полиморфы фексофенадина и способы их получения

Формула изобретения

1. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, отличающийся тем, что имеет рентгенограмму дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 8,9712°, 14,8293°, 16,0514°, 17,0775°, 18,3418°, 19,3099°, 19,7703°, 21,1340°, 21,5207°, 23,0743° и 23,8286°.

2. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, имеющий рентгенограмму дифракционных полос, или практически такую же рентгенограмму дифракционных полос, как показана на фиг.1.

3. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, отличающийся тем, что имеет рентгенограмму дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 8,9712°, 14,8293°, 16,0514°, 17,0775°, 18,3418°, 19,3099°, 19,7703°, 21,1340°, 21,5207°, 23,0743° и 23,8286° и имеет температуру плавления в интервале от около 192 до 194°С.

4. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, отличающийся тем, что имеет рентгенограмму дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 8,9712°, 14,8293°, 16,0514°, 17,0775°, 18,3418°, 19,3099°, 19,7703°, 21,1340°, 21,5207°, 23,0743° и 23,8286° и такой же спектр абсорбции инфракрасного излучения, или практически такой же спектр абсорбции инфракрасного излучения, как показан на фиг.3.

5. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С по любому из пп.1-4, который имеет чистоту более чем около 99,5 мас./мас.%.

6. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С по любому из пп.1-4, который имеет содержание влаги менее чем около 0,5 мас.%.

7. Фармацевтически приемлемая композиция для антигистаминного лечения, где композиция содержит терапевтически эффективное количество безводного кристаллического гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

8. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С по любому из пп.1-4 для применения при получении лекарственного средства для антигистаминного лечения.

9. Композиция по п.7, где антигистаминное лечение означает лечение любого из следующих заболеваний: бронхиальные спазмы, чихание, ринорея, закупорка носового канала, слезотечение, покраснение, сыпь, крапивница и зуд.

10. Композиция по п.9, где антигистаминное лечение означает лечение любого из следующих заболеваний: бронхиальные спазмы, чихание, ринорея, закупорка носового канала, слезотечение, покраснение, сыпь, крапивница и зуд.

11. Способ получения безводного кристаллического гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С по любому из пп.1-7 из моногидрата кристаллического свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы F, где кристаллический моногидрат свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формулы F суспендируют в первом органическом растворителе и к нему добавляют хлористоводородную кислоту; концентрируют до остатка; добавляют остаток во второй органический растворитель и осаждают безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы С.

12. Способ получения безводного кристаллического гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С по любому из пп.1-7 из кристаллического дигидрата ацетата 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы Е, который включает суспендирование кристаллического дигидрата ацетата 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы Е в первом органическом растворителе и к нему добавляют хлористоводородную кислоту; концентрируют до остатка; добавляют остаток во второй органический растворитель и осаждают безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы С.

13. Способ получения безводного кристаллического гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, где способ включает восстановление соединения формулы (II)

,

выделение моногидрата свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты в кристаллической форме, и превращение полученного таким образом моногидрата свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты в соответствии со способом п.11 в безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы С.

14. Способ по п.13, который также включает получение соединения формулы (II) гидролизом соединения формулы (III)



где R₁ является карбоксизащитной группой.

15. Способ по п.13, в котором R₁ является метилом.

16. Способ получения безводного кристаллического гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадин) формы С, где способ включает гидролиз соединения формулы (III)



где R₁ является карбоксизащитной группой, с получением соединения формулы (II)



с последующим восстановлением соединения формулы (II) и выделением моногидрата свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты в кристаллической форме, и превращением указанного свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты в соответствии со способом по п.11 в безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы С по пп.1-7.

17. Способ по любому из пп.13-16, который также включает получение соединения формулы (III) взаимодействием защищенного производного формулы (IV)



где Hal является хлором, бромом или иодом и R ₁ является карбоксизащитной группой, с азациклоналом формулы (V)

18. Способ по п.17, в котором соединение (IV) получают из защищенного производного формулы (VI)



где Hal является хлором, бромом или иодом, и R ₂ является гидроксизащитной группой.

19. Способ по п.18, в котором R₂ является ацетилом.

20. Способ по п.17, в котором соединение формулы (VI) получают из защищенного производного формулы (VI) соблюдая следующую последовательность реакций:



где R₁ является карбоксизащитной группой, R₂ является гидроксизащитной группой и Hal является хлором, бромом или иодом.

21. Способ по п.17, где соединение формулы (VI) получают взаимодействием защищенного производного формулы (IX)



где R₂ является гидроксизащитной группой, с соединением галогена формулы (X)



где Hal является хлором, бромом или иодом, и В является галогеном или гидрокси.

22. Способ по п.21, в котором соединение формулы (IX) получают защитой соответствующего гидроксисоединения формулы (XI)



введением защитной группы R₂.

23. Способ по п.22, в котором соединение формулы (XI) получают этерификацией соединения формулы (XII) и последующим восстановлением соединения формулы (XIII) согласно следующей последовательности реакций



где R₃ является С₁-С ₄алкилом.

24. Способ по п.23, в котором соединение формулы (XII) получают метилированием соединения формулы (XIV) и последующим гидролизом соединения формулы (XV) согласно следующей последовательности реакций

25. Безводный кристаллический гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты формы С по любому из пп.1-4, полученный способом по любому из пп.11-24.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к полиморфам феноксадина, способам их получения и их применению в фармацевтических композициях и способах антигистаминного лечения.

