способ этерификации тиокарбоновой кислоты

Классы МПК:C07J31/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов серы вне гетероциклического кольца
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ХОВИОНЕ ИНТЕР ЛТД. (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-12-02
публикация патента:

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

Описан улучшенный способ получения соединения формулы [II], промежуточного продукта в синтезе флутиказона пропионата, путем этерификации С-17 гидроксильной группы 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [I]. Способ включает обработку соединения [I] небольшим избытком хлорангидрида карбоновой кислоты общей формулы R-COCl, в которой R обозначает -СН2СН3, -СН2СН2СН 3 или -СН(СН3)2, в инертном растворителе в присутствии третичного амина. Предпочтительно способ выполняется с использованием пиридина в присутствии ацетона при температуре от 5 до -20°С. Способ позволяет исключить образование побочного промежуточного соединения. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится, в общем случае, к способу этерификации тиокарбоновой кислоты, в том числе, но не исключительно, к получению флутиказона пропионата, и к применению некоторых промежуточных соединений.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу этерификации С-17 гидроксильной группы 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [I], включающему обработку этого промежуточного соединения небольшим избытком хлорангидрида карбоновой кислоты общей формулы R-COCl, в которой R обозначает -СН2СН3, -СН2СН 2СН3 или -СН(СН3)2, в присутствии подходящего третичного амина в инертном растворителе при температуре от 5 до -20°С, чтобы селективно получить 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -ацил-производное формулы [II].

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

Настоящее изобретение предлагает способ этерификации, который значительно проще и более эффективен экономически, чем способы, известные в этой области, поскольку он подавляет одну из двух химических реакций, описанных в этих способах. Другой отличительной особенностью способа настоящего изобретения является то, что в результате получаются 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -сложные эфиры высокой чистоты.

Более конкретно, это изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [III], которая является промежуточным соединением в синтезе флутиказона пропионата, активного ингредиента, используемого в качестве противовоспалительного стероида, эффективного при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких.

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

Патент US 4335121, британские патенты GB 2088877, GB 2137206, патент US 4578221 и J.Med.Chem., 1994, 37, 3717-3729, описывают 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилирование соединения [I] с образованием промежуточного соединения флутиказона пропионата [III], в ходе двух химических стадий, продемонстрированных ниже, через смешанный ангидрид [IV].

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

смешанный ангидрид

На первой стадии (а) смешанный ангидрид [IV] получают с избытком, по меньшей мере, 2 молей пропионилхлорида на моль соединения [I] в присутствии триэтиламина, используя дихлорметан в качестве растворителя. После завершения реакции пропионилирования реакционную смесь обрабатывают и получают светло-коричневый твердый осадок. На второй стадии (b) этот твердый осадок растворяют в ацетоне и обрабатывают диэтиламином для превращения смешанного ангидрида в соединение [III]. По окончании реакции аминолиза реакционную смесь обрабатывают, чтобы выделить соединение [III].

Международная патентная заявка WO 03/066654 описывает получение промежуточного соединения [III] с помощью (а) взаимодействия соединения [I] с, по меньшей мере, 1,3 молями активированного производного пропионовой кислоты на моль соединения [I] и удаления фрагмента, связанного с серой, из любого соединения формулы [IV] органическим первичным или вторичным амином, таким как диэтаноламин или N-метилпиперазин.

Патентная заявка WO 01/62722 раскрывает 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -этерификацию оксикислотного соединения [V] с алканоилгалогенидом в присутствии основания, и, в частности, описывает получение соединения 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионата формулы [VI]

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

путем (а) взаимодействия оксикислоты формулы [V] с 2,3 моля пропионилхлорида на моль соединения [V], используя триэтиламин в качестве основания, и (b) in situ взаимодействия соединения, полученного на стадии (а), с диэтиламином.

Все процедуры 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -ацилирования, описанные в уровне техники, либо для тиокарбоновой кислоты [I], либо сходных карбоновых кислот [V] используют избыток ацилирующего агента, чтобы обеспечить полное протекание 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -ацилирования, следовательно, необходим аминолиз с соответствующим первичным или вторичным амином любого образованного смешанного ангидрида.

В настоящее время авторами было обнаружено, что трансформация соединения тиокарбоновой кислоты [I] в соединения общей формулы [II] избирательно может происходить прямо с незначительным образованием соответствующего смешанного ангидрида при условиях данного изобретения, описанных ниже. Следуя способу настоящего изобретения, промежуточная 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновая кислота, соединение [I], прямо превращается в соединения общей формулы [II]

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

путем реакции с небольшим избытком соответствующего ацилхлорида в инертном растворителе в присутствии соответствующего третичного амина.

