лекарственная композиция, содержащая флупиртин, с контролируемым высвобождением биологически активного вещества

Формула изобретения

1. Твердая лекарственная композиция, включающая флупиртин или его физиологически приемлемые соли в качестве биологически активного вещества, причем по меньшей мере одна часть флупиртина или его физиологически приемлемых солей существует в качестве препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента, отличающаяся тем, что

а. препаративная готовая форма биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента содержит прессованные формы биологически активного вещества, которые предпочтительно равномерно покрыты пролонгирующим компонентом и, в случае необходимости, включают общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества, так что обеспечивается равномерное высвобождение флупиртина из прессованных форм; и

b. прессованные формы биологически активного вещества характеризуются размером частиц 160-800 мкм, предпочтительно 250-500 мкм, насыпным объемом менее 5 мл/г и предпочтительно являются сферическими или близкими к сферическим, а пролонгирующий компонент обеспечивает диффузионно-контролируемое высвобождение указанного биологически активного вещества.

2. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что прессованные формы биологически активного вещества характеризуются насыпным объемом менее 5 мл/г, предпочтительно менее 3 мл/г, более предпочтительно, менее 2,5 мл/г, наиболее предпочтительно 0,8 и 2,5 мл/г и/или тем, что пролонгирующий компонент обеспечивает диффузионно-контролируемое высвобождение биологически активного вещества.

3. Лекарственная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что пролонгирующий компонент содержит пролонгирующую полимерную пленку и, в случае необходимости, общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества, предпочтительно смазки и пигменты, причем пролонгирующая полимерная пленка предпочтительно включает, по меньшей мере один полимер или сополимер из акриловой кислоты, производных акриловой кислоты, метакриловой кислоты и/или производных метакриловой кислоты, или их смеси.

4. Лекарственная композиция по п.3, отличающаяся тем, что в препаративной готовой форме биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента отношение весовой части пролонгирующей полимерной пленки к флупиртину или его физиологически приемлемым солям составляет от 0,001 до 20, предпочтительно, от 0,01 до 10, наиболее предпочтительно, от 0,05 до 0,1.

5. Лекарственная композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что in vitro в течение 240 мин высвобождается 35-75%, предпочтительно, в течение 15 мин 15-35%, более предпочтительно, в течение 240 мин 55-75%, и в течение 600 мин 75% флупиртина или его физиологически приемлемых солей.

6. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что часть флупиртина или его физиологически приемлемых солей существует в качестве препаративной готовой формы биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента.

7. Лекарственная композиция по п.6, отличающаяся тем, что отношение флупиртина в виде препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента к флупиртину в виде препаративной готовой формы биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента составляет от 1 к 2 до 9 к 1, предпочтительно, 3 к 1.

8. Лекарственная композиция по п.1 или 6, отличающаяся тем, что она существует в форме таблеток, таблеток, покрытых пленкой, твердожелатиновых капсул, мягкожелатиновых капсул, гранул, гранулятов, драже или микрокапсул.

9. Лекарственная композиция по п.1 или 6, отличающаяся тем, что далее она дополнительно содержит по меньшей мере один компонент наружной фазы.

10. Лекарственная композиция по п.9, отличающаяся тем, что компонент наружной фазы включает Na-кросскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния, стеарат магния, порошковую целлюлозу, дигидрат гидрофосфата кальция, лактозу, маннит и/или крахмал или их смеси.

11. Прессованная форма биологически активного вещества, содержащая флупиртин, отличающаяся тем, что она характеризуется размером частиц от 160 до 800 мкм, предпочтительно 250-500 мкм, насыпным объемом менее 5 мл/г и предпочтительно имеет сферическую или близкую к сферической форму.

12. Прессованная форма биологически активного вещества по п.11, отличающаяся тем, что она покрыта пролонгирующим компонентом, который предпочтительно содержит пролонгирующую полимерную пленку и, в случае необходимости, общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества.

13. Прессованная форма биологически активного вещества по п.11 или 12, отличающаяся тем, что она характеризуется насыпным объемом менее 5 мл/г, предпочтительно, менее 3 мл/г, более предпочтительно, менее 2,5 мл/г, наиболее предпочтительно, 0,8 и 2,5 мл/г.

14. Способ получения лекарственной композиции по одному из пп.1-10 или прессованных форм биологически активного вещества по одному из пп.11-13, отличающийся тем, что

а. флупиртин или его физиологически приемлемые соли, в случае необходимости с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами, прессуют до прессованных форм биологически активного вещества;

b. прессованные формы биологически активного вещества с размером частиц 160-800 мкм отделяют; и

с. отделенные прессованные формы биологически активного вещества покрывают пролонгирующим компонентом.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что при использовании пролонгирующего компонента с высокой склонностью к слипанию дополнительно происходит покрытие со смазкой, чтобы избежать дефектов в покрытии.

16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что прессованные формы биологически активного вещества, в случае необходимости с добавкой компонентов наружной фазы, далее перерабатывают фармацевтически общепринятым способом до лекарственных препаративных готовых форм, предпочтительно до таблеток, таблеток, покрытых пленкой, твердо-желатиновых капсул, мягко-желатиновых капсул, гранул, гранулятов, драже или микрокапсул, или суппозиториев.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается твердых лекарственных композиций, содержащих флупиртин или его физиологически приемлемые соли в качестве биологически активных веществ, причем по меньшей мере одна часть флупиртина или его физиологически приемлемых солей существует в виде препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента, а также прессованной формы биологически активного вещества, содержащего флупиртин, и способа его получения.

