способ и устройство для разделения компонентов жидкой загрузки при помощи центробежной хроматографии типа жидкость-жидкость

Формула изобретения

1. Способ разделения компонентов загрузки в жидком растворе по меньшей мере двух компонентов (А, В) с различными коэффициентами распределения, такими, что эти компоненты приводятся в движение с неравными скоростями соответственно при помощи легкого растворителя и более тяжелого растворителя в устройстве, содержащем по меньшей мере одну колонну центробежной хроматографии типа жидкость-жидкость, образованную соединением в последовательность по меньшей мере системы ячеек разделения (СЕ), отличающийся тем, что этот способ включает;

инжекцию упомянутой загрузки в некоторую промежуточную точку упомянутой системы ячеек;

осуществление чередующихся циклов, состоящих из двух фаз, причем первая фаза длится на протяжении первого интервала времени (t1) и в этой фазе инжектируют более тяжелый растворитель через первый конец упомянутого устройства и получают первый компонент на втором конце этого устройства, а вторая фаза длится на протяжении второго интервала времени (t2) и в этой фазе инжектируют более легкий растворитель через второй конец устройства и получают второй компонент на первом конце этого устройства.

2. Способ по п.1, в котором корректируют продолжительности (t1, t2) соответственно первой и второй фазам и/или регулируют расходы инжекции более легкого растворителя и более тяжелого растворителя в зависимости от компонентов смеси таким образом, чтобы обеспечить оптимальное разделение.

3. Способ по п.1, в котором осуществляют несколько следующих каскадом операций разделения для того, чтобы изолировать друг от друга различные компоненты смеси, содержащей более двух компонентов.

4. Способ по п.2, в котором осуществляют несколько следующих каскадом операций разделения для того, чтобы изолировать друг от друга различные компоненты смеси, содержащей более двух компонентов.

5. Способ по п.3, в котором разделяют два оптических изомера, инжектируя в первое устройство загрузку, содержащую оптические изомеры и хиральный разделяющий агент для получения первого из изомеров, с одной стороны, и смесь второго изомера и хирального разделяющего агента, и инжектируя эту смесь, поступающую из первого устройства, во второе устройство, приспособленное для разделения второго изомера и хирального разделяющего агента.

6. Способ по п.4, в котором разделяют два оптических изомера, инжектируя в первое устройство загрузку, содержащую оптические изомеры и хиральный разделяющий агент для получения первого из изомеров, с одной стороны, и смесь второго изомера и хирального разделяющего агента, и инжектируя эту смесь, поступающую из первого устройства, во второе устройство, приспособленное для разделения второго изомера и хирального разделяющего агента.

7. Способ по одному из пп.1-6, в котором загрузка инжектируется в непрерывном или периодическом режимах.

8. Устройство разделения в непрерывном режиме компонентов загрузки в жидком растворе по меньшей мере двух компонентов (А, В) с различными коэффициентами распределения, такими, что эти компоненты приводятся в движение с неравными скоростями соответственно при помощи более легкого растворителя и более тяжелого растворителя, содержащее по меньшей мере одну колонну центробежной хроматографии типа жидкость-жидкость, образованную последовательным соединением по меньшей мере одной цепи разделительных ячеек (СЕ), отличающееся тем, что к каждой колонне присоединен первый насос (Р1) инжекции упомянутой загрузки в некоторой промежуточной точке цепи ячеек, причем первый клапан (V1) соединяет первый конец этой колонны с первым приемником для сбора первого из компонентов (FA), или со вторым насосом (Р2) инжекции первого из растворителей (L), второй клапан (V2) соединяет второй конец упомянутой колонны со вторым приемником для сбора второго из компонентов (FB), или с третьим насосом (Р3) инжекции второго из растворителей (I), а также включает средства чередующегося переключения упомянутых клапанов (V1, V2) таким образом, чтобы чередующимся порядком переходить от первой фазы с инжекцией первого из растворителей (L) и приемом второго отделенного компонента (FB) ко второй фазе с инжекцией второго растворителя (I) и приемом первого отделенного компонента (FA), а также средства, предназначенные для управления расходом упомянутых насосов.

9. Устройство по п.8, содержащее по меньшей мере две располагающиеся каскадом разделительные колонны для разделения компонентов смеси, содержащей по меньшей мере три различных компонента.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к способу разделения компонентов некоторой жидкой загрузки при помощи центробежной хроматографии типа жидкость-жидкость, а также к устройству для осуществления этого способа.

Состояние техники в данной области

Известная технология разделения компонентов смеси с так называемым моделируемым подвижным слоем (аббревиатура LMS) или моделируемым противотоком (аббревиатура SMB) состоит в пропускании упомянутой смеси через систему располагающихся последовательно колонн, причем каждая из этих колонн содержит слои, заполненные адсорбентом. При помощи сложной системы насосов, каналов и клапанов через эти слои устанавливают циркуляцию текучих сред, позволяющую обеспечить инжекцию загрузки, которую стремятся разделить на по меньшей мере один из компонентов и элюент, который главным образом содержит десорбент, или извлечение экстракта, который в основном содержит предпочтительно поглощенный компонент, или очищенного рафината, который в основном состоит из менее предпочтительно поглощенных элементов. Такая система описана, например, в патенте FR 2762793.

При использовании технологии SMB невозможно заставить циркулировать твердую фазу. Это моделируют при помощи сложной системы клапанов и насосов, управляемой в соответствии со сложными алгоритмами. Периодическая замена твердых фаз в колоннах является весьма дорогостоящей и требует относительно длительной остановки производственного процесса. Системой такого типа трудно управлять вследствие ее сложности. Затруднительным также является ее техническое обслуживание.

Другая известная технология разделения растворенных компонентов А и В, имеющихся в жидкой смеси, состоит в том, чтобы инжектировать эту жидкую смесь в "хроматографическую колонну", подвергающуюся воздействию центробежных сил, причем эта колонна сконструирована таким образом, чтобы одна из жидких фаз могла быть перколирована через другую жидкую фазу, и наоборот (так называемая хроматография типа ССС или типа СРС).

На практике, как это показано, в частности, в патентных документах FR 2791578, US 4551251, US 4877523 или US 4857187, система такого типа содержит один или несколько пакетов уложенных один на другой дисков D, приводимых во вращательное движение (см. фиг.4). Каждый из этих дисков содержит в своей толще и на всей своей периферийной части последовательность ячеек СЕ, располагающихся вдоль радиального или наклонного направления и соединенных между собой последовательно при помощи системы тонких извилистых каналов L на концах каждой ячейки. При этом каналы всех дисков соединяются друг с другом. Эти ячейки и их соединительные каналы заполняются стационарной жидкой фазой, удерживаемой на месте при помощи центробежных сил, и другой, подвижной, жидкой фазой, которая перколируется или фильтруется через упомянутую стационарную фазу.

Способ и устройство разделения по изобретению

Способ в соответствии с предлагаемым изобретением позволяет обеспечить разделение компонентов некоторой загрузки в жидком растворе, по меньшей мере двух компонентов с различными коэффициентами распределения, такими, что эти компоненты приводятся в движение с различными скоростями соответственно при помощи легкого растворителя и более тяжелого растворителя в устройстве, содержащем, по меньшей мере, одну колонну центробежной хроматографии типа жидкость-жидкость, образованную соединением в единую последовательную сеть, по меньшей мере, одной системы ячеек разделения.

Предлагаемый способ отличается главным образом тем, что он включает:

- инжекцию упомянутой загрузки в некоторую промежуточную точку цепи ячеек;

- осуществление чередующихся циклов, состоящих из двух фаз, причем первая фаза длится на протяжении первого интервала времени и в этой фазе инжектируют более тяжелый растворитель через первый конец устройства и получают первый компонент на втором конце упомянутого устройства, а вторая фаза длится на протяжении второго интервала времени и в этой фазе инжектируют более легкий растворитель через второй конец упомянутого устройства и получают второй компонент на первом конце этого устройства.

Предпочтительным образом корректируют продолжительности упомянутых первой и второй фаз и/или регулируют расходы инжекции более легкого растворителя и более тяжелого растворителя в зависимости от компонентов смеси таким образом, чтобы обеспечить оптимальное разделение.

В соответствии с одним из способов реализации осуществляют несколько осуществляемых каскадом операций разделения для того, чтобы изолировать друг от друга различные компоненты смеси, содержащей более двух компонентов.

Предлагаемый способ применяется, например, для разделения двух оптических изомеров с инжекцией в первое устройство некоторой загрузки, содержащей оптические изомеры и хиральный разделяющий агент для получения первого из изомеров, с одной стороны, и смесь второго изомера и хирального разделяющего агента с последующей инжекцией этой смеси, поступающей из первого устройства, во второе устройство, приспособленное для отделения второго изомера и хирального разделяющего агента.

