Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий ее фармацевтический препарат и способ ее получения

Классы МПК:A61K31/4439  содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
A61K31/734 альгиновая кислота
A61K33/08 оксиды; гидроксиды
A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты
A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61J3/02 порошков
A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ЛАБОРАТОРИОС БАГО С.А. (AR)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-06-04
публикация патента:

Антацидная композиция содержит альгинат натрия, антацидный растворимый агент или комбинацию антацидов, ингибитор протонного насоса, разбавитель и подсластители. До 30% альгината натрия, присутствующего в композиции вместе с суммарным количеством ингибитора протонного насоса, гомогенно распределены по поверхности всего растворимого антацидного агента или комбинации антацидов композиции, остальное количество альгината натрия, присутствующее в композиции, имеет влажность менее 2%. Композиция обеспечивает стабильность ингибитора протонного насоса. Композиция осуществляет быструю и длительную нейтрализацию кислотности желудка с защитным действием в отношении слизистой оболочки желудка. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 ил.

Рисунки к патенту РФ 2351332

порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального применения и способу ее получения, содержащей альгинат натрия, ингибитор протонного насоса и один или несколько растворимых или частично растворимых антацидов для лечения повышенной кислотности, обладающей быстро проявляющейся или длительной терапевтической активностью.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Повышенная кислотность имеет место при различных патологических состояниях пищеварительного тракта. В каждом случае она проявляется собственной интенсивностью, продолжительностью и характеристиками. Повышенная кислотность имеет место при язве желудка, гастроэзофагальном рефлюксе, эрозивном эзофагите, патологической гиперсекреции, такой как синдром Золлингера-Эллисона, эрозиях двенадцатиперстной кишки или язвах желудка, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, инфицированием Helicobacter pylori, стрессовыми язвами (Dollery, Colin et al.; Therapeutic Drugs Vol.2; Edic. Churchill Livingstone, UK, 1991), употреблением веществ, вредных для пищеварительного аппарата (например, кофе, алкоголь и подобное).

Повышенная кислотность, вызванная аномальной или чрезмерной продукцией кислоты, в результате приводит к воспалению желудка или гастриту. Это также приводит к вовлечению в патологический процесс пищевода, когда происходит рефлюкс из желудка в пищевод.

Было показано, что многочисленные лекарственные средства являются эффективными для регуляции или подавления повышенной кислотности как симптома. Такие лекарственные средства имеют конкретные характеристики в отношении действия, эффективности и продолжительности действия.

Так, например:

1. Антациды

Главным образом представляют собой растворимые или слабо растворимые неорганические соли, отдельно или в комбинации. Среди них: карбонат кальция и магния, бикарбонат натрия, гидроксид алюминия, фосфат алюминия и подобное.

После их попадания в желудок они сразу же нейтрализуют кислотность желудка. Они действуют in situ и не нуждаются в предварительной абсорбции.

Они оказывают немедленный терапевтический эффект, хотя являются лекарственными средствами кратковременного действия.

2. Альгиновая кислота и ее натриевые и магниевые соли

Показано, что альгиновая кислота и ее соли ассоциируются с бикарбонатом натрия и калия, после поступления в среду желудка они образуют вязкую суспензию (или гель) оказывая защитное действие на слизистую оболочку желудка. Научная и патентная литература широко освещает эту активность. Так, например:

Mandel K.G.; Daggy В.P.; Brodie D.A; Jacoby, H.L., 2000. Обзорная статья: Alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol. Ther. 14 669-690.

Bioadhesive oesophageal bandages: protection against acid and pepsin injury. Man Tang, Peter Dettmar, Hannah Batchelor - International Journal of Pharmaceutics 292 (2005) - 169-177.

Во всем мире также известен ряд коммерчески доступных альгинатных продуктов для терапевтического применения. Таким образом, например, в MIMS (Monthly Index of Medical Specialities) Великобритании упоминаются некоторые фармацевтические продукты, содержащие альгинат натрия и бикарбонат калия (Gaviscon Advance) для лечения изжоги, эзофагального рефлюкса и диспепсии, Liquid Gaviscon, содержащий альгинат натрия, бикарбонат натрия и карбонат кальция. Существует также композиция, образованная альгинатом натрия и магния (Gaviscon Infant).

3. Антагонисты H2 гистаминовых рецепторов

Они уменьшают продукцию гистамина, который стимулирует образование кислоты в желудке, вследствие селективной блокады H2 рецепторов.

По сравнению с антацидами предшествующего уровня техники, они имеют более длительный эффект и продолжительность действия (от 6 до 12 часов) (Goodman у Oilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica; Vol I, pág. 1025, X Edición, Mc.Graw Hill, 2003).

Предпочтительными примерами являются: циметидин, низатидин, фамотидин и ранитидин.

4. Ингибиторы протонного насоса

Это самая современная фармакологическая группа для этого вида лечения. Они действуют селективно и специфически, блокируя фермент H+-K +--ATФазу париетальных клеток желудка. Они вызывают заметное снижение продукции кислоты париетальными клетками желудка.

Так, например, у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, пероральное введение 20 мг омепразола удерживает рН желудка на значении 3 или более в течение 17 часов.

Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения.

Предпочтительные примеры представляют собой: омепразол, ланзопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол и подобное.

Применение каждой из вышеуказанных альтернатив связано со специфическими характеристиками и тяжестью патологического состояния, вызывающего повышенную кислотность.

Антациды и альгинаты продемонстрировали немедленный эффект, поскольку они действуют в желудке и не нуждаются в предварительной абсорбции. Регуляция повышенной кислотности происходит быстро, но имеет короткую продолжительность.

С другой стороны, ингибиторы протонного насоса не оказывают немедленного действия. Их эффективность является длительной, поскольку они обязательно должны абсорбироваться для проявления их активности. Так, например, абсорбция омепразола происходит в тонкой кишке и завершается к 3-6 часам.

