производные 2-пиридона в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и их применение

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их получению и использованию в качестве ингибиторов эластазы и может быть применено в медицине.

где Y=СН; R¹ представляет собой Н или алкил; R² представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил; G¹ представляет собой фенил; R⁵ представляет собой H, галоген, алкил, CN или фторированный алкил; n=1-3; R⁴=Н; L представляет собой связь, О, NR ²⁹ или алкил; либо R⁴ и L соединены вместе так, что группа -NR⁴L- представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо; G² представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил, циклоалкил, С_4-7-гетероцикл, бицикл из двух конденсированных, связанных прямой связью или разделенных атомом О колец, выбранных из фенила, 5-6-членного гетероарила, циклоалкила или С_4-7 -гетероцикла; или когда L не представляет собой связь, G ² представляет собой Н; s=0-2; R²⁵ представляет собой Н, алкил или циклоалкил; R²⁹ представляет собой Н или алкил. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где Y представляет собой СН;

R¹ представляет собой H или С_1-6алкил;

R ² представляет собой фенил или пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N; где указанное ароматическое кольцо возможно замещено 1-3 заместителями, выбранными независимо из ОН, С_1-6 алкила, C_1-6алкокси, NR⁵⁸COR⁵⁰ , COOR⁵¹, CONR⁵³R⁵⁴ и NR ⁴⁷R⁴⁸; где указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН, C_1-6алкокси, CN или CO₂R ⁴⁹;

R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляют собой Н, С_1-6алкил или С_2-6 алканоил;

G¹ представляет собой фенил;

R⁵ представляет собой Н, галоген, C_1-6 алкил, CN или C_1-3алкил, замещенный одним или более чем одним атомом F;

n представляет собой целое число 1, 2 или 3 и, когда n представляет собой 2 или 3, каждая группа R⁵ выбрана независимо;

R⁴ представляет собой Н;

L представляет собой связь, О, NR²⁹ или C_1-6алкил;

либо R⁴ и L соединены вместе так, что группа -NR⁴L- представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR¹⁶;

G ² представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из:

1) фенила,

2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,

3) С_3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила или

4) С_4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбраных из О, S и NR¹⁷, и, возможно, дополнительно включающего карбонильную группу; или

G² представляет собой бициклическую кольцевую систему, в которой эти два кольца либо конденсированы вместе, либо связаны вместе прямой связью, либо разделены атомом О, и каждое из двух колец независимо выбрано из:

1) фенила,

2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,

3) С_3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила или

4) С_4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и NR¹⁷, и, возможно, дополнительно включающего карбонильную группу;

где указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая система возможно дополнительно замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из CN, ОН, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогена, S(O)_sR²⁵, SO₂NR²⁶ R²⁷ и С_1-3алкила, замещенного SO₂ R³⁹; или когда L не представляет собой связь, G ² может также представлять собой Н;

s представляет собой целое число 0, 1 или 2;

R²⁵ представляет собой Н, C_1-6алкил или С_3-6циклоалкил;

R¹⁶, R¹⁷, R²⁶, R²⁷ , R²⁹, R³⁹, R⁴⁹, R⁵⁰ , R⁵¹, R⁵³, R⁵⁴ и R⁵⁸ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где R⁵ представляет собой Cl, СН₃, CN или CF₃.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил]метил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарства.

5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность эластазы нейтрофилов, содержащая соединение формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний человека, при которых благотворным является ингибирование активности эластазы нейтрофилов.

7. Применение по п.6 в производстве лекарства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или состояний.

8. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, и его оптических изомеров, рацематов и таутомеров, а также фармацевтически приемлемых солей, при котором подвергают взаимодействию соединение формулы (II)



где R¹, R⁴, R⁵ , Y, G¹, G², L и n являются такими, как определено в формуле (I), и Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно бромо или йодо, с нуклеофилом R²-М, где R² является таким, как определено в формуле (I), a M представляет собой группу оловоорганической или борорганической кислоты, и, если желательно или необходимо, превращают полученное в результате соединение формулы (I) или другую его соль в его фармацевтически приемлемую соль.

9. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, и его оптических изомеров, рацематов и таутомеров, а также фармацевтически приемлемых солей, при котором:

когда R² представляет собой кольцо 1,3,4-оксадиазол-2-ил или 1,3,4-тиадиазол-2-ил, подвергают взаимодействию соединение формулы (III)



где R¹, R⁴, R⁵ , Y, G¹, G², L и n являются такими, как определено в формуле (I), Z представляет собой О или S, и Х представляет собой C_1-6алкил или NR⁴⁷R⁴⁸, a R⁴⁷ и R⁴⁸ являются такими, как определено в формуле (I), с подходящим дегидратирующим агентом, таким как фосфорилхлорид или триметилсилилполифосфат;

и, если желательно или необходимо, превращают полученное в результате соединение формулы (I) или другую его соль в его фармацевтически приемлемую соль.

10. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, и его оптических изомеров, рацематов и таутомеров, а также фармацевтически приемлемых солей, при котором:

подвергают взаимодействию соединение формулы (XV)



где R¹, R², R⁵ , n, G¹ и Y являются такими, как определено в формуле (I), a

L¹ представляет собой уходящую группу,

с соединением формулы (IX) или его солью



где R⁴, G² и L являются такими, как определено в формуле (I);

и, если желательно или необходимо, превращают полученное в результате соединение формулы (I) или другую его соль в его фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.