стабилизация профиля высвобождения активного вещества из лекарственной формы

Классы МПК:A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ЛЕК ФАРМАЦЕВТСКА ДРУЗБА Д.Д. (SI)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-07-15
публикация патента:

Изобретение касается способа предварительной физической обработки кларитромицина, в результате применения которого происходит такая модификация технологически важных физических свойств действующего вещества, которая позволяет получать лекарственную форму с более стабильным профилем высвобождения действующего вещества на протяжении всего срока сохранности медикамента по сравнению с профилем высвобождения из такой же композиции, но без предварительной обработки. Заявленный способ включает смачивание кларитромицина или смеси кларитромицина с другими эксцепиентами слабым растворителем или смесью растворителей, в которых растворимость кларитромицина составляет примерно меньше 0,1 г/л, и последующее высушивание. Также заявленное изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей кларитромицин, обработанный согласно заявленному способу, и применения пленочного покрытия, содержащего комбинацию низкомолекулярного полимера, представляющего собой эфир целлюлозы, имеющего вязкость примерно 6 мПа·с, и высокомолекулярного полимера, представляющего собой эфир целлюлозы, имеющего вязкость примерно 15 мПа·с, для покрытия сердцевин таблеток, содержащих кларитромицин, обработанный согласно заявленному способу. 4 н. и 14 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ предварительной физической обработки кларитромицина, отличающийся тем, что включает смачивание кларитромицина или смеси кларитромицина с другими эксципиентами слабым растворителем или смесью растворителей, где растворимость кларитромицина в указанном растворителе примерно меньше 0,1 г/л, с последующим высушиванием.

2. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.1, отличающийся тем, что указанный способ включает смачивание кларитромицина водой.

3. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.2, отличающийся тем, что растворитель представляет собой водный раствор, который может содержать различные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты, буферы, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества и другие.

4. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.1, отличающийся тем, что часть кларитромицина от общей массы лекарственной формы составляет примерно около 30%.

5. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.1, отличающийся тем, что часть кларитромицина от общей массы лекарственной формы составляет примерно около 40%.

6. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.1, отличающийся тем, что кларитромицин практически нерастворим в используемом растворителе.

7. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.6, отличающийся тем, что используемым растворителем является вода, в которой растворимость кларитромицина не превышает примерно 0,1 г/л.

8. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.1, отличающийся тем, что кларитромицин, если он подвергался тонкому измельчению, трудно непосредственно таблетировать или инкапсулировать.

9. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.1, отличающийся тем, что частицы кларитромицина крупные, хрупкие и/или пористые.

10. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.1, отличающийся тем, что кларитромицин тонко измельчен.

11. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.10, отличающийся тем, что предварительно обработанный тонко измельченный кларитромицин входит непосредственно в состав смеси для таблетирования и инкапсулирования в качестве исходного материала.

12. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по пп.1-9, отличающийся тем, что на сердцевины, полученные из предварительно обработанного кларитромицина, наносят покрытие.

13. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.12, отличающийся тем, что покрытие также содержит полимер, выбранный из эфиров целлюлозы, с вязкостью более примерно 6 мПа·с, предпочтительно примерно 15 мПа·с.

14. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по п.13, отличающийся тем, что покрытие содержит не менее примерно 10% полимера с вязкостью примерно 15 мПа·с.

15. Способ предварительной физической обработки кларитромицина по пп.13 и 14, отличающийся тем, что вязкость полимера, использующегося в покрытии, примерно составляет 6 мПа·с.

16. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая кларитромицин, отличающаяся тем, что действующее вещество модифицировано в соответствии со способом по пп.1-15.

17. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая кларитромицин, обработанный в соответствии со способом по пп.1-15, для применения в медицине для лечения и предупреждения заболеваний.

18. Применение пленочного покрытия, содержащего комбинацию низкомолекулярного полимера, представляющего собой эфир целлюлозы, имеющего вязкость примерно 6 мПа·с, и высокомолекулярного полимера, представляющего собой эфир целлюлозы, имеющего вязкость примерно 15 мПа·с, для покрытия сердцевин таблеток, содержащих кларитромицин, обработанный в соответствии со способом по пп.1-11.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, а именно к стабилизации профиля высвобождения из лекарственной формы, содержащей высокую дозу действующего вещества с низкой растворимостью в водной среде.