Такой механизм действия вызывает некоторые технические неудобства для создания фармацевтической композиции. Поскольку:

а) чтобы достичь кишечника, омепразолу необходимо, натощак, по меньшей мере от 20 до 30 минут,

b) также ему необходимо дополнительное время для кишечной абсорбции,

с) поскольку в кислой среде он является почти нерастворимым веществом, во время нахождения в среде желудка он легко разрушается до того, как он достигнет кишечник и, следовательно, он должен быть обязательно защищен от указанной кислотности желудка.

Низкая стабильность омепразола в кислой среде была документально зафиксирована во многих публикациях с 1985 (Pilbrant and Cederberg SCAND. J GASTROENTEROLOGY (1985), 20 (Suppl. 108) - p.113-120) (Lindberg Per et al. J MED. CHEM (1986), 29 p.1327-1329). Его период полужизни в воде и при рН 4 составляет менее 10 минут, составляя примерно 14 часов при рН около 7. Были исследованы многочисленные альтернативы для получения стабильных фармацевтических форм, главным образом для решения двух наиболее важных проблем (pH и влагосодержание), влияющих на стабильность омепразола. Так, например:

- В патенте GB № 2189698 (1987) описывается получение пероральной формы омепразола, характеризующейся наличием ядра, образованного активным компонентом (омепразолом) с основным действующим веществом и указанное ядро покрыто одним или несколькими защитными слоями, которые являются водорастворимыми, и внешним слоем кишечно-растворимого покрытия. Процесс получения и полученные продукты показали соответствующую устойчивость к желудочному соку и хорошую стабильность активного компонента, они сохраняют (омепразол) в желудочном соке, а также при хранении в течение длительного периода времени.

- Phillips J. et al. описали способ получения суспензий омепразола с использованием бикарбоната натрия и ароматизированных для детей (Phillips J. et al. A prospective study of simplified omeprazole suspension for the prophylaxis of stress - related mucosal damage. Crit. Care Med 1996; 24: 1793-800).

- Ранее, в 1997 Quercia R. et al., продемонстрировали возможность получения суспензии для немедленного приема с 2 мг/мл омепразола для перорального применения, и которая является стабильной в течение 14 дней при 24°C, из капсул, содержащих гранулы омепразола с кишечно-растворимым покрытием и раствора бикарбоната натрия (Quercia R. et al. - Stability of omeprazole in an extemporaneously prepared oral liquid Vol.54, Aug. 15, 1997, Am. J. Health Syst. Pharm. p.1833).

В WO 2005/007117 A2 (2005) описывается порошкообразная композиция для суспензии, содержащая по меньшей мере растворимый антацид, ингибитор протонного насоса и суспендирующий агент, предпочтительно ксантановую камедь. В этом патенте отмечается важность размера частиц ингибитора протонного насоса и присутствия суспендирующего агента в композиции для получения хорошей суспендирующей способности. Также отмечается, что присутствие антацидов в композиции увеличивает значение рН желудочно-кишечного сока, таким образом, замедляя разрушение ингибитора протонного насоса в среде желудка.

В EP 0813428 B1 (2002) описывается таблетированная композиция из множества частиц, содержащая ингибитор протонного насоса наряду с альгинатом и одно или несколько антацидных средств. Ингибитор протонного насоса находится в виде пеллет с кишечно-растворимым покрытием. Это делает необходимым добавление предварительной и особой промышленной стадии для получения указанных пеллет.

Упомянутые выше способы получения и большинство описанных в литературе различных условий нужны были для обеспечения стабильности и эффективности ингибитора протонного насоса. Например: предварительное получение кишечнорастворимых пеллет, микронизация ингибитора, добавление суспендирующих агентов, добавление основных веществ к пеллетам и т.д. Для всех них требуются производственные процессы и дополнительное оборудование (микронизаторы, кипящий слой, сушильный аппарат и т.д.) и, главным образом, значительно более длительное время, чем необходимо с существующими в настоящее время способами получения вышеуказанных фармацевтических форм.

Для получения фармацевтических форм, предназначенных для перорального введения, в композиции по настоящему изобретению (альгинат натрия, растворимый антацид и ингибитор протонного насоса) используется только обычное промышленное оборудование.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новой композиции для перорального применения и способу ее получения, содержащей альгинат натрия, ингибитор протонного насоса и один или несколько растворимых или частично растворимых антацидов, для лечения повышенной кислотности и обладающей немедленным или длительным действием.

Антацид и альгинат натрия этой композиции быстро нейтрализуют повышенную кислотность, действуя непосредственно в пищеварительном тракте без необходимости предварительной абсорбции. Ингибитор протонного насоса, предварительно абсорбируясь на кишечном уровне, дает возможность этой фармацевтической композиции осуществлять длительную регуляцию повышенной кислотности.

Способ получения композиции, объект настоящего изобретения, главным образом характеризуется тремя элементами, имеющими практическое значение. Среди них:

1. Осуществление влажной грануляции ингибитора протонного насоса со всем количеством антацида или агентов этой композиции c другими ингредиентами композиции и до 30% альгината натрия, присутствующим в композиции, затем просушивание досуха.

- Целью этой стадии является обеспечение наилучшей стабильности ингибитора протонного насоса путем гомогенного распределения указанного ингибитора и части альгината композиции (или внутреннего альгината) по поверхности антацидного агента.

2. После этого перемешивание указанной выше смеси со всем количеством альгината натрия, присутствующим в композиции, и другими ее ингредиентами.

- Чтобы способствовать быстрому распределению оставшегося альгината натрия композиции (или внешнего альгината) и быстро увеличить вязкость раствора или суспензии при перемешивании композиции с водой до употребления.

3. Применение в качестве внешнего альгината натрия, особенно альгината натрия, характеризующегося низкой молекулярной массой, зернистой структурой и предварительно высушенного до влажности менее 2%, чтобы способствовать быстрому образованию гомогенной суспензии всех ингредиентов композиции после восстановления водой или другим напитком. Предпочтительно менее 2 минут.

Выбор ингредиентов композиции и способа получения показали, что они позволяют получать композиции для перорального приема с соответствующими фармацевтическими характеристиками и характеристиками стабильности.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Другие преимущества и характеристики изобретения станут очевидными из нижеследующего описания, где полностью без ограничений описаны некоторые предпочтительные варианты осуществления со ссылкой на прилагаемые чертежи.

Фиг.1. Негранулированная смесь:

Бикарбонат натрия - альгинат натрия и омепразол.

Фиг.2. Грануляция водой в соответствии с настоящим изобретением: бикарбоната натрия - альгината натрия и омепразола.

Электронный микроскоп: Товарный знак Philips 505 SEM.

Визуализатор: ADDA.

Образцы устанавливали на тонкую полосу графита с золотым слоем (15 нм).

Фиг.3. Действие единичной дозы гранулята, содержащего 20 мг омепразола.

- В ранее полученную суспензию в воде единичной дозы, содержащей 20 мг омепразола, вводили также водный раствор, содержащий 2,5 миллиэквивалентов соляной кислоты и в который добавляли 1,0 н. соляную кислоту каждые 2 минуты до общего количества 20 миллиэквивалентов за 30 минут. Наблюдалось, что рН сохранялось выше 6,0 в течение первых 25 минут и около 6,0 30 минут.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Промышленное получение фармацевтической композиции в форме порошка предназначено для приготовления, путем растворения в воде, раствора или суспензии, способной быстро нейтрализовать повышенную кислотность желудка, обладающей длительной антацидной активностью и определенной защитной способностью в отношении слизистой оболочки желудка, требует присутствия различных ингредиентов со специфическими функциями и для этого определенными.

В настоящем изобретении требуется присутствие в фармацевтической композиции:

1. Антацида, растворимого или частично растворимого в воде:

- предпочтительными являются бикарбонат натрия или калия, смеси бикарбоната и карбоната натрия, бикарбонат натрия, связанный карбонатом кальция и магния, бикарбонат натрия и кальция и гидроксид алюминия.

Альгиновой кислоты или ее натриевых или магниевых солей.

Ингибитора протонного насоса:

Предпочтительными среди них являются омепразол, эзомепразол, ланзопразол, пантопразол и рабепразол.

4. Кроме того, эксципиентов, сахара, связующего, ароматизатора, подсластителя и подобного.

- Ароматизаторы, используемые в настоящем изобретении, могут быть в виде порошка или с нанесенным покрытием (например: Торговой марки Durarome от фирмы FIRMENICH или подобные).

Экспериментально было показано, что только смеси ингредиентов композиции недостаточно для получения подходящего и стабильного фармацевтического продукта.

Только стадия перемешивания ингредиентов приводит к получению неправильных композиций. В основном они характеризуются:

1. Образованием осадков вследствие неравномерной гелификации альгиновой кислоты или ее солей.

2. Низкой текучестью порошка во время стадий разделения на дозы и упаковки продукта.

3. Недостаточной однородностью компонентов в каждой лекарственной форме.

4. Неравномерным распределением ингибитора протонного насоса в антацидной композиции.

Неравномерной стабильностью ингибитора протонного насоса в кислой среде при восстановлении фармацевтической композиции водой перед ее введением.

В основном фармацевтические формы, полученные при восстановлении водой или другими напитками, не являются гомогенными. Следовательно, они не подходят для терапевтического применения.

Неожиданно было обнаружено и экспериментально показано, что можно получить соответствующим образом, с несколькими ингредиентами, восстанавливаемые порошкообразные фармацевтические формы, посредством объекта настоящего изобретения. Этот способ является оригинальным, и для его осуществления требуются различные стадии. Эти стадии представляют собой:

A) Влажную грануляцию

Она включает в себя

1) Перемешивание 100% ингибитора протонного насоса в грануляторе Колетта или в аналогичном устройстве, вместе с альгинатом натрия не более 30% композиции, 100% бикарбоната композиции, 100% маннитола композиции с максимальной скоростью на протяжении трех циклов по 4 минуты каждый при комнатной температуре.

2) Полученную в результате влажную смесь в том же грануляторе (например, Колета) при минимальной скорости, добавляя воду перистальтическим насосом за 1 минуту, затем смешивали в течение 2 минут при максимальной скорости. Используя суммарное процентное содержание по массе воды не более 10% от общей массы фармацевтической композиции.

B) Высушивание вышеуказанной смеси в кипящем слое, под вакуумом или при нормальном давлении

- при температуре ниже 50°С и до получения остаточной влажности 2%. Предпочтительно меньше 0,7%.

C) Измельчение и гомогенизацию вышеуказанного сухого гранулята

- используя оборудование Quadro Comill с конусообразным ситом 991 микрон. Скорость 2400 об/мин в сухом помещении.

D) В это же время смешивание оставшихся ингредиентов препарата

- в барабанном смесителе двухконусного типа (размер 2) при 60 об/мин в течение 30 минут в сухом помещении. Конечная влажность вследствие потери при сушке не должна превышать 1,5%.

E) В заключение

a) После проведения влажной грануляции (A), сушки (B), измельчения, гомогенизации (C) и смешивания с оставшимися ингредиентами (D).

b) Разделить на дозы и упаковать в соответствующий материал.

c) Определить следующее: содержание активных веществ, однородность компонентов фармацевтической композиции и остаточную влажность.

Приложенные фотографии электронной микроскопии позволяют наблюдать различие в гомогенизации и распределении между:

- Физической смесью ингредиентов (альгинат натрия, омепразол и бикарбонат натрия) (Фиг.1) и

- Полученным гранулятом (и с теми же ингредиентами) посредством вышеописанного способа (Фиг.2).

Разделение на дозы и упаковку композиции, объекта настоящего изобретения, можно осуществить в равной мере на:

Единицы дозы для однократного приема, или также на

Единицы дозы для многократного приема.

В упаковках по 50-100 или 200 г герметично закрытых и с присоединенным устройством для дозирования порошка.

Соответствующие 10, 20 или 40 единицам дозы.

Одним заметным и неожиданным аспектом, благодаря практическим результатам, был выбор альгината натрия для использования в настоящем изобретении.

Альгиновая кислота и ее натриевая соль являются линейными сополимерами порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 (1>4)-D-маннуроновой кислоты и порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 -L-гулуроновой кислоты. Они могут иметь разнообразные морфологические структуры и молекулярные массы. Молекулярная масса может находиться в диапазоне от 20000 до 200000. Такие характеристики придают им особые свойства.

Не привязываясь к теории, альгинат натрия, используемый в этом изобретении, характеризуется тем, что

имеет низкий процент влажности, до 2%, в результате высушивания, до включения в препарат. Предпочтительно 0,7%.

Большинство коммерческих альгинатов и альгиновых кислот имеют высокую влажность (от 8 до 15%) и они напрямую не подходят для использования в композиции по настоящему изобретению.

Кроме того, содержание альгината натрия фармацевтической композиции должно быть ниже 20% от общей массы композиции. Предпочтительно, от 2 до 10% от ее общей массы. Альгинат натрия, добавленный в композицию, помимо его терапевтической активности, придает композиции следующие технические характеристики:

1) В процессе грануляции наличие до 30% от общего количества альгината натрия композиции действует как связующее и значительно улучшает плавность смеси во время стадий фракционирования и упаковки фармацевтического продукта.

Связующая способность альгинатов хорошо известна и широко описана в технической литературе, например, Sakr AM, Elsabbagh HM, Shalaby AH, Effect of the technique of incorporating sodium alginate on its binding and/or disintegrating effectiveness in sulfathiazole tablets - PHARM IND. (1978); 40 (10); 1080-1086.

2) Также во время влажной грануляции он способствует гомогенному распределению ингибитора протонного насоса по бикарбонату натрия и маннитолу.

- для грануляции не является необходимым (хотя это удобно в силу практического аспекта) использовать альгинат натрия низкой влажности.

3) Вторая фракция альгината натрия, содержащегося в композиции, предпочтительно, должна быть низкой влажности, которая обеспечивает три существенные заметные характеристики:

а) быстрое растворение без образования комков или осадка во время восстановления порошка в воде. Практическое применение фармацевтической формы для перорального введения;

b) быстрое увеличение вязкости раствора или суспензии, восстановленной водой. Содействие гомогенному распределению ингибитора протонного насоса, который связывается с кристаллами гранулята;

с) быстрая дисперсия альгината натрия (называемого «внешним») и который был включен после влажной грануляции, также способствует антацидной активности этого вещества и защите слизистой оболочки желудка.

Другим неожиданным и экспериментально продемонстрированным аспектом было то, что влажная грануляция не разрушала ингибитор протонного насоса, присутствующий в этом грануляте. Даже в присутствии воды и при температуре до 50°С при нормальном давлении в течение сравнительно длительного времени сушки. Возможно вследствие образования защитного щелочного микроокружения, создаваемого бикарбонатом натрия и альгинатом натрия в непосредственном контакте с таким ингибитором протонного насоса. Эта защита была показана и упомянута в разделе Примеры.

Опосредовано было показано, что эта композиция вследствие ее природы защищает ингибитор протонного насоса от рН желудка после приема продукта в течение времени, необходимого и достаточного для достижения начального отдела кишечника, где рН среды соответствует химической стабильности указанного ингибитора.

Таким образом, например:

Экспериментальным путем было обнаружено и описано в разделе Примеры, что композиция по настоящему изобретению надлежащим образом обеспечивает поглощение до 20 мэкв соляной кислоты в течение 30 минут (имитированная среда желудка).

Также было показано и описано в разделе Примеры, что порошкообразная композиция имеет приемлемую фармацевтическую стабильность и подходит для использования человеком в виде суспензий, приготовленных для немедленного приема.

Было обнаружено, что композиция по настоящему изобретению демонстрирует следующие общие характеристики и преимущества:

1) при включении в единичную дозу в воде объемом от 30 до 100 мл при перемешивании она образует быстродействующую и гомогенную суспензию;

2) альгинат натрия низкой молекулярной массы, предпочтительно гранулярный и предварительно высушенный до содержания влажности менее 2%, является быстро и практически диспергированным. Он не отстаивается и способствует образованию гомогенной суспензии ингибитора протонного насоса и других ингредиентов;

3) при добавлении композиции в имитированную среду желудка:

a) pH более 6 достигается менее чем через 2 минуты,

b) когда после этого вводят 0,1 н. соляную кислоту, по 0,66 мэкв/минуту до 20 мэкв: pH удерживается около 6 примерно в течение 30 минут. Этого времени необходимо и достаточно для того, чтобы ингибитор протонного насоса достиг начального отдела тонкой кишки, как определено в приведенном ниже разделе Примеры.

- Фиг.3

4) стабильность ингибитора протонного насоса является соответствующей, составляя через 30 минут более 95%, а также 99%;

5) добавление альгината натрия с вышеуказанными характеристиками придает некоторую универсальность составу:

а) позволяет изменять содержание ингибитора протонного насоса и других ингредиентов композиции без изменения как его физико-химических характеристик, так и его стабильности,

b) и он обеспечивает, как указано выше, две функции в композиции:

добавление альгината натрия до 30% во время влажной грануляции действует как связующее и улучшает текучесть и однородность компонентов композиции, и, возможно, наряду с бикарбонатом натрия, присутствующим при влажной грануляции, он защищает ингибитор протонного насоса,

добавленный после этого остальной альгинат натрия действует как гелеобразующий агент, антацид и протектор слизистой оболочки желудка;

6) полученные таким образом фармацевтические формы, восстановленные водой или другими напитками, являются гомогенными и, следовательно, подходят для терапевтического применения у людей;

7) с такими же композициями можно получать фармацевтические формы: однократную дозу и многократную дозу.

Универсальность способа получения позволяет получать композиции однократной и многократной дозы с различным необходимым содержанием ингибитора протонного насоса, по терапевтическим соображениям или вследствие возраста пациента, для которого предназначен этого продукт.

Следующие примеры, не являясь ограничивающими, демонстрируют на практике композиции и практические формы получения

ПРИМЕР 1:

ГРАНУЛЯТ В ПАКЕТИКАХ С ОДНОКРАТНОЙ ДОЗОЙ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ

ПРИМЕНЕНИЕ ИНКАПСУЛИРОВАННЫХ АРОМАТИЗАТОРОВ (E1)

СОСТАВ:

Каждый пакетик содержит:

ОМЕПРАЗОЛ 20 мг
АЛЬГИНАТ НАТРИЯ50 мг
МАННИТ 50 мг
БИКАРБОНАТ НАТРИЯ1680 мг
БЕЗВОДНЫЙ КУКУРУЗНЫЙ КРАХМАЛ160 мг
СУХОЙ АЛЬГИНАТ НАТРИЯ200 мг
ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ КЛУБНИЧНЫЙ АРОМАТИЗАТОР 75 мг
ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ БАНАНОВЫЙ АРОМАТИЗАТОР 75 мг
СУКРАЛОЗУ 40 мг
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ САХАР q.s. 5000 мг

СТАДИИ:

Стадия I: Влажная грануляция

Гранулят готовили в количестве, достаточном для 600 пакетиков:

ОМЕПРАЗОЛ 12 г
БИКАРБОНАТ НАТРИЯ1008 г
МАННИТ 30 г
АЛЬГИНАТ НАТРИЯ30 г
ДИСТИЛЛИРОВАННАЯ ВОДА (гранулирующая жидкость) 160 мг

Гранулируемые вещества помещали в гранулятор Колета (омепразол, бикарбонат натрия, маннитол и альгинат натрия).

Проводили три серии перемешиваний по 4 минуты каждая при максимальной скорости.

Через перистальтический насос добавляли дистиллированную воду в течение 1 минуты, гранулировали при минимальной скорости и в конце один цикл перемешивания проводили с максимальной скоростью.

Стадия II: Высушивание, измельчение и гомогенизация гранулята

Полученный влажный гранулят сушили в кипящем слое при 50°C в течение 3 часов до остаточной влажности, определяемой потерей при сушке, составляющей от 0,5 до 1,5%.

Сухой гранулят измельчали и гомогенизировали в измельчителе Quadro Comill Mill (сито: 991 микрон, скорость 2400 об/мин).

Полученный таким образом гранулят демонстрировал следующее приблизительное распределение размера частиц:

Задержано на сите 30 (600 микрон) менее 1%

Задержано на сите 140 (100 микрон) более 95%

Стадия III: Перемешивание с другими ингредиентами композиции

Сухой альгинат натрия: 100 г альгината натрия сначала сушили при 70°C под вакуумом до получения остаточной влажности менее 2%.

Сухой гранулят омепразола, полученный на стадии II, приведенной выше (масса 1080 г), перемешивали со следующими ингредиентами композиции:

ОБЕЗВОЖЕННЫЙ АЛЬГИНАТ НАТРИЯ120 г
КУКУРУЗНЫЙ КРАХМАЛ 96 г
ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ КЛУБНИЧНЫЙ АРОМАТИЗАТОР 15 г
ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ БАНАНОВЫЙ АРОМАТИЗАТОР 15 г
СУКРАЛОЗА 24 г
САХАР1650 г

В смесителе двухконусного типа в течение 30 минут при 60 об/мин. Разделение на дозы (в пакетики для однократной дозы) и окончательную упаковку проводили на оборудовании Rovena с использованием подходящей фольги: тройная фольга (бумага-алюминий-полиэтилен)

- Масса содержимого пакетика: 5 г

- Влажность: 0,5-1,5%

- Активность воды: 0,4-0,6% гидроскоп Rotronic ВТ

- Приблизительное распределение частиц по размеру:

Задержано на сите 30 (600 микрон) менее 1%

Задержано на сите 140 (100 микрон) более 95%

Дисперсия содержимого пакетика (5 г) примерно в 30 мл воды была быстрой, гомогенной и занимала менее 2 минут.

Имела хороший вкус.

ПРИМЕР 2:

ГРАНУЛЯТ В ПАКЕТИКАХ С ОДНОКРАТНОЙ ДОЗОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕИНКАПСУЛИРОВАННЫХ АРОМАТИЗАТОРОВ (НАПРИМЕР, КЛУБНИКА-БАНАН) (E2)

Использовали стадии и ингредиенты, указанные в Примере 1, за исключением того, что ароматизаторы не были инкапсулированы. Было приготовлено 600 пакетиков.

ИСПЫТАНИЯ:

A) СООТВЕТСТВИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫМ ПРОДУКТАМ, ПОЛУЧЕННЫМ В СООТВЕТСТВИИ С ПРИМЕРАМИ 1 И 2, И СО СТАДИИ I (ВЛАЖНАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ) И СТАДИИ II (ВЫСУШИВАНИЕ, ИЗМЕЛЬЧЕНИЕ И ГОМОГЕНИЗАЦИЯ)

A1: АНАЛИЗ: содержание омепразола в гранулах, полученных в соответствии с Примером 1 и Примером 2

УСЛОВИЯ:

Подвижная фаза: ацетонитрил:фосфатный буфер pH 7,2 (35,65)

Температура: 25°С

Скорость потока: 1 мл/мин

Давление: 1400 фунт/кв. дюйм

Длина волны: 300 нм

порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 Средняя площадьКоэффициент влияния
Образец 1* 8918,70,000175
Образец 2 9791,4порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332
* Омепразол
порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 Средняя площадь % омепразолаМасса (г)
E1 9149,92100,72 1,81
E2 8976,1299,42 1,8

E1: Гранулят омепразола прим.1

E2: Гранулят омепразола прим.2

Образцы помещали в 25 мл мерную колбу и объем доводили разбавителем (Разбавитель: 0,01M борат натрия - ацетонитрил (3:1)).