4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]- , -диметилбензолуксусная кислота формулы (I), фексофенадин, является антагонистом рецептора Н₁ и полезным антигистаминным лекарственным средством

Были описаны различные фармацевтически приемлемые соли фексофенадина, например ЕР 1178041А, страница 5, параграф 0010. В ЕР 1178041А также описано получение безводного гидрохлорида фексофенадина (формы I и III) и гидрированные формы (формы II и форма IV). Способ, описанный в ЕР 1178041А, включает получение безводных форм I и III из гидрированных форм II и IV, например, азеотропной перегонкой с нагреванием в кислых условиях в течение длительных периодов. Продолжительное нагревание таким способом может привести к превышению приемлемых уровней содержания следующих примесей I и II

В ЕР 1178041А также описана ограничивающая воду кристаллизация, которая включает кристаллизацию гидрата, но она требует применения больших объемов растворителя для ограничения содержания воды до приемлемых уровней.

В WO 01/94313 описана Форма А гидрохлорида фексофенадина. Способ ее получения включает применение воды, что означает получение Формы А в гидрированной форме, что не подходит для фармацевтической композиции.

US 4254129 является основным патентом, касающимся фексофенадина, в нем описан HCl фексофенадин, выделенный из водной хлористоводородной кислоты, что дает образование гидрированной формы, которая, как сказано выше, не подходит для фармацевтической композиции.

WO 93/21156 также относится к гидрохлориду фексофенадина, и в примере 1 описано растворение основания фексофенадина в метилендихлориде и подкисление газообразной HCl до рН 3. Реакционную массу затем концентрируют до остатка, добавляют простой эфир и смесь перемешивают с получением твердого вещества, которое фильтруют с получением гидрохлорида фексофенадина. Этот процесс приводит к образованию аморфного гидрохлорида фексофенадина, который имеет тенденцию поглощать влагу и образовывать крупные куски при хранении, что создает трудности при обработке во время получения таблеток и капсул. Далее, применение простого эфира при его получении не подходит для промышленного масштаба и, следовательно, описанный способ не подходит для промышленного применения.

Кроме гидрохлорида, в безводной и гидрированной формах, описанных выше, однако другие соли фексофенадина в известном уровне техники не представлены. Превращение гидрированных солей в их безводные формы кристаллизацией, минимизирующей воду, также описано в ЕР 766668В, но данное описание ограничено взаимопревращением соответствующих солей. Превращение одной соли, гидрированной или, наоборот, в другую безводную соль не описано и не предложено.

В данном изобретении представлены новые полиморфы фексофенадина, где первая соль фексофенадина в гидрированной форме может быть превращена непосредственно в другую соль фексофенадина в безводной форме. Более конкретно, авторы данного изобретения обнаружили, что ацетат фексофенадина и его гидрированные формы могут быть превращены в новые полиморфы безводного гидрохлорида фексофенадина, которые отличаются от полиморфов гидрохлорида фексофенадина, описанных в известном уровне техники, интервалом температуры плавления, рентгенограммой дифракционных полос и спектром абсорбции инфракрасного излучения. Далее показаны преимущества безводного гидрохлорида фексофенадина в соответствии с данным изобретением по сравнению с известным уровнем техники, например отсутствие характерных примесей (таких как примеси I и II, описанные выше), а также его свободнотекучая природа, что делает безводный гидрохлорид фексофенадина в соответствии с данным изобретением особенно подходящим для применения в композициях.

В данном изобретении также представлен моногидрат свободного основания фексофенадина, который также может быть превращен в новый полиморф безводного гидрохлорида фексофенадина.

Более конкретно, в данном изобретении представлен безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С.

В данном изобретении также представлен безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С, имеющий рентгенограмму дифракционных полос или практически такую же рентгенограмму дифракционных полос, как показана на фиг.1. Более конкретно, безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С в соответствии с данным изобретением может быть охарактеризован рентгенограммой дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 8,9712°, 14,8293°, 16,0514°, 17,0775°, 18,3418°, 19,3099°, 19,7703°, 21,1340°, 21,5207°, 23,0743° и 23,8286°.

Другие характерные данные безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С в соответствии с данным изобретением, полученные при рентгенографии дифракционных лучей, показаны в таблице 1.

Таблица 1
Пик №	2 (град.)	d (А)	I/II
1	6,0640	14,56317	5
2	8,5400	10,34563	4
3	8,9712	9,84931	30
4	9,4917	9,31033	6
5	12,2731	7,20591	8
6	14,2000	6,23213	7
7	14,8293	5,96904	100
8	15,3400	5,77145	9
9	16,0514	5,51723	30
10	16,3600	5,41384	8
11	17,0775	5,18796	31
12	17,4651	5,07369	10
13	18,3418	4,83311	25
14	19,3099	4,59293	22
15	19,7703	4,48700	38
16	21,1340	4,20045	22
17	21,5207	4,12584	15
18	22,1600	4,00823	3
19	22,5560	3,93875	6
20	23,0743	3,85144	22
21	23,8286	3,73120	17
22	25,3114	3,51588	17
23	25,8400	3,44514	8
24	26,0800	3,41398	12
25	26,6000	3,34841	3
26	26,9400	3,30691	4
27	27,2305	3,27229	8
28	27,9737	3,18702	4
29	28,8733	3,08974	14
30	29,6000	3,01551	5
31	29,9400	2,98204	9
32	31,3543	2,85068	9
33	31,6800	2,82211	3
34	34,7180	2,58180	3
35	35,6950	2,51334	3
36	37,5325	2,39441	3

Безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С в соответствии с данным изобретением предпочтительно отличается тем, что имеет температуру плавления в интервале от около 191 до 196°С (ДСК; открытая капсула). Более конкретно, безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С в соответствии с данным изобретением предпочтительно отличается тем, что имеет температуру плавления в интервале от около 192 до 194°С (ДСК; открытая капсула) как показано на фиг.2, что отличается от полиморфов известного уровня техники, описанных выше.

Безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С в соответствии с данным изобретением, предпочтительно, имеет чистоту более чем около 99,5% мас./мас. (область пика).

Безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С в соответствии с данным изобретением также может быть охарактеризован тем, что он имеет такой же спектр абсорбции инфракрасного излучения или практически такой же спектр абсорбции инфракрасного излучения, как показан на фиг.3.

Термин «безводный» в данном описании, по отношению к кристаллическому гидрохлориду фексофенадина формы С, означает содержание в нем воды менее чем около 0,5 мас.%.

В данном изобретении также представлены гидрированные кристаллические ацетаты фексофенадина форм D и Е. Форма D представляет собой кристаллический моногидрат ацетата фексофенадина. Форма Е представляет собой кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина, который может быть легко получен в промышленном масштабе из свободного основания фексофенадина так, как более подробно описано ниже. Дигидрат ацетата фексофенадина, представленный в соответствии с данным изобретением, является кристаллическим, легко подвергается фильтрации и сушке, и получение ацетата предпочтительно позволяет удалить большинство примесей, которые трудно удалить в других случаях.

Кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е в соответствии с данным изобретением может быть охарактеризован тем, что имеет спектр поглощения инфракрасного излучения или практически такой же спектр поглощения инфракрасного излучения, как показан на фиг.4.

В данном изобретении также представлен кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е, имеющий рентгенограмму дифракционных полос или практически такую же рентгенограмму дифракционных полос, как показана на фиг.5. Более конкретно, кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е в соответствии с данным изобретением может быть охарактеризован рентгенограммой дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 8,2266°, 9,3654°, 10,6929°, 11,1600°, 13,0400°, 13,4200°, 15,7473°, 16,4400°, 16,9785°, 17,5334°, 19,9728°, 20,7000°, 21,1236°, 23,0150° и 26,2977°.

Другие характерные данные кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е в соответствии с данным изобретением, полученные при рентгенографии дифракционных лучей, показаны в таблице 2.

Таблица 2
Пик №	2 (град.)	d (А)	I/II
1	6,5665	13,44981	8
2	7,9000	11,18226	6
3	8,2266	10,73904	29
4	8,9200	9,90573	7
5	9,3654	9,43561	21
6	9,8798	8,94546	8
7	10,6929	8,26699	43
8	11,1600	7,92200	13
9	13,0400	6,78379	31
10	13,4200	6,59255	26
11	14,5800	6,07054	7
12	14,9000	5,94088	10
13	15,3800	5,75653	10
14	15,7473	5,62308	22
15	16,4400	5,38768	33
16	16,9785	5,21799	100
17	17,5334	5,05408	30
18	18,5000	4,79213	6
19	18,7200	4,73631	10
20	19,3200	4,59055	24
21	19,9728	4,44196	63
22	20,7000	4,20753	32
23	21,1236	4,20249	66
24	21,8975	4,05569	16
25	22,4623	3,95497	21
26	23,0150	3,86123	25
27	23,5600	3,77313	5
28	23,8600	3,72636	6
29	24,7800	3,59006	10
30	25,1800	3,53393	16
31	25,7600	3,45566	7
32	26,2977	3,38621	29
33	27,1413	3,28284	11
34	27,7071	3,21708	5
35	28,7490	3,10281	6
36	30,1035	2,96621	8
37	30,9400	2,88790	6
38	31,3454	2,85147	14

Кристаллический моногидрат ацетата фексофенадина формы Е также отличается типовой термограммой ДСК, показывающей три эндотерма, как показано на фиг.6. Два эндотерма, первый из которых находится между 74 и 87°С и второй из которых находится между 130 и 143°С, означают потерю молекул воды, и острый эндотерм, имеющий начало при около 216°С, означает эндотерм плавления. Кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е в соответствии с данным изобретением предпочтительно характеризуется температурой плавления в интервале от около 216 до 229°С (ДСК; открытая капсула) и характеристиками ДСК, показанными на фиг.6.

Кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е в соответствии с данным изобретением предпочтительно имеет чистоту более чем около 99,5% мас./мас. (область пика).

Термин «моногидрат» в данном описании, применительно к кристаллическому ацетату фексофенадина формы D, означает содержание в нем влаги в интервале от около 3 до 5 мас.%. Термин «дигидрат» в данном описании, применительно к кристаллическому ацетату фексофенадина формы Е, означает содержание в нем влаги в интервале от около 6 до 8 мас.%.

В данном изобретении также представлен кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F.

Кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F в соответствии с данным изобретением может быть охарактеризован тем, что имеет спектр поглощения инфракрасного излучения или практически такой же спектр поглощения инфракрасного излучения, как показан на фиг.7.

В данном изобретении также представлен кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F, имеющий рентгенограмму дифракционных полос или практически такую же рентгенограмму дифракционных полос, как показана на фиг.8. Более конкретно, кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F в соответствии с данным изобретением может быть охарактеризован рентгенограммой дифракционных полос с характерными пиками (2 ): 3,6184°, 7,2914°, 9,5669°, 11,4946°, 11,9468°, 17,8400°, 18,2536°, 19,4768°, 21,6636°, 23,7517° и 25,6771°.

Другие характерные данные кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F в соответствии с данным изобретением, полученные при рентгенографии дифракционных лучей, показаны в таблице 3.

