производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение

Классы МПК:C07F9/6512 содержащие атомы азота в положениях 1 и 3
C07F9/6558 содержащие по меньшей мере два различных или различно замещенных гетероциклических кольца, не конденсированных между собой или с общим карбоциклическим кольцом или циклической системой
C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
A61K31/661  фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион
A61K31/517  орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-12-22
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибитора аурора-киназы-А и/или аурора-киназы-В. В общей формуле (I):

производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971

А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два атома азота; X представляет собой NR14 ; m представляет собой 0, 1, 2 или 3; Z представляет собой группу, выбранную из -NR1R2 и 4-7-членного насыщенного кольца, связанного при помощи атома углерода, которое содержит атом азота и замещено у атома азота C14 -алкилом, замещенным фосфоноокси; R1 представляет собой C16-алкил, замещенный фосфоноокси; R2 представляет собой группу, выбранную из водорода, C16-алкила, где

C16-алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогеновыми или С14-алкоксигруппами, или R2 представляет собой группу, выбранную из С2 6-алкенила, С26-алкинила, С 36-циклоалкила и С36 -циклоалкил-С14-алкила; или R 1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, которое замещено у атома углерода или азота группой, выбранной из фосфоноокси и C14-алкила, где С1- С4-алкил замещен фосфоноокси; R3 представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена,

C16-алкокси; R4 представляет собой фенил, замещенный 1-2 галогенами; R5, R 6, R7 и R14 представляют собой водород. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически активное количество соединения изобретения, к применению соединения для приготовления лекарственного средства, к применению для лечения заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ, к способу лечения, а также к способу получения соединений изобретения. 8 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл.

Рисунки к патенту РФ 2357971

производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971

Текст описания приведен в факсимильном виде. производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I):

производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971

в которой А представляет собой 5-ти членный гетероарил, содержащий два атома азота;

X представляет собой NR14;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3;

Z представляет собой группу, выбранную из -NR 1R2, и 4-х - 7-ми членного насыщенного кольца, связанного при помощи атома углерода, которое содержит атом азота и замещено у атома азота С14-алкилом, замещенным фосфоноокси;

R1 представляет собой С16-алкил, замещенный фосфоноокси;

R2 представляет собой группу, выбранную из водорода, C16-алкила, где C16 -алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогеновыми или С 14-алкоксигруппами, или R2 представляет собой группу, выбранную из С26-алкенила, С26-алкинила, С36 -циклоалкила и С36-циклоалкил-С14-алкила;

или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-х - 7-ми-членное насыщенное кольцо, которое замещено у атома углерода или азота группой, выбранной из фосфоноокси и С 14-алкила, где C14 -алкил замещен фосфоноокси;

R3 представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена, C1 6-алкокси;

R4 представляет собой фенил, замещенный 1-2 галогенами;

R5, R6 , R7 и R14 представляют собой водород;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой группу формулы (а), (b), (с), (d) или (е):

производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971
производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971 производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971


где * представляет собой точку присоединения к группе X формулы (I), и ** представляет собой точку присоединения к группе (CR6R7 ) формулы (I); или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором А представляет собой группу формулы (а), приведенную в п.2, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, в котором X представляет собой NH, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой С1 5-алкил, замещенный фосфоноокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, в котором R 1 представляет собой 2-фосфонооксиэтил, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой -NR1R1, a R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое замещено группой, выбранной из фосфоноокси, фосфонооксиметила, 2-фосфонооксиэтила, и где кольцо необязательно дополнительно замещено одной или двумя метальными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, в котором R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-(фосфонооксиметил)пирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R 4 представляет собой 3-фторфенил, 3,5-дифторфенил или 2,3-дифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, в котором R3 представляет собой C14-алкокси, галоген или водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, выбранное из:

{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пиперидин-4-ил}метил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]этил дигидрофосфата;

{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изобутил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изобутил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изобутил)амино]этил дигидрофосфата;

2-{(2,2-диметилпропил)[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пиперидин-3-ил дигидрофосфата;

{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил] (проп-2-ин-1-ил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](изопропил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](проп-2-ин-1-ил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](2-метоксиэтил)амино]этил дигидрофосфата;

2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-{(циклобутилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил](3,3,3-трифторпропил)амино]этил дигидрофосфата;

2-{аллил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-{циклопропил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-{(циклопропилметил)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-{циклобутил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-6-метоксихиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](изопропил)амино]этил дигидрофосфата;

3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}-3-метилбутил дигидрофосфата;

2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}этил дигидрофосфата;

{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](бутил)амино]этил дигидрофосфата;

2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

2-{циклопентил[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]этил дигидрофосфата;

2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}-2-метилпропил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;

{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино]пропил дигидрофосфата;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил](2-метоксиэтил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил](пропил)амино]этил дигидрофосфата;

2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил](этил)амино]этил дигидрофосфата;

{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата;

2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)бутил](метил)амино]этил дигидрофосфата;

{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-дифторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)бутил]пирролидин-2-ил}метил дигидрофосфата; и

2-{этил[3-({6-фтор-4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}этил дигидрофосфата;

или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Соединение по любому из пп.1-10, в котором m означает 2.

13. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R 3 означает водород.

14. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R5 означает водород.

15. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R6 означает водород.

16. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R7 означает водород.

17. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]-хиназолин-7-ил}окси)пропил](этил)амино] этил дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-фторфенил)амино]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-3-ил)амино]хиназолин-7-ил}окси)пропил]амино}-3-метилбутил дигидрофосфат или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора аурора-киназы-А и/или аурора-киназы-В, которая содержит терапевтически активное количество соединения в соответствии с любым из предыдущих пунктов в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

20. Применение соединения, определенного в п.17, для лечения заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ.

21. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-18, для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора аурора-киназы-А и/или аурора-киназы-В, для лечения заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ.

22. Применение по п.21, в котором аурора-киназа представляет собой аурора-киназу-А или аурора-киназу-В.

23. Применение соединения, определенного в п.17, для приготовления лекарственного средства для лечения рака прямой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря или почки или лейкозов, либо лимфом.

24. Способ лечения человека, страдающего от заболевания, при котором является полезным ингибирование одной или нескольких аурора-киназ, который включает введение особи, которая в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Способ лечения человека, страдающего от рака прямой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря или почки, либо лейкозов или лимфом, который включает введение особи, которая в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения по п.17 или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ получения соединения формулы (I), определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, который предусматривает превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) посредством фосфорилирования подходящей гидроксигруппы:

производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение, патент № 2357971

в которой А, X, m, R3, R4 , R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1 для формулы (I); и Z' представляет собой группу, выбранную из -NR1R2, и 4-х - 7-ми членного насыщенного кольца, связанного при помощи атома углерода, которое содержит атом азота и замещено у атома азота C14-алкилом, замещенным гидрокси; R1' представляет собой C16-алкил, замещенный гидрокси; R2' представляет собой группу, выбранную из водорода и C16-алкила, где C16-алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 галогеновыми или С14-алкоксигруппами, или R2' представляет собой группу, выбранную из C2 6-алкенила, С26-алкинила, С 36-циклоалкила и С36 -циклоалкил-С14-алкила; или R1' и R2' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-х - 7-ми членное насыщенное кольцо, замещенное у атома углерода или азота группой, выбранной из гидрокси и С14-алкила, где С14-алкил замещен гидрокси;

и затем, при необходимости:

i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или

ii) удаление любых защитных групп; и/или

iii) образование его фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по пунктам:

24.12.2002 по пп.1-9, 11-16, 19, 21, 22, 26;

22.12.2003 по пп.10-11;

02.06.2003 по пп. 11, 17-25.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2357971

patent-2357971.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/6512 содержащие атомы азота в положениях 1 и 3

Класс C07F9/6558 содержащие по меньшей мере два различных или различно замещенных гетероциклических кольца, не конденсированных между собой или с общим карбоциклическим кольцом или циклической системой

Патенты РФ в классе C07F9/6558:
производные пиридина, замещенные гетероциклическим кольцом и фосфоноксиметильной группой и содержащие их противогрибковые средства -  патент 2485131 (20.06.2013)
производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12 -  патент 2483072 (27.05.2013)
средство для профилактики или лечения невропатии -  патент 2337682 (10.11.2008)
новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы -  патент 2327700 (27.06.2008)
бисамидатные фосфонатные соединения, являющиеся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы -  патент 2273642 (10.04.2006)
замещенные морфолины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ противодействия веществу р или блокирования рецепторов нейрокинина-1 -  патент 2170233 (10.07.2001)
производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство -  патент 2140421 (27.10.1999)
способ получения фосфорных эфиров тиамина -  патент 2041229 (09.08.1995)

Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D403/12:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)

Класс C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D403/14:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
новые производные пиримидина -  патент 2528386 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
применение бис(2,4,7,8,9-пентаметилдипирролилметен-3-ил)метана дигидробромида в качестве флуоресцентного сенсора на катион цинка(ii) -  патент 2527461 (27.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы -  патент 2507202 (20.02.2014)
новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны -  патент 2500680 (10.12.2013)

Класс A61K31/661  фосфорные кислоты или их эфиры, не имеющие P-C связей, например фосфозал, дихлорвос, малатион

Патенты РФ в классе A61K31/661:
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
противоопухолевые средства с бензофенантридиновой структурой и содержащие их препараты -  патент 2492862 (20.09.2013)
производные пиридина, замещенные гетероциклическим кольцом и фосфоноксиметильной группой и содержащие их противогрибковые средства -  патент 2485131 (20.06.2013)
органические соединения -  патент 2478378 (10.04.2013)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она -  патент 2453546 (20.06.2012)
аминосоединение и его фармацевтическое применение -  патент 2453532 (20.06.2012)
применение соединений три-замещенного глицерина для лечения радиационных поражений -  патент 2448973 (27.04.2012)
ингибиторы киназ и способы их применения -  патент 2442777 (20.02.2012)
миметики с обратной конфигурацией и относящиеся к ним способы -  патент 2434017 (20.11.2011)
производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента -  патент 2430925 (10.10.2011)

Класс A61K31/517  орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Патенты РФ в классе A61K31/517:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт) -  патент 2520735 (27.06.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения -  патент 2510272 (27.03.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх