лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона

Классы МПК:A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения
A61K9/26 в виде разрозненных частиц в поддерживающей их матрице
A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Автор(ы):, , , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2004-08-31
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к пероральным лекарственным формам с замедленным высвобождением, содержащим по меньшей мере 20 мгА зипразидона и средство, обеспечивающее замедленное высвобождение. Кроме того, изобретение относится к способам лечения пациента введением указанных лекарственных форм. Технический результат заключается в обеспечении эффективных уровней зипразидона в крови в течение продолжительного периода времени. 4 н. и 40 з.п. ф-лы, 2 ил., 15 табл.

лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316

Формула изобретения

1. Пероральная лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая фармацевтически эффективное количество зипразидона, которое составляет, по меньшей мере, 20 мгА зипразидона и средство замедленного высвобождения, включающее матрицу замедленного высвобождения, осмотическую лекарственную форму с замедленным высвобождением, мультичастицы и/или ядро с энтеросолюбильным покрытием для высвобождения по меньшей мере части указанного зипразидона, где после введения, чтобы достичь устойчивого состояния, указанная лекарственная форма обеспечивает минимальную устойчивую концентрацию зипразидона в крови (Сmin) по меньшей мере 20 нг/мл и максимальную устойчивую концентрацию зипразидона в крови (Сmax) менее чем 330 нг/мл, указанный зипразидон в указанной лекарственной форме выбран из мезилата зипразидона, гидрохлорида зипразидона, тозилата зипразидона, фосфата зипразидона, салицилата зипразидона, фумарата зипразидона, сукцината зипразидона, малеата зипразидона, цитрата зипразидона, кристаллического зипразидона, имеющего объемно-массовый средний диаметр менее чем около 10 мкм, зипразидона в комбинации с циклодекстрином, наночастиц зипразидона, зипразидона в комбинации с солюбилизирующим агентом, (где солюбилизирующий агент выбран из поверхностно-активных агентов, буферных агентов, органических кислот, глицеридов, частичных глицеридов, производных глицеридов, эфиров полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их сополимеров, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана, алкилсульфонатов и фосфолипидов), зипразидона в аморфной форме, и зипразидона в полу-упорядоченном состоянии.

2. Пероральная лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая фармацевтически эффективное количество зипразидона, и средство замедленного высвобождения, включающее матрицу замедленного высвобождения, осмотическую лекарственную форму с замедленным высвобождением, макрочастицы и/или ядро с энтеросолюбильным покрытием для высвобождения части указанного зипразидона, указанная лекарственная форма, высвобождающая не более чем 90 мас.% указанного зипразидона из указанной лекарственной формы во время первых 2 ч после введения в среду применения in vitro, где указанная лекарственная форма содержит по меньшей мере 20 мгА зипразидона и указанной средой применения in vitro является 900 мл среды растворения из искусственного кишечного буферного раствора, указанный зипразидон в указанной лекарственной форме выбран из мезилата зипразидона, гидрохлорида зипразидона, тозилата зипразидона, фосфата зипразидона, салицилата зипразидона, фумарата зипразидона, сукцината зипразидона, малеата зипразидона, цитрата зипразидона, кристаллического зипразидона, имеющего объемно-массовый средний диаметр менее чем около 10 мкм, зипразидона в комбинации с циклодекстрином, наночастиц зипразидона, зипразидона в комбинации с солюбилизирующим агентом, (где солюбилизирующий агент выбран из поверхностно-активных агентов, буферных агентов, органических кислот, глицеридов, частичных глицеридов, производных глицеридов, эфиров полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их сополимеров, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана, алкилсульфонатов и фосфолипидов), зипразидона в аморфной форме, и зипразидона в полуупорядоченном состоянии.

3. Пероральная лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая фармацевтически эффективное количество зипразидона, которое составляет, по меньшей мере, 20 мгА зипразидона и средство замедленного высвобождения, включающее матрицу замедленного высвобождения, осмотическую лекарственную форму с замедленным высвобождением, макрочастицы и/или ядро с энтеросолюбильным покрытием, для высвобождения по меньшей мере части указанного зипразидона, где указанной по меньшей мере частью указанного зипразидона в указанном средстве замедленного высвобождения является по меньшей мере один из кристаллического зипразидона и зипразидона в комбинации с циклодекстрином.