Таблица 3
Пик №	2 (град.)	D (А)	I/II
1	3,6184	24,39878	53
2	7,2914	12,11420	12
3	9,5669	9,23732	22
4	11,4946	7,69214	26
5	11,9468	7,40198	13
6	13,2800	6,66173	7
7	13,6800	6,46783	16
8	14,0800	6,28497	9
9	16,0591	5,51460	11
10	17,8400	4,96791	76
11	18,2536	4,85626	100
12	19,4768	4,55395	53
13	20,5000	4,32890	21
14	20,8600	4,25500	20
15	21,3800	4,15267	16
16	21,6636	4,09894	34
17	22,5525	3,93935	18
18	23,7517	3,74310	23
19	25,6771	3,46663	22
20	26,5400	3,35584	16
21	26,8600	3,31658	15
22	27,7305	3,21441	10
23	28,5977	3,11888	12
24	30,2654	2,95071	10
25	31,1246	2,87119	14
26	32,3453	2,76556	10
27	35,8600	2,50215	7

Кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F также отличается типовой термограммой ДСК, показывающей два эндотерма, как показано на фиг.9. Широкий эндотерм, который находится между 70 и 102°С означает потерю молекул воды, и острый эндотерм, имеющий начало при около 222°С, означает эндотерм плавления. Существует также два меньших эндотерма (между двумя эндотермами), которые, вероятно, обозначают фазовые переходы при высоких температурах. Кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F в соответствии с данным изобретением предпочтительно характеризуется температурой плавления в интервале от около 222 до 231°С (ДСК; открытая капсула) и характеристиками ДСК, показанными на фиг.9.

Кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F в соответствии с данным изобретением предпочтительно имеет чистоту более чем около 99,5% мас./мас. (область пика).

Фексофенадин находит терапевтическое применение в качестве антагониста рецептора Н₁ и применяется для введения пациенту для изменения симптомов, вызываемых гистаминами. В качестве антигистаминного средства фексофенадин является эффективным при облегчении симптомов, вызываемых возбудителями выброса гистамина, передаваемыми по воздуху и при непосредственном контакте. Такие вещества включают пыльцу, споры, перхоть животных, промышленные химикаты, пыль и пылевые клещи. Симптомы, которые могут быть облегчены фексофенадином, включают бронхиальные спазмы, чихание, ринорею, закупорку носового канала, слезотечение, покраснение, сыпь, крапивницу и зуд. Словосочетание «антигистаминное лечение» в данном описании означает лечение любого из представленных выше симптомов.

Полиморфы фексофенадина C, D, E или F, особенно безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С, в соответствии с данным изобретением, применяются для доставки фексофенадина в желудочно-кишечный тракт, мембраны слизистой, кровь и воспаленные ткани пациента, страдающего воспалением, вызванным гистамином. Фексофенадин форм C, D, E или F, особенно безводный кристаллический гидрохлорид фексофенадина формы С, подходят для включения в фармацевтические композиции для применения при антигистаминном лечении, а также подходят для применения в способах лечения пациентов, страдающих от или подверженных воспалению, вызываемому гистамином.

В данном изобретении также представлены фармацевтически приемлемая композиция для антигистаминного лечения, где композиция содержит терапевтически эффективное количество любого фексофенадина форм C, D, E или F, описанных выше, особенно безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

В данном описании термин «терапевтически эффективное количество» означает количество любого фексофенадина форм C, D, E или F, которое способно оказывать профилактическое, облегчающее или исключающее действие на воспаление, вызванное гистамином.

Под «фармацевтически приемлемой композицией» понимается то, что носитель, разбавитель или наполнитель совместим с любым фексофенадином форм C, D, E или F и не наносит вреда пациенту. Было обнаружено, что фексофенадин форм C, D, E или F в соответствии с данным изобретением подходят для включения в подходящие твердые композиции, обладающие хорошими свойствами выделения.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться любым подходящим путем в любой подходящей форме, например, перорально (предпочтительно) в форме таблеток, капсул, порошков или жидких композиций (например, сиропов) или, например, парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций, или ингалятов, или офтальмологических композиций.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть получены обычными методами, известными в данной области техники. Например, таблетки могут быть получены смешиванием любого фексофенадина форм C, D, E или F в соответствии с данным изобретением с известными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной машине для получения таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей могут включать кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Другие адъюванты или добавки, такие как красители, улучшители запаха, консерванты и подобные, могут применяться при условии, что они совместимы с фексофенадином форм C, D, E или F, описанным выше.

В жидких фармацевтических композициях, представленных в данном изобретении, любой фексофенадин форм C, D, E или F и любые другие твердые наполнители могут быть растворены или суспендированы в жидком носителе, таком как вода, растительное масло, спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин. Жидкие фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут, при необходимости, также содержать эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие вязкость, подсластители, консерванты и буферы.

Точная дозировка фексофенадина форм C, D, E или F, особенно безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С, требуемая для антигистаминного лечения, представленного в данном изобретении, зависит от конкретного воспаления, вызванного гистамином, симптомов и их тяжести. Дозировка, способы введения и частота введения наилучшим образом определяется лечащим терапевтом.

В данном изобретении также представлен фексофенадин форм C, D, E или F для применения при получении лекарственного средства для антигистаминного лечения.

В данном изобретении также представлен способ антигистаминного лечения, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества любого фексофенадина форм C, D, E или F, особенно безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С.

В другом аспекте данного изобретения представлен новый способ получения свободного основания фексофенадина в виде моногидрата гидролизом кетоэфира формулы III до соответствующей кетокислоты формулы II с последующим восстановлением кислоты с подходящим боргидридом натрия в водных или спиртовых условиях с получением натриевой соли фексофенадина, которую превращают в свободное основание корректировкой рН.

