Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов пептидных рецепторов

Классы МПК:C07F5/02 соединения бора 
C07C229/36 по меньшей мере одна аминогруппа и одна карбоксильная группа связаны с одним и тем же атомом углерода углеродного скелета
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2005-07-01
публикация патента:

Настоящее изобретение описывает способы получения новых интермедиатов, пригодных для синтеза аминокислот, применяемых для получения модуляторов пептидных рецепторов, например агонистов или частичных агонистов таких пептидных рецепторов. Такие модуляторы пептидных рецепторов включают, например, модуляторы рецепторов глюкагоноподобного пептида, применимые для облегчения диабетического состояния. 3 н.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу, пригодному для получения интермедиатов в синтезе аминокислот, применимых для приготовления модуляторов пептидных рецепторов, например агонистов или частичных агонистов таких пептидных рецепторов. Такие модуляторы пептидных рецепторов включают, например, модуляторы рецепторов гдюкагоноподобного пептида - 1, применимые для облегчения диабетического состояния.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целесообразно создать модуляторы пептидного рецептора, которые можно было бы применять для воздействия на нативную активность такого рецептора и, таким образом, для воздействия на биологические пути, в которых участвует такой рецептор.

Например, GLP-1 представляет собой важный кишечный гормон с функцией регуляции метаболизма глюкозы и желудочно-кишечной секреции и метаболизма. Найдено, что он является очень мощным и эффективным стимулятором высвобождения инсулина. Следовательно, целесообразно получить модуляторы пептидных рецепторов, например рецептора GLP-1, который влияет на нативную активность рецептора, вызывая заданный биологический отклик.

Таким образом, настоящее изобретение заключается в новом способе получения интермедиатов синтеза аминокислоты, которую можно применять для приготовления модуляторов пептидных рецепторов, например модуляторов рецептора GLP-1, включая агонисты или частичные агонисты.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения Формулы I:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

причем этот способ включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;

бромирование 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола; превращение 4-бром-3-этиланизола, причем это превращение включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с триэтилборатом; и (в) гашение (нейтрализацию) водным раствором кислоты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения Формулы (I):

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

который включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола путем взаимодействия смеси 3-этилфенола и карбоната калия с метилиодидом;

бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе при взаимодействии с N-бромсукцинимидом с образованием 4-бром-3-этиланизола;

превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) нейтрализацию 1.5 N водным раствором соляной кислоты в соответствии со схемой 1:

Схема 1

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения Формулы II:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

причем этот способ включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;

бромирование 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола;

превращение 4-бром-3-этиланизола, это превращение включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) гашение (нейтрализацию) водным раствором кислоты;

реакция полученной 2-этил-4-метоксифенилбороновой кислоты с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и соответствующим образом защищенной аминокислоты - тирозина - в присутствии палладиевого катализатора (реакция Сузуки); и

снятие защитной группы с карбоксильной группы полученной бифениламинокислоты с образованием аминозащищенной аминокислоты, пригодной для введения в модулятор пептидного рецептора;

снятие защиты с аминогруппы в обычных условиях.

Соединение Формулы II можно также получить по схеме 2, представленной ниже:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

Схема 2

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам получения интермедиатов синтеза аминокислоты, которую можно применять для приготовления модуляторов пептидных рецепторов, например модуляторов рецептора GLP-1, включая агонисты или частичные агонисты.

Такие модуляторы пептидных рецепторов можно применять для воздействия на нативную активность такого рецептора и тем самым влиять на биологические пути, в которых участвует такой рецептор. Например, GLP-1 является важным кишечным гормоном с функцией регуляции метаболизма глюкозы и желудочно-кишечной секреции и метаболизма, и найдено, что он является очень мощным и эффективным стимулятором высвобождения инсулина.

Способы по настоящему изобретению применимы для получения соединения Формулы I:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

которое применимо для синтеза аминокислот Формулы II:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

Соединения Формулы II пригодны для получения модуляторов пептидных рецепторов.

Пример 1

Синтез (2-этил-4-метокси)фенилбороновой кислоты

(2-этил-4-метокси)фенилбороновую кислоту (Формула I) получают как показано на Схеме 1: (1) метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола; (2) бромирование 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола; (3) превращение 4-бром-3-этиланизола, причем это превращение включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с триэтилборатом; и (в) гашение (нейтрализацию) водным раствором кислоты.