4. Лекарственная форма по п.1 или 3, где указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 90 мас.% указанного зипразидона из указанной лекарственной формы во время первых 2 ч после введения в среду применения in vitro, где указанная лекарственная форма содержит по меньшей мере 30 мгА зипразидона и указанной средой применения in vitro является 900 мл среды растворения из искусственного кишечного буферного раствора, состоящего из 50 мМ NaH2PO 4 с 2 мас.% лаурилсульфата натрия при рН 7,5 и 37°С.

5. Лекарственная форма по п.4, где указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 80 мас.% указанного зипразидона во время первых 2 ч после введения в указанную среду применения.

6. Лекарственная форма по п.5, где указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 70 мас.% указанного зипразидона во время первых 2 ч после введения в указанную среду применения.

7. Лекарственная форма по п.2, где указанная лекарственная форма высвобождает не более чем 80 мас.% указанного зипразидона во время первых 2 ч после введения в указанную среду применения.

8. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где время для высвобождения по меньшей мере около 80 мас.% указанного зипразидона в указанной лекарственной форме равно по меньшей мере 4 ч.

9. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где время для высвобождения по меньшей мере около 80 мас.% указанного зипразидона в указанной лекарственной форме равно по меньшей мере 6 ч.

10. Лекарственная форма по п.9, где не более чем 70 мас.% указанного зипразидона высвобождается в указанную среду применения во время первых 2 ч после введения.

11. Лекарственная форма по п.1, где после введения пациенту дважды в день указанная лекарственная форма обеспечивает отношение при устойчивом состоянии указанной Сmax к указанной Cmin, которое менее чем 2,6.

12. Лекарственная форма по п.11, где указанное отношение при устойчивом состоянии указанной Сmax к указанной Cmin менее чем 2,4.

13. Лекарственная форма по п.12, где указанное отношение при устойчивом состоянии указанной Сmax к указанной Cmin менее чем 2,2.

14. Лекарственная форма по п.1, где после введения пациенту один раз в день указанная лекарственная форма обеспечивает отношение при устойчивом состоянии указанной Сmax к указанной Cmin, которое менее чем 12.

15. Лекарственная форма по п.14, где указанное отношение при устойчивом состоянии указанной Сmax к указанной Cmin менее чем 10.

16. Лекарственная форма по п.15, где указанное отношение при устойчивом состоянии указанной Сmax к указанной Cmin менее чем 8.

17. Лекарственная форма по п.2, где после введения пациенту в сытом состоянии указанная лекарственная форма обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Cmin) по меньшей мере 20 нг/мл.

18. Лекарственная форма по п.1 или 17, где указанная Cmin составляет по меньшей мере 35 нг/мл.

19. Лекарственная форма по п.18, где указанная Cmin составляет по меньшей мере 50 нг/мл.

20. Лекарственная форма по п.2, где после введения пациенту в сытом состоянии указанная лекарственная форма обеспечивает максимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Сmax) менее чем 330 нг/мл.

21. Лекарственная форма по п.1 или 20, где указанная Сmax менее чем 265 нг/мл.

22. Лекарственная форма по п.21, где указанная Сmax менее чем 200 нг/мл.

23. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где указанная лекарственная форма обеспечивает область устойчивого состояния под кривой концентрации зипразидона в крови против времени в течение двенадцати часов после введения в сытом состоянии, которая равна по меньшей мере 240 нг-ч/мл, когда вводят дважды в день.

24. Лекарственная форма по п.1, где отношение указанной С max к указанной Cmix меньше чем отношение максимальной концентрации при устойчивом состоянии зипразидона в крови к минимальной концентрации при устойчивом состоянии зипразидона в крови, обеспечиваемое пероральной контрольной капсулой с немедленным высвобождением при той же частоте введения лекарства, указанная пероральная контрольная капсула с немедленным высвобождением состоит по существу из моногидрата гидрохлорида зипразидона, лактозы, предварительно желатинизированного крахмала и стеарата магния и указанная пероральная контрольная капсула с немедленным высвобождением содержит такое же количество зипразидона как указанная лекарственная форма.