Флупиртин является анальгетиком в основном центрального действия, который дополнительно сокращает повышенные мышечные напряжения. Важная терапевтическая область действия флупиртина заключается в лечении хронических болей, например, болей скелетных мышц, послеоперационных болей, посттравматических болей или болей, вызванных опухолями. С помощью специального механизма действия на нейронный K⁺-канал (Selective Neuronal Potassium Channel Opener [SNEPCO]) (Selektive Neuronal Potassium Channel Opener) флупиртин сокращает повышенную возбудимость и косвенно действует как антагонист NMDA. Вследствие этого сокращается увеличение внутриклеточной концентрации Ca ⁺⁺.

Флупиртин - обычно в форме его физиологически приемлемой соли флупиртинмалеата - вводят перорально, ректально или парентерально. Общепринятые препаративные готовые формы для введения флупиртина приводят к быстрому высвобождению биологически активного вещества, так что его действие как анальгетика наступает быстро. В то же время наблюдают быстрое прохождение действия. Таким образом, лечение сильных хронических болей с помощью флупиртина требует введения лекарственного средства через относительно короткие промежутки, чтобы обеспечить достаточную концентрацию биологически активного вещества в плазме крови пациента. Поэтому при пероральном введении, как правило, принимают трижды в день 100-200 мг флупиртинмалеата, при ректальном введении - от трех до четырех раз в день 150 мг. Типичными побочными действиями флупиртина являются чувство утомления, головокружение, жалобы на желудочно-кишечный тракт и запор.

Однако необходимость частого приема биологически активного вещества легко приводит к ошибкам при приеме, а также к нежелательным колебаниям концентрации в плазме крови, что неприятно для пациента и снижает терапевтическую пользу, в особенности при лечении хронических болевых состояний. Поэтому желательна фармацевтическая форма введения с замедленным высвобождением (препаративная готовая форма пролонгированного действия) биологически активного вещества флупиртин, которая должна вводиться лишь один-два раза в день.

Из патента EP 0615754 B1 известна твердая лекарственная композиция, содержащая биологически активное вещество флупиртин или его физиологически приемлемые соли и пролонгирующий компонент, из которой биологически активное вещество флупиртин контролируемо высвобождается. Высвобождение активного компонента контролируется матрицей или pH.

В качестве пролонгирующего компонента в патенте EP 0615754 B1 используют полиакриловую кислоту (Carbopol®934). При этом речь идет о гидрофильном материале, образующем матрицу. Контроль высвобождения активного компонента происходит посредством набухания материала, образующего матрицу. Таким образом, высвобождение биологически активного вещества контролируется матрицей, т.е. высвобождение происходит через всю таблетку (в форме единичной дозы) (single unit dosage form) вследствие разложения матрицы, происходящего со временем. У формы разовой дозы деление таблетки вследствие изменения соотношения поверхности к объему и изменяющейся скорости диффузии приводит к изменяющейся кинетике высвобождения.

Далее, в патенте EP 0615754 B1 в качестве пролонгирующего компонента используют смесь из шеллака и Eudragit® L. Шеллак/ Eudragit®L100 служит в галеновой композиции в качестве компонента, устойчивого к желудочному соку. Контролируемое высвобождение биологически активного вещества при этом происходит вследствие повышения pH в кишечнике. Однако используемый флупиртинмалеат растворим в соляной кислоте (желудочном соке), и тем самым получение модифицированной галеновой композиции, устойчивой к желудочному соку, непродуктивно для резорбции биологически активного вещества.

Несмотря на использование компонента, устойчивого к желудочному соку, кроме того, в течение первого часа уже происходит высвобождение 43 процентов содержащегося биологически активного вещества в 0,1 Н HCl. Это показывает, что шеллак/Eudragit® L100 в этой лекарственной композиции оказывает малое замедляющее действие и служит, вероятно, только связующим.

В заявке WO 97/14415 A1 предложена фармацевтическая композиция, включающая антагонист рецепторов NMDA, причем биологически активное вещество существует как в форме мгновенно высвобождающегося вещества, так и в форме замедленного высвобождения. При этом получают препаративные готовые формы, в которых содержащий биологически активное вещество гранулят для мгновенного высвобождения смешивают с гранулами для замедленного высвобождения, содержащими активное вещество, покрытое замедляющим компонентом, и засыпают в капсулы. Флупиртин, однако, не является непосредственным антагонистом рецепторов NMDA и характеризуется очень специфическими физическими свойствами, которые не сопоставимы с универсальностью антагонистов рецепторов NMDA.

Поэтому по-прежнему существует потребность в улучшенных твердых лекарственных композициях флупиртина, которые обеспечивают равномерное и продолжительное высвобождение биологически активного вещества в течение длительного времени и поэтому могут приниматься до двух раз в день.

Поэтому задача изобретения состоит в том, чтобы разработать лекарственную композицию для перорального или ректального применения с контролируемым высвобождением биологически активного вещества, которая в качестве активного компонента содержит флупиртин или его физиологически приемлемые соли, а также способ ее получения, причем лекарственная композиция характеризуется долго длящимся эффектом, так что она должна приниматься только один-два раза в день. Кроме того, должна быть улучшена безопасность лекарства (лучшая биологическая возможность использования активного вещества (Bioverfügbarkeit), более редкое проявление побочных действий) и избегнут риск «демпинга дозы» («dose dumping»).

Задача изобретения решается с помощью твердой лекарственной композиции, как указано вначале, причем

a) препаративная готовая форма биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента содержит прессованные формы биологически активного вещества, которые предпочтительно равномерно покрыты пролонгирующим компонентом и, в случае необходимости, включают общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества, так что обеспечивается равномерное высвобождение флупиртина из прессованных форм, и

b) прессованные формы биологически активного вещества характеризуются размером частиц 160-800 мкм, предпочтительно 250-500 мкм, и предпочтительно являются сферическими или близкими к сферическим. При этом размер частиц измеряют согласно п.2.9.12. ситового анализа по Ph. Eur. 5.

Прессованные формы, включающие флупиртин, покрытые пролонгирующим компонентом, в уровне технике не описаны и не упомянуты. Вышепоставленная задача решается посредством получения таких прессованных форм, как поясняется ниже.

Лекарственная композиция согласно изобретению с контролируемым высвобождением активного компонента в качестве биологически активного вещества содержит флупиртин или физиологически приемлемые соли флупиртина. Физиологически приемлемые соли биологически активного вещества флупиртин в контексте изобретения являются такими солями активного компонента, которые приемлемы для фармацевтического использования для приема млекопитающими и/или людьми. Такие физиологически приемлемые соли могут быть образованы, например, с неорганическими или органическими кислотами. Пригодными солями являются, например, флупиртингидрохлорид, флупиртинмалеат и флупиртин-D-глюконат.

Количественные данные в этой заявке для данных «флупиртина» всегда относятся к основной форме и при существовании соли соответственно пересчитываются на повышенный молекулярный вес.

В лекарственной композиции согласно изобретению по меньшей мере одна часть флупиртина или его физиологически приемлемой соли существует в виде препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента. Таким образом, объектом изобретения также является лекарственная композиция, в которой весь флупиртин или его физиологически приемлемая соль в лекарственной композиции согласно изобретению существуют в качестве препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента.

Кроме того, лекарственная композиция помимо флупиртина может включать другие биологически активные вещества, однако предпочтительно она сдержит только флупиртин. Разумеется, флупиртин предусмотрен в фармацевтически эффективном количестве.

Понятие «замедленное высвобождение активного компонента» в рамках изобретения обозначает высвобождение не более 75% активного компонента in vitro в течение по меньшей мере 4 ч. При этом эту скорость высвобождения биологически активного вещества из лекарственной композиции in vitro измеряют при использовании Ph. Eur. Paddle Method при 100 об/мин в буфере (согласно Ph. Eur.) при значении pH 6,8 при 37°С и УФ-спектрофотометрическом определении.

Часть флупиртина или его физиологически приемлемой соли, существующую в качестве препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента, в случае необходимости при добавке фармацевтически общепринятых вспомогательных веществ прессуют с образованием прессованных форм биологически активного вещества.

При прессовании биологически активное вещество (флупиртин или его физиологически приемлемые соли), в случае необходимости при добавлении общепринятых фармацевтических вспомогательных веществ, уплотняют в пригодном устройстве, например в валковом прессе, валковом уплотнителе, роликовом уплотнителе или в роликовом прессе в зазоре между двумя вращающимися в противоположные стороны гладкими или профилированными валками. Из полученной при этом полосы материала, так называемой выбоины (Schülpe), в измельчающем цикле и затем в цикле просеивания получают прессованную форму биологически активного вещества с определенным размером частиц от 160 до 800 мкм, предпочтительно от 250 до 500 мкм.

Для прессования предпочтительно используют гидравлические силы 3000 кН/м² - 9000 кН/м ². Предпочтительно используют число оборотов валков от 1 об/мин до 10 об/мин. Число оборотов шнеков может варьировать от 10 об/мин до 70 об/мин.

Флупиртин характеризуется игольчатой кристаллической структурой. Вследствие этой кристаллической структуры флупиртин также не может оптимально и регулярно быть покрыт пролонгирующим компонентом. Прежде всего, края и кончики иголок только с трудом и нерегулярно могут покрываться пленкой. Теперь путем прессования неожиданным образом удалось так оптимизировать физические свойства флупиртина, что стало возможным воспроизводимое и равномерное покрытие.

Предпочтительно сила прессования, действующая при процессе прессования валками, оказывает пренебрежительно малое влияние или, в общем, не оказывает никакого влияния на профиль высвобождения замедленно высвобождающейся лекарственной композиции. Прессование используют для улучшения физических параметров твердых веществ, например размер частиц, насыпной объем, но не для целей контролируемого высвобождения биологически активного вещества.

Непрессованное биологически активное вещество флупиртин или его физиологически приемлемые соли очень объемны и обладают высоким насыпным или утрамбованным объемом. Так, например, флупиртинмалеат имеет насыпной объем от 7,5 до 10,5 мл/г и утрамбованный объем между 4 и 5,5 мл/г. Размер частиц непрессованного биологически активного вещества лежит между 5 и 100 мкм с очень широким распределением частиц по размерам. При этом размер частиц измеряют согласно 2.9.12. ситового анализа или альтернативно с помощью микроскопа согласно 2.9.13 по Ph. Eur. 5. Однако воспроизводимое покрытие непрессованных частиц биологически активного вещества пролонгирующим компонентом при подобном широком распределении частиц по размерам невозможно. Удельная поверхность непрессованного биологически активного вещества имеет значение 110-180 м²/л.