В частности, к смеси 3-этилфенола (50 г, 0.4 моль, чистота 98%, Fluka) и K2СО3 (283 г, 2.05 моль) прибавляют метилиодид (290 г, 2.05 моль). Реакционную смесь переносят в автоклав и кипятят при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целлита. Целит промывают ацетоном и объединенные фильтрат и промывные жидкости упаривают. Продукт растворяют в DCM (хлористом метилене), фильтруют и упаривают досуха. Выход 50 г, 90% (жидкость коричневого цвета).

3-Этиланизол (50 г, 0.3676 моля) и N-бромсукцинимид (72 г, 0.4 моль) в ацетонитриле (1 л) перемешивают 8 часов в темноте при RT (комнатной температуре). Реакционную смесь упаривают при температуре ниже 40°С и полученный остаток снова растворяют в CCl 4 и фильтруют. Фильтрат упаривают и продукт очищают фракционной перегонкой. Выход: 35 г, 43% (жидкость бледно-желтого цвета).

Раствор 4-бром-3-этиланизола (94 г, 0.437 моль) в ТГФ (900 мл) охлаждают до -78°С. При этой же температуре по каплям прибавляют н-бутиллитий (249 мл, 0.55 моль). Продолжают перемешивание при -78°С еще в течение 1 часа. При -78°С медленно, в течение 1 часа, прибавляют три-н-бутилборат (177 мл, 0.655 моль). Охлаждающую баню убирают, реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С и при этой температуре добавляют (нейтрализуют) 1.5 N соляную кислоту. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические вытяжки промывают рассолом и упаривают. Полученный остаток перемешивают в петролейном эфире в течение 30 минут. Образующийся осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход 65 г, 82% (твердое вещество белого цвета).

Схема 1

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

Пример 2

Синтез аминокислоты

Полученную (2-этил-4-метокси)фенилбороновую кислоту используют для получения аминокислоты Формулы II по схеме 2:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

Схема 2

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

Пример 3

Синтез модуляторов пептидного рецептора

Модуляторы пептидного рецептора, которые можно получать таким образом с применением соединения Формулы II (Пример 2), включают модулятор GLP-1 рецептора Формулы III:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

где

Xaa1 обозначает Н;

Хаа2 обозначает Aib;

Хаа3 обозначает Е;

Х аа4 обозначает G;

Хаа5 обозначает N;

Хаа6 обозначает L-способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573 -Me-Ph (2-фтор);

Хаа7 обозначает Т;

Хаа8 обозначает S;

Хаа9 обозначает D;

Хаа10 обозначает соединение Формулы II; и

Xaa11 обозначает 4-(2'-метилфенил)-3-пиридилаланин-NH2 .

Вышеприведенные сокращенные обозначения аминокислот представляют собой сокращения, общепринятые в уровне техники.

Модуляторы пептидных рецепторов, полученные из интермедиата, синтезированного способом по настоящему изобретению, можно получать любым подходящим способом, известным специалисту в области химии пептидов. Например, пептиды можно синтезировать постадийно на нерастворимом полимерном носителе (также называемом полимер или смола), начиная с С-конца пептида. Синтез начинают, добавляя С-концевую аминокислоту пептида к полимеру (к смоле) с образованием амидной или сложноэфирной связи. Это способствует последующему высвобождению полученного в результате пептида в виде С-концевого амида или карбоновой кислоты соответственно. Или же, в тех случаях, когда имеется С-концевой аминоспирт. С-концевой остаток можно присоединять к полимеру 2-метокси- 4-алкоксибензилового спирта (SASRINспособ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573 , Bachem Bioscience, Inc., King of Prussia, PA) no данному описанию, и по завершении сборки пептидной последовательности полученный пептидный спирт высвобождается под действием LiBH 4 в ТГФ (см. выше J.M.Stewart and Young, p.92). Также можно применять пептидные синтезаторы, например усовершенствованный пептидный синтезатор Advanced Chemtech Multiple Peptide Synthesizer (MPS96) или пептидный синтезатор фирмы Applied Biosystems Inc. (ABI 433A).