Особым преимуществом настоящего изобретения по сравнению с тем, что уже известно из уровня техники, является то, что соединения общей формулы [II] получают непосредственно из соединения [I], без необходимости проведения аминолиза соответствующего смешанного ангидрида. Кроме того, в условиях аминолиза, описанных в уровне техники, химическая стабильность производных тиокарбоновой кислоты, таких как соединение [III], соответственно ограничивается, при этом упрощенный способ настоящего изобретения, путем исключения реакции аминолиза, дает 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -сложные эфиры более высокой чистоты.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения соединений формулы [II]

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

путем этерификации С-17 гидроксильной группы 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [I], включающий обработку соединения [I] небольшим избытком хлорангидрида карбоновой кислоты общей формулы R-COCl, в которой R обозначает -СН 2СН3, -СН2СН2СН3 или -СН(СН3)2, в инертном растворителе в присутствии третичного амина. Предпочтительно способ выполняется при температуре от 5 до -20°С.

Изобретение также предусматривает применение соединений формулы [II], полученных в соответствии со способом настоящего изобретения, для получения используемых в терапевтических целях лекарственных средств.

Настоящее изобретение предлагает усовершенствованный и упрощенный способ селективной 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -этерификации соединения [I] с образованием незначительных количеств смешанных ангидридов общей формулы [VII]

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

в которой R обозначает -СН2 СН3, -СН2СН2СН3 или -СН(СН3)2, без необходимости проведения реакции аминолиза соответствующих смешанных ангидридов.

Способ включает реакцию соединения [I] 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты с небольшим избытком хлорангидрида карбоновой кислоты общей формулы R-COCl, в которой R обозначает -СН2СН3, -СН2СН2СН 3 или -СН(СН3)2, в присутствии подходящего органического третичного амина в инертном растворителе с образованием соединений общей формулы [II]

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

в которой R обозначает -СН2 СН3, -СН2СН2СН3 или -СН(СН3)2.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является предоставление усовершенствованного способа получения 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [III], включающего взаимодействие 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты [II] с небольшим избытком пропионилхлорида в присутствии подходящего третичного амина в инертном растворителе.

Соединение формулы [III] является известным промежуточным соединением, которое используется при получении противовоспалительных стероидов, таких как флутиказона пропионат формулы [А] (описанный в патенте US 4335121), высоко эффективного при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), и при получении сходного S-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)ового эфира 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксо-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилоксиандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты формулы [В] (описанного в патентной заявке WO 97/24365), обладающего полезной противовоспалительной активностью и имеющего небольшую системную активность или не имеющего никакой системной активности.

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

Соответственно, изобретение также предлагает способ получения флутиказона пропионата, включающий получение 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты в соответствии со способом настоящего изобретения и превращение вышеуказанного соединения в флутиказон пропионат.

Также предусматривается способ получения S-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)ового эфира 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксо-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилоксиандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, включающий получение 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, в соответствии со способом настоящего изобретения, и превращение вышеуказанного соединения в вышеописанный S-сложный эфир.

Настоящее изобретение предусматривает эффективный способ получения 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [III], включающий обработку соединения [I], 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [I], с небольшим избытком пропионилхлорида в присутствии подходящего третичного амина в инертном растворителе в интервале температур от 5 до -20°С.

Предпочтительно использовать хлорангидрид карбоновой кислоты общей формулы R-COCl в способе настоящего изобретения в молярном отношении от 1,0 до 1,2 моля хлорангидрида на моль исходного соединения [I], предпочтительно в количестве, входящим в этот интервал.

Инертные растворители для процесса 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -ацилирования настоящего изобретения включают ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, дихлорметан, этилацетат, 2-пентанон, 3-пентанон, 4-метил-2-пентанон и 2-бутанон. Ацетон является предпочтительным растворителем.

Соответствующие третичные амины для выполнения избирательного 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилирования включают пиридин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, N-метилимидазол и N-метилпирролидин.

Реакция 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -ацилирования настоящего изобретения предпочтительно выполняется при температуре от 5 до -20°С.

Использование третичных аминов, определенных выше как адекватных для способа по изобретению, представляет преимущества по сравнению с другими основаниями, ранее описанными в этой области, такими как триэтиламин, трипропиламин, этилдиизопропиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилциклогексиламин, неорганические карбонаты, такие как, например, бикарбонат натрия, карбонат калия и карбонат натрия. При использовании этих оснований предотвращается образование больших количеств соединения смешанного ангидрида [IV] или неполное расходование соединения [I], или образование большого количества примесей, как это имеет место с бикарбонатом натрия.

В предпочтительных условиях способа настоящего изобретения 17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -этерификация идет полностью с 1,0-1,2 молями пропионилхлорида на моль соединения [I] в присутствии пиридина, и количество смешанного ангидрида, образованного во время реакции, ниже 3% (по площади пиков ВЭЖХ). При таком низком уровне смешанного ангидрида не требуется проведение реакции аминолиза, и соединение [III] выделяют с высокой степенью чистоты при обработке реакции пропионилирования.

При условиях, описанных в известном уровне техники, когда соединение [III] получают через смешанный ангидрид, может наблюдаться частичная деградация соединения [III] во время реакции аминолиза. Эта деградация особенно проблематична, когда имеет место продолжительная реакция, которую следует ожидать в промышленном масштабе. При условиях, раскрытых в настоящем изобретении, эта in situ деградация соединения [III] не происходит.

Было обнаружено, что, следуя известному уровню техники, образуется исходное вещество (G исходное вещество) для примеси (примесь G).

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

При способе настоящего изобретения димер G, который трудно удалить из конечного продукта, флутиказона пропионата, с помощью перекристаллизации, когда его уровень выше чем 0,5%, образуется на уровне ниже 0,3%. Следовательно, можно избежать повторных перекристаллизаций для получения вещества необходимой чистоты, которые, если выполняются, уменьшают общий выход продукта.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает способ получения соединений: 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -бутирилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты формулы [VIII] и 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -изобутирилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты формулы [IX].

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

Соединения формул [VIII] и [IX] получают непосредственно из соединения [I] с помощью реакции с небольшим избытком хлорангидрида карбоновой кислоты, без необходимости проведения реакции аминолиза соответствующих смешанных ангидридов.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения этерификацию соединения [I] для получения соединения [VIII] выполняют с 1,0 - 1,2 молями бутирилхлорида в ацетоне в присутствии пиридина при температуре от 5 до -20°С, предпочтительно от 5 до 0°С. Этерификацию соединения [I] для получения соединения [IX] предпочтительно выполняют с 1,0-1,2 молями изобутирилхлорида в ацетоне в присутствии пиридина при температуре от 5 до -20°С, предпочтительно от 5 до 0°С.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и определенные предпочтительные варианты осуществления и не ограничивают сущность изобретения.

Пример 1. Получение 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты

Суспензию соединения [I] (10 г, 0,024 моля) в ацетоне (175 мл) охладили до -20°С и обработали пиридином (30 мл) и пропионилхлоридом (2,3 мл, 0,026 моля), поддерживая температуру от -20 до -15°С. Смесь перемешивали при -20/-15°С до полного завершения реакции. Можно вторично добавить пропионилхлорид (0,02 мл), если необходимо, для полного завершения реакции. Соединение [III] осадили путем добавления воды (240 мл) и концентрированной соляной кислоты (30 мл). Суспензию перемешивали в течение 2 часов при температуре от 0 до 5°С, отфильтровали и влажный осадок промыли холодной водой до получения нейтрального значения рН. Твердый осадок высушили при температуре ниже 40°С под вакуумом, чтобы получить названное соединение в виде от белого до грязно-белого твердого осадка (10,04 г; 88%; чистота, площадь пика % ВЭЖХ: 96,1%).

Пример 2. Получение 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -изобутирилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты

Изобутирилхлорид (0,28 мл, 0,0027 моля) медленно добавили к ацетону (17,5 мл), соединению [I] (1 г, 0,0024 моля) и пиридину (3 мл) при температуре от 5 до 0°С и смесь перемешивали в этом температурном интервале до полного израсходования соединения [I]. После завершения реакции названное соединение осаждается при добавлении воды (24 мл) и концентрированной соляной кислоты (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 1 - 2 часов при температуре от 0 до 5°С, отфильтровали и влажный осадок промыли холодной водой до нейтрального значения рН. Твердый осадок высушили при температуре ниже 40°С под вакуумом, чтобы получить названное соединение в виде от белого до грязно-белого твердого осадка (1,09 г; 93%; чистота, площадь пика % ВЭЖХ: 94,8%).

