие участки кожи.

Предпосылки создания изобретения

Поверхностные микозы кожи, волос, ногтей или слизистых оболочек до сих пор все еще очень широко распространены среди всех групп населения. Онихомикоз представляет собой прежде всего микоз ногтей. Онихомикозы широко распространены и затрагивают вплоть до примерно 15% населения в возрасте от 40 до 60 лет. Согласно некоторым оценкам, онихомикозом страдает от примерно 6 до примерно 13% населения Северной Америки, при этом оценки показывают, что в Соединенных Штатах этим заболеванием страдают от 4,9 до 12,3 миллионов человек. Среди европейского населения в целом распространение онихомикоза составляет от примерно 3 до примерно 10%.

Введение противогрибковых агентов через ноготь в ногтевое ложе и окружающую кожу при лечении онихомикоза (микозов ногтей пальцев рук, ногтей пальцев ног и непосредственно примыкающих к ним окружающих участков кожи) с помощью лаков для ногтей является малоэффективным прежде всего потому, что применяемые пленкообразующие водонерастворимые полимеры ограничивают диффузию лекарственного средства из высохшей пленки в ноготь и кожу, а также потому, что применяемые в настоящее время композиции лака для ногтей не обладают оптимальным содержанием усилителя проникновения, способствующего введению лекарственного средства как в ноготь, так и в окружающую кожу в количестве, достаточном для обеспечения оптимальной противогрибковой активности.

Микозы ногтей, обычно называемые онихомикозами, наиболее часто вызываются дерматофитами, но они могут вызываться также плесневыми грибами и Candida sp. Онихомикоз в основном характерен для ногтей пальцев ног, а не ногтей пальце рук, и распространен у мужчин и у людей пожилого возраста. Онихомикоз наиболее часто вызывается Trichophyton rubrum (T.rubrum), Trichophyton mentagrophytes (T.mentagrophytes) и Epidermophyton floccusum (E.floccusum). Онихомикоз недерматофитного происхождения, как правило, вызывается различными видами Candida, такими как Candida albicans, и у индивидуумов с ослабленным иммунитетом он с большей вероятностью приводит к инвазивному заболеванию ногтей пальцев рук, а не пальцев ног.

Онихомикоз важен с медицинской точки зрения прежде всего для людей, страдающих определенными заболеваниями, такими как диабет, и другими заболеваниями, при которых у индивидуума происходит ослабление иммунитета. Онихомикоз может оказывать также выраженное неблагоприятное действие на ежедневную жизнедеятельность, такую как способность передвигаться, при этом самопроизвольная ремиссия происходит редко. Применяемые в настоящее время методы лечения онихомикоза заключаются в оральном введении противогрибковых агентов, таких как итраконазол (поступающий в продажу под товарным знаком SPORONOX® от фирмы Ortho Biotech Products L.P.) и тербинафин (поступающий в продажу под товарным знаком LAMISIL® от фирмы Novartis Pharmaceuticals Corporation). Хотя итраконазол и гидрохлорид итраконазола обладают высокими показателями эффективности лечения, характеризуются более короткими режимами обработки и менее выраженными побочными действиями по сравнению с имидазолами (например, кетоконазолом), может иметь место важное с клинической точки зрения взаимодействие лекарственных средств, а период лечения составляет по меньшей мере несколько месяцев. Таким образом, существует настоятельная необходимость и потребность в разработке не основанного на оральном введении метода лечения онихомикоза.

В US 4957730 на имя Bohn и др. описана попытка применения противогрибкового агента циклопирокса (поступающего в продажу под товарным знаком лак для ногтей PENLACпротивогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 от фирмы Dermik Laboratories, Inc.) в виде 8%-ного раствора для местного применения, содержащего водонерастворимый пленкообразующий полимер. Другие противогрибковые композиции лака для ногтей с использованием водонерастворимого пленкообразующего полимера описаны в US 6495124 на имя Samour. Еще один состав лака для ногтей включает 5% амиролфина, представляющего собой морфолиновое производное, и он производится фирмой Roche Laboratories под товарным знаком LOCERYLпротивогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 . Однако водонерастворимые пленкообразующие полимеры, такие, которые применяют в стандартных композициях лака для ногтей, представляют собой быстро высыхающие (менее чем за одну минуту) растворы водонерастворимых полимеров и при нанесении кисточкой на окружающие ноготь участки кожи могут вызывать раздражение кожи. Кроме того, использование таких традиционных водонерастворимых быстро высыхающих пленкообразующих полимеров приводит к тому, что композиции лака для ногтей имеют высокую вязкость и это ограничивает подвижность и время для активного перехода противогрибкового агента из пленки на ногтевую пластинку, в результате чего снижается эффективность лечения. В некоторых случаях лаки для ногтей оказываются пригодными только для лечения слабого онихомикоза, не затрагивающего матрикс ногтя, и для серьезного онихомикоза, затрагивающего ногтевое ложе, по-прежнему требуется системное лечение.

В канадском патенте 1175355 и европейском патенте 055397 описана попытка применения азольных производных в концентрации 0,5-1%, входящих в композицию, содержащую водонерастворимые жирные компоненты, солюбилизаторы и быстровысыхающий водорастворимый поливинилпирролидон или его сополимеры с винилацетатом и терполимеры.

Представленные в настоящем описании противогрибковые композиции покрытия для ногтей с двойным действием и способы обеспечивают режимы противогрибковой обработки, пригодные для лечения онихомикоза различных степеней тяжести у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложена противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием, которая содержит противогрибковый агент для облегчения или предупреждения микозов ногтей и окружающей кожи и прежде всего онихомикоза. Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает проникновение действующего вещества через ногтевую пластинку, а также через окружающую кожную ткань. Описаны также способы местного нанесения противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием на чувствительный к грибковой инфекции или инфицированный ноготь. Практическое воплощение настоящего изобретения позволяет достигать оптимальной биологической доступности противогрибкового агента.

Противогрибковые композиции покрытия для ногтей можно приготавливать в виде композиций «однослойного» или «двухслойного» типа.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения противогрибковая композиция покрытия для ногтей однослойного типа содержит:

обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента;

усиливающее проникновение количество практически нелетучего усилителя проникновения, выбранного из ряда, включающего N,N-ди(C18)алкилзамещенный (C4 -C18) алкил-(С218)карбоновый эфир или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, фармацевтически приемлемый спирт и их смеси;

достаточное для образования пленки количество гидрофильного полимера; и

фармацевтически приемлемый летучий органический носитель.

В противогрибковой композиции покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием органический носитель предпочтительно способствует распределению лекарственного средства, т.е. противогрибкового агента, практически равномерно при контакте композиции покрытия для ногтей с чувствительным к грибковой инфекции или инфицированным ногтем и/или примыкающими участками кожи и испаряется в течение примерно пяти минут после нанесения, создавая практически водорастворимое противогрибковое пленочное покрытие на ногте и примыкающих участках кожной ткани, содержащее лекарственное средство и один или несколько практически нелетучих усилителей проникновения для осуществления облегчения или предупреждения микоза.

Другой предпочтительной композицией покрытия для ногтей с двойным действием является композиция двухслойного типа, включающая:

первую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, предназначенную для создания противогрибкового основного покрытия, которое содержит обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента, диспергированного в фармацевтически приемлемом летучем органическом носителе;

вторую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, предназначенную для создания противогрибкового пленочного покрытия, которое содержит достаточное для образования пленки количество гидрофильного полимера, обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента и фармацевтически приемлемый летучий органический носитель, и

где любая первая или вторая противогрибковая композиция покрытия необязательно содержит практически нелетучий усилитель проникновения.

В композиции двухслойного типа с двойным действием противогрибковый агент быстро высвобождается из первой противогрибковой композиции покрытия для ногтей на чувствительный к грибковой инфекции или инфицированный ноготь при контакте с ним с образованием противогрибкового основного покрытия. Вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей создает противогрибковое пленочное покрытие на ногте с нанесенным указанным выше противогрибковым основным покрытием при последующем контакте с ним. Противогрибковое пленочное покрытие обеспечивает депо для дополнительного противогрибкового агента, который может высвобождаться в течение продолжительного периода времени и создает защищающий ноготь барьер, который поддерживает пролонгированное высвобождение противогрибкового агента из основного покрытия на ноготь, что позволяет оптимизировать местную биологическую доступность противогрибкового агента и минимизировать дальнейшее поступление грибных спор из окружающей среды на инфицированный ноготь.

Противогрибковый агент предпочтительно выбирают из ряда, включающего противогрибковые средства на основе аллиламина и азола. Наиболее предпочтительным противогрибковым средством на основе аллиламина является тербинафин, который, как правило, применяют в виде гидрохлорида тербинафина. Противогрибковые средства на основе азола включают азолы, имидазолы, а также триазолы.

Гидрофильный полимер может представлять собой пленкообразующий полимер, который содержит винилпирролидоновое мономерное звено, включая гомополимеры (такие как поливинилпирролидон), его сополимеры и комплексы на его основе, камедь, смолу или т.п. Предпочтительно гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон (ПВП).

Летучий органический носитель предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый алифатический алканол, имеющий от 2 до примерно 5 атомов углерода, и наиболее предпочтительно представляет собой этанол.

Наиболее предпочтительными практически нелетучими усилителями проникновения являются додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропионат (ДДАИП), бензиловый спирт и их комбинации.

Противогрибковые композиции покрытия для ногтей с двойным действием, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать один или несколько усилителей проникновения в количестве, эффективном для обеспечения противогрибковой концентрации противогрибкового лекарственного средства в ногте и окружающей коже, а также вспомогательное противоинфекционное средство, такое как антибактериальный агент, антисептик и т.п. для повышения эффективности лечения.

Микоз ногтя на пальце ноги или ногтя на пальце руки можно облегчать или предупреждать с помощью режимов противогрибковых обработок, согласно которым противогрибковые композиции покрытия для ногтей с двойным действием для местного применения, предлагаемые в изобретении, наносят в виде композиций либо однослойного типа, либо двухслойного типа согласно способам, представленным в настоящем описании. Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, предусматривают применение по меньшей мере один раз в день в течение такого промежутка времени, который требуется для облегчения или предупреждения микоза.

Осуществление настоящего изобретения на практике с использованием противогрибковых композиций покрытия для ногтей с двойным действием требуется для повышения местной биологической доступности противогрибкового лекарственного средства, прежде всего при лечении онихомикозов ногтей на пальцах ног или ногтей на пальцах рук. Благоприятным является то, что противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием может позволить сокращать общий период терапевтического лечения, избегать или устранять побочные системные действия, как правило характерные для оральных терапевтических методов, и повышать клиническую эффективность.