В данном описании могут применяться следующие сокращения:

Ph = фенил DCM = хлористый метилен
Bn = бензил н-BuLi = н-бутиллитий
i-Bu - изобутил Pd/C = палладий на угле
i-Pr = изопропилTEA = триэтиламин
Me = метилмин = минута (минуты)
Et = этилчас = час(ы)
Pr = н-пропилл = литр
Bu = бутилмл = миллилитр
TMS (ТМС) = триметилсилил мкл = микролитр

EtsO = диэтиловый эфирг = грамм(ы)
НОАс или АсОН = уксусная кислота мг = миллиграмм(ы)
MeCN = ацетонитрил моль = моль (моли)
ДМФА = N,N-диметилформамид моль = миллимоль (миллимоли)
EtOAc = этилацетат мэкв = миллиэквивалент
THF = тетрагидрофуран rt (RT) = комнатная температура
TFA (ТФК) - трифторуксусная кислота нас. = насыщенный
NMP = N-метилпирролидон волн. = водный
LiBH4 = борогидрид лития т.пл. = температура плавления
DIEA = диизопропилэтиламин Bip = бифенилаланин
FMOC = флуоренилметоксикарбонил способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

Вос или ВОС = трет-бутоксикарбонил

NBS = N-бромсукцинимид

ТСХ (TLC) = тонкослойная хроматография

HPLC (ВЭЖХ) = высокоэффективная жидкостная хроматография

LC/MS = высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

MS или Mass Spec = масс-спектрометрия

ЯМР (NMR) = ядерный магнитный резонанс

Специалист в области химии пептидов понимает, что аминокислотные остатки встречаются как в виде D, так и в виде L изомеров и что настоящее изобретение включает применение любого из них либо смеси изомеров аминокислотных остатков, введенных в синтез пептидов по данному изобретению.

Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными описанными вариантами изобретения, которые предполагаются единственно в качестве иллюстрации отдельных аспектов изобретения. Функционально эквивалентные способы и компоненты, помимо показанных и представленных в данном описании, будут очевидны для специалистов в данной области техники из представленного выше описания. Предполагается, что такие модификации входят в объем формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы I

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

который включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;

бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола;

превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с триэтилборатом; и (в) нейтрализацию водным раствором кислоты.

2. Способ получения соединения формулы I

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

который включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола путем взаимодействия смеси 3-этилфенола и карбоната калия с метилиодидом;

бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе при взаимодействии с N-бромсукцинимидом с образованием 4-бром-3-этиланизола;

превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) нейтрализацию 1,5 N водным раствором соляной кислоты, в соответствии со схемой 1:

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

3. Способ получения соединения формулы II

способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов   пептидных рецепторов, патент № 2352573

который включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;

бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола;

превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) нейтрализацию водным раствором кислоты;

реакция полученной 2-этил-4-метоксифенилбороновой кислоты с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и соответствующим образом защищенной аминокислоты - тирозина в присутствии палладиевого катализатора (реакция Сузуки); и

снятие защитной группы с карбоксильной группы полученной бифениламинокислоты с образованием защищенной по аминогруппе аминокислоты, пригодной для введения в модулятор пептидного рецептора;

снятие защиты с аминогруппы.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2352573

patent-2352573.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F5/02 соединения бора 

Патенты РФ в классе C07F5/02:
способ региоселективного синтеза моногалогенпроизводных 1,2-, 1,7-, 1,12-дикарба-клозо-додекаборанов(12) -  патент 2521592 (27.06.2014)
способ получения 7,8(7,9)-додекагидродикарба-нидо-ундекаборатов алкиламмония -  патент 2517439 (27.05.2014)
способ получения (ацетилацетонато)(циклооктадиен)палладия тетрафторбората -  патент 2508293 (27.02.2014)
способ получения 1-бром-3-алкилбороланов -  патент 2507208 (20.02.2014)
способ получения 1-хлор-2,3-диалкилборациклопент-2-енов -  патент 2507207 (20.02.2014)
способ определения пиридина в воздухе -  патент 2499249 (20.11.2013)
ингибиторы гидролаз амидов жирных кислот -  патент 2492174 (10.09.2013)
способ получения 1,2-бис(гидроксиметил)-о-карборана -  патент 2486191 (27.06.2013)
аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты) -  патент 2484086 (10.06.2013)
способ получения 1-фтор-2,3-диалкилбороциклопент-2-енов -  патент 2478641 (10.04.2013)

Класс C07C229/36 по меньшей мере одна аминогруппа и одна карбоксильная группа связаны с одним и тем же атомом углерода углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C229/36:
способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов -  патент 2529474 (27.09.2014)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
способ асимметрического алкинилирования сложных альфа-иминоэфиров -  патент 2434847 (27.11.2011)
мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение -  патент 2429223 (20.09.2011)
соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение -  патент 2390519 (27.05.2010)
производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция -  патент 2379281 (20.01.2010)
пролекарства леводопа, композиции на их основе и их применения -  патент 2365580 (27.08.2009)
способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных -  патент 2342360 (27.12.2008)
способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов -  патент 2305677 (10.09.2007)
производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2296753 (10.04.2007)

Наверх