25. Лекарственная форма по п.2 или 3, где указанная лекарственная форма обеспечивает отношение максимальной концентрации при устойчивом состоянии зипразидона в крови (Сmax) к минимальной концентрации при устойчивом состоянии зипразидона в крови (C min), которое не более чем отношение максимальной концентрации при устойчивом состоянии зипразидона в крови к минимальной концентрации при устойчивом состоянии зипразидона в крови, обеспечиваемое пероральной контрольной капсулой с немедленным высвобождением при той же частоте введения лекарства, указанная контрольная капсула с немедленным высвобождением состоит по существу из моногидрата гидрохлорида зипразидона, лактозы, предварительно желатинизированного крахмала и стеарата магния и указанная пероральная контрольная капсула с немедленным высвобождением содержит такое же количество зипразидона как указанная лекарственная форма.

26. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где указанная лекарственная форма обеспечивает относительную биодоступность по меньшей мере 50% по отношению к пероральной контрольной капсуле с немедленным высвобождением, состоящей по существу из эквивалентного количества активного зипразидона в форме моногидрата гидрохлорида зипразидона, лактозы, предварительно желатинизированного крахмала и стеарата магния.

27. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая ингибитор осаждения.

28. Лекарственная форма по п.27, где указанным ингибитором осаждения является полимер.

29. Лекарственная форма по п.28, где указанный ингибитор осаждения выбран из группы, состоящей из: гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, целлюлозы ацетата фталата, целлюлозы ацетата тримеллитата, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата и карбоксиметилэтилцеллюлозы.

30. Лекарственная форма по п.29, где указанным ингибитором осаждения является гидроксипропилметилцеллюлоза ацетат сукцинат.

31. Лекарственная форма по п.28, где указанный ингибитор осаждения присутствует как покрытие на указанном зипразидоне.

32. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, содержащая по меньшей мере часть указанного зипразидона в форме с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения.

33. Лекарственная форма по п.1 или 3, содержащая по меньшей мере 30 мгА указанного зипразидона.

34. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где по меньшей мере 5 мас.% указанной лекарственной формы составляет зипразидон.

35. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где по меньшей мере 10 мас.% указанного зипразидона высвобождается в течение первого часа после введения в указанную среду применения.

36. Лекарственная форма по п.35, дополнительно содержащая часть с немедленным высвобождением.

37. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где указанная лекарственная форма является осмотической таблеткой.

38. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, где указанная лекарственная форма является матричной таблеткой.

39. Способ лечения пациента, нуждающегося в зипразидоне, содержащий введение лекарственной формы по любому из пп.1-3.

40. Способ по п.39, где указанную лекарственную форму вводят только один раз в день.

41. Способ по п.39, где указанную лекарственную форму вводят по меньшей мере два раза в день.

42. Способ по п.41, где указанную лекарственную форму вводят дважды в день.

43. Способ по п.42, где указанная суточная доза составляет по меньшей мере 40 мгА зипразидона.

44. Лекарственная форма по п.30, где указанный гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат содержит сорт Н и сорт М указанного гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината.

Описание изобретения к патенту

Уровень техники

Изобретение относится к лекарственным формам замедленного высвобождения, содержащим зипразидон.

Зипразидон является атипичным антипсихотическим лекарственным средством, продаваемым в настоящее время в Соединенных Штатах как GEODON® как в виде капсулированного состава с немедленным высвобождением (IR) для перорального введения для неотложного и продолжительного лечения шизофрении, так и в виде IR состава для внутримышечного (IM) введения для срочного ограничения возбуждения пациентов с шизофренией. IR капсулу для перорального введения обычно принимают дважды в день. IR капсула для перорального введения доступна в виде капсул по 20, 40, 60 и 80 мгА. (Под "мгА" подразумевается количество активного зипразидона, то есть свободного основания зипразидона в мг.) Начальная доза обычно равна 20 мгА дважды в день, принимаемым вместе с пищей. Дозу затем подбирают на основе ответной реакции пациента.