В данном изобретении представлен способ получения фексофенадина, где способ включает восстановление соединения формулы (II)

и выделение моногидрата свободного основания фексофенадина в кристаллической форме. Подходящие восстанавливающие агенты могут включать боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития или подобные. Предпочтительно применяется боргидрид натрия, и соединение формулы (II) может быть восстановлено с первоначальным получением натриевой соли фексофенадина, как указано выше, которую превращают в свободное основание корректировкой рН.

Способ в соответствии с данным изобретением также включает получение соединения формулы (II) гидролизом соединения формулы (III)

где R₁ является подходящей карбоксизащитной группой, такой как С₁-С₄ алкил, в частности метил.

Данное изобретение также включает способ получения фексофенадина, где способ включает гидролиз соединения формулы (III)

с получением соединения формулы (II)

с последующим восстановлением соединения формулы (II), выделением моногидрата свободного основания фексофенадина в кристаллической форме и, необязательно, превращением указанного свободного основания фексофенадина в фармацевтически приемлемую соль.

В способе в соответствии с данным изобретением предпочтительно, чтобы соединение формулы (III) получали взаимодействием защищенного производного формулы (IV)

где Hal является хлором, бромом или иодом, в частности хлором, и R₁ является подходящей карбоксизащитной группой, такой как С₁-С₄ алкил, в частности метил, как указано выше, с азациклоналом формулы (V)

Обычно соединение формулы (IV) получают из защищенного производного формулы (VI)

где Hal такой, как определен выше, и R₂ является подходящей гидроксизащитной группой, такой как ацетил или бензил, предпочтительно ацетил, в несколько стадий, включающих снятие защиты, окисление и последующую повторную защиту перед взаимодействием с соединение формулы (V). Обычно последовательность реакций следующая:

Соединение формулы (VI) обычно получают взаимодействием защищенного производного формулы (IX)

где R₂ является подходящей гидроксизащитной группой, такой как ацетил или бензил, предпочтительно ацетил, как описано выше, с соединением галогена формулы (Х)

где Hal такой, как определен выше, и В является галогеном или гидрокси, обычно галогеном, в частности хлором, в общих условиях ацилирования по Фриделю-Крафтсу в присутствии подходящей кислоты Льюиса. Подходящие кислоты Льюиса хорошо известны в данной области техники и включают трихлорид бора, хлорид алюминия, тетрахлорид титана, трифторид бора, тетрахлорид олова, хлорид железа, хлорид кобальта (II) и хлорид цинка, где предпочтительным является хлорид алюминия.

Соединение формулы (IX) подходящим образом получают защитой соответствующего соединения гидрокси формулы (XI)

введением защитной группы R₂ , предпочтительно этерификацией.

Соединение формулы (XI) подходящим образом получают этерификацией соединения формулы (XII) и последующим восстановлением соединения формулы (XIII) согласно следующей последовательности реакций

где R₃ является C₁ -C₄алкилом, в частности метилом.

Подходящим образом соединение формулы (XII) получают метилированием соединения формулы (XIV) и последующим гидролизом соединения формулы (XV) согласно следующей последовательности реакций

Указанные выше стадии реакции обычно дают моногидрат свободного основания фексофенадина, который, предпочтительно, может быть далее превращен в фармацевтически приемлемую соль. Подходящие соли в основном могут включать ацетат и гидрохлорид, как описано выше, и могут быть представлены любой из форм C, D или Е в соответствии с данным изобретением. Предпочтительно, как описано выше, способ также включает обработку свободного основания фексофенадина, обычно моногидрата свободного основания фексофенадина формы F, фармацевтически приемлемой кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли, в частности обработку хлористоводородной кислотой и/или уксусной кислотой с получением любого безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С, кристаллического моногидрата ацетата фексофенадина формы D или кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е в соответствии с данным изобретением.

В предпочтительном варианте способ, такой как описан ранее, также включает взаимодействие моногидрата свободного основания фексофенадина формы F, полученного ранее, с хлористоводородной кислотой с получением безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С.

В альтернативном варианте способ, такой как описан ранее, также включает взаимодействие моногидрата свободного основания фексофенадина формы F, полученного ранее, с уксусной кислотой с получением кристаллического моногидрата ацетата фексофенадина формы D, и дальнейшее его превращение (обычно обработкой моногидрата ацетата фексофенадина формы D в достаточно влажной атмосфере в течение достаточного количества времени) в кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е. Кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е затем может быть подвергнут обработке хлористоводородной кислотой с получением безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С.

В еще одном альтернативном варианте способ, такой как описан ранее, также включает взаимодействие моногидрата свободного основания фексофенадина, полученного ранее, с уксусной кислотой с получением кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е. Кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е затем может быть обработан хлористоводородной кислотой с получением безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С.

Согласно данному изобретению здесь также представлен способ получения кристаллического моногидрата ацетата фексофенадина формы D из кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F. Обычно этот способ включает растворение кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F в первом водном растворе (таком как водный гидроксид натрия), превращение свободной карбоксильной группы фексофенадина в функциональную соль щелочного металла (такую как натриевая соль), гашение полученного водного раствора в другом водном растворе, содержащем избыток уксусной кислоты, что вызывает осаждение кристаллического моногидрата ацетата фексофенадина формы D.

В соответствии с данным изобретением, также представлен способ получения кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е из кристаллического моногидрата ацетата фексофенадина формы D, который включает обработку моногидрата ацетата фексофенадина формы D в достаточной влажной атмосфере в течение достаточного периода времени с получением кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е.