Подвергали обработке ультразвуком в приборе Test-Lab в течение 15 минут, оставляли охлаждаться, а затем перемешивали магнитной мешалкой в течение 15 минут.

Одну часть фильтровали через нейлоновый фильтр (0,45 мкм), а 2 в 10 разведениях предварительно получали с помощью разбавителя.

А2: Стабильность гранулятов с омепразолом

Получены в Примерах 1 и 2

Образцы обоих гранулятов помещали в бутылки карамельного цвета в термостат при 60° на 15 дней.

Содержание омепразола определяли с помощью ВЭЖХ.

УСЛОВИЯ:

Подвижная фаза: ацетонитрил:фосфатный буфер pH 7,2 (35,65)

Температура: 25°C

Скорость потока: 1 мл/мин.

Давление: 1400 фунт/кв. дюйм

Длина волны: 300 нм

Образец % омепразола (нулевая точка времени)% омепразола (15 дней)
Пример 1 Гранулят 99,6100,1
Пример 2 Гранулят 98,3 94,8

Было видно, что в условиях влажной грануляции, последующей сушки при 50°C и хранении при 60°C/15 дней стабильность омепразола и физические характеристики композиции были удовлетворительными.

B) СООТВЕТСТВИЕ КОНЕЧНОМУ ПРОДУКТУ (ГРАНУЛЯТ В ПАКЕТИКАХ С ОДНОКРАТНОЙ ДОЗОЙ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ), ПОЛУЧЕННОМУ В СООТВЕТСТВИИ СО СТАДИЯМИ I, II И III, ОПИСАННЫМИ В ПРИМЕРАХ 1 И 2)

В1: АНАЛИЗ ГРАНУЛЯТОВ В ПАКЕТИКАХ С ОДНОКРАТНОЙ ДОЗОЙ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ

УСЛОВИЯ:

Подвижная фаза: ацетонитрил:фосфатный буфер pH 7,2 (35,65)

Температура: 25°C

Скорость потока: 1 мл/мин

Давление: 1400 фунт/кв. дюйм

Длина волны: 300 нм

порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 Средняя площадь Коэффициент влияния
Образец 1* 5743,2 0,000418
Образец 2 5351,7
* Омепразол
порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 Средняя площадь % омепразолаМасса (г)
Пример 1 4914,8171102,14 5,11
Пример 2 5109,0681101,22 5,36

Пример 1: Пакетик с однократной дозой с инкапсулированными ароматизаторами (клубника-банан)

Пример 2: Пакетик с однократной дозой с неинкапсулированными ароматизаторами (клубника-банан)

Образцы помещали в мерную колбу объемом 100 мл и добавляли 50 мл разбавителя (Разбавитель: 0,01M борат натрия-ацетонитрил (3:1)).

Подвергали действию ультразвука в течение 15 минут, охлаждали и доводили объем разбавителем. Магнитно перемешивали в течение 15 минут, а затем фильтровали через нейлоновый фильтр 0,45 мкм.

В2: ОДНОРОДНОСТЬ СОДЕРЖАНИЯ ОМЕПРАЗОЛА В ГРАНУЛАХ В ПАКЕТИКАХ С ОДНОКРАТНОЙ ДОЗОЙ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ

Содержание омепразола определяли в соответствии с вышеуказанными условиями.

Результаты представляли собой следующее:

Образец Средняя площадь Масса% омепразола
M1 4786,854,9886 99,1
M24793,07 4,9442100,1
M3 4846,005,0436 99,2
M44970,81 5,149999,7
M5 4700,414,8969 99,5
М64686,01 4,8263100,2
M7 4736,745,0025 97,8
M84588,87 5,233090,5
M9 4627,414,8709 98,1
M104700,63 4,9078 98,9

В среднем: 98,34%

Коэффициент вариации: 2,89

M1-M10: Соответствуют пакетикам с однократной дозой гранулята, содержащего порошкообразные ароматизаторы, не имеющие покрытия.

Было отмечено, что фармацевтическая композиция, полученная с помощью вышеописанных процедур, имеет однородное содержание омепразола.

В3: ДЕЙСТВИЕ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ ГРАНУЛЯТА В ПАКЕТИКАХ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ 20 МГ ОМЕПРАЗОЛА В ИМИТИРОВАННОЙ СРЕДЕ ЖЕЛУДКА

a) Все содержимое одного пакетика (5 г), разведенное водой, добавляли к 250 мл 0,01 н. HCl. Каждые 2 минуты (общая продолжительность 30 минут) добавляли 0,1 н. соляную кислоту до получения 20 мэкв HCl, непрерывно измеряя pH.

- Было отмечено, что за 30 минут pH составляет около 6, и это позволяет сохранять стабильность ингибитора протонного насоса (омепразола).

На Фиг.3: Изменение pH наблюдалось в имитированной среде желудка после добавления композиции и в течение 30 минут добавления 0,1 н. соляной кислоты.

b) Через 30 минут образцы экстрагировали из исследуемого раствора и определяли содержание омепразола (Метод: ВЭЖХ в соответствии с Примером II-C). Содержание было стабильным (99% исходного количества омепразола, присутствующего в пакетике).

ПРИМЕР 3:

ОДНОКРАТНАЯ ДОЗА ГРАНУЛЯТА В ПАКЕТИКАХ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ, СООТВЕТСТВЕННО, 30 И 40 МГ ОМЕПРАЗОЛА

порошкообразная антацидная фармацевтическая композиция, содержащий   ее фармацевтический препарат и способ ее получения, патент № 2351332 (A) (B)
ОМЕПРАЗОЛ 30 мг 40 мг
БИКАРБОНАТ НАТРИЯ1680 мг 1680 мг
АЛЬГИНАТ НАТРИЯ 50 мг50 мг
ОБЕЗВОЖЕННЫЙ АЛЬГИНАТ НАТРИЯ 200 мг200 мг
БЕЗВОДНЫЙ КУКУРУЗНЫЙ КРАХМАЛ160 мг 160 мг
МАННИТ 50 мг50 мг
СУКРАЛОЗА 40 мг 40 мг
КОРРЕКТОР ГОРЬКОГО ВКУСА4 мг4 мг
САХАР q.s. 5000 мг5000 мг
АРОМАТИЗАТОР ЛАЙМ-ЛИМОН150 мг 150 мг
АРОМАТИЗАТОР АПЕЛЬСИН-ЛИМОН **** 150 мг

Было приготовлено 600 пакетиков каждой концентрации (30 и 40 мг омепразола) и проверено в соответствии с Примером 1 и 2 (стадии I, II и III).