Краткое описание чертежей

На чертежах показаны:

На фиг.1 - графическое изображение поглощения тербинафина кусочками человеческих ногтей, взятыми у выбранных индивидуумов, которое выражали в виде концентрации тербинафина, сохраняющейся в растворе, являющемся источником тербинафина, в зависимости от времени, где раствор А представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле, раствор Б представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле плюс 10 мас.%-ный раствор поливинилпирролидона (К-30), раствор В представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле плюс 0,5 мас.%-ный раствор ДДАИП·HCl, и раствор Г представлял собой 10 мас.%-ный раствор гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле плюс 1 мас.%-ный раствор ДДАИП·HCl;

на фиг.2 - графическое изображение высвобождения тербинафина из кусочков человеческих ногтей, взятых у тех же выбранных индивидуумов, что и на фиг.1, которое выражали в виде рассчитанного количества гидрохлорида тербинафина, сохраняющегося в кусочках ногтя, в зависимости от времени, где образец А перед этим был обработан раствором А, образец Б перед этим был обработан раствором Б, образец В перед этим был обработан раствором В и образец Г перед этим был обработан раствором Г;

на фиг.3 - графическое изображение рассчитанного количества гидрохлорида тербинафина, сохраняющегося в кусочках ногтей человека в зависимости от концентрации ДДАИП·HCl в растворе гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле; и

на фиг.4 - графическое изображение проникновения гидрохлорида тербинафина в кусочки ногтей человека в зависимости от времени из 10 мас.%-ного раствора гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле и из 10 мас.%-ного раствора гидрохлорида тербинафина в безводном этаноле, содержащего также 0,5 мас.% ДДАИП·HCl.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Понятие «двойное действие» применительно к противогрибковой композиции покрытия для ногтей, предлагаемой в настоящем изобретении, означает, что композиция покрытия для ногтей создает на ногте и примыкающих участках кожной ткани водорастворимое противогрибковое пленочное покрытие, которое содержит противогрибковое лекарственное средство, и практически нелетучий усилитель проникновения, способствующий проникновению противогрибкового лекарственного средства в ноготь, а также в окружающую кожную ткань.

Не имеется никаких особых ограничений на противогрибковые агенты, которые можно применять в противогрибковых композициях покрытия для ногтей с двойным действием, предлагаемых в настоящем изобретении, если противогрибковый агент обладает эффективностью в отношении грибов, вызывающих инфекции ногтей на пальцах ног или ногтей на пальцах рук, а также на окружающей коже, и прежде всего онихомикоз. Перечень противогрибковых агентов (но не ограничиваясь им) можно найти, например, в 13-м издании The Merck Index (2001) под заголовками «Противогрибковые лекарственные средства (Антибиотики)» и «Противогрибковые лекарственные средства (Синтетические)» в разделе Терапевтическая категория и показатель биологической активности («Therapeutic Category and Biological Activity Index»), документ включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Пригодными противогрибковыми агентами являются, например, аллиламины, такие как тербинафин, нафтифин и бутенафин; и азолы, такие как имидазолы и триазолы и т.п. Имидазолы включают кетоконазол, бифоназол, бутоконазол, хлордантоин, хлоримидазол, клоконазол, клотримазол, эконазол, енилконазол, фентиконазол, флутримазол, изоконазол, ланоконазол, миконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазола нитрат, сертаконазол, сулконазол и тиоконазол. Триазолы включают флуконазол, итраконазол, позаконазол, саперконазол, терконазол и вориконазол. Наиболее предпочтительными являются: среди аллиламинов - тербинафин; среди имидазолов - кетоконазол; и среди триазолов - флуконазол и итраконазол.

Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительно применяют (но не ограничиваясь ими) тербинафин и его кислотно-аддитивные соли. При осуществлении настоящего изобретения на практике предпочтительно используют тербинафин, поскольку увеличение местной биологической доступности этого противогрибкового лекарственного средства является полезным при лечении онихомикоза ногтей на пальцах ног или ногтей на пальцах рук. Благоприятным является то, что противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием может позволять сокращать общий период терапевтического лечения, избегать и устранять системные побочные действия и повышать клиническую эффективность благодаря тому, что ее наносят на область микоза-мишень.

Тербинафин имеет химическое название (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамин и характеризуется следующей структурной формулой:

противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718

В контексте настоящего описания понятие «тербинафин» включает указанное соединение как в форме свободного основания, так и в форме его химиотерапевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Пригодные формы в виде соли включают гидрохлорид, бифумарат или нафталин-1,5-дисульфонат. Для целей настоящего изобретения наиболее предпочтительной является соль неорганической кислоты, такая как гидрохлорид тербинафина. Гидрохлорид тербинафина представляет собой синтетическое противогрибковое лекарственное средство аллиламин, родственный нафтифину, и входит в качестве действующего вещества (в количестве, эквивалентном 250 мг основания) в противогрибковое лекарственное средство, поступающее в продажу под названием LAMISIL® (фирма Novartis Pharmaceuticals Corporation) в форме таблеток для орального введения. Получение пропениламинов, к которым относится тербинафин, описано в US 4755534, и представленные в этом патенте его фармацевтические формы лекарственного средства для местного нанесения представляют собой мази или кремы с концентрациями от 0,05 до 5 и, в частности, от 0,1 до 1 мас.%.

Настоящее изобретение позволяет оптимизировать клиническую и микологическую эффективность тербинафина в рамках всесторонней программы борьбы с заболеванием, основанной на использовании местной обработки для облегчения онихомикоза ногтей на пальцах ног и ногтей на пальцах рук, а также окружающей кожи, где находятся дерматофиты. Всесторонняя программа борьбы с заболеванием предпочтительно предусматривает режим ежедневного местного нанесения описанной выше противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием для облегчения или предупреждения онихомикоза и предпочтительно предусматривает по меньшей мере один раз в месяц удаление неприкрепленной части ногтя.

Противогрибковую композицию покрытия для ногтей с двойным действием можно приготавливать в виде композиции «однослойного» типа или в виде композиции «двухслойного» типа. Понятие «композиция однослойного типа» в контексте настоящего описания означает, что противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит летучий носитель, который способствует первоначальному распределению лекарственного средства при контакте с ногтем и окружающей кожей и затем относительно быстро испаряется (т.е. в течение периода времени от примерно 0,5 до примерно 10 мин), так что гидрофильный полимер и практически нелетучий усилитель проникновения могут создавать практически однородное противогрибковое пленочное покрытие на ногте и примыкающих участках кожной ткани, представляющее собой депо для лекарственного средства, что обеспечивает начало облегчения заболевания или эффективность предупреждения микоза. Таким образом, противогрибковое пленочное покрытие остается в контакте с ногтем до тех пор, пока покрытие для ногтя не удаляют, например, путем смывания водой или при купании. Это позволяет избегать нежелательного образования пленок из полимерного носителя, характерных для противогрибковых лаков для ногтей, известных из существующего уровня техники.

Композицию однослойного типа предпочтительно наносят при необходимости по меньшей мере один раз в день и ее можно наносить повторно после смывания нанесенного ранее слоя водой или без смывания.

В противогрибковой композиции для ногтей однослойного типа противогрибковый агент присутствует, как правило, в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мас.%.

В контексте настоящего описания понятие «противогрибковая композиция для ногтей двухслойного типа» относится к состоящей из двух компонентов противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием, каждый из которых наносят последовательно по меньшей мере один раз в день. Таким образом, противогрибковая композиция покрытия для ногтей двухслойного типа содержит: первую противогрибковую композицию для ногтей, которая создает противогрибковое основное покрытие, обеспечивающее относительно быстрое практически однородное проникновение тербинафина в, через и на ногтевую пластинку и окружающие участки ткани, и вторую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, которую наносят вслед за первой, создавая практически однородное пленочное покрытие-депо на ногте с нанесенным противогрибковым основным покрытием, действующее в качестве защищающего ноготь барьера и депо для дополнительного количества тербинафина, которое может постепенно высвобождаться. Таким образом вторую противогрибковую композицию для ногтей наносят непосредственно на ноготь с нанесенным основным покрытием без промежуточного смывания водой.

В варианте осуществления изобретения с использованием противогрибковой композиции покрытия для ногтей однослойного типа количество противогрибкового агента, присутствующего соответственно в первой и второй противогрибковых композициях покрытия для ногтей, может варьироваться, но предпочтительно массовое соотношение количества противогрибкового агента во второй композиции покрытия для ногтей и количества в первой композиции покрытия для ногтей составляет меньше примерно 1. В зависимости от серьезности инфекции количество противогрибкового агента в первой противогрибковой композиции покрытия для ногтей может варьироваться от примерно 0,1 до примерно 20 мас.% в пересчете на массу всей композиции, а количество противогрибкового агента во второй композиции покрытия для ногтей может составлять от примерно 0,1 до примерно 15 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей, входящая в композицию двухслойного типа, представляет собой практически прозрачный бесцветный раствор, содержащий тербинафин в концентрации от примерно 0,5 до примерно 20 мас.%, более предпочтительно примерно 10 мас.%, растворенный в летучем фармацевтически приемлемом носителе. Летучий носитель предпочтительно представляет собой алканол, несущий от 2 до примерно 5 атомов углерода, такой как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол и т.п. Наиболее предпочтительным является этанол. Летучий носитель может служить также в качестве усилителя проникновения.

Наиболее предпочтительная первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей содержит примерно 10 мас.% тербинафина в этаноле. Предпочтительно первая противогрибковая композиция покрытия для ногтей поступает в систему капилляров ногтевой пластинки и проходит через них, достигая спор гриба в ногтевой пластинке и ногтевом ложе и иммобилизируя их. Наиболее предпочтительная вторая противогрибковая композиция покрытия для ногтей для варианта осуществления изобретения, представляющего собой композицию двухслойного типа, содержит тербинафин в концентрации от примерно 0,1 до не более чем примерно 10 мас.%, эффективное для образования пленки количество гидрофильного пленкообразующего полимера, при этом оставшаяся часть приходится на долю описанного выше фармацевтически приемлемого летучего носителя. Летучие носители в первой и второй композициях могут быть одинаковыми или при необходимости различными.

Гидрофильный полимер может представлять собой пленкообразующий полимер, который содержит винилпирролидоновое мономерное звено, включая гомополимер (т.е. поливинилпирролидон), его сополимер или комплекс на его основе, камедь, смолу или т.п. В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения понятие «сополимер» обозначает любой полимер, содержащий два или большее количество различных мономерных повторяющихся звеньев, и включает полимеры, обычно называемые «терполимерами», «тетраполимерами» и т.п.

Примерами пленкообразующих полимеров, содержащих винилпирролидоновые (ВП) мономерные звенья, являются поливинилпирролидоны (ПВП), поступающие в продажу с различной степенью вязкости и с различными средними молекулярными массами в диапазоне от примерно 8000 до примерно 3000000 Да (серии гомополимеров ПВП К). ПВП поступает в продажу под товарным знаком KOLLIDON® CL от фирмы BASF Corporation. Предпочтительным является повидон (ПВП) со степенью чистоты, соответствующей USP (Фармакопея США). Примерами пленкообразующих сополимеров являются сополимеры винилпирролидона/винилацетата (ВА), поступающие в продажу с различными молярными соотношениями ВП/ВА, такие как серии сополимеров ПВП/ВА, поступающие в продажу от фирмы ISP, и т.п. Примером комплекса на основе ВП является повидон-йод (ПВП-I).