В соответствии с данным изобретением, также представлен способ получения кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е из кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F. Обычно этот способ включает растворение кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F в первом водном растворе (таком как водный гидроксид натрия), превращение свободной карбоксильной группы фексофенадина в функциональную соль щелочного металла (такую как натриевая соль), гашение полученного водного раствора в другом водном растворе, содержащем избыток уксусной кислоты, что вызывает осаждение кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е.

В соответствии с данным изобретением, также представлен способ получения безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С из кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F. Обычно этот способ включает взаимодействие кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F с хлористоводородной кислотой. Предпочтительно, кристаллический моногидрат свободного основания фексофенадина формы F сначала суспендируют в первом органическом растворителе и к нему добавляют хлористоводородную кислоту (обычно в виде сухого газа хлористоводородной кислоты); концентрацию до остатка; добавление остатка во второй органический растворитель и осаждение безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С. Обычно первый органический растворитель может в качестве растворителя содержать кетон, такой как ацетон; альтернативно, первый органический растворитель может содержать ТГФ. Обычно второй органический растворитель может содержать смесь сложного эфира и спирта, такую как изопропанол и этилацетат.

В соответствии с данным изобретением, также представлен способ получения безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С из кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е, где кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е получают из кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F. Кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е может быть получен непосредственно из кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F или через кристаллический моногидрат ацетата фексофенадина формы D, как описано выше. Обычно этот способ включает взаимодействие кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е с хлористоводородной кислотой. Предпочтительно, кристаллический дигидрат ацетата фексофенадина формы Е суспендируют в первом органическом растворителе и к нему добавляют хлористоводородную кислоту (обычно в виде сухого газа хлористоводородной кислоты); концентрацию до остатка; добавление остатка во второй органический растворитель и осаждение безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С. Обычно первый органический растворитель может в качестве растворителя содержать кетон, такой как ацетон; альтернативно, первый органический растворитель может содержать ТГФ. Обычно второй органический растворитель может содержать смесь сложного эфира и спирта, такую как изопропанол и этилацетат.

В каждом из представленных выше способов получения безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С, его получают либо из кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F, либо из кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е, без получения гидрированного гидрохлорида фексофенадина.

В данном изобретении также представлено применение кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F, такого как описан выше, для получения безводного гидрохлорида фексофенадина (любая форма). В данном изобретении также представлено применение кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е, такого как описан выше, для получения безводного гидрохлорида фексофенадина (любая форма).

В данном изобретении также представлены любые из безводного кристаллического гидрохлорида фексофенадина формы С, кристаллического моногидрата ацетата фексофенадина формы D, кристаллического дигидрата ацетата фексофенадина формы Е и кристаллического моногидрата свободного основания фексофенадина формы F, полученные способом, описанным выше.

Данное изобретение далее проиллюстрировано рисунками, промежуточными соединениями и примерами, которые не ограничивают объем данного изобретения. В подразделе экспериментальной части, озаглавленном «Промежуточные соединения», если реагенты указаны как «описанные выше», это означает, что они применяются в количествах, указанных в представленных выше списках реагентов.

На фиг.1 представлена PXRD диаграмма безводного гидрохлорида фексофенадина.

На фиг.2 представлена ДСК диаграмма безводного гидрохлорида фексофенадина.

На фиг.3 представлен ИК спектр безводного гидрохлорида фексофенадина.

На фиг.4 представлен ИК спектр дигидрата ацетата фексофенадина.

На фиг.5 представлена PXRD диаграмма дигидрата ацетата фексофенадина.

На фиг.6 представлена ДСК диаграмма дигидрата ацетата фексофенадина.

На фиг.7 представлен ИК спектр моногидрата основания фексофенадина.

На фиг.8 представлена PXRD диаграмма моногидрата основания фексофенадина.

На фиг.9 представлена ДСК диаграмма моногидрата основания фексофенадина.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Промежуточное соединение 1

Получение 2,2-диметил-2-фенилуксусной кислоты

Цианид бензила (0,5 кг), гидроксид калия (1,4 кг) и ДМСО (2,5 л) сначала загружают в реактор и к полученной смеси медленно добавляют диметилсульфат (1,20 кг) в течение одного часа. Смесь перемешивают в течение 3-4 часов при комнатной температуре. Массу медленно гасят в воде при перемешивании. рН доводят до 1-2 добавлением концентрированной HCl. Раствор фильтруют, твердые вещества промывают водой и полученный материал сушат в вакууме в печи. Полученный продукт суспендируют в воде (3,0 л), добавляют гидроксид натрия (0,5 кг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и подкисляют HCl до рН 2-3. Полученный осажденный продукт фильтруют, промывают водой и сушат с получением указанного в заголовке соединения.

Промежуточное соединение 2

Получение метил-2,2-диметил-2-фенилацетата

Метанол (2,5 л), 2,2-диметил-2-фенилуксусную кислоту (промежуточное соединение 1) (0,5 кг) и концентрированную серную кислоту (50 мл) загружают в реактор при комнатной температуре. Температуру повышают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в течение 12 часов. рН доводят до 7-8 добавлением водного аммиака и полностью концентрируют метанол. Реакционную массу гасят в воде (1 л) и экстрагируют MDC (750 мл). Слой MDC сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 500 г указанного в заголовке соединения в виде масла, имеющего чистоту 98%.

Промежуточное соединение 3

Получение 2-метил-2-фенилпропанола

Метил-2,2-диметил-2-фенилацетат (промежуточное соединение 2) (0,5 кг) и ТГФ (2,5 л) загружают в реактор и порциями добавляют боргидрид натрия (100 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции рН доводят до 3-4 добавлением HCl, неорганические вещества фильтруют и фильтрат концентрируют и отгоняют с толуолом (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, весящего 400 г.