ПРИМЕР 4:

Грануляты в пакетиках с однократной дозой, приготовленные для пероральной суспензии в соответствии с продуктом, указанным в Примерах 1 и 2, содержали следующие ингибиторы протонного насоса: лантопразол, эзомепразол и пантопразол.

Композиции для пакетиков с однократной дозой для каждого ингибитора протонного насоса суммированы в следующей таблице:

Композиция 12 34 56 78 9
ПАНТОПРАЗОЛ 20 ******** 20**** ****40 ********
ЛАНЗОПРАЗОЛ ****20 ******** 30**** ****15 ****
ЭЗОМЕПРАЗОЛ **** ****20 ******** 20**** ****40
БИКАРБОНАТ НАТРИЯ 1680 16801680 16801680 16801680 16801680
АЛЬГИНАТ НАТРИЯ 50 5050 5050 5050 5050
ОБЕЗВОЖЕННЫЙ АЛЬГИНАТ НАТРИЯ200 200200 200200 200200 200200
СУХОЙ КУКУРУЗНЫЙ КРАХМАЛ 160 160160 160160 160160 160160
МАННИТ 5050 5050 5050 5050 50
СУКРАЛОЗА 40 4040 4040 4040 4040
САХАР q.s. 50005000 50005000 50005000 50005000 5000
ЛАЙМ-ЛИМОН 150 150150 ******** ******** ********
АПЕЛЬСИН-ЛИМОН **** ******** 75+7575+75 75+75 ******** ****
БАНАН-КЛУБНИКА **** ******** ******** ****75+75 75+7575+75

Во всех случаях у суспензии был хороший и свежий вкус.

ПРИМЕР 5:

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ МНОГОКРАТНОЙ ДОЗЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ, АКТИВНЫМ КОМПОНЕНТОМ КОТОРЫХ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЮБОЙ ИЗ: ОМЕПРАЗОЛА, ЭЗОМЕПРАЗОЛА, ЛАНЗОПРАЗОЛА ИЛИ ПАНТОПРАЗОЛА

Они были получены в соответствии со стадиями, указанными в Примерах 1, 2 и 4 для композиций многократной дозы.

Указанные композиции или грануляты, полученные в соответствии с указанным выше, упаковывали в блоки (стекло, полиэтилен высокой плотности) и герметично закрытые. Предпочтительно с резьбовым закрытием.

- В каждом случае добавляли:

a) один пакетик с влагопоглощающим веществом (Силикагель) для предохранения содержимого от влажности, присоединяемой во время упаковки,

b) одно приспособление для дозирования порошка, которое позволяет пациенту отмерять дозу в соответствии с медицинским назначением гранулята для пероральной суспензии в соответствии с дозировкой, установленной в каждом случае (2,5 или 5,0 г);

- при восстановлении водой грануляты многократных доз имели соответствующий вкус и стабильность во времени.

ПРИМЕР 6:

Использовали стадии, указанные в Примере 1, заменяя бикарбонат натрия (1680 мг) композиции на однородную смесь, состоящую из бикарбоната натрия (800 мг), бикарбоната калия (700 мг) и безводного карбоната натрия (150 мг).

Было получено 600 единиц гранулята для перорального применения и упаковано в блоки на один прием.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Антацидная фармацевтическая композиция для быстрой и длительной нейтрализации кислотности желудка с защитным действием в отношении слизистой оболочки желудка, в форме порошка для получения, путем диспергирования в воде, фармацевтического раствора или суспензии для перорального применения, отличающаяся тем, что каждая 5 граммовая разовая доза гранулята содержит

от 5 до 10% альгината натрия;

33,6% антацидного растворимого агента или комбинацию антацидов;

от 0,4 до 0,8% ингибитора протонного насоса;

разбавитель и подсластители до 100% гранулята, где

а) до 30% альгината натрия, присутствующего в композиции вместе с суммарным количеством ингибитора протонного насоса, гомогенно распределены по поверхности всего растворимого антацидного агента или комбинации антацидов композиции; и

b) остальное количество альгината натрия, присутствующее в композиции, имеет влажность менее 2%.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что время диспергирования в воде, предпочтительно, составляет менее 2 мин.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что остаточная влажность фармацевтической композиции составляет менее 2%, и, предпочтительно, менее 0,7%.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что альгинат натрия, выбранный для этой композиции имеет содержание влаги менее 2%, после высушивания.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса гомогенно распределенный с частью альгината натрия по поверхности растворимого антацидного агента или комбинации антацидов, остается стабильным при рН желудка по меньшей мере 30 мин.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание альгината натрия составляет от 100 до 500 мг, предпочтительно 250 мг на дозированную единицу.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что растворимые антациды или комбинация антацидов присутствуют в количестве от 100 до 2000 мг на дозированную единицу.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит от 10 до 80 мг ингибитора протонного насоса.

9. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол, эзомепразол, пантопразол или ланзопразол или их соответствующие соли.

10. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что ингибитор протонного насоса представляет собой омепразол, эзомепразол, пантопразол или ланзопразол или их соответствующие соли.

11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что антацидный агент выбран из группы, состоящей из бикарбоната натрия или калия, и их смесей, ассоциатов бикарбоната натрия с карбонатом натрия, ассоциатов бикарбоната натрия с карбонатом кальция и карбонатом магния, бикарбоната натрия и гидроксида кальция или алюминия.

12. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 20 мг омепразола.

13. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 30 мг омепразола.

14. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 40 мг омепразола.

15. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 15 мг ланзопразола.

16. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 30 мг ланзопразола.

17. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 20 мг эзомепразола.

18. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 40 мг эзомепразола.

19. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 20 мг пантопразола.

20. Композиция по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что каждая дозированная единица содержит 250 мг альгината натрия, 1680 мг бикарбоната натрия в качестве антацидного агента и 40 мг пантопразола.

21. Антацидный фармацевтический препарат в виде порошка, либо в разовой, либо в многоразовой дозе, отличающийся тем, что каждая вводимая дозированная единица содержит от 3 до 10 г композиции, по любому из пп.1-20 предпочтительно 5 г и где каждая 5-граммовая доза гранулята содержит

от 5 до 10% альгината натрия;

33,6% антацидного растворимого агента или комбинацию антацидов;

от 0,4 до 0,8% ингибитора протонного насоса;

разбавитель и подсластители до 100% гранулята.

22. Фармацевтический препарат по п.21, отличающийся тем, что каждая 5 граммовая разовая доза гранулята для пероральной суспензии содержит от 5 до 10% альгината натрия, 33,6% бикарбоната натрия и от 0,4 до 0,8% ингибитора протонного насоса.

23. Способ получения композиции по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что включает

а) перемешивание всего количества растворимого антацидного агента или комбинации антацидов композиции, всего количества ингибитора протонного насоса и до 30% альгината натрия композиции до получения гомогенной смеси при комнатной температуре в подходящем грануляторе;

b) пропитывание смеси ингредиентов водой в том же грануляторе, затем добавление всей массы воды, составляющей менее 10% от общей массы всей фармацевтической композиции;

c) высушивание полученной таким образом смеси при нормальном давлении, под вакуумом или в кипящем слое при температуре ниже 50°С до получения остаточной влажности менее 2%;

d) в гранулят, полученный на описанной выше стадии (с), вводят оставшийся альгинат натрия композиции и ингредиенты состава, также просеянные, и с влажностью менее 2%, и перемешивают в течение 30 мин;

e) проверяют, чтобы остаточная влажность композиции составляла менее 2%, предпочтительно менее 0,7%, и, наконец

f) разделяют на дозы и упаковывают.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2351332

patent-2351332.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4439  содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол

Патенты РФ в классе A61K31/4439:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших -  патент 2518898 (10.06.2014)

Класс A61K31/734 альгиновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/734:
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы -  патент 2519723 (20.06.2014)
композиция для лечения цистита -  патент 2519010 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
способ воздействия на организм -  патент 2502528 (27.12.2013)
способ лечения рака прямой кишки -  патент 2477641 (20.03.2013)
композиции на основе биосовместимых микрочастиц альгиновой кислоты, предназначенные для регулируемого высвобождения активных ингредиентов при внутривенном введении -  патент 2476235 (27.02.2013)
способ лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью -  патент 2472542 (20.01.2013)
способ лечения рака молочной железы -  патент 2471520 (10.01.2013)

Класс A61K33/08 оксиды; гидроксиды

Класс A61K33/10 карбонаты; бикарбонаты

Патенты РФ в классе A61K33/10:
фосфатный адсорбент -  патент 2527682 (10.09.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519099 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
акарицидная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония, замещенного динитробензофураксана и ксимедонгидрохлорида -  патент 2497508 (10.11.2013)
бензимидазольные антигельминтные композиции -  патент 2493825 (27.09.2013)
способ консервативного лечения эпикондилита плеча -  патент 2491964 (10.09.2013)
способ консервативного лечения предкаменной стадии желчнокаменной болезни -  патент 2490017 (20.08.2013)
способ лечения кашля при бронхиальной астме у детей -  патент 2487718 (20.07.2013)
средство для спринцевания влагалища в первую фазу лечения кандидозного кольпита (молочницы) -  патент 2486912 (10.07.2013)

Класс A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность

Патенты РФ в классе A61K45/06:
лекарственное средство для лечения рака печени -  патент 2523897 (27.07.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
композиции и способы усиления когнитивной функции -  патент 2507742 (27.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина -  патент 2498804 (20.11.2013)
приятная на вкус твердая композиция, включающая нейтрализатор кислотности и стимулятор слюноотделения -  патент 2497503 (10.11.2013)
модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза -  патент 2495664 (20.10.2013)
композиции для восстановления кожи, содержащие активаторы циркадных генов и синергическую комбинацию активаторов гена sirt1 -  патент 2494756 (10.10.2013)
новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида -  патент 2493853 (27.09.2013)
способы и композиции для лечения расстройств пищевода -  патент 2491075 (27.08.2013)

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

Патенты РФ в классе A61K9/14:
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

Патенты РФ в классе A61K9/16:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61J3/02 порошков

Патенты РФ в классе A61J3/02:
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ обработки упаковки с однократной дозой лекартвенного препарата -  патент 2517140 (27.05.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2514056 (27.04.2014)
установка для получения ультрадисперсных порошков -  патент 2513623 (20.04.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
композиции для лечения неопластических заболеваний -  патент 2488384 (27.07.2013)
способ лиофилизации частиц, имеющих содержащийся в них фармацевтический состав, и фармацевтическая упаковка, содержащая такие частицы -  патент 2481825 (20.05.2013)
порошки для создания жидкой лекарственной формы -  патент 2477133 (10.03.2013)
способ получения борсодержащей гиалуроновой кислоты -  патент 2445978 (27.03.2012)

Класс A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

Патенты РФ в классе A61P1/04:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом -  патент 2527683 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)
композиции, включающие липофильный экстракт zingiber officinale и экстракт cynara scolymus, которые используются для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома воспаленной кишки -  патент 2521250 (27.06.2014)
способ эндоскопической биопластики гастродуоденальных язв комплексным биопластическим материалом -  патент 2520599 (27.06.2014)
способ лечения гастрита -  патент 2519766 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
композиции и способы лечения колита -  патент 2518416 (10.06.2014)

Наверх