Примером предпочтительного гидрофильного полимера является поливинилпирролидон, имеющий величину "К" примерно 30 (т.е. среднюю молекулярную массу примерно 45000-60000 Да).

Примерами камедей являются агаровая камедь, каррагениновая камедь, камедь гатти, камедь карайи, камедь рамсон, ксантановая камедь и т.п.

Примером смол является карбомер, полимер полиакриловой кислоты, имеющий небольшую степень сшивания с полиалкениловым полиэфиром. Он поступает в продажу от фирмы Noveon Inc. (Кливленд, шт. Огайо) под названием "CARBOPOL ®". Наиболее предпочтительным типом карбомера является карбомер с названием "CARBOPOL® 940." Другими пригодными для применения полимерами полиакриловой кислоты являются полимеры, поступающие в продажу под названием "PEMULEN®" (фирма Noveon Inc.) и POLYCARBOPHILпротивогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 (фирма А.Н.Robbins Company, Inc., Ричмонд, шт. Виргиния), который представляет собой полиакриловую кислоту, сшитую с дивинилгликолем. Полимеры PEMULEN® представляют собой сополимеры С1030алкилакрилатов и одного или нескольких мономеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты или одного из их обычных сложных эфиров сшитого с простым аллиловым эфиром сахарозы или простым аллиловым эфиром пентаэритритола.

Не имеется ограничений на форму (т.е. жидкую или порошкообразную) применяемого гидрофильного пленкообразующего полимера или на используемое количество, требуется лишь, чтобы композицию покрытия для ногтей можно было легко наносить на ноготь и чтобы она образовывала пленку.

Противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием, предлагаемая в настоящем изобретении, может включать один или несколько практически нелетучих усилителей проникновения, вспомогательных противоинфекционных средств, таких как антибактериальные агенты, антисептики и т.п. и их смеси. В вариантах осуществления изобретения, представляющих собой композиции двухслойного типа один или несколько практически нелетучих усилителей проникновения, можно включать либо в первую противогрибковую композицию для ногтей, либо во вторую противогрибковую композицию для ногтей, либо и в первую и во вторую. Усилители проникновения в противогрибковых композициях покрытия для ногтей, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно усиливают проникновение лекарственного средства в ноготь, а также в окружающую область кожной ткани.

К предпочтительным усилителям проникновения через кожу относятся этанол, пропиленгликоль, глицерин, этиллаурат, изопропилпальмитат, изопропилмиристат, лаурокапрам (AZONE ®), диоксоланы (описанные в US 4861764), макроциклические кетоны, 1-децилтиолтил-2-пирролидон (HP-101), оксазолидоны и биоразложимые усилители проникновения (описанные в US 4980378 и 5082866 на имя Wong и др., такие как алкил-2-(N,N-дизамещенный амино)алканоаты (например, додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропионат (ДДАИП)), N,N-дизамещенные аминоалканолалканоаты) и их смеси. Основными усилителями проникновения в ноготь являются алифатические и ароматические спирты.

Усилитель проникновения присутствует в количестве, достаточном для усиления проникновения противогрибкового агента. Конкретное количество должно варьироваться в зависимости от требуемой скорости высвобождения и конкретного применяемого противогрибкового агента. Как правило, усилитель проникновения присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 25 мас.% в пересчете на общую массу противогрибкового покрытия для ногтей. Предпочтительно усилитель проникновения присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%, более предпочтительно в количестве от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции противогрибкового покрытия для ногтей.

В целом пригодные усилители проникновения можно выбирать из перечисленных выше усилителей проникновения, а также из алифатических и ароматических спиртов, сульфоксидов, жирных кислот, эфиров жирных кислот, полиолов, амидов, поверхностно-активных веществ, терпенов, алканолов, органических кислот и их смесей. Они описаны в целом у Chattaraj S.C. и Walker R.B., Penetration Enhancer Classification, в Percutaneous Penetration Enhancers, под ред. Maibach H.I. и Smith, H.E., изд-во CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, cc. 5-20, 1995 и у Büyüktimkin N. и др.. Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, в Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, под ред. Ghosh Т.К. и Pfister W.R., изд-во Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL 1997.

Пригодные спирты включают (но не ограничиваясь ими) этанол, пропанол, бутанол, пентанол, гексанол, октанол, нонанол, деканол, 2-бутанол, 2-пентанол, бензиловый спирт, феноксиэтанол, каприловый спирт, дециловый спирт, лауриловый спирт, 2-лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, олеиловый спирт, линолиловый спирт, линолениловый спирт и их смеси. Летучие алифатические спирты, несущие от 2 до примерно 5 атомов углерода, могут выполнять двойную функцию, служа в качестве как летучего носителя, так и усилителя проникновения. Ароматические спирты, такие как бензиловый спирт, феноксиэтанол и т.п., могут выполнять двойную функцию, служа в качестве как практически нелетучего усилителя проникновения, так и вспомогательного противоинфекционного средства. Предпочтительными спиртами являются этанол и бензиловый спирт.

Пригодные сульфоксиды включают диметилсульфоксид (ДМСО), децилметилсульфоксид и их смеси.

Пригодные жирные кислоты включают валериановую, энантовую, пеларгоновую, капроновую, каприновую, лауриновую, миристиновую, стеариновую, олеиновую, линолевую, линоленовую, каприловую, изовалериановую, неопентановую, неогептановую, неононановую, триметилгексановую, неодекановую и изостеариновую кислоты и их смеси.

Пригодные эфиры жирных кислот включают изопропил-н-бутират, изопропил-н-гексаноат, изопропил-н-деканоат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат, этилацетат, бутилацетат, метилацетат, метилвалерат, метилпропионат, диэтилсебацат, этилолеат, этиллаурат и их смеси. Пригодные полиолы включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, пропандиол, сорбит, декстраны, бутандиол, пентандиол, гексантриол и их смеси.

Пригодные амиды включают мочевину, диметиоацетамид, диэтилтолуамид, диметилформамид, диметилоктамид, диметилдекамид, производные пирролидона, 1-алкил-4-имидазолин-2-он, циклические амиды, гексаметиленлаурамид и его производные, диэтаноламин, триэтаноламин и их смеси. Пригодные производные пирролидона включают 1-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, 1-лаурил-2-пирролидон, 1-лаурил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-метил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-гексил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-децилтиоэтил-2-пирролидон (HP-101), N-циклогексилпирролидон, 1-метил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1-гексил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1-лаурил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, N-диметиламинопропилпирролидон, N-кокоилпирролидон, N-талловилпирролидон, эфиры жирных кислот и N-(2-гидроксиметил)-2-пирролидона и их смеси. Пригодные циклические амиды включают 1-додецилазациклогептан-2-он (лаурокапрам, AZONE ®), 1-геранилазациклогептан-2-он, 1-фарнезилазациклогептан-2-он, 1-геранилгеранилазациклогептан-2-он, 1-(3,7-диметилоктил)азациклогептан-2-он, 1-(3,7,11-триметилоктил)азациклогептан-2-он, 1-геранилазациклогексан-2-он, 1-геранилазациклопентан-2,5-дион, 1-фарнезилазациклопентан-2-он и их смеси.

Пригодные поверхностно-активные вещества включают анионогенные поверхностно-активные вещества, катионогенные поверхностно-активные вещества, неионогенные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества, соли желчных кислот и лецитин. Пригодные анионогенные поверхностно-активные вещества включают лаурат натрия, лаурилсульфат натрия и их смеси. Пригодные катионогенные поверхностно-активные вещества включают цетилтриметиламмонийбромид, тетрадецилтриметиламмонийбромид, бензалконийхлорид, октадецилтриметиламмонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, додецилтриметиламмонийхлорид, гексадецилтриметиламмонийхлорид и их смеси. Пригодные неионогенные поверхностно-активные вещества включают блоксополимеры противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -гидро-противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -гидроксиполи(оксиэтилена)-поли(оксипропил)поли(оксиэтилена), простые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот и их смеси. Пригодные блок-сополимеры противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -гидро-противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -гидроксиполи(оксиэтилена)-поли(оксипропил)поли(оксиэтилена) включают полоксамеры182, 184, 231 и их смеси. Пригодные простые эфиры полиоксиэтилена включают лауриловый эфир ПЭГ-4 (BRIJ ® 30), олеиловый эфир ПЭГ-2 (BRIJ® 93), олеиловый эфир ПЭГ-10 (BRIJ® 96), олеиловый эфир ПЭГ-20 (BRIJ® 99) и их смеси. Пригодные сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана включают монолаурат (TWEEN ® 20), монопальмитат (TWEEN® 40), моностеарат (TWEEN® 60), моноолеат (TWEEN ® 80) и их смеси. Пригодные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот включают полиоксиэтилен(8)моностеарат (MYRJ ® 45), полиоксиэтилен(30)моностеарат (MYRJ® 51), полиоксиэтилен(40)моностеарат (MYRJ® 52) и их смеси.

Пригодные амфотерные поверхностно-активные вещества включают (но не ограничиваясь ими) лаурамидопропилбетаин, кокамидопропилбетаин, лаурилбетаин, кокобетаин, кокамидопропилгидроксисултаин, аминопропиллаурилглутамид, натрийкокоамфоацетат, натрийлауроамфоацетат, динатрийлауродиамфоацетат, динатрийкокоамфодиацетат, натрийкокоамфопропионат, динатрийлауроамфодипропионат, динатрийкокоамфодипропионат, натрийлауриминодипропионат, динатрийкокоамфокарбоксиметилгидроксипропилсульфат и т.п.

Пригодные соли желчных кислот включают холат натрия, натриевые соли лаурохолиновой, гликолевой и дезоксихолиновой кислот и их смеси

Пригодные терпены включают D-лимонен, противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -пинен, противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -енрен, противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -терпинеол, терпинен-4-ол, карвол, карвон, пулегон, пиперитон, ментон, ментол, гераниол, оксид циклогексена, оксид лимонена, оксид противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 -пинена, оксид циклопентена, 1,8-цинеол, иланг-иланговое масло, анисовое масло, масло хеноподия, эвкалиптовое масло и их смеси. Пригодные алканоны включают N-гептан, N-октан, N-нонан, N-декан, N-ундекан, N-додекан, N-тридекан, N-тетрадекан, N-гексадекан и их смеси. Пригодными органическими кислотами являются лимонная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, салицилаты (включая метиловые, этиловые и пропилгликольные производные), винная кислота и их смеси.