Устройство в соответствии с предлагаемым изобретением позволяет осуществить разделение компонентов некоторой загрузки в жидком растворе, по меньшей мере двух компонентов с различными коэффициентами распределения, такими, что эти компоненты приводятся в движение с неравными скоростями соответственно при помощи легкого растворителя и более тяжелого растворителя. Это устройство содержит по меньшей мере одну колонну центробежной хроматографии типа жидкость-жидкость, образованную соединением в единую последовательную сеть по меньшей мере одной цепи ячеек разделения. При этом каждая колонна связана с первым насосом инжекции упомянутой загрузки в некоторой промежуточной точке цепи ячеек, причем первый клапан V1 соединяет первый конец этой колонны с первым приемником для сбора первого из компонентов (FA) или со вторым насосом инжекции первого из растворителей (L), второй клапан (V2) соединяет второй конец упомянутой колонны со вторым приемником для сбора второго из компонентов (FB) или с третьим насосом (Р3) инжекции второго из растворителей (I), средства чередующегося переключения упомянутых клапанов (V1, V2) таким образом, чтобы чередующимся порядком переходить от первой фазы с инжекцией первого из растворителей (L) и приемом второго отделенного компонента (FB) ко второй фазе с инжекцией второго растворителя (I) и приемом первого отделенного компонента (FA), а также средства, предназначенные для управления расходом упомянутых насосов.

В соответствии с одним из возможных способов осуществления предлагаемое устройство содержит, например, по меньшей мере, две располагающиеся каскадом разделяющие колонны для разделения компонентов смеси, содержащей по меньшей мере три различных компонента.

Предлагаемое устройство подходит как для непрерывной инжекции упомянутой загрузки, так и для ее прерывистой инжеции.

Краткое представление приведенных фигур

Другие характеристики и преимущества способа и устройства в соответствии с предлагаемым изобретением будут лучше поняты из приведенного ниже описания не являющегося ограничительным примером его осуществления, где даются ссылки на приведенные фигуры, среди которых:

Фиг.1 схематически изображает в первой фазе циклического функционирования, блок разделения с колонной разделения и связанными с ней средствами обеспечения циркуляции, где подлежащая разделению смесь инжектируется в некоторую промежуточную точку в процессе применения способа в соответствии с предлагаемым изобретением;

Фиг.2 схематически иллюстрирует тот же самый блок разделения во второй фазе циклического функционирования;

Фиг.3 иллюстрирует, в качестве примера, постепенное разделение во времени элементов смеси, инжектированной в данный момент времени в блок разделения, состоящий из 200 ячеек, под действием циклических фаз функционирования, схематически представленных на фиг.1 и 2;

Фиг.4 схематически иллюстрирует пример колонны разделения (или участка колонны разделения) в форме диска, подвергающегося центрифугированию и содержащего по всему своему периметру последовательно соединенные радиальные ячейки, через которые циркулируют подлежащие разделению компоненты и растворители;

Фиг.5 демонстрирует пример размещения двух многодисковых систем разделения, которые подвергаются центрифугированию и соединены последовательно в единую систему, с инжекцией смеси в объединяющий их промежуточный канал;

Фиг.6 представляет собой схематический вид, иллюстрирующий каскадное соединение систем разделения, позволяющее, в некоторых случаях, обеспечить возможность разделения смеси, содержащей более чем два компонента.

Подробное описание изобретения

Как это можно видеть на фиг.1 и 2, предлагаемая система главным образом содержит по меньшей мере одну колонну центробежного хроматографического разделения типа жидкость-жидкость (Col), подвергающуюся центрифугированию, и спроектированную таким образом, чтобы обеспечить разделение некоторой смеси компонентов (А, В) на два ее компонента А и В. В некоторой промежуточной точке этой колонны насос Р1 обеспечивает инжектирование подлежащей разделению жидкой смеси упомянутых компонентов (А, В) непрерывно или периодически.

На первом конце Е1 упомянутая колонна присоединяется, через упомянутый первый клапан V1, либо к первому приемнику FA, предназначенному для сбора первого компонента А, либо к входу, сообщающемуся, при помощи насоса инжекции Р2, с приемником, содержащим тяжелый растворитель L. На своем противоположном конце Е2 упомянутая колонна соединяется, через второй клапан V2, либо с выходом, сообщающимся с другим приемником FB, предназначенным для сбора компонента В, либо с входом, сообщающимся, при помощи насоса инжекции Р3, с сосудом, содержащим легкий растворитель I.