Кроме того, непрессованное биологически активное вещество флупиртин или его физиологически приемлемые соли обладают плохой текучестью и характеризуются сильной склонностью к мостичным связям. Поэтому биологически активное вещество не может точно дозироваться. Вследствие своей структуры и хрупкости биологически активное вещество, кроме того, является плохо деформируемым. Являющиеся результатом этого технические трудности препятствуют воспроизводимой дальнейшей переработке биологически активного вещества до фармацевтических форм применения, например, в частности, для таблетирования.

Напротив, прессованное биологически активное вещество является гомогенным и характеризуется лучшей текучестью и сниженным насыпным объемом. Аналогично посредством прессования биологически активного вещества флупиртин или его физиологически приемлемых солей точно определяют как распределение частиц по размерам, так и поверхности флупиртина, которые предоставляют в распоряжение для покрытия пролонгирующим компонентом (удельная поверхность 10-25 м²/л). Это делает возможным равномерное покрытие биологически активного вещества пролонгирующим компонентом и, в случае необходимости, вспомогательными веществами и, таким образом, определенное поведение при высвобождении. Это позволяет точную и воспроизводимую дозировку биологически активного вещества.

Итак, путем прессования биологически активного вещества, в случае необходимости при добавлении фармацевтически общепринятых вспомогательных веществ, получают определенную фракцию частиц с узким распределением частиц по размерам, которая характеризуется однородной поверхностью. Далее, вследствие снижения насыпного объема и улучшения текучести возможно покрытие прессованных форм биологически активного вещества пролонгирующим компонентом при воспроизводимых условиях.

Поэтому прессованные формы активного вещества флупиртина вследствие гомогенных размеров и формы флупиртина делают возможным воспроизводимое и однородное покрытие флупиртина пролонгирующим компонентом и точную дозировку поразительно равномерного высвобождения активного компонента из отдельных прессованных форм. Это означает, что достигается определенный, через длительный период, например от 12 до 24 часов после приема лекарственной композиции, постоянный уровень действия посредством замедленного выхода биологически активного вещества из лекарственной формы в организм. Это не приводит ни к колебаниям дозировки, ни к «демпингу дозы», и, таким образом, по сравнению с коммерчески доступными лекарственными формами флупиртина, достигается сокращение побочных эффектов.

Так как происходит высвобождение из отдельных прессованных форм, лекарственная композиция согласно изобретению относится к группе «множественные лекарственные формы» «Multiple Unit Dosage Forms», а не к «единичные лекарственные формы» «Single Unit Dosage Forms». Так как отдельные прессованные формы покрыты пролонгирующим компонентом по сравнению с покрытием всей таблетки согласно уровню техники, теперь согласно изобретению становится возможным предусматривать флупиртин в делимых лекарственных композициях. Например, может быть получена таблетка, содержащая флупиртин, которая по желанию может быть разделена без разрушения пролонгирующего слоя и без существенного влияния на профиль высвобождения. Тем самым также предотвращают «демпинг дозы».

Прессование флупиртина или его физиологически приемлемых солей может происходить в присутствии или в отсутствие добавок общепринятых вспомогательных веществ. Вещества, используемые в качестве добавок при прессовании флупиртина или его физиологически приемлемых солей, предпочтительно характеризуются определенными физико-химическими свойствами, например высокая пластичность, приемлемая текучесть и хорошая прессуемость. Далее, они не должны реагировать с другими веществами и не должны быть токсичными. В качестве вспомогательного вещества при прессовании может быть использована, например, микрокристаллическая целлюлоза.

С помощью установления вышеназванных параметров процесса при прессовании без добавления вспомогательных веществ также могут быть получены сферические или близкие к сферическим прессованные формы биологически активного вещества с узким распределением частиц по размерам и определенной поверхностью, которые обеспечивают воспроизводимое покрытие пролонгирующего компонента. Таким образом, при прессовании без добавления вспомогательных веществ также возможно равномерное и контролируемое высвобождение флупиртина или его физиологически приемлемых солей, причем также можно избежать так называемого «демпинга дозы».

Лекарственная композиция согласно изобретению вследствие замедленного высвобождения активного компонента должна приниматься пациентом лишь один-два раза в день. Таким образом, лекарственная композиция согласно изобретению делает возможным обезболивающее лечение, при котором флупиртин или его физиологически приемлемые соли должны приниматься только один раз в день, например, с интервалом в 24 часа или два раза в день предпочтительно с интервалом в 12 часов, чтобы обеспечивать достаточную концентрацию биологически активного вещества в плазме. Соответствующая продолжительность действия и обеспечение достаточного уровня активного агента в плазме подтверждается путем экспериментальных исследований.

Благодаря этому может значительно улучшаться участие пациентов в лечении, так как именно пациенты с сильными болями, например пациенты с хроническими болями в спине или позвоночнике или пациенты с болями, обусловленными опухолями, ощущают как предпочтительный более редкий прием лекарственного средства, а также более продолжительный период действия, в особенности при ночных болях.