Промежуточное соединение 4

Получение метил 2-метил-2-фенилпропаноата

2-метил-2-фенилпропанол (промежуточное соединение 3) (0,5 кг) и пиридин (268 мл) загружают в реактор и охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют уксусный ангидрид (680 г) через капельницу при температуре 10-20°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 10-20°С. Добавляют этилацетат (1,5 л) и медленно добавляют охлажденную воду (2 л) через капельницу при температуре 10-20°С. Смесь перемешивают в течение 1/2 ч. Слой этилацетата отделяют и добавляют 10% охлажденную разбавленную HCl. Затем слой этилацетата промывают бикарбонатом натрия до получения рН 7. Слой этилацетата сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное масло дистиллируют в вакууме (15 мм рт. ст.) при температуре 80-100°С.

Промежуточное соединение 5

Получение метил-2-[4-(4-хлорбутирил)фенил]-2-метилпропаноата

MDC (600 мл) и хлорид алюминия (347 г) загружают в реактор и охлаждают до -10°С. Метил-2-метил-2-фенилпропаноат (промежуточное соединение 4) (500 г) растворяют в MDC (650 мл) и медленно добавляют через капельницу при температуре от -10 до 0°С с получением смеси А. MDC (600 мл) и хлорид алюминия (520 г) загружают в другой реактор и охлаждают до температуры -10°С. 4-хлорбутирилхлорид (550 г) растворяют в MDC (650 мл) и медленно добавляют через капельницу при температуре от -10 до 0°С с получением смеси В. Обе смеси А и В перемешивают в течение 45 минут при температуре от -10 до 0°С раздельно. Смесь А добавляют в смесь В медленно при температуре от -10 до 0°С и реакцию отслеживают ГХ до завершения (24 часа). Массу медленно гасят в концентрированной HCl (1 л) при температуре 10-20°С и перемешивают в течение 30 минут. Слой MDC отделяют и водный слой экстрагируют MDC (500 мл). Объединенные слои MDC сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 880 г указанного в заголовке соединения в виде масла.

Промежуточное соединение 6

Получение 2-[4-(4-хлорбутирил)фенил]-2-метилпропанола

Метил-2-[4-(4-хлорбутирил)фенил]-2-метилпропаноат (промежуточное соединение 5) (0,5 кг) и метанол (750 мл) загружают в реактор и охлаждают до температуры 10-20°С. Добавляют концентрированную HCl (250 мл) при температуре 10-20°С и перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакцию отслеживают с помощью ТСХ до завершения. рН реакционной массы доводят до 7-8 добавлением водного аммиака при температуре 20-30°С и метанол концентрируют. Реакционную смесь гасят в воде (1 л) и экстрагируют MDC (500 мл). Слой MDC сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 400 г указанного в заголовке соединения в виде масла.

Промежуточное соединение 7

Получение 2-[4-(4-хлорбутирил)фенил]-2-метилпропановой кислоты

Уксусную кислоту (1,0 л) и ацетон (1,0 л) загружают в реактор. В реактор загружают перманганат калия (464 г) и массу охлаждают до температуры 0°С. 2-[4-(4-хлорбутирил)фенил]-2-метилпропанол (промежуточное соединение 6) (0,5 кг) растворяют в ацетоне (500 мл) и медленно добавляют при температуре 0-10°С. Реакционную массу перемешивают при температуре 10-20°С в течение 15 часов. К реакционной массе добавляют MDC (1 л). Метабисульфит натрия (250 г) растворяют в воде (1,5 л) и добавляют к реакционной массе при температуре 10-20°С. Цвет реакционной массы изменяется от коричневого до бесцветного. Слой MDC отделяют и водный слой экстрагируют MDC (250 мл). Слой MDC отделяют. Слои MDC объединяют и сушат над сульфатом натрия. Слой MDC концентрируют с получением 575 г неочищенного масла. Карбонат калия (232 г) растворяют в воде (1 л) и добавляют к маслу. рН составляет 9-10. Этилацетат охлаждают до температуры 10°С и проводят 6 экстракций (каждая по 300 мл) водного слоя охлажденным этилацетатом. К водному раствору добавляют MDC (750 мл). рН водного слоя доводят до 5 добавлением разбавленной HCl в две фазы. Слой MDC отделяют и MDC (250 мл) снова применяют для экстрагирования водного слоя. Слой MDC оделяют. Слои MDC объединяют и сушат над сульфатом натрия. MDC концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, весящего 265 г.

Промежуточное соединение 8

Получение метил 2-[4-(4-хлорбутирил)фенил)]-2-метилпропионата

Ацетон (3,5 л), 2-[4-(4-хлорбутурил)фенил]-2-метилпропановую кислоту (промежуточное соединение 7) (0,5 кг) и безводный карбонат калия (232 г) загружают в реактор и охлаждают до температуры 10°С. Медленно добавляют диметилсульфат (234 г) при температуре 10-20°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь нагревают до температуры 35-40°С в течение 2 часов до завершения реакции. Реакционную массу фильтруют и ацетон концентрируют. Добавляют MDC (600 мл), слой MDC отделяют и промывают водой. Слой MDC сушат над сульфатом натрия и MDC концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла, весящего 460 г.