Предпочтительный практически нелетучий усилитель проникновения представляет собой N,N-ди(С18)алкиламинозамещенный (С418 )алкил-(С218)карбоновый эфир или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. В контексте настоящего описания понятие «(С418 )алкил-(С218)карбоновый эфир» обозначает эфир (С418)спирта и (С2 18)карбоновой кислоты. Понятие «N,N-ди(С18)алкиламинозамещенный» применительно к (С 418)алкил-(С218)карбоновому эфиру означает, что либо спиртовой фрагмент, либо фрагмент карбоновой кислоты, входящие в состав эфира, несут аминовый заместитель NRxRy, где Rx и Ry каждый независимо друг от друга обозначают (С1 8)алкильную группу. Предпочтительно Rx и R y оба обозначают метальные группы.

Предпочтительными являются додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионат (ДДАИП); додецил-2-(N,N-диметиламино)ацетат (ДДАА); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилдодеканоат (ДАПД); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристат (ДАПМ); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеат (ДАПО) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Наиболее предпочтительным усилителем проникновения через кожу является ДДАИП, применяемый индивидуально или в сочетании с вспомогательным усилителем проникновения. ДДАИП·HCl поступает в продажу от фирм Steroids, Ltd. (Чикаго, шт. Иллинойс) и Pisgah Laboratories (Писга Форест, Северная Каролина). Наиболее предпочтительным является гидрохлорид ДДАИП (ДДАИП·HCl). Получение ДДАИП и его кристаллических кислотно-аддитивных солей описано в патенте US 6118020 на имя Büyüktimkin и др., который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Аналогичные аминозамещенные алкилкарбоновые эфиры с длинной цепью можно синтезировать из легко доступных соединений согласно методу, описанному в US 4980378 на имя Wong и др., который включен в настоящее описание в качестве ссылки в той степени, в которой он не противоречит данному описанию.

Понятие «противоинфекционный агент» в контексте настоящего описания обозначает антибактериальное, антисептическое средство или т.п. для местного применения, которое может усиливать эффективность противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием. Пригодные антибактериальные агенты включают бактериостатические консерванты, такие как бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенэтиловый спирт, йодопропинилбутилкарбамат, парабен и т.п. Наиболее предпочтительным является бензиловый спирт, и когда он присутствует, то может выполнять двойную функцию в качестве усилителя проникновения и противоинфекционного агента.

Пригодные антисептические агенты представляют собой спирт (т.е. этанол, изопропанол), галогенсодержащие соединения (т.е. повидон-1, триклозан и т.п.); производные четвертичного аммония (т.е. бензетонийхлорид, цетилпиридинийхлорид и т.п.).

Специалистам в данной области должно быть очевидно, что один или несколько из перечисленных выше ингредиентов могут выполнять более одной функции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения противогрибковая композиция покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием содержит:

эффективное в отношении противогрибкового действия количество противогрибкового агента;

усиливающее проникновение количество практически нелетучего усилителя проникновения, выбранного из ряда, включающего N,N-ди(С18 )алкиламинозамещенный (С418)алкил-(С 218)карбоновый эфир или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, фармацевтически приемлемый спирт и их смеси;

пленкообразующее количество гидрофильного полимера, и фармацевтически приемлемый летучий органический носитель.

Предпочтительно противогрибковая композиция покрытия для ногтей однослойного типа представляет собой практически прозрачную композицию.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием однослойного типа содержит в пересчете на общую массу композиции:

противогрибковый агент в количестве от примерно 0,1 до примерно 20, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мас.%;

практически нелетучий усилитель проникновения, общее количество которого составляет от примерно 0,1 до примерно 25, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мас.%;

гидрофильный пленкообразующий полимер в количестве от примерно 0,1 до примерно 5, более предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 1 мас.%; и

фармацевтически приемлемый летучий органический носитель, на долю которого приходится оставшаяся часть. Предпочтительным летучим органическим носителем является алифатический спирт, который присутствует в количестве предпочтительно от примерно 50 до примерно 99,5, более предпочтительно от примерно 85 до примерно 99 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Наиболее предпочтительная практически прозрачная противогрибковая композиция покрытия для ногтей с двойным действием однослойного типа содержит в пересчете на общую массу композиции:

гидрохлорид тербинафина, присутствующий в количестве от примерно 0,5 до примерно 10, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мас.%;

ДДАИП·HCl, присутствующий в количестве от примерно 0,1 до примерно 25, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%;

бензиловый спирт, присутствующий в количестве от примерно 0,1 до примерно 10, более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 1,5 мас.%;

поливинилпирролидон, присутствующий в количестве от примерно 0,1 до примерно 5, более предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 1 мас.%; и

этанол, на долю которого приходится оставшаяся часть.

В варианте осуществления изобретения с использованием первой и второй композиций покрытия для ногтей двухслойного типа вторую противогрибковую композицию покрытия для ногтей предпочтительно приготавливают таким образом, чтобы пленочное покрытие, нанесенное на ногти на пальцах рук, было существенно более трудно смываемо водой, чем основное пленочное покрытие, нанесенное на ногти на пальцах ног.

Наиболее предпочтительная противогрибковая композиция покрытия для ногтей двухслойного типа с двойным действием содержит в первой или основной противогрибковой композиции покрытия для ногтей примерно 10 мас.% тербинафина в этаноле и во второй противогрибковой композиции покрытия для ногтей предпочтительно не более примерно 5 мас.% тербинафина в пересчете на общую массу композиции. Предпочтительная противогрибковая вторая композиция или депо-композиция покрытия для ногтей содержит примерно 20 мас. част. поливинилпирролидона, примерно 3 мас. ч. тербинафина и примерно 47 мас. ч. этанола.

На основе исследований in vitro с использованием кусочков человеческих ногтей было установлено, что тербинафин, наносимый в виде 10%-ного раствора в этаноле, может диффундировать через ногтевую пластинку и в течение периода времени, составляющего примерно один час, его концентрация может достигать величины, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для грибов.

Микоз ногтя на пальце ноги или на пальце руки можно облегчать или предупреждать с помощью описанного ниже способа с использованием однослойного покрытия или способа с использованием двухслойного покрытия.

Противогрибковую композицию покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием можно наносить для создания практически однородного противогрибкового покрытия на чувствительном к грибку или инфицированном ногте и примыкающей кожной ткани и поддерживать в контакте с ними в течение периода времени, составляющего по меньшей мере примерно 0,5 ч. Затем в способе с использованием однослойного покрытия композицию покрытия для ногтей можно смывать водой. В способе с использованием многослойного покрытия композицию можно повторно наносить по меньшей мере дважды с использованием промежуточного смыва водой или без него. Композицию покрытия для ногтей предпочтительно наносят ежедневно в течение периода времени, достаточного для достижения противогрибкового действия.

Противогрибковую композицию покрытия для ногтей двухслойного типа с двойным действием, предлагаемую в настоящем изобретении, можно наносить согласно следующему способу с использованием многослойного покрытия.

(1) Первую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, содержащую обладающее противогрибковой эффективностью количество противогрибкового агента, наносят по меньшей мере один раз на инфицированный ноготь на пальце руки или ноготь на пальце ноги и окружающий участок кожи, создавая активное противогрибковое основное покрытие;

(2) Активному противогрибковому основному покрытию дают практически высохнуть в течение примерно 10 мин или до тех пор, пока ноготь с нанесенным противогрибковым основным покрытием при прикосновении не покажется практически высохшим; и затем

(3) На ноготь с практически высохшим противогрибковым основным покрытием наносят достаточное для оказания противогрибкового действия количество второй композиции противогрибковой композиции покрытия для ногтей, создавая на нем противогрибковое пленочное покрытие, которое обеспечивает дальнейшее высвобождение противогрибкового агента на ноготь.

В начальный период режима противогрибковой обработки с использованием противогрибковой композиции покрытия для ногтей двухслойного типа с двойным действием можно несколько раз наносить первую противогрибковую композицию покрытия для ногтей, осуществляя последовательные стадии (1) и (2) по меньшей мере дважды перед осуществлением стадии (3), для дальнейшей оптимизации биологической доступности противогрибкового агента.

Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно осуществляют на практике ежедневно до тех пор, пока не будет виден рост нового ногтя, не имеющего микоза.

Было установлено, что осуществление на практике предлагаемого в настоящем изобретении способа с использованием двухслойного покрытия, содержащего тербинафин, позволяет увеличивать резидентное время тербинафина, наносимого из первой противогрибковой композиции покрытия для ногтей, что гидрофильное полимерное пленочное покрытие, создаваемое второй противогрибковой композицией покрытия для ногтей, обеспечивает образование внутренней и внешней барьерной мембраны и что в течение относительно короткого периода времени, составляющего приблизительно четыре недели, достигается высокая эффективность облегчения или предупреждения онихомикоза.

Композиции покрытия для ногтей, предлагаемые в настоящем изобретении, можно наносить на ноготь любым пригодным методом, таким как нанесение кисточкой или распылением. Предпочтительно нанесенная композиция при прикосновении кажется практически сухой по истечении периода времени от примерно 0,5 до примерно 10 мин, более предпочтительно от примерно одной до примерно пяти минут в зависимости от присутствующего количества летучего органического носителя.

Противогрибковые композиции покрытия для ногтей могут находиться в форме набора с прилагаемым вкладышем с инструкцией для применения. Первая и вторая противогрибковые композиции покрытия, входящие в противогрибковую композицию для ногтей двухслойного типа с двойным действием, могут быть упакованы по отдельности в упаковки одинаковой или неодинаковой формы или снабжены цветным кодом, что позволяет визуально различать первую и вторую композиции одну от другой и помогает пользователю соблюдать порядок терапевтического применения.

Вкладыши с инструкцией включают (но не ограничиваясь ими) печатные носители, звуковые носители, визуальные средства, электронные носители или их комбинацию, служащие для информирования и инструкции пользователя. Печатные носители включают (но не ограничиваясь ими) этикетки, проспекты, книги, листовки и т.п. Звуковые носители включают (но не ограничиваясь ими) записи на магнитных лентах, аудио компакт-диски, записи и т.п. Визуальные средства включают (но не ограничиваясь ими) фотографии, слайды, фильмы, видеозаписи, цифровые многофункциональные диски (DVD) и т.п. Электронные носители включают все формы электронных носителей для хранения данных, такие как (но не ограничиваясь ими) дискеты, интерактивные компакт-диски с постоянной памятью (CD-ROM), интерактивные DVD и т.п.

Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Пример 1:

Предварительное исследование эффективности и безопасности гидрохлорида тербинафина в составе противогрибковой композиции покрытия для ногтей двухслойного типа с двойным действием и способа, предлагаемого в настоящем изобретении, проводили на пациентах, страдающих микозом ногтей на пальцах ног и/или ногтей на пальцах рук. Пациенты принимали участие в открытом пилотном клиническом исследовании, проводимом в одной клинике, в течение трех месяцев.

Для участия в опыте было выбрано до 20 пациентов, у которых был выявлен онихомикоз от средней до серьезной степени в соответствии со шкалой оценок степени заражения на основе оценки отделения ногтевой пластинки от ногтевого ложа, гиперкератоз и изменение окраски. Степень онихомикоза, гиперкератоза и изменения окраски оценивали с использованием следующей балльной шкалы:

Онихомикоз

0 = отсутствие отделения ногтевой пластинки от ногтевого ложа.