Более точно настоящее изобретение относится к способу предварительной физической обработки действующего вещества, в результате которой технологически важные физические свойства действующего вещества модифицируются, что позволяет получать более стабильную лекарственную форму, имеющую стабильный и воспроизводимый профиль высвобождения на протяжении всего срока сохранности медикамента.

Техническая проблема

Известно, что некоторые действующие вещества обладают неблагоприятными технологическими свойствами и/или высвобождение действующего вещества из дозовой формы происходит слабо или не должным образом.

При сопоставлении профилей было установлено, что скорость высвобождения из лекарственной формы высокой дозы действующего вещества с низкой растворимостью в водной среде меняется со временем при хранении, что еще больше проявляется в условиях исследования повышенной стабильности.

В основу изобретения была положена задача поиска простого и эффективного способа предварительной обработки подобного действующего вещества. Согласно выдвинутой задаче способ должен обеспечить продление срока хранения действующего вещества на возможно больший срок, при этом на протяжении всего срока хранения скорость высвобождения должна обеспечивать оптимальный и воспроизводимый уровень концентрации в крови действующего вещества для достижения терапевтического действия на протяжении всего продолжительного периода времени.

Уровень техники

При изучении способов стабилизации высвобождения действующего вещества из фармацевтической лекарственной формы было найдено несколько ссылок, преимущественно статей. Raghunatan и др. подвергали предварительной обработке ионообменную смолу и фенилпропаноламин с ПЭГ, что привело к замедлению высвобождения действующего вещества (в J. Pharm. Sci. 70, 1981, с.379-384). Dahl и др. описали воздействие нагревания и высушивания на профили высвобождения таблеток с покрытием, содержащих ацетаминофен, при сопоставлении с аналогичными лекарственными формами, не прошедшими предварительной обработки (в Drug Dev. Ind. Pharm. 16, 1990, с.2097-2107). Из работы Stamato следует, что от размера частиц или капелек в эмульсии, а также пор во вторичной фазе двухфазного покрытия зависит улучшение профиля высвобождения (в Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 19, 1992, с.383-384). Wagner и др. открыли влияние дисперсионной концентрации и температуры консервирующего агента эудрагита на снижение высвобождения действующего вещества и на воспроизводимость и стабильность профиля высвобождения (в World Meet. Pharm, Biopharm. Technol. 1, 1995, с.383-384). Garcia-Anton и др. описали улучшение профиля высвобождения с помощью микроинкапсулирования гидрофильного или гидрофобного действующего вещества (Sci. Conf. Asian Soc. Cosmet. Sci., 3, 1997, с.93-95). Araujo и др. раскрыли стабильный профиль длительного высвобождения фенилпропаноламина в концентрации 40-80% из округлых/вытянутых гранул действующего вещества и МСС, гранул с покрытием ЕС (в Pharm. Technol. 23, 1999, сс.60, 62, 64, 66, 68, 70). В заявке на изобретение ЕР-А 1020186 описаны таблетки для медленного высвобождения трамадола со стабильным профилем высвобождения на протяжении срока хранения; таблетки содержат МСС и покрыты дисперсией ЕС. В патентной заявке WO 2000/74709 представлены микросферы из полиэфира для стабилизации и улучшения профиля высвобождения инкапсулированных действующих веществ, например инсулина. Schmidt и др. предложили стабильный профиль высвобождения при хранении в течение 3 месяцев при 20°С и пониженное высвобождение действующего вещества из пеллет с покрытием из ПЭГ при 40°С (в Int. J. Pharm. 216, 2001, с.9-16). Maejima и др. описали воздействие пленочного покрытия из талька и триэтилцитрата на стабилизацию скорости высвобождения теофиллина в концентрации 20% из пеллет, покрытых акриловыми полимерами (в Pharm. Dev. & Technol. 6, 2001, с.211-221). Wesseling и др. исследовали зависимость времени пластификации, условий консервации, времени хранения и свойств сердцевины на высвобождение действующего вещества и снижение, и тем самым стабилизацию профиля высвобождения теофиллина или малеата хлорфениламина в зависимости от предварительной термической обработки, т.е. консервацию пеллет с покрытием (в Pharm. Dev. & Technol. 6, 2001, с.325-331). Chen и др. описали влияние состава и структуры носителей на профиль высвобождения диазепама из микросфер (Shenyang Yaoke Daxue Xuebao 18, 2001, с.162-165). В ЕР 415522 (примеры 1-4) описан процесс, в котором смесь водорастворимых сольвентов, содержащая изопропанол, воду и уксусную кислоту, добавляют к действующему веществу (ондансетрону), высушивают и увлажняют. Полученные кристаллы активного вещества имели модифицированные физические свойства - уменьшенные размеры кристаллов. В ЕР-А 454396 предложено улучшение свойств таблеток за счет предварительного перемешивания действующего вещества с лимонной кислотой, в заявке на японский патент 60-163823 описаны, например, таблетки с кларитромицином и лимонной кислотой.