Далее, композиция согласно изобретению лучше переносится, чем традиционная быстро высвобождающаяся препаративная готовая форма флупиртина с равной концентрацией биологически активного вещества. Типичные побочные действия флупиртина - как утомляемость и ощущение головокружения - наблюдаются при использовании лекарственной композиции согласно изобретению значительно реже и с меньшей интенсивностью.

Кроме того, у «множественной лекарственной формы» происходит высвобождение биологически активного вещества в значительной степени независимо от вида и количества пищи, принимаемой пациентом, и даже после приема пищи достигается очень равномерное высвобождение биологически активного вещества. Лекарственная композиция согласно изобретению предусматривает любое введение, пригодное для флупиртина, в особенности оральное или ректальное введение.

Чрезвычайно неожиданным также является наблюдение, что прием лекарственной композиции согласно изобретению с замедленным высвобождением активного компонента у людей в качестве испытуемых достигает лишь чуть меньшей биологической возможности использования активного вещества по сравнению с формой с немедленным высвобождением активного компонента.

Согласно предпочтительной лекарственной композиции прессованные формы биологически активного вещества характеризуются насыпным объемом ниже 5 мл/г, предпочтительно ниже 3 мл/г, еще предпочтительнее ниже 2,5 мл/г, наиболее предпочтительно 0,8 и 2,5 мл/г. Насыпной объем прессованных форм существенно меньше, чем насыпной объем непрессованного флупиртина, который приблизительно составляет 7,5-10,5 мл/г. Таким образом, прессованная форма биологически активного вещества согласно изобретению менее объемиста, характеризуется лучшей текучестью и поэтому может быть переработана с лучшей воспроизводимостью и более точно дозирована.

Пролонгирующий компонент предпочтительно обеспечивает диффузионно-контролируемое высвобождение биологически активного вещества. Поэтому высвобождение происходит независимо от значения pH и не контролируется матрицей. Как только жидкость диффундирует через оболочку пролонгирующего компонента, оболочка набухает и становится проницаемой. Жидкость во внутреннем пространстве растворяет флупиртин или его соли, биологически активное вещество диффундирует через оболочку наружу и высвобождается. При этом высвобождение активного компонента происходит путем диффузии из отдельных покрытых пленкой прессованных форм биологически активного вещества.

Так как высвобождение контролируется диффузией биологически активного вещества из отдельных прессованных форм, покрытых пролонгирующим компонентом, особенно равномерное продолжительное высвобождение обеспечивается в течение более длительного времени, в особенности по сравнению с высвобождением, контролируемым pH или матрицей. Это приводит к тому, что при дозировке, эффективной для лечения, необходим прием лекарственного средства только один - максимум два раза в день, и дозировка происходит безопасно.

Особенно предпочтительно пролонгирующий компонент включает пролонгирующую полимерную пленку и, в случае необходимости, фармацевтические вспомогательные вещества, предпочтительно смазки и пигменты, причем пролонгирующая полимерная пленка предпочтительно включает по меньшей мере один полимер или сополимер из акриловой кислоты, производных акриловой кислоты, метакриловой кислоты и/или производных метакриловой кислоты или их смеси. В качестве пролонгирующей полимерной пленки в первую очередь используют продукт полимеризации из метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты как Eudragit®RL, Eudragit®RS, продукт сополимеризации сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с небольшим количеством триметиламмонийметакрилата как Eudragit®RL, Eudragit®RS, продукт сополимеризации акриловой кислоты, метакриловой кислоты, а также их сложных эфиров (соотношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам, например, 1:1) как Eudragit ®L30D или продукт сополимеризации этилакрилата и метилметакрилата как Eudragit®NE30D или их смеси. Посредством использования этих компонентов в качестве пролонгирующих компонентов достигают равномерного, надежного и индивидуально устанавливаемого пролонгирования.

При этом наиболее предпочтительно используют набухаемый, но нерастворимый в воде сополимер этилакрилата и метилметакрилата с нейтральными сложноэфирными группами как Eudragit®NE30D.

Для покрытия прессованного биологически активного вещества пролонгирующим компонентом, в случае необходимости, используют дополнительные общепринятые фармацевтические вещества, которые не влияют на высвобождение, такие как смазки или пигменты. В особенности полимерные пленки с низкими температурами перехода, например Eudragit®NE30D, проявляют высокую склонность к слипанию. Вследствие этого прессованные формы биологически активного вещества при покрытии пролонгирующим компонентом, например, в устройстве с псевдоожиженным слоем могут легко слипаться друг с другом. Повторяющееся слипание и разделение прессованных форм биологически активного вещества во время покрытия приводит к дефектам в оболочке. Это предотвращают с помощью использования разделительных средств (смазок), таких как тальк, стеарат магния, моностеарат глицерина, арахинат кальция, пальмитостеарат глицерина, стеариновая кислота и триглицериды. Таким образом, становится возможным воспроизводимое и контролируемое высвобождение биологически активного вещества, и предотвращается так называемый «демпинг дозы». Смазки или красители не оказывают влияния на время пролонгирования.