1 = противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 50% отделения ногтевой пластинки.

2 = >50% но противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 75% отделения ногтевой пластинки.

3 = >75% отделения ногтевой пластинки.

Гиперкератоз

0 = отсутствие подногтевого дебриса.

1 = утолщение противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 50% подногтевой области.

2 = утолщение >50%, но противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 75% подногтевой области.

3 = утолщение >75% подногтевой области.

Изменение окраски

0 = отсутствие любой необычной окраски (белой, желтой и т.д.) ногтевой пластинки.

1 = распространение изменения окраски противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 50% ногтевой пластинки.

2 = распространение изменения окраски >50% противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 75% ногтевой пластинки.

3 = распространение изменения окраски >75% ногтевой пластинки.

Критериями включения в опыт были: пациенты с онихомикозом в возрасте 18-70 лет, имеющие поражение, составляющее по меньшей мере 25% общей поверхности ногтя, включающей любую разрушенную или отсутствующую часть ногтевой пластинки. Онихомикоз ногтя пальца руки или пальца ноги подтверждали согласно описанному ниже методу с помощью микроскопического исследования с использованием окрашивания КОН и культивирования грибов.

Ногтевую пластинку и твердый дебрис размягчали, выдерживая их фрагменты в течение 24 ч вместе с несколькими каплями гидроксида калия (25% КОН с 5% глицерина) в чашке Петри, накрытой часовым стеклом. Для исследования грибов применяли световой микроскоп. Небольшие фрагменты пластинки помещали на предметное стекло микроскопа и закрывали покровным стеклом. Проводили осторожное исследование препарата при низкой мощности. Дерматофиты имеют вид полупрозрачных разветвленных палочкообразных нитей одинаковой ширины. Если присутствие гифов подтверждалось результатами исследования при 40-кратном увеличении, то результаты опыта рассматривались как положительные.

Культуру грибов выращивали в стандартной культуральной среде, представляющей собой агар Сабуро (18 г агара, 10 г пептона, 40 г глюкозы, 1000 мл дистиллированной воды). Наиболее важные с медицинской точки зрения грибы растут на этой культуральной среде в аэробных условиях в течение инкубационного периода, составляющего от примерно 24 до примерно 48 ч, при температуре примерно 28°С.

Критериями исключения из опыта были: онихомикоз, вызванный плесенью (Candida sp.); гиперчувствительность к тербинафину; аномальная функция печени (превышающая в два раза верхний предел); лечение путем местного применения в течение 2 недель или лечение оральным путем в течение 2 месяцев; конкурентное лечение с использованием Н-блокаторов, антацида, рифампина, фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина, терфенадина (например, SELDANETM) или дигоксина; применение в течение месяца любого находящегося на стадии исследования лекарственного средства; псориаз или анамнез псориаза; серьезное конкурентное заболевание, которое может повлиять на результаты опыта; и беременные женщины или кормящие матери.

Критериям включения удовлетворяли двадцать пациентов (шесть женщин, 14 мужчин) в возрасте 35-59 лет, средний возраст составлял 46 лет. Из этих 20 индивидуумов 17 закончили курс лечения продолжительностью 12 недель. При начале лечения степень онихомикоза оценивалась как средняя (т.е. инфицированная область составляла противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 40% площади ногтя) у 15%, и как серьезная (т.е. инфицированная область составляла >40% площади ногтя) у остальных 85% из 20 пациентов. Из 20 пациентов у 45% пациентов было отслоение ногтевой пластинки; у 45% был выявлен гиперкератоз и у 10% - изменение окраски.

Основными критериями эффективности были микологическое лечение, которое оценивали с помощью микроскопического исследования по отрицательной реакции на окрашивание КОН и по отсутствию грибной культуры.

Вспомогательными критериями эффективности были врачебная оценка микологического лечения и клиническая эффективность. Клиническую эффективность оценивали следующим образом: «Очищение» (т.е. отсутствуют признаки микоза, отсутствует остаточная деформация ногтя, не требуется дальнейшее лечение); «Существенное улучшение» (т.е. сохраняется минимальное заражение при существенном уменьшении признаков микоза); и «Улучшение от слабого до среднего» (т.е. уменьшение от слабого до среднего степени поражения ногтя и признаков микоза).

После завершения опыта исследователи проводили анализ клинической безопасности и эффективности введения лекарственного средства на основе наличия побочных действий, микроскопического исследования с использованием окрашивания КОН, присутствия грибной культуры, оценки клинической эффективности (т.е. на основе планиметрического измерения пораженной площади, оценки роста нового ногтя, проводимой путем сравнения фотографических изображений, и уменьшения степени поражения ногтя) и общих врачебных оценок.

Основные критерии безопасности включали наличие побочных действий, показатели жизненно важных функций, результаты клинических лабораторных опытов, физических исследований и электрокардиограммы (ЭКГ).

Каждому из пациентов, участвующих в опыте, давали два пузырька, снабженные кисточными аппликаторами, при этом каждый пузырек содержал композицию покрытия для ногтей (примерно по 20 г в каждом пузырьке), которые были обозначены как "А" и "Б". Пузырек "А" содержал гидрохлорид тербинафина (10 мас.%) в этаноле. Пузырек "Б" содержал 20 мас. част. поливинилпирролидона (ПВП, KOLLIDON® 30, средняя молекулярная масса примерно 45000-60000 Да), 3 мас. ч. гидрохлорида тербинафина и 47 мас. ч. этанола.

Пациенты получали инструкцию промыть их ноги или руки теплой водой и обрезать или очистить инфицированные ногти насколько это возможно, но не подпиливать ногти. Пациентов инструктировали также наносить непосредственно на инфицированный ноготь противогрибковую композицию покрытия для ногтей каждый вечер сразу после мытья ног.

Пациенты получали инструкцию сначала нанести кисточкой раствор А, дать высохнуть раствору А и затем нанести кисточкой раствор Б и дать высохнуть раствору Б. Не накладывалось ограничений с целью избежания увлажнения или мытья ног. Покрытие легко смывалось перед повторным нанесением противогрибковой композиции покрытия для ногтей с двойным действием. Пациенты получали инструкцию о том, что после смыва покрытия пациент должен сразу повторно нанести противогрибковую композицию покрытия для ногтей. Врачи рекомендовали пациентам применять противогрибковую композицию для ногтей ежедневно, прежде всего в течение первого месяца.

Данные об эффективности, основанные на оценке основной эффективности (микологическое лечение), клинической эффективности (появление нового ногтя, исчезновение признаков и симптомов) и общей эффективности (т.е. как на микологической оценке, так и на клинической оценке) в конце первого, второго и третьего месяца периода исследования, обобщены в таблице 1.

Таблица 1
противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 месяц 1 месяц 2 месяц 3
пациенты % пациенты %пациенты %
Обследовано18 100 17100 17100
Основная эффективность 7 38,98 47,19 52,9
Клиническая 6 33,310 58,816 94,1
эффективность противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718
Общая эффективность 738,9 847,1 952,9

Как показано в таблице 1, клиническая эффективность (включая пациентов с «улучшением от слабого до среднего», «существенным улучшением» и «очищением»), полученная на основе оценок изменения поражения ногтя, изменения признаков грибковой инфекции и роста нового ногтя, по истечении первого, второго и третьего месяца лечения составляла 33,3, 58,8 и 94,1% соответственно.

Как показано в таблице 2, количество пациентов, которые оценивались как пациенты, имеющие серьезный онихомикоз, уменьшалось к концу первого, второго и третьего месяца периода исследования по сравнению с начальным моментом, при этом одновременно возрастало количество пациентов, которые оценивались как имеющие слабый онихомикоз.

Таблица 2
противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 месяц 0 месяц 1 месяц 2 месяц 3
Онихомикозпациенты % пациенты % пациенты %пациенты %
Обследовано20 100 18100 17100 17100
Слабый (противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 40%)3 15 422,2 423,5 635,3
Серьезный (противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 40%)17 85 1477,8 1376,5 1164,7

У одного пациента, имевшего «слабый» онихомикоз, и у одного пациента, имевшего «серьезный» онихомикоз, было установлено существенное улучшение к концу третьего месяца.

В течение периода исследования пациенты вели также дневник, в котором записывали любые побочные действия с точки зрения пациента. В течение периода исследования ни один из пациентов не сообщал о каких-либо побочных действиях.

Известно, что рост нового ногтя требует определенного времени. Имеются данные о том, что ногти растут непрерывно со скоростью 3-4 миллиметра (мм) в месяц (0,112-0,132 мм в день), так что для полного обновления ногтя требуется примерно 4,5-5 месяцев. Известно также, что скорость роста ногтя варьируется между индивидуумами, а также между возрастными группами (рост ногтя происходит более быстро в молодом возрасте) и что определенные нарушения состояния здоровья и лекарственные средства могут снижать скорость роста. Таким образом, было принято, что микологическая оценка является наиболее подходящим основным объективным критерием эффективности, позволяющим наиболее точно предсказать полностью в будущем клиническую эффективность. Оценка эффективности противогрибковой композиции покрытия для ногтей двухслойного типа с двойным действием в течение кратковременного периода исследования свидетельствует о ее безопасности и эффективности в отношении облегчения онихомикоза различной степени тяжести.

Пример 2:

Поглощение противогрибкового агента ногтевым субстратом оценивали в опытах in vitro с использованием кусочков человеческих ногтей, взятых от одного индивидуума. Кусочки ногтей очищали и экстрагировали безводным этиловым спиртом в течение нескольких дней перед нанесением противогрибкового агента, представляющего собой гидрохлорид тербинафина.

Приготавливали четыре содержащих противогрибковый агент раствора объемом примерно по 15 мл каждый, которые включали указанные ниже количества (в пересчете на общий объем композиции) следующих компонентов: гидрохлорид тербинафина, летучий органический носитель (этанол), пленкообразующий гидрофильный полимер (поливинилпирролидон (ПВП)) или усилитель проникновения гидрохлорид додецил-2-(N,N-диметиламино)изопропионата (ДДАИП·HCl)).

Раствор А: 10 мас.% гидрохлорида тербинафина в безводном этиловом спирте.

Раствор Б: 10 мас.% гидрохлорида тербинафина и 10 мас.% ПВП (KOLLIDON ® 30, фирма BASF) в безводном этиловом спирте.

Раствор В: 10 мас.% гидрохлорида тербинафина и 0,5 мас.% ДДАИП·HCl в безводном этиловом спирте.

Раствор Г: 10 мас.%: гидрохлорида тербинафина и 1 мас.% ДДАИП·HCl в безводном этиловом спирте.