Однако в патентной и иной литературе в данной области не было найдено решения данной поставленной задачи, т.е. нет публикаций, касающихся или раскрывающих предварительную обработку или увлажнение действующего вещества при приготовлении лекарственной формы, которые могли бы осуществить или предложить стабильный воспроизводимый профиль высвобождения действующего вещества на протяжении всего срока сохранности. Также не было найдено ссылок, касающихся свойств действующего вещества, дополнительно нуждающихся в стабилизации профиля высвобождения.

Предмет изобретения

Одним из объектов настоящего изобретения является способ предварительной физической обработки действующего вещества, с помощью которого технологически важные физические свойства действующего вещества модифицируются таким образом, что приготовленная из него лекарственная форма для профилактики и/или лечения имеет более стабильный профиль высвобождения действующего вещества на протяжении всего срока сохранности лекарственного средства по сравнению с такой же композицией, но без предварительной обработки.

Технологически важными физическими свойствами фармацевтического действующего вещества являются, например, размер частиц, форма и пористость, реологические свойства (текучесть, угол естественного откоса), объемная плотность и плотность утряски, объем пластичной/эластичной деформации и т.п.

Физическими методами, используемыми в фармацевтической технологии для изменения или адаптации технологически важных свойств действующих веществ, являются, например, растирание, грохочение, дробление, тонкое измельчение, порошкование, адсорбция на носителях с высоко активной поверхностью, гранулирование, лиофилизация, рекристаллизация и т.п.

Таким образом, с помощью довольно известного метода были достигнуты удивительные результаты - более стабильный и более возобновляемый профиль высвобождения действующего вещества.

Используемые в настоящем изобретении растворитель или смесь растворителей характеризуются тем, что в каждом из них слабо растворяется действующее вещество.

Выбор действующего вещества, пригодного для настоящего изобретения, зависит не столько от принадлежности этого вещества к определенному терапевтическому классу или химической структуре, как от свойств этого вещества, особенно физических.

Предварительная обработка может привести к существенному улучшению, если действующее вещество обладает следующими параметрами:

- действующее вещество от всей массы лекарственной формы составляет более 30%, предпочтительно более 40%;

- оно практически нерастворимо, т.е. растворимость примерно менее 0,1 г/л в применяемом растворителе, предпочтительно в воде;

- в тонко измельченной форме действующее вещество трудно непосредственно таблетировать или инкапсулировать;

- если частицы действующего вещества крупные (d(0,5)>100 мкм, d(0,9)>200 мкм), ломкие и/или пористые; если такое изменение меняет их растворимость на протяжении времени, следует провести тонкое измельчение. Ломкими являются те частицы, которые начинают крошиться при суспендировании в воде и при обработке ультразвуком при мощности 5 Вт в объеме 1 л (плотность мощности составляет 5 Вт/л). Пористыми являются те частицы, у которых удельная поверхность пор занимает более 20% от общей удельной поверхности.

Примером действующего вещества, соответствующего перечисленным выше условиям, является кларитромицин, например, в составе формацевтических форм с контролируемым высвобождением.

При технологии прямого таблетирования были получены таблетки с кларитромицином, размеры частиц которого более 200 мкм, растворимость которых значительно увеличивается при хранении.

Если по технологии водного гранулирования получают таблетки с кларитромицином, имеющим размер частиц более 200 мкм, их растворимость значительно снижается при хранении - наиболее вероятной причиной этого является частичная рекристаллизация кларитромицина в ходе водного гранулирования и высушивания. Некоторые компоненты таблеток дополнительно воздействуют на степень снижения высвобождения (было экспериментально показано, что, например, лимонная кислота усиливает степень снижения высвобождения).

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что изменения в скорости высвобождения минимизированы, если применяется преимущественно тонко измельченный кларитромицин в виде частиц размером примерно до 30 мкм (от d(0,9)), который увлажняется с минимальным количеством воды. Таким образом, рекристаллизация сохраняется на как можно более низком уровне. При тонком измельчении крупных частиц кларитромицина одновременно понижаются их пористость и хрупкость. Тонко измельченный кларитромицин может быть получен в результате основного процесса синтеза, или он может быть получен позже путем измельчения крупных частиц кларитромицина.