Предпочтительно в лекарственной композиции согласно изобретению можно обойтись без добавки вспомогательных веществ, таких как пластификаторы, тензиды, антивспениватели, эмульгаторы и порообразователи. Также без добавки наружных пластификаторов, например триацетат глицерина, трибутилцитрат, дибутилсебацинат и дибутилфталат, оболочка является достаточно эластичной, чтобы выдержать механические силы, которые возникают, например, во время последующего таблетирования. Неожиданным образом оболочка может быть получена без дефектов или с допустимым их числом, и могут быть достигнуты воспроизводимые времена замедления, хотя от использования порообразователя отказываются. Порообразователь обычно гомогенно распределен в оболочке и выделяется в высвобождающуюся среду из пленки оболочки, вследствие чего образуются поры, через которые может проникать жидкость из высвобождающейся среды через, как правило, мало проницаемую пленку оболочки. Порообразователи, например соли щелочных металлов, многоатомные спирты, сахароза, маннит, сорбит, растворимые полимеры, такие как карбопол, полиэтиленгликоль и т.д., обычно используют для регулирования высвобождения биологически активного вещества и регулирования времени пролонгирования.

Покрытие пролонгирующим компонентом осуществляют, в соответствии с известными способами, путем разбрызгивания раствора пролонгирующего компонента в органическом растворителе или суспензии пролонгирующего компонента в органическом растворителе или воде. Разбрызгивание происходит, например, воздушно-суспензионным способом (например, в прямой (Glatt) установке с псевдоожиженным слоем WSG).

Согласно особенно предпочтительной лекарственной композиции в препаративной готовой форме биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента соотношение весовой части пролонгирующей полимерной пленки к флупиртину или его физиологически приемлемым солям составляет от 0,001 до 20, предпочтительно от 0,01 до 10, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,1. Таким образом, получают экономичное изготовление лекарственной композиции в форме так называемых «форм многократной дозы» с контролируемым высвобождением, несмотря на малые количества пролонгирующей полимерной пленки.

Особенное преимущество имеет лекарственная композиция согласно изобретению, причем in vitro в течение 240 минут высвобождается 35-75%, предпочтительно в течение 15 минут 15-35%, еще предпочтительнее в течение 240 минут 55-75%, и в течение 600 минут 75% флупиртина или его физиологически приемлемых солей. Вследствие этого достигают долго длящегося и равномерного выделения флупиртина, которое делает возможным однократный или двукратный прием лекарственной композиции в день.

Скорость высвобождения биологически активного вещества из лекарственной композиции in vitro измерена при использовании Ph. Eur. Paddle Method при 100 об/мин в буфере (согласно Ph. Eur.) при значении pH 6,8 при 37°С и УФ-спектрофотометрическом определении.

Предпочтительно часть флупиртина или его физиологически приемлемых солей существует в качестве препаративной готовой формы биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента. При этом препаративную готовую форму биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента получают, например, без добавки пролонгирующего компонента, и при этом она может быть прессованной или непрессованной или также существовать в обеих формах одновременно. Понятие «мгновенное высвобождение активного компонента» в рамках изобретения предпочтительно обозначает in vitro высвобождение биологически активного вещества по меньшей мере 80% в течение 45 минут, особенно предпочтительно в течение 30 минут. При этом эта скорость высвобождения биологически активного вещества из лекарственной композиции in vitro измеряется при использовании Ph. Eur. Paddle Method при 75 об/мин в 0,1 N соляной кислоте при 37°С и УФ-спектрофотометрическом определении.

Флупиртин или его физиологически приемлемые соли, существующие в качестве препаративной готовой формы биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента, служат в качестве инициирующей фазы и обеспечивают быстрое поступление биологически активного вещества в плазму, что ведет к быстрому облегчению болей у пациентов («быстрая атака») («rapid onset»). С помощью флупиртина или его физиологически приемлемых солей, существующих в качестве препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента, достигается равномерный долго длящийся болеутоляющий эффект в течение относительно длительного периода времени (около 12-24 часов). Таким образом, с одной единственной лекарственной композицией достигается желаемое для анальгетика быстро начинающееся и одновременно долго длящееся действие. Таким образом, лекарственная композиция согласно изобретению объединяет свойства препаративной готовой формы с мгновенным высвобождением активного компонента - быстрое облегчение боли путем достаточно высокой концентрации биологически активного вещества сразу после приема лекарственного средства - со свойствами препаративной готовой формы с замедленным высвобождением - долго длящееся обезболивающее действие благодаря достаточно высокому уровню биологически активного вещества в течение длительного времени. Пациент, страдающий болями, тем самым с помощью приема лекарственной композиции согласно изобретению может эффективно бороться со своей болью и одновременно без других мероприятий и исключительно посредством регулярного приема один-два раза в день эффективно лечиться в течение длительного времени.

Предпочтительно отношение флупиртина в виде препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента к флупиртину в виде препаративной готовой формы биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента составляет величину между 1 к 2 и 9 к 1, предпочтительно 3 к 1. Тем самым достигается оптимальное соотношение между обеими скоростями высвобождения флупиртина. Точное соотношение зависит от силы (интенсивности) дозировки и от желаемой отдачи.

Согласно особенно предпочтительной форме выполнения лекарственная композиция существует в форме таблеток, таблеток, покрытых пленкой, твердожелатиновых капсул, мягкожелатиновых капсул, гранул, гранулятов, драже или микрокапсул. Особенно предпочтителен прием лекарства в форме таблеток. При этом продолговатая форма таблеток допускает делимость таблеток, благодаря чему таблетки могут легко проглатываться. Так как происходит замедленное высвобождение активного компонента из покрытых оболочкой прессованных форм биологически активного вещества, это не оказывает влияния на профиль высвобождения.