Кусочки ногтей по отдельности погружали в примерно 5 мл каждого из растворов А, Б, В и Г (соотношение твердый образец:жидкость примерно 1:10) и определяли поглощение тербинафина путем измерения концентрации тербинафина в растворе в зависимости от времени в течение периода времени, составляющего 24 ч, начиная с момента погружения. Измерения проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХВР) с использованием устройства типа Waters Alliance HPLC (для разделения подготавливали колонку типа Waters Symmetry C18, 3,5 нм, 4,2×75 мм, обнаружение проводили с помощью УФ при 224 нм, скорость потока 1,5 мл/мин, инъецируемый объем 20 мкл). Буфер состоял из двух частей триэтиламина и 1000 частей деионизированной воды, значение рН доводили до 7 с помощью фосфорной кислоты. Подвижная фаза состояла из 25 частей буфера и 75 частей ацетонитрила.

Как показано на графике фиг.1, во всех случаях сначала происходило быстрое снижение концентрации тербинафина, которая постепенно примерно в течение пяти часов выходила на постоянный уровень и оставалась практически неизменной в течение периода времени вплоть до 24 ч, что свидетельствовало о достижении насыщения. Поглощение из раствора А достигало постоянного уровня менее чем через примерно 1 ч, т.е. несколько быстрее, чем из растворов Б, В или Г. Во всех случаях среднее количество поглощенного тербинафина составляло примерно 5,2 мг/100 мг ногтя или примерно 5,2% в пересчете на массу ногтя.

Затем обработанные тербинафином кусочки ногтя по отдельности вынимали из каждого тестируемого раствора и промывали 10 мл этилового спирта для удаления противогрибковой жидкости из полостей на поверхности ногтя. Затем промытые кусочки ногтей для каждого варианта опыта по отдельности погружали в другую порцию безводного этилового спирта объемом 5 мл для оценки скорости высвобождения тербинафина из структуры ногтя путем определения с помощью описанного выше метода ЖХВР концентрации высвобождаемого гидрохлорида тербинафина в зависимости от времени. Количество гидрохлорида тербинафина, высвободившегося в начальный период времени из ногтя, по данным измерений высвобождения в течение примерно 48 ч было выше для ногтя, обработанного раствором А, чем для ногтя, обработанного раствором Б, В или Г. Как показано на графике фиг.2, количество гидрохлорида тербинафина, сохранившееся в ногте, достигало постоянного уровня в течение периода времени, составляющего примерно 10 ч. Эффективность обработки убывала в следующем порядке: раствор Г > раствор В > раствор Б > раствор А.

На фиг.3 представлен график, иллюстрирующий изменение удерживания гидрохлорида тербинафина в ногтях, обработанных растворами В и Г. Данные свидетельствуют о том, что пленкообразующий полимер, присутствующий в растворе Б, и усилитель проникновения, присутствующий в растворах В и Г, оказывают благоприятное влияние на увеличение резидентного времени тербинафина в ногте.

Пример 3:

Проводили сравнение проникновение гидрохлорида тербинафина в кусочки человеческих ногтей в зависимости от времени из растворов А и В, приготовленных, как описано в примере 2. Отбирали кусочки ногтей с практически одинаковой толщиной в сухом состоянии (+/-5%). Отобранный кусочек ногтя закрепляли, помещая между двумя открытыми металлическими рамками, пространство между краем рамки и кромкой ногтя заполняли герметиком и затем сжимали кромку ногтя для стабилизации ногтя и создания держателя для ногтя. Таким образом, держатель для ногтя имел отверстие для доступа к ногтю и его закрывали от вытекания, когда закрепленный ноготь помещали в качестве проницаемой мембраны в горизонтальную ячейку Франца для изучения диффузии. Емкость каждой донорской ячейки и накопительной ячейки составляла 3 мл, а площадь, через которую происходило проникновение, составляла примерно 78,5 мм2. Донорский раствор представлял собой противогрибковый раствор (раствор А или раствор В), а накопительный раствор представлял собой безводный этиловый спирт. Из накопительного раствора в течение промежутка времени вплоть до 100 ч периодически отбирали образцы и анализировали с помощью ЖХВР, как описано в примере 2.

График кумулятивного проникновения гидрохлорида тербинафина в накопитель представлен на фиг.4 и он свидетельствует о большем проникновении гидрохлорида тербинафина через ноготь из раствора В, содержащего 10% гидрохлорида тербинафина и 0,5% ДДАИП·HCl, по сравнению с проникновением из раствора А, содержащего 10% гидрохлорида тербинафина в безводном этиловом спирте.

Пример 4:

В этом примере представлены составы противогрибковых композиций покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием (А), (Б), (В), (Г) и (Д).

Таблица 3
Ингредиент Содержание (мас.%)
противогрибковое покрытие для ногтей и способ его применения, патент № 2358718 (А) (Б)(В) (Г)(Д)
Тербинафин·HCl 1 510 11
ДДАИП·HCl 0,5 0,50,5 2,55
ПВП, USP 0,50,5 0,50,5 0,5
Бензиловый спирт0,75 0,750,75 0,750,75
Этанол до 100% q.s. q.s.q.s. q.s.q.s.
q.s. обозначает количество, достаточное для доведения до 100%

Пример 5:

В этом примере на модели дерматомикоза, вызванного Trichophyton mentagrophytes (Т.mentagrophytes) (ATCC 24953) с использованием находящихся в сознании морских свинок, проиллюстрирована in vivo клиническая и противогрибковая эффективность противогрибковых композиций покрытия для ногтей двухслойного типа с двойным действием, содержащих различные количества гидрохлорида тербинафина и усилителя проникновения, т.е. ДДАИП·HCl. Исследовали десять композиций, имеющих составы, указанные в таблице 4.

Таблица 4

Ингредиенты (мас.%)
ПримерТербинафин·HCl ДДАИП·HCl ПВП, USP Бензиловый спирт Этанол до 100%
5(А) (контроль) нетнет 0,50,75 q.s.
5(Б) нет 0,50,5 0,75q.s.
5(В) 1нет 0.50,75 q.s.
5(Г) 5 нет0,5 0,75q.s.
5(Д) 10нет 0,50,75 q.s.
5(Е) 1 0,50,5 0,75q.s.
5(Ж) 12,5 0,50,75 q.s.
5(З) 1 50,5 0,75q.s.
5(И) 50,5 0,50,75 q.s.
5(К) 10 0,50,5 0,75q.s.

Процедуры, используемые в протоколе оценки in vivo, находились в соответствии с Законом об охране здоровья животных (Animal Welfare Act), Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) и Правилами охраны здоровья лабораторных животных (Office of Laboratory Animal Welfare). Протокол был утвержден также Государственным комитетом по здоровью и использованию животных (Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)) и при его осуществлении следовали руководствам IACUC. Оценку проводили в Центре медицинской микологии и лаборатории микологических исследований Западного резервного университета (Center for Medical Mycology and Mycology Reference Laboratory of Case Western Reserve University), Кливленд, шт.Огайо.

Самцов морских свинок-альбиносов линии Harlan-Sprague-Dawley (Сан-Диего, шт.Калифорния) весом от примерно 400 до примерно 450 г подвергали акклиматизации в течение, как минимум, пяти дней перед проведением опыта. С помощью регулирующих устройств в помещении для животных поддерживали температуру в диапазоне от примерно 16 до примерно 22°С, относительную влажность в диапазоне от примерно 30 до примерно 70% и световой режим 12 часов света/12 часов темноты. Морские свинки в природных условиях являются чувствительными к дерматофитной инфекции и поэтому не требовалось никаких специальных манипуляций, таких как иммуносупрессия.

Каждую тестируемую морскую свинку анестезировали путем внутримышечной (ВМ) инъекции 0,1 мл смеси для анестезии, включающей ксилазин, кетамин и ацепромазин (объемное соотношение 3:3:1). С помощью электробритвы срезали волосы с левой стороны спины морской спинки. С помощью безопасной бритвы осуществляли чистое бритье. С помощью шаблона выбритый квадратный участок кожи площадью примерно 2,5×2,5 см размечали на квадраты и размеченный участок кожи обрабатывали стерильной мелкой наждачной бумагой. Затем морскую свинку подвергали местному заражению путем осторожного протирания обработанной наждаком кожи суспензией клеток Т. mentagrophytes (ATCC 24953).

Суспензию Т.mentagrophytes получали путем пересева Т.mentagrophytes (из замороженного маточного штамма) на планшеты с картофельно-декстрозным агаром (КДА) (фирма Difco Laboratories) и инкубации планшетов при температуре примерно 30°С в течение периода времени от примерно пяти до примерно семи дней. Колонии соскабливали с планшета с использованием стерильного соляного раствора (NaCl, 0,85%-ный). После трехкратной промывки стерильным соляным раствором конидии ресуспендировали в стерильном соляном растворе. Приготавливали десятикратные разведения суспензии конидий и осуществляли подсчет с использованием гемацитометра. Рабочую суспензию конидий получали в конечной концентрации 1×10 колониеобразующих единиц (КОЕ) на 100 мкл нормального соляного раствора. Посчитанные количества инокулята в десятикратном разведении рабочей суспензии конидий Т.mentagrophytes проверяли путем культивирования суспензии на средах с декстрозным агаром Сабуро (фирма Difco Laboratories), инкубации планшета при температуре примерно 30°С в течение периода времени от примерно трех до примерно четырех дней и последующего определения количества колоний.

Через три дня после инокуляции и заражения дерматофитом каждую морскую свинку обрабатывали один раз в день в течение семи дней путем нанесения 0,1 мл одной из отобранных композиций покрытия для ногтей 5(А-К), перечисленных в таблице 4. Через три дня после истечения семидневного периода тестирования оценивали микологическую и клиническую эффективность.

Микологическую эффективность оценивали путем взятия с помощью стерильных пинцетов образцов волосков из четырех квадрантов (10 репрезентативных волосков на квадрант). Образцы волосков высевали в соответствующий квадрант на планшете с картофельно-декстрозным агаром и инкубировали при температуре примерно 30°С в течение примерно двух дней. После двухдневного периода инкубации исследовали с помощью стереомикроскопа рост грибов на корне волоска. Эффективность тестируемой композиции в отношении уменьшения количества микологически позитивных образцов волосков в обработанной группе животных выражали в виде процента эффективности по отношению к необработанной контрольной группе животных с использованием следующей формулы: % эффективности = 100-(Т×100/К), где Т обозначает количество позитивных волосков в тестируемой группе и К количество позитивных волосков в необработанной контрольной группе.

Четыре морские свинки (группа плацебо (группа 1)) обрабатывали композицией из примера 5(А) (носитель в качестве контроля), пять морских свинок обрабатывали одной из указанных в примере композиций (примеры 5(Б-К), приведенных в таблице 4 (обозначены как группы 2-10 соответственно), и одну группу из четырех морских свинок содержали в качестве инфицированной контрольной группы (группа 11).

На волосках, взятых у инфицированных контрольных морских свинок (группа 11), был обнаружен рост грибных нитей, что свидетельствует об инвазии в корни волосков. Практически такая же инвазия корней волосков была обнаружена у морских свинок, обработанных плацебо (группа 1) и композицией из примера 5 (Б), не содержащей лекарственное средство (группа 2). Все три композиции, содержащие тербинафин·HCl, примеры 5(В-К), обладали микологической эффективностью, что проявлялось в отсутствии грибных элементов в волоске.