Изменения в скорости высвобождения, также проявляющиеся в стабилизированной лекарственной форме в условиях напряженного состояния тестирования (40°С и 75% влажности воздуха), не существенны для относительной биодоступности, что подтверждается в исследованиях in vivo на здоровых добровольцах.

С позиции приведенных выше сведений, однако, предварительная водная обработка необходима по исключительно технологическим причинам также в том случае, когда тонко измельченный кларитромицин заключен в таблетки. А именно физические свойства тонко измельченного кларитромицина не отвечают требованиям непосредственного таблетирования или инкапсулирования. С помощью процесса увлажнения и последующего высушивания эти свойства изменяются и становятся технологически приемлемыми (становятся лучше сыпучесть и сжимаемость) и действующее вещество стабилизируется. Высушенный кларитромицин затем используется для приготовления сухой смеси для таблетирования или инкапсулирования.

Для предварительной обработки используют тонко измельченный кларитромицин или смесь кларитромицина и одного или нескольких вспомогательных веществ, которые при перемешивании увлажняются водой или водным раствором одного или нескольких вспомогательных веществ (связующих, полимеров и/или поверхностно-активных веществ). Полученную основу кларитромицина частично высушивают, просеивают и высушивают до требуемой степени влажности, например 2,5%. К сухому предварительно обработанному кларитромицину добавляют просеянную смесь оставшихся ингредиентов лекарственной формы, перемешивают и таблетируют или инкапсулируют.

Для предварительной обработки кларитромицина может быть применен любой приемлемый эксципиент, выбранный из группы основных эксципиентов:

- наполнители, например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, сульфат кальция, пальмитостеарат глицерина, маннит, мальтдекстрин, различные виды крахмала и целлюлозы, оксид магния и т.п.;

- разрыхлители, например натриевая или кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, SiO 2 (аэросил), кросповидон, производные целлюлозы и крахмала и т.п.

Для предварительной обработки кларитромицина (или его смеси с указанными выше эксципиентами) смачиванием могут применяться слабые растворители (например, вода) или раствор одного или нескольких эксципиентов из следующей группы:

- эмульгаторы, например гуммиарабик, карбомер, жирные спирты, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры сорбитана полиоксиэтилена и жирных кислот, стеараты полиоксиэтилена, сорбитановые сложные эфиры, триэтаноламин и т.п.;

- связующие вещества, например гуммиарабик, альгиновая кислота, карбомер, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, силикаты, поливинилпирролидон и т.п.;

- поверхностно-активные вещества, которые могут быть анионного типа, например лаурилсульфат натрия или докусат натрия, или катионного типа, например хлорид бензалкониума или хлорид бензетониума, или неионного типа, например моноолеат глицерина, поливиниловый спирт, сложные эфиры сорбитана, сорбитан полиоксиэтилена или жирнокислотные сложные эфиры и т.п.;

- соли буферного действия, а именно натриевые и кальциевые соли многоосновных органических кислот, например лимонной или фосфорной кислоты и т.п.

Предварительно обработанный кларитромицин - исходный материал смеси для прямого таблетирования или инкапсулирования, где в ходе процесса прессования формируется матрикс, например липид-гидрофильный скелет, контролирующий высвобождение кларитромицина на протяжении 24 ч, как, например, описано в патенте SI 20150.

Таблетки с высокой дозой предварительно обработанного действующего вещества могут быть высоко эластичными и, следовательно, плохо поддающимися сжатию, поэтому они относительно непрочны. Обычно на такие таблетки очень сложно наносить покрытие.

Другим объектом настоящего изобретения является способ нанесения покрытия на сердцевины таблеток, который преодолевает эти трудности.

Сердцевины таблеток, содержащие высокую дозу предварительно обработанного действующего вещества, по физическим свойствам отличаются от сердцевин таблеток, получаемых обычными известными способами.

Измененные физические свойства сердцевин таблеток требуют более гибкого пленочного покрытия, которое было получено следующим образом: в обычную композицию для пленочного покрытия (в которой образующий пленку агент является низкомолекулярным полимером с вязкостью примерно 6 мП) добавляют высокомолекулярный полимер с вязкостью, превышающей 6 мП, предпочтительно примерно равной 15 мП. Таким образом, эффективность покрытия сердцевин таблеток, содержащих высокую дозу предварительно обработанного действующего вещества, была значительно улучшена.