Промежуточное соединение 9

Получение 4-[4-(4-гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-оксибутил]- , -диметилбензолуксусного метилового эфира

Метил-2-[4-(4-хлор-1-оксобутил)фенил]-2-метилпропионат (промежуточное соединение 8) (0,5 кг), безводный карбонат калия (349 г), иодид калия (9,7 г), азациклонал (328 г), MIBK (2,0 л) и ДМФ (0,5 л) загружают в реактор. Устанавливают устройство Дина-Старка для удаления воды (около 10 мл воды отделяют). Реакционную массу нагревают в течение 18 часов при температуре 120°С. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и неорганические вещества фильтруют. Слой MIBK промывают водой. MIBK концентрируют с получением 800 г масла. Загружают 2 объема спирта и перемешивают при температуре 40°С в течение 2 часов, с последующим охлаждением до 5°С. Твердые вещества фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение моногидрата свободного основания фексофенадина

4-[4-(4-гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-оксобутил]- , -диметилбензолуксусный метиловый эфир (20 г) (промежуточное соединение 9) суспендируют в изопропаноле (75 мл) и добавляют 25% раствор гидроксида натрия (4 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. рН реакционной смеси доводят до 5,5-6 добавлением разбавленной уксусной кислоты. Осажденный продукт фильтруют и сушат с получением 4-[4-(4-гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-оксобутил]- , -диметилбензолуксусной кислоты.

Полученный выше продукт суспендируют в метаноле и медленно добавляют боргидрид натрия (0,75 г) в течение 2 часов. Смесь перемешивают при температуре 30°С в течение 10 часов. рН смеси доводят до 5,5-6 разбавленной уксусной кислотой. Осажденный продукт фильтруют и сушат с получением моногидрата основания фексофенадина.

Пример 2

Получение моногидрата ацетата фексофенадина

Основание фексофенадина суспендируют в 5% водном растворе гидроксида натрия (250 мл). Смесь перемешивают с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор затем гасят при комнатной температуре в смеси уксусной кислоты (35 г) в воде (250 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, твердые вещества фильтруют и промывают водой с получением нейтрального рН. Твердые вещества сушат в вакууме при температуре 60-70°С до тех пор, пока содержание влаги не станет от 3,5 до 4,2%.

Пример 3

Получение дигидрата ацетата фексофенадина

Основание фексофенадина суспендируют в 5% водном растворе гидроксида натрия (250 мл). Смесь перемешивают с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор затем гасят при комнатной температуре в смеси уксусной кислоты (35 г) в воде (250 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, твердые вещества фильтруют и промывают водой с получением нейтрального рН. Твердые вещества сушат в вакууме при температуре 60-70°С до тех пор, пока содержание влаги не станет от 6,5 до 7,7%.

Пример 4

Получение дигидрата ацетата фексофенадина

Моногидрат ацетата фексофенадина помещают в атмосферу с относительной влажностью 60% на 4 часа при температуре 30°С с получением дигидрата ацетата фексофенадина с содержанием влаги 6,9-7,5%.

Пример 5

Получение безводного гидрохлорида фексофенадина

(i) Получение из ацетата фексофенадина

Ацетата фексофенадина (25 г) суспендируют в ацетоне (100 мл). Сухой газ хлористоводородной кислоты барботируют в суспензию, сохраняя температуру в интервале от 25°С до 30°С. рН смеси доводят до 1-2 с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор ацетона концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают ацетоном с последующей очисткой толуолом для удаления остатков хлороводорода.

К остатку добавляют 250 мл смеси изопропанола и этилацетата (1:9) и перемешивают при температуре 25°С в течение 3-4 часов до завершения осаждения. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С, твердые вещества отфильтровывают. Продукт сушат в вакууме при температуре 60-70°С до тех пор, пока содержание влаги не станет менее 0,5%.

(ii) Получение из основания фексофенадина

Основание фексофенадина (25 г) суспендируют в ацетоне (100 мл). Сухой газ хлористоводородной кислоты барботируют в суспензию, сохраняя температуру в интервале от 25 до 30°С. рН смеси доводят до 1-2 с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор ацетона концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают ацетоном с последующей очисткой толуолом для удаления остатков хлороводорода.

К остатку добавляют 250 мл смеси изопропанола и этилацетата (1:9) и перемешивают при температуре 25°С в течение 3-4 часов до завершения осаждения. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С, твердые вещества отфильтровывают. Продукт сушат в вакууме при температуре 60-70°С до тех пор, пока содержание влаги не станет менее 0,5%.

(iii) Получение из ацетата фексофенадина

Ацетат фексофенадина (25 г) суспендируют в тетрагидрофуране (75 мл). Сухой газ хлористоводородной кислоты барботируют в суспензию, сохраняя температуру в интервале от 25 до 30°С. рН смеси доводят до 1-2 с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор ТГФ концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают ТГФ с последующей очисткой толуолом для удаления остатков хлороводорода.

К остатку добавляют 250 мл смеси изопропанола и этилацетата (1:9) и перемешивают при температуре 25°С в течение 3-4 часов до завершения осаждения. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С, твердые вещества отфильтровывают. Продукт сушат в вакууме при температуре 60-70°С до тех пор, пока содержание влаги не станет менее 0,5%.

(iv) Получение из основания фексофенадина

Основание фексофенадина (25 г) суспендируют в тетрагидрофуране (70 мл). Сухой газ хлористоводородной кислоты барботируют в суспензию, сохраняя температуру в интервале от 25 до 30°С. рН смеси доводят до 1-2 с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор ТГФ концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают ТГФ с последующей очисткой толуолом для удаления остатков хлороводорода.

К остатку добавляют 250 мл смеси изопропанола и этилацетата (1:9) и перемешивают при температуре 25°С в течение 3-4 часов до завершения осаждения. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5°С, твердые вещества отфильтровывают. Продукт сушат в вакууме при температуре 60-70°С до тех пор, пока содержание влаги не станет менее 0,5%.