Клиническую эффективность оценивали путем исследования местных изменений внешнего вида кожи и повторного роста волосков на тестируемых местах с использованием следующих численных балльных критериев: 0 = отсутствие повреждений; 1 = на коже имеется несколько областей со слабым эритематозом; 2 = выраженное покраснение, припухлость со щетинистыми волосками; 3 = значительные области с выраженным красным струпом, чешуйчатостью, пятнами облысения, местами изъязвленные; 4 = частичное повреждение покрова и потеря волос; и 5 = обширное повреждение покрова и полная потеря волос в области заражения. Результаты балльной оценки клинической эффективности в обработанной группе животных выражали в виде процента по отношению к необработанной контрольной группе животных с использованием следующей формулы: % эффективности = 100-(Т×100/К), где Т обозначает баллы для тестируемой группы и К обозначает баллы для необработанной контрольной группы.

У инфицированных контрольных морских свинок (группа 1) были обнаружены области потери волос и легко заметное изъязвление или чешуйчатость кожи. Практически одинаковые повреждения были обнаружены в группе 1 морских свинок, обработанных плацебо, пример 5(А), и в группе 2 морских свинок, обработанных композицией, не содержащей лекарственное средство, пример 5(Б). Все содержащие тербинафин композиции, примеры 5(В-К), обладали клинической эффективностью, что проявлялось в улучшенном внешнем виде кожи, который характеризовался более здоровой кожей и возобновлением роста волос в группах 3-10 морских свинок по сравнению с морскими свинками, обработанными плацебо (носителем) в качестве контроля и композицией, не содержащей лекарственное средство, примеры 5(А-Б). Было признано, что оптимальная клиническая эффективность достигалась при концентрации лекарственного средства примерно 1 мас.% (пример 5(В)) и при концентрации усилителя проникновения ДДАИП примерно 0,5 мас.% (пример 5(Е)), поскольку дальнейшее увеличение содержания лекарственного средства или увеличение содержания усилителя проникновения не приводило к дальнейшему благоприятному повышению клинической эффективности.

После завершения исследования всех выживших животных умерщвляли путем внутривенной инъекции раствора для эвтаназии и передавали в Центр животных ресурсов (Animal Resource Center) для кремации.

Пример 6:

В этом примере на модели с использованием кератина копыта животного (копыто лошади) и с помощью анализа диффузии на агаровом планшете проиллюстрирована способность противогрибковой композиции покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием, содержащей гидрохлорид тербинафина, проникать in vitro через твердый кератин.

Из кератина лошадиного копыта вырезали три диска (I, II и III) толщиной от примерно 0,5 до примерно 1 миллиметра (мм) (диск I); толщиной от примерно 1,1 до примерно 1,5 мм (диск II) и толщиной от примерно 1,6 до примерно 2 миллиметров (мм) (диск III). Боковые кромки и одну поверхность каждого диска покрывали вазелином для предупреждения просачивания противогрибкового лекарственного средства в процессе оценки диффузии через агар, оставляя открытой противоположную поверхность.

В одном анализе по оценке диффузии приготавливали три различные раствора противогрибкового покрытия 6(А), 6(Б), 6(В), содержащих соответственно 25, 0,5 и 1 мг/мл гидрохлорида тербинафина в диметилсульфоксиде (ДМСО). Каждый раствор противогрибкового покрытия наносили на открытую поверхность каждого выбранного диска копыта (I, II и III). Затем поверхность диска копыта с нанесенным противогрибковым покрытием приводили в контакт с агаровой пластиной, на которую была высеяна суспензия конидий Т.mentagrophytes (ATCC 24953) в концентрации 5×10, и инкубировали в течение примерно 8 ч. После этого измеряли в миллиметрах (мм) зону ингибирования (диаметр области, оставшейся чистой, т.е. в которой отсутствовал рост).

Результаты свидетельствовали о том, что при всех концентрациях гидрохлорида тербинафина происходила диффузия через копыто и что проникший продукт сохранял биологическую активность. Диаметры измеренных зон ингибирования, как правило, были обратно пропорциональны толщине диска копыта. Было признано, что толщина диска II копыта, составлявшая от примерно 1,1 до примерно 1,5 мм, близка к толщине человеческих ногтей.

Пример 7:

В этом примере моделировали условия клинического применения противогрибковой композиции покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием с помощью описанной в примере 6 модели с использованием конского копыта.

В целом процедура моделирования клинического применения состояла в следующем: Конское копыто очищали и трижды промывали буфером. С помощью лезвия типа Arbor делали срезы конского копыта толщиной примерно 100 мкм и стерилизовали автоклавированием. Затем на срезы копыта по отдельности наносили выбранную композицию покрытия для ногтей, содержащую количество гидрохлорида тербинафина и усилителя проникновения, указанное в таблице 5 для композиций 7(А-З), и срезы оставляли в контакте с композицией покрытия для ногтей. Для сравнения срезы конского копыта аналогичным образом приводили в контакт с поступающим в продажу лаком для ногтей для местного нанесения PENLACТМ, который содержит синтетическое противогрибковое средство циклопирокс (пример 7(И)). Затем каждый обработанный срез копыта помещали на агаровую пластину, засеянную газоном суспензии конидий Т.mentagrophytes (ATCC 24953) в концентрации 5×105 и инкубировали в течение примерно четырех дней при температуре примерно 35°С. После этого измеряли зону ингибирования.

Таблица 5

Ингредиенты, мас.%
ПримерТербинафин·HCl ДДАИП·HCl ПВП, USP Бензиловый спирт Этанол до 100%
7(А)1 нет0,5 0,75q.s.
7(В) 5нет 0,50,75 q.s.
7(С) 10 нет0,5 0,75q.s.
7(D) 10,5 0,50,75 q.s.
7(Е) 1 2,50,5 0,75q.s.
7(F) 15 0,50,75 q.s.
7(G) 5 0,50,5 0,75q.s.
7(Н) 100,5 0,50,75 q.s.
7(I) 8%-ный раствор лака для ногтей для местного нанесения PENLAC TM, используемый для сравнения

Примечание: раствор из примера 7(И) содержал 80 мг циклопирокса в основном растворе, состоящем из этилацетата, NF (Национальный формуляр), и бутиловый моноэфир поли[метилвинилового эфира и малеиновой кислоты] в изопропиловом спирте (фирма Dermik Laboratories, Inc.).

Пример 8:

В этом примере проиллюстрирована противогрибковая активность противогрибковой композиции покрытия для ногтей однослойного типа с двойным действием, содержащей гидрохлорид тербинафина и ДДАИП·HCl в качестве усилителя проникновения, в отношении трех штаммов дерматофита Trichopyton rubrum (Т.rubrum), девяти штаммов дерматофита Trichophyton mentagrophytes (Т.mentagrophytes) и десяти штаммов дрожжей Candida albicans (С.albicans).

Приготавливали содержащие гидрохлорид тербинафина композиции для ногтей, примеры 8(А), 8(Б), и контрольную композицию, не содержащую лекарственного средства, пример 8(В), имеющие составы, представленные в таблице 6, и проводили сравнение их противогрибковой эффективности с эффективностью поступающей в продажу композиции, пример 8(Г), представляющей собой раствор лака для ногтей для местного нанесения PENLACTM (содержащий циклопирокс).

Таблица 6

Ингредиенты, мас.%
ПримерТербинафин·HCl ДДАИП·HCl ПВП, USP Бензиловый спирт Этанол до 100%
8(А)1 нет0,5 0,75q.s.
8(Б) 10,5 0,50,75 q.s.
8(В) нет 0,50,5 0,75q.s.
8(Г) 8%-ный раствор лака для ногтей для местного нанесения PENLAC TM, используемый для сравнения
Примечание: раствор из примера 8(Г) содержал 80 мг циклопирокса в основном растворе, состоящем из этилацетата, NF (Национальный формуляр), и бутиловый моноэфир поли[метилвинилового эфира и малеиновой кислоты] в изопропиловом спирте (фирма Dermik Laboratories, Inc.).

Противогрибковую активность оценивали на основе минимальной подавляющей концентрации (МПК) и минимальной противогрибковой концентрации (МПГК) лекарственного средства с помощью анализа на основе микроразведений, а также с помощью анализа диффузии на агаровой пластине, измеряя зоны ингибирования.

Метод на основе микроразведений бульона представлял собой модификацию стандартного метода NCCLS M38-A исследования чувствительности конидиеобразующих нитчатых грибов Национального комитета клинических лабораторных стандартов (National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)). Модифицированный метод был разработан в Центре медицинской микологии университетских госпиталей Кливленда (Center for Medical Mycology, University Hospitals of Cleveland), Кливленд, шт. Огайо, на основе метода, описанного у Jessup и др., "Antifungal Susceptibility Testing of Dermatophytes: Establishing a Medium for Inducing Conidial Growth and Evaluation of Susceptibility of Clinical Isolates, "Journal of Clinical Microbiology, 38, cc. 341-344, опубликованном Американским обществом микробиологов (American Society for Microbiology), 2000, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. На основе проведенного в нескольких центрах исследования воспроизводимости модифицированного метода тестирования дерматофитов было предложено принять модифицированный метод в качестве дополнения к стандартному методу NCCLS M38-A. Ниже приведено описание модифицированного метода.

Изоляты дерматофитов пересевали на картофельно-декстрозный агар (КДА) и инкубировали при температуре примерно 30°С в течение периода времени от примерно 4 до примерно 5 дней или до образования выраженных конидий. Изоляты Т.rubrum пересевали на зерновой (овсяная мука) агар вместо КДА для индукции образования конидий. Приготавливали суспензию конидий в стерильном соляном растворе путем осторожного промокания поверхности колоний стерильным тампоном. Суспензии давали осадиться в течение периода времени от примерно 5 до примерно 10 мин и осуществляли подсчет конидий с помощью гемоцитометра. Приготавливали рабочие суспензии конидий в 10 мл среды RPMI 1604 (фирма Difco Laboratories) в конечной концентрации 1-3×10 3 КОЭ/мл. Контрольные культуры дрожжей пересевали на КДА и инкубировали при температуре примерно 35°С в течение примерно 48 ч. Приготавливали инокуляты дрожжей в конечной концентрации 0,5-2,5×103 КОЕ/мл. Для оценки МПК каждую лунку, содержащую определенную концентрацию лекарственного средства, и лунку, служащую для контроля роста, инокулировали 100 мкл клеточной суспензии, при этом конечный объем в каждой лунке микротитрационного планшета составлял 200 мкл. Планшеты с дерматофитами инкубировали при температуре примерно 35°С в течение 4 дней (контроли для дрожжей инкубировали в течение 48 ч). Планшеты подвергали визуальной оценке для определения 50-и 80%-ного ингибирования роста по сравнению с ростом в контроле и результаты определения МПК регистрировали в микрограммах (мкг)/мл. Значение МПК, как правило, определяли в виде наименьшей концентрации, которая ингибирует на 80% рост гриба по сравнению с ростом в контроле. Для осуществления анализа МПГК из каждой лунки микротитрационного планшета, в которой визуально не было выявлено роста, отбирали образец объемом 100 мкл и пересевали на планшеты с картофельно-декстрозным агаром. В качестве МПГК принимали наименьшую концентрацию, при которой вырастало <1-2 колоний (для выделения инокулят, удаленный из лунок микротитрационного планшета, наносили полосами - зон ингибирования не имелось).

Для оценки МПК готовили разведения бульона в лунках микротитрационного планшета, используя среду RPMI 1064 в качестве разбавителя. Анализ МПГК проводили путем пересева культур из лунок микротитрационного планшета, на которых проводили анализ МПК.

Для анализа диффузии в агаре стандартный инокулят конидий наносили на поверхность планшета с картофельно-декстрозным агаром и давали высохнуть. Затем в агаре вырезали лунки, помещали в лунки тестируемую композицию и давали осуществиться диффузии и оценивали противогрибковую активность по размеру зон ингибирования роста (т.е. области, которая оставалась чистой, в которой отсутствовал рост) на поверхности планшетов, измеряя диаметр в миллиметрах (мм).

Анализ диффузии в агаре осуществляли с использованием планшетов с картофельно-декстрозным агаром, на которые высевали газон суспензии конидий в концентрации 5×105 КОЕ/мл. Планшеты инокулировали по отдельности неразбавленными тестируемыми композициями из примеров 8(А-Г) путем добавления в вырезанные в агаре лунки по 200 мкл неразбавленных тестируемых композиций и давали осуществиться диффузии. Затем инокулированные планшеты инкубировали при температуре примерно 35°С в течение 4 дней в опытах с использованием дерматофитов и в течение 48 ч в опытах с использованием дрожжей. Результаты измерения диапазона величин и среднего диаметра в миллиметрах (мм) зоны ингибирования (зона), полученные в анализе с использованием композиций для ногтей, указанных в таблице 6, обобщены в приведенной ниже таблице 6-А.

Таблица 6-А
Организм Пример 8 (А) Пример 8(Б) Пример 8(В) Пример 8(Г)
зона (мм) зона (мм) зона (мм) зона (мм)
диапазонсреднее значениедиапазон среднее значение диапазон среднее значение диапазонсреднее значение
Т.mentagrophytes, n=9 95-10097,9 95-100 97,413-18 1630-36 32,2
Т.rubrum, n=355-100 84,350-98 8116-18 17,330-34 32
С.albicans, n=1019-30 23,718-30 23,80-10 8,518-30 25,1

Данные, приведенные в таблице 6-А, свидетельствуют о том, что содержащие тербинафин композиции покрытия для ногтей из примеров 8(А) и 8(Б) обладали противогрибковой активностью в отношении всех трех организмов и по активности были практически эквивалентны друг другу. Было установлено, что не содержащая лекарственное средство композиция из примера 8(В) практически не обладала эффективностью в отношении дрожжей и обладала слабой эффективностью в отношении двух дерматофитных грибов, что свидетельствует о том, что указанная активность, по-видимому, связана с противомикробными действиями бензилового спирта и этанола. Было установлено, что содержащие тербинафин композиции покрытия для ногтей оказались примерно в три раза более эффективными в отношении дерматофитных грибов Т.Mentagrophytes и Т.rubrum, чем поступающий в продажу лак для ногтей, содержащий циклопирокс, и были практически эквивалентными по эффективности поступающему в продажу лаку для ногтей в отношении дрожжей С.albicans.

Пример 9:

Противогрибковую активность гидрохлорида тербинафина в отношении дерматофитных грибов Т.mentagrophytes (ATCC 24953) демонстрировали с помощью модифицированного метода NCCLS анализа с использованием разведении бульона, описанного в примере 8, который основан на определении минимальной подавляющей концентрации (МПК) и минимальной противогрибковой концентрации (МПГК), а также с помощью анализа диффузии на агаровом планшете, основанном на измерении зон ингибирования.

С использованием ингредиентов, перечисленных в таблице 7, приготавливали плацебо-композицию, пример 9(А), две содержащие гидрохлорид тербинафина композиции покрытия для ногтей, примеры 9(Б) и 9(В), и не содержащую лекарственное средство композицию, с которой проводили сравнение, пример 9(Г). Приготавливали также растворы гидрохлорида тербинафина, усилителя проникновения ДДАИП·HCl в диметилсульфоксиде (ДМСО), и их комбинации (примеры 9(Д-3) в количествах, также указанных в таблице 7. Для сравнения использовали поступающий в продажу раствор лака для ногтей PENLACTM .

Таблица 7

Ингредиенты, мас.%
ПримерТербинафин·HCl ДДАИП·HCl ПВП, USP Бензиловый спирт Этанол до 100%
9(А) (контроль) нетнет 0,50,75 q.s.
9(Б) 1 0,50,5 0,75q.s.
9(В) 1нет 0,50,75 q.s.
9(Г) нет 0,50,5 0,75q.s.
9(Д) нет1 мг/мл в ДМСО нет нетнет
9(Е) 1 мг/мл в ДМСО нетнет нетнет
9(Ж) 1 мкг/мл в ДМСО нетнет нетнет
9(З) 1 мкг/мл в ДМСО 1 мкг/мл в ДМСО нетнет нет
9(И) 8%-ный раствор лака для ногтей для местного нанесения PENLAC TM, используемый для сравнения
8%-ный раствор лака для ногтей для местного нанесения PENLAC TM, используемый для сравнения
Примечание: раствор из примера 9(И) содержал 80 мг циклопирокса в основном растворе, состоящем из этилацетата, NF (Национальный формуляр), и бутиловый моноэфир поли[метилвинилового эфира и малеиновой кислоты] в изопропиловом спирте (фирма Dermik Laboratories, Inc.).

Определение МПК проводили с использованием процедуры разведения бульона, описанной в примере 8, которую осуществляли в лунках микротитрационного планшета, используя среду RPMI 1064 в качестве разбавителя. Приготавливали серийные разведения в используемой в качестве разбавителя среде RPMI и затем по 100 мкл неразбавленной тестируемой композиции добавляли в соответствующую лунку микротитрационного планшета. После этого в каждую лунку добавляли суспензию конидий (100 мкл) и планшеты инкубировали при температуре инкубации примерно 35°С в течение периода инкубации, составляющего 4 дня для дерматофитов и 48 ч для дрожжей. Для определения МПГК неразбавленную тестируемую композицию добавляли в лунки, вырезанные в агаре, и давали осуществиться диффузии. Величина МПК представляла собой наименьшую концентрацию, которая приводила к 80%-ному ингибированию роста грибов по сравнению с ростом в контроле. Величина МПГК представляла собой наименьшую концентрацию, при которой происходило образование 1-2 колоний. Производили измерение размера зоны ингибирования (диаметра области, оставшейся чистой, т.е. в которой отсутствовал рост).

Размеры зоны ингибирования (диаметр в мм) и коэффициенты разведения для МПК- и МПГК-анализа, полученные для каждой композиции, представлены в таблице 7-А.

Таблица 7-А
Пример № Размер зоны (мм) Разведение (композиция: разбавитель)
МПКМПГК
9(А) Нет1:32 1:16
9(Б) 80 >1:512>1:512
9(В) 82>1:512 >1:512
9(Г) нет1:64 1:32
9(Д) нет 1:321:4
9(Е) 80>1:512 >1:512
9(Ж) 180,03 мкг/мл 0,125 мкг/мл
9(З) 180,03 мкг/мл 0,125 мкг/мл
9(И) 33>1:512 >1:512

Содержащие тербинафин композиции покрытия для ногтей из примеров 9(Б) и 9(В) обладали противогрибковой активностью при наибольшем разведении (>1:512). По результатам оценки МПК, не содержащие тербинафин композиции из примеров 9(А) и 9(Г) обладали слабой противогрибковой активностью, но не приводили к образованию зоны ингибирования, что свидетельствовало о том, что некоторое наблюдаемое ингибирующее действие, по-видимому, в основном обусловлено противомикробным действием бензилового спирта и этанола, присутствующих в носителе. На основе измерений зоны ингибирования было установлено, что содержащие тербинафин композиции примерно в 2,4 раза более эффективны в эквивалентных объемных концентрациях, чем поступающий в продажу лак для ногтей из примера 9(И). По результатам оценки МПК и МПГК, поступающий в продажу лак для ногтей был сравним с содержащими тербинафин композициями. Определенные трудности возникали при использовании поступающего в продажу лака для ногтей в наибольших концентрациях вследствие испарения носителя лака и отвердевания лака в лунке микротитрационного планшета.

В примере 9(Е) еще раз продемонстрирована противогрибковая эффективность разбавления гидрохлорида тербинафина в концентрации 1 мг/мл >1:512 растворителем, представляющем собой ДМСО, при этом по результатам оценки МПК наиболее слабая эффективность достигалась при использовании только усилителя проникновения индивидуально. При концентрации гидрохлорида тербинафина 1 мкг/мл противогрибковая эффективность гидрохлорида тербинафина была практически эквивалентна эффективности в присутствии усилителя проникновения или без него (примеры 9(Ж), 9(3)).

Представленные выше данные служат для иллюстрации настоящего изобретения, но не направлены на ограничение его объема. Можно осуществлять многочисленные вариации и модификации без отклонения от сущности и объема изобретения.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2358718

patent-2358718.pdf

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)

Класс A61K8/41 амины

Класс A61Q3/02 покрытия для ногтей

красители растительного происхождения и их применение в окрашенных композициях, в частности в косметических композициях -  патент 2492197 (10.09.2013)
накладной ноготь, приклеиваемый одним касанием -  патент 2491011 (27.08.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
косметическая или дерматологическая композиция, содержащая соединение, способное создавать водородные связи, и способ косметической обработки -  патент 2432151 (27.10.2011)
связывающие вещества для водных маникюрных лаков, основанных на нитроцеллюлозе -  патент 2431461 (20.10.2011)
косметическая композиция, содержащая сложный полиэфир и разветвленное углеводородное соединение -  патент 2385708 (10.04.2010)
тонкие кроющие алюминиевые пигменты, способ их получения и применение этих алюминиевых пигментов -  патент 2334771 (27.09.2008)

Класс A61P31/10 противогрибковые средства

фунгицидное средство -  патент 2525911 (20.08.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
мазь, содержащая инкапсулированную тритерпеновую кислоту или ее производные -  патент 2519133 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью -  патент 2504536 (20.01.2014)
конъюгаты госсипола и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, способы их получения и противовирусные средства на их основе -  патент 2499002 (20.11.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения -  патент 2497521 (10.11.2013)
фотосенсибилизатор для антимикробной фотодинамической терапии -  патент 2497518 (10.11.2013)
состав для антисептической обработки кожи -  патент 2491108 (27.08.2013)
Наверх