В качестве полимеров могут использоваться эфиры целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

Соотношение масс высокомолекулярных и низкомолекулярных полимеров в пленочном покрытии составляет величину, по меньшей мере, равную 1:9, предпочтительно - примерно 3:7.

Другими ингредиентами пленочного покрытия могут быть такие традиционные ингредиенты, как пластификаторы, наполнители, красители, полирующие присадки. В качестве растворителей могут применяться, например, вода или этанол.

Другое назначение пленочного покрытия заключается в маскировании неприятного вкуса, если им обладает действующее вещество.

Фармацевтическая лекарственная форма, приготовленная из действующего вещества, модифицированного по настоящему изобретению, может применяться для лечения и профилактики заболеваний, для которых она предназначена, например: если действующее вещество - кларитромицин, фармацевтическая лекарственная форма может применяться для лечения и предупреждения бактериальных инфекций.

Ниже настоящее изобретение иллюстрируется примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

Состав сердцевины таблетки:

Тонко измельченный кларитромицин 500,0 мг
НРМС Е50 Premium® 200.0 мг
Бегенат глицерина 250,0 мг
Поливинилпирролидон К-25® 60,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза35,5 мг
Стеариновая кислота 15,0 мг
SiO2 (аэросил 200)5,0 мг
Стеарат кальция 25,0 мг
Тальк 5,0 мг
Полиоксиэтилен-20-олеат (полисорбат 80V®) 24,5 мг
Деминерализованная вода110,0 мг

Кларитромицин и большую часть поливинилпирролидона предварительно обрабатывают водным раствором поливинилпирролидона (минорной частью) и полисорбатом во время перемешивания в процессоре и затем высушивают в потоке горячего воздуха. Сухую основу кларитромицина измельчают до гомогенного состояния с эксципиентами: НРМС, бегенатом глицерина, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом кальция, стеариновой кислотой, аэросилом и тальком. Полученную смесь таблетируют.

Пример 2

Отличие данного примера от примера 1 заключается в том, что приготовляют сухую смесь кларитромицина и всего количества поливинилпирролидона, которую увлажняют водой.

Пример 3

Отличие данного примера от примера 1 заключается в том, что приготавливают сухую смесь кларитромицина и всего количества поливинилпирролидона, которую увлажняют водным раствором лаурилсульфата натрия.

Пример 4

Отличие данного примера от примера 1 заключается в том, что приготавливают сухую смесь кларитромицина и всего количества поливинилпирролидона, которую увлажняют водным раствором полисорбата 80.

Пример 5

Сердцевина, которую приготавливают способами примеров 1-4, может быть покрыта составом, содержащим:

Гидроксипропилметилцеллюлоза (6 мП) 14,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза (15 мП)6,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 5,6 мг
Полиэтиленгликоль 2,0 мг
Оксид железа0,5 мг
Диоксид титана 8,1 мг
Ванильный ароматизатор 1,0 мг
Тальк 2,8 мг
Этиловый спирт335,3 мг
Деминерализованная вода45,7 мг
Тальк 0,7 мг

Из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипротилцеллюлозы, оксида железа, диоксида титана, полиэтиленгликоля, талька и ароматизатора приготавливают дисперсию в смеси этанола и деминерализованной воды, которой покрывают сердцевины таблеток. В заключение таблетки полируют тальком.

Класс A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин

способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
способ предупреждения иксодового клещевого боррелиоза у детей -  патент 2519143 (10.06.2014)
противопаразитарное средство для сельскохозяйственных животных -  патент 2519085 (10.06.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
гидраты солей эритромицина, их получение и применение -  патент 2510659 (10.04.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза -  патент 2505296 (27.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
твердая лекарственная форма азитромицина -  патент 2498805 (20.11.2013)
антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний -  патент 2495662 (20.10.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками

новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления -  патент 2493843 (27.09.2013)
фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2482853 (27.05.2013)
составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков -  патент 2477995 (27.03.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способная задерживаться в желудке система, содержащая вещество на основе альгината -  патент 2468790 (10.12.2012)
дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением -  патент 2452472 (10.06.2012)
слоистые фармацевтические составы -  патент 2452471 (10.06.2012)
двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки -  патент 2445088 (20.03.2012)
Наверх