В соответствии со способом функционирования, проиллюстрированным на фиг.1 и 2, принято считать, что компоненты А и В имеют такие коэффициенты распределения, что компонент В приводится в движение быстрее, чем компонент А, при помощи тяжелого растворителя L и что компонент А приводится в движение быстрее, чем компонент В, при помощи легкого растворителя (I).

В процессе осуществления первой фазы (см. фиг.1), продолжительность которой имеет величину t1, упомянутый насос (Р2) на протяжении некоторого времени нагнетает упомянутый тяжелый растворитель (L), который при этом оказывается в положении "подвижной фазы", в то время, как легкая фаза (I) оказывается в данном устройстве в положении стационарной фазы.

В процессе осуществления второй фазы (см. фиг.2), продолжительность которой имеет величину t2, насос (Р3) на протяжении некоторого времени нагнетает упомянутый легкий растворитель (I), который при этом оказывается в положении "подвижной фазы", в то время, как тяжелая фаза (L) оказывается в данном устройстве в положении стационарной фазы.

В том случае, когда осуществляют непрерывную инжекцию образца (А, В) при помощи насоса Р1, и в том случае, когда периодически производят коммутацию клапанов (V1 и V2), выполняя вследствие этого чередующимся образом режимы соединения, представленные на фиг.1 и 2, получают компонент А, собираемый в приемном сосуде FA, и компонент В, собираемый в приемном сосуде FB.

Это явление разделения проиллюстрировано на фиг.3, демонстрирующей случай, когда, в заданный момент времени и на протяжении некоторого ограниченного интервала времени, во внутреннюю полость упомянутой колонны, содержащей, например, 200 ячеек, соединенных в единую сеть, инжектируют небольшое количество смеси компонентов А и В. При этом наблюдается явление разделения, причем компонент А (выделенный ромбом ) перемещается в направлении одного конца колонны, а другой компонент В (выделенный квадратом ) перемещается в направлении противоположного конца этой колонны. Как это отчетливо можно видеть на фиг.3, компоненты А и В смеси в каждом цикле осуществляют перемещения возвратно-поступательным образом в ячейках, что выражается в искусственном удлинении дистанции циркуляции. Все это происходит, таким образом, так, как если бы увеличивали количество ячеек.

При этом имеется возможность воздействовать на продолжительности периодов времени t1 и t2, а также на величины расходов инжектируемых растворителей таким образом, чтобы обеспечить быстрое расхождение упомянутых компонентов к противоположным концам колонны (как это схематически проиллюстрировано на фиг.3) по траекториям, показанным на фиг.3.

Совершенно очевидно, что если смесь компонентов А, В инжектируют в непрерывном режиме, то и в периодическом режиме получают разделенные компоненты А и В.

В устройстве в соответствии с предлагаемым изобретением заливка двух жидких фаз требует затраты времени на уровне примерно десяти минут и, поскольку при этом не изменяют тип производства, отсутствует всякая необходимость в остановке функционирования этого производства.

Используемые в данном случае жидкие фазы являются существенно менее дорогостоящими, чем твердые фазы, используемые в системах разделения типа SMB. Для одного и того же объема производства при использовании описанного выше предлагаемого устройства потребление подвижной фазы сокращается примерно в 10 раз.

В примере осуществления, представленном на фиг.5, предлагаемая система содержит два барабана T1, T2, располагающихся параллельно друг другу, причем каждый из этих барабанов образован пакетом дисков типа того диска, который схематически представлен на фиг.4, и приводимых во вращательное движение. Два эти барабана соединены между собой последовательным образом. Можно заставить эти барабаны вращаться в одном и том же направлении или, как это представлено в рассматриваемом здесь примере осуществления, в противоположных направлениях друг относительно друга, если это дает возможность упростить конструкцию каналов их соединения в единую сеть. Подлежащая разделению смесь инжектируется при помощи насоса Р1 в некоторую промежуточную точку, располагающуюся на соединяющем эти барабаны канале. При этом насос Р3 подключен к входу барабана Т1 в восходящем режиме (подвижной является наиболее легкая фаза), а насос Р2 подключен к входу барабана Т2 в нисходящем режиме (подвижной является наиболее тяжелая фаза).