Пример 3. Получение 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты

Суспензию соединения [I] (1 г, 0,0024 моля) в ацетоне (17 мл) охладили до температуры в пределе от -20 до -15°С. N-Метилимидазол (2,9 мл) и пропионилхлорид (0,23 мл, 0,0026 моля) последовательно добавили к раствору, поддерживая температуру от -20 до -15°С. После завершения реакции соединение [III] выпало в осадок при добавлении воды (24 мл) и концентрированной соляной кислоты (3 мл). Суспензию перемешивали в течение 2 часов при температуре приблизительно 0°С, отфильтровали и влажный осадок промыли холодной водой до получения нейтрального значения рН. Влажный осадок высушили при температуре ниже 40°С под вакуумом, чтобы получить названное соединение в виде от белого до грязно-белого твердого осадка (1,0 г; 88%; чистота, площадь пика % ВЭЖХ: 96,8%).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы [II]

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

путем этерификации С-17 гидроксильной группы 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дигидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, соединения формулы [I], включающий обработку соединения [I] от 1,0 моля до 1,2 моля хлорангидрида карбоновой кислоты общей формулы R-COCl, в которой R обозначает -СН2СН3, -СН2СН2СН 3 или -СН(СН3)2, на моль соединения [I] в инертном растворителе в присутствии третичного амина, который является пиридином, 2-пиколином, 3-пиколином, 4-пиколином, N-метилимидазолом или N-метилпирролидином, предпочтительно пиридином, 3-пиколином, 4-пиколином, N-метилимидазолом или N-метилпирролидином.

способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605

2. Способ по п.1, который осуществляют при температуре от 5 до -20°С.

3. Способ по п.1 или 2, в котором хлорангидрид карбоновой кислоты общей формулы R-COCl является пропионилхлоридом, где R обозначает -СН2СН3.

4. Способ по п.1, в котором третичный амин является пиридином или N-метилимидазолом.

5. Способ по п.1, в котором третичный амин является пиридином.

6. Способ по п.1, в котором инертный растворитель является ацетоном.

7. Способ по п.1, в котором пиридин используется как третичный амин и инертный растворитель является ацетоном, тетрагидрофураном, диметилацетамидом, дихлорметаном, этилацетатом, 2-пентаноном, 3-пентаноном, 4-метил-2-пентаноном или 2-бутаноном, предпочтительно ацетоном.

8. Способ по п.1, в котором реакция проводится при температуре от -15 до -20°С.

9. Способ по п.1, в котором хлорангидрид карбоновой кислоты общей формулы R-COCl является бутирилхлоридом, где R обозначает -СН2 СН2СН3, отличающийся тем, что соединение [I] обрабатывают от 1,0 моля до 1,2 моля бутирилхлорида на моль соединения [I] в присутствии пиридина в ацетоне при температуре от 5 до -20°С, предпочтительно от 5 до 0°С.

10. Способ по п.1, в котором хлорангидрид карбоновой кислоты общей формулы R-COCl является изобутирилхлоридом, где R обозначает - СН(СН3)2, отличающийся тем, что соединение [I] обрабатывается от 1,0 моля до 1,2 моля изобутирилхлорида на моль соединения [I] в присутствии пиридина в ацетоне при температуре от 5 до -20°С, предпочтительно от 5 до 0°С.

11. Способ получения флутиказона пропионата, включающий получение 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты в соответствии с любым пп.1-10 и превращение вышеуказанного соединения в флутиказон пропионат.

12. Способ получения S-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)ового эфира 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксо-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилоксиандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты, включающий получение 6способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 ,9способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -дифтор-11способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -гидрокси-16способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -метил-3-оксо-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -пропионилокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17способ этерификации тиокарбоновой кислоты, патент № 2351605 -тиокарбоновой кислоты в соответствии со способами по любому из пп.1-11 и превращение вышеуказанного соединения в вышеуказанный S-сложный эфир.

13. Применение соединений формулы [II], полученных в соответствии со способом по любому из пп.1-11, для получения полезных терапевтических лекарственных средств.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2351605

patent-2351605.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07J31/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов серы вне гетероциклического кольца

Патенты РФ в классе C07J31/00:
химические соединения -  патент 2462472 (27.09.2012)
способ получения пропионата флутиказона, в частности полиморфной формы 1 -  патент 2333218 (10.09.2008)
способ получения 6 , 9 -дифтор-17 -(1-оксо-пропокси)-11 -гидрокси-16 -метил-3-оксо-андрост-1,4-диен-17 -карботионовой кислоты -  патент 2333217 (10.09.2008)
способ получения 3-кето-7-алкоксикарбонилзамещенного 4,5-стероида, способы получения промежуточных соединений, промежуточные соединения -  патент 2261865 (10.10.2005)
3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз -  патент 2243232 (27.12.2004)
очищенные стероидсульфаматные соединения, эстрон-сульфаматы -  патент 2210574 (20.08.2003)
ингибиторы стероидсульфатазы -  патент 2207134 (27.06.2003)
производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9- диена, соединение, фармацевтическая композиция -  патент 2187510 (20.08.2002)
ингибиторы стероид-сульфатазы -  патент 2182152 (10.05.2002)
стероидное соединение -  патент 2160279 (10.12.2000)


Наверх