При этом содержание флупиртина в композиции согласно изобретению предпочтительно составляет 10-1000 мг, особенно предпочтительно 50-500 мг флупиртина (в расчете на основу).

Лекарственная композиция предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере один компонент наружной фазы. В зависимости от формы приема это может быть, например, иммерсионная среда, разбрызгивающее средство, регулятор текучести и/или смазка или их смеси. Благодаря этому могут быть получены индивидуально определяемые свойства препаративной готовой формы.

Особенно предпочтительно компонент наружной фазы включает Na-кросскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния, стеарат магния, порошковую целлюлозу, дигидрат гидрофосфата кальция, лактозу, маннит и/или крахмал или их смеси. При этом компоненты наружной фазы не оказывают влияния на высвобождение биологически активного вещества.

Иммерсионные среды как микрокристаллическая целлюлоза вследствие их пластической деформируемости и их высокой пористости в состоянии укреплять и защищать от сильных механических нагрузок препаративную готовую форму биологически активного вещества с замедленным высвобождением и демпфировать силы, действующие при получении соответствующей формы применения лекарственной композиции. Прессование до таблеток в особенности представляет для препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента значительную механическую нагрузку: желаемый ход высвобождения из лекарственной композиции может быть нарушен, если, например, во время таблетирования препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента повреждают оболочку, состоящую из пролонгирующей полимерной пленки и, в случае необходимости, вспомогательных веществ. Чтобы предотвратить это, в особенности, например, при таблетировании, предпочтительно добавляют иммерсионные среды.

Если в лекарственной композиции согласно изобретению помимо препаративной готовой формы биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента имеется часть, содержащая флупиртин или его физиологически приемлемые соли в виде препаративной готовой формы биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента, то в форме применения предпочтительно гомогенно смешивают друг с другом препаративную готовую форму биологически активного вещества с замедленным высвобождением активного компонента и препаративную готовую форму биологически активного вещества с мгновенным высвобождением активного компонента, в случае необходимости, при добавлении компонентов наружной фазы. Благодаря этому можно модифицировать дозировку лекарственной композиции, не влияя на высвобождение биологически активного вещества.

Согласно другому аспекту изобретение относится к прессованной форме биологически активного вещества, содержащей флупиртин, которая характеризуется размером частиц от 160 до 800 мкм, предпочтительно 250-500 мкм, и предпочтительно имеет сферическую или близкую к сферической форму. При этом термин «прессованная форма биологически активного вещества» следует понимать не только как единственное число, но и как множественное число, так как в него включены также многие прессованные формы биологически активного вещества. Эти прессованные формы биологически активного вещества в особенности служат для получения лекарственной композиции согласно изобретению. При этом имеют силу вышеназванные определения и предпочтительные формы выполнения.

При этом особенно предпочтительно, когда прессованная форма биологически активного вещества покрыта пролонгирующим компонентом, который предпочтительно содержит пролонгирующую полимерную пленку и, в случае необходимости, обычные фармацевтические вспомогательные вещества.

Предпочтительно прессованная форма биологически активного вещества характеризуется насыпным объемом менее 5 мл/г, предпочтительно менее 3 мл/г, еще предпочтительнее менее 2,5 мл/г, наиболее предпочтительно 0,8 и 2,5 мл/г.

Следующим объектом изобретения является способ получения лекарственной композиции, описанной выше, или прессованных форм биологически активного вещества, описанных выше, причем

a) флупиртин или его физиологически приемлемые соли, в случае необходимости с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами, прессуют до прессованных форм биологически активного вещества,

b) отделяют прессованные формы биологически активного вещества с размером частиц 160-800 мкм и

c) отделенные прессованные формы биологически активного вещества покрывают пролонгирующим компонентом.

При этом вновь имеют силу вышеназванные определения и предпочтительные формы выполнения. Как описано выше, с помощью прессования флупиртина получают гомогенный размер и форму флупиртина, так что получают воспроизводимое и равномерное покрытие флупиртина пролонгирующим компонентом и достигают точной дозировки, а также равномерного высвобождения активного компонента из отдельных прессованных форм.

Согласно предпочтительной форме выполнения прессованные формы биологически активного вещества при использовании пролонгирующего компонента с высокой склонностью к слипанию дополнительно покрывают смазкой, так чтобы избежать дефектов в оболочке. Благодаря этому становится возможным воспроизводимое и контролируемое высвобождение биологически активного вещества. При этом способе имеют силу определения и предпочтительные формы выполнения, как выше описано для лекарственной композиции.

Особенно предпочтительно прессованные формы биологически активного вещества, в случае необходимости с добавкой компонентов наружной фазы, далее перерабатываются обычными фармацевтическими способами до лекарственных препаративных готовых форм, предпочтительно до таблеток, таблеток, покрытых пленкой, твердожелатиновых капсул, мягкожелатиновых капсул, гранул, гранулятов, драже или микрокапсул.

Лекарственная композиция согласно изобретению подробнее поясняется с помощью последующих примеров и фиг.1-3.

При этом на фиг.1A-1D и фиг.2A-2C изображена морфология биологически активного вещества флупиртин перед и после прессования; и на фиг.3 изображена диаграмма высвобождения in vivo: концентрация флупиртина в мкг/мл по отношению ко времени.

Пример 1

Морфология флупиртина

Кристаллы флупиртинмалеата репродуцировали и показывали на фиг.1A-1D (четыре изображения) в различных масштабах. Отчетливо видна игольчатая морфология.

Затем эти кристаллы прессовали (Kompaktor Alexanderwerk) и сепарировали частицы по размерам. Фиг.2A показывает прессованную форму без сепарирования. Фиг.2B показывает фракцию прессованной формы с 200-400 мкм, и фиг.2C показывает фракцию прессованной формы диаметром более 400 мкм.

Это показывает, что морфология флупиртина только после прессования и сепарирования или фракционирования допускает равномерное и воспроизводимое покрытие пролонгирующим компонентом.

Пример 2

Таблетки, содержащие флупиртинмалеат с замедленным высвобождением активного компонента

Биологически активное вещество флупиртинмалеат уплотняют и дробят в сухом грануляторе (валковом прессе) и затем фракционируют с помощью просеивающей машины для классификации до размера зерен 250-500 мкм.

13 кг прессованного флупиртинмалеата в грануляторе с псевдоожиженным слоем покрывают пленкой с 3,25 кг водной суспензии из дисперсии поли(этилакрилатметилметакрилата) 30% (Eudragit®NE30D), 0,975 кг талька и 0,098 кг красителя желтого оксида железа. Затем гранулят сушат, причем температура продукта максимально составляет 35°С. Этот гранулят смешивают с 0,063 кг высокодисперсной двуокиси кремния в грануляторе с псевдоожиженным слоем и затем просеивают через маятниковую просеивающую машину (ширина (ячейки) сита 1 мм).

Пример 3

Таблетки, содержащие флупиртинмалеат с долей с мгновенным высвобождением активного компонента и с долей с замедленным высвобождением активного компонента

Для получения 13,869 кг гранулята с мгновенным высвобождением активного компонента предварительно смешивают 7,2 кг флупиртинмалеата с 2,736 кг дигидрата гидрофосфата кальция, 0,36 кг Na-кросскармелозы, 2,376 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,288 кг желтого оксида железа и после этого смесь с 0,576 кг метилгидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде гранулируют в грануляторе с высоким сдвигом и затем сушат в сушке с псевдоожиженным слоем, причем температура продукта максимально составляет 35°С. Высушенный гранулят с мгновенным высвобождением активного компонента просеивают с помощью маятниковой просеивающей машины (ширина (ячейки) сита 1 мм).

15 кг гранулята, полученного согласно форме выполнения примера 2, с замедленным высвобождением активного компонента и 8,302 кг гранулята с мгновенным высвобождением активного компонента гомогенизируют с 1,288 кг Na-кросскармелозы, 0,935 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,026 кг высокодисперсного диоксида кремния и 0,258 кг стеарата магния в диффузионном смесителе.

На циркулярном прессе для таблетирования смесь для таблеток перерабатывают до выпуклых продолговатых таблеток длиной 16 мм и шириной 7 мм с надрезом для разлома на одной стороне.

Полученные таблетки подвергали испытанию не только in vitro, но и in vivo. В 3-кратном перекрестном исследовании 24 здоровых испытуемых сравнивали кинетический профиль и биологическую возможность использования этих таблеток («тест») с обычными препаративными готовыми формами в виде капсул с не контролируемым высвобождением активного компонента («известная композиция») после однократного приема. При этом 4 капсулы готовой формы известной композиции (=400 мг флупиртинмалеата) или одну таблетку тестируемой готовой формы (=400 мг флупиртинмалеата в соотношении 100 мг с мгновенным и 300 мг с замедленным высвобождением активного компонента) принимали натощак и определяли изменение концентрации в плазме через 48 ч (Tfa) или 36 ч (Rfa). Далее исследовали влияние пищи на кинетику новой лекарственной композиции (Tfe) через 48 ч.

Полученные кривые изменения уровня флупиртина в крови представлены на фиг.3. Максимальная концентрация (C _max) тестируемой композиции (Tfa) составляет, как и следовало ожидать, 25% максимальной концентрации известной препаративной готовой формы в виде капсул (Rfa) как проявление быстрой абсорбции доли с мгновенным высвобождением активного компонента таблетки (см. таблицу у фиг.3, причем (к.п.) (k.P.) обозначает «кинетический параметр», Т - «тест» и R (И) - «известная композиция»).

Биологическая возможность использования активного вещества (определенная посредством поверхности под кривой уровня в крови в течение наблюдаемого промежутка времени [AUC_0-tlast]) составляет 63% (область 59-67%). Тем не менее терапевтически важный уровень в крови обнаружен через 24 часа. Ход изменения концентрации флупиртина под влиянием пищи (Tfe) является незначительно большим, чем при условии отсутствия приема пищи (Tfa). Однако это обусловлено неизмененным галеновым средством, а известно как свойство вещества. Относительная частота указанных побочных эффектов для тестируемого соединения, равная 8% (=10 побочным эффектам) по сравнению с 75% для капсулированной препаративной готовой формы (=89 побочным эффектам), явно меньше и подтверждает концепцию снижения нежелательных эффектов, если изменяют тип проникновения биологически активного вещества в системную циркуляцию.