Совершенно очевидно, что упомянутая промежуточная точка осуществления инжекции смеси в колонну может быть выбрана в том месте, которое будет признано наиболее предпочтительным для достижения поставленной цели, принимая во внимание фактические коэффициенты распределения компонентов смеси.

Система разделения, имеющая в своем составе несколько блоков и схематически представленная на фиг.6, позволяет осуществить разделение в каскадном режиме. В том случае, когда исходная смесь имеет в своем составе три компонента А, В и С, и когда первый блок этой системы будет приспособлен для отделения компонента А, с одной стороны, и компонентов В и С, с другой стороны, можно, после первого разделения, инжектировать оставшуюся смесь компонентов В и С во второй блок разделения и обеспечить в этом блоке разделение этих компонентов В и С.

Это оказывается предпочтительным, например, в том случае, когда имеется необходимость разделить два оптических изомера. Для этого обычно используют добавление к этой смеси некоторого хирального разделяющего агента. Как это хорошо известно специалистам в данной области техники, указанное действие позволяет получить разделение на соответствующих выходах упомянутого первого блока первого изомера и второго изомера, смешанного с упомянутым хиральным разделяющим агентом. Если при этом инжектировать оставшуюся смесь второго изомера и хирального разделяющего агента во второй блок разделения, можно таким образом полностью восстановить хиральный разделяющий агент, что оказывается весьма предпочтительным, принимая во внимание его высокую стоимость.

В двух приведенных ниже таблицах представлена суть преимущества способа в соответствии с предлагаемым изобретением (обозначенного аббревиатурой СРСРС), во-первых, по отношению к классическим способам центробежной хроматографии типа жидкость-жидкость, а во-вторых, по отношению к известным системам разделения типа SMB.

	Классическая технология СРС (и технология ССС)	Технология СРСРС
Инжекция	Некоторый конечный объем смеси компонентов А, В инжектируется в один из концов "хроматографической колонны"	Непрерывная инжекция смеси компонентов А и В в некоторой точке, располагающейся между концами "хроматографической колонны"

Элюирование	Восходящий режим, или нисходящий режим, или сопряженный режим, то есть единый цикл, состоящий из двух режимов	Чередующееся элюирование в двух режимах с частотой Ф, определяемой оператором
Собранные фракции	Разделенные фракции собираются на конце "хроматографической колонны", противоположном концу осуществления инжекции, или, в сопряженном режиме, последовательно на каждом конце, соответствующем в едином цикле выбранным режимам	Разделенные фракции собираются на двух концах "хроматографической колонны" чередующимся образом с частотой Ф
Двухфазные системы	Идентичны для обеих рассматриваемых технологий
Заполнение "хроматографической колонны"	Обычно сначала подается стационарная фаза, а затем осуществляется приведение в равновесие с подвижной фазой, перед или после инжекции	Одновременное заполнение с двумя фазами в соответствии с соотношением, определяемым оператором устройства
	Технология SMB	Технология СРСРС
Инжекция	Некоторый конечный объем компонентов А и В инжектируется в один конец "хроматографической колонны"	Непрерывная инжекция компонентов А и В в некоторую точку, располагающуюся между концами "хроматографической колонны"
Элюирование	Восходящий режим, или нисходящий режим, или сопряженный режим, то есть единый цикл, состоящий из двух режимов	Чередующееся элюирование в двух режимах с частотой Ф, определяемой оператором
Собранные фракции	Разделенные фракции собираются на конце "хроматографической колонны", противоположном концу, на котором осуществляется инжекция, или, в сопряженном режиме, последовательно на каждом конце, соответствующем в едином цикле выбранным режимам	Разделенные фракции собираются на двух концах "хроматографической колонны" чередующимся образом с частотой Ф
Двухфазные системы	Идентичны для обеих рассматриваемых технологий
Заполнение "хроматографической колонны"	Обычно сначала подается стационарная фаза, а затем осуществляется приведение в равновесие с подвижной фазой перед или после инжекции	Одновременное заполнение с двумя фазами в соответствии с соотношением, определяемым оператором

Здесь следует отметить, что система разделения в соответствии с предлагаемым изобретением расходует по существу в 10 раз меньше растворителя по сравнению с технологией SMB.

Также следует отметить, что инжекция загрузки в некоторой промежуточной точке колонны может выполняться как в непрерывном, так и в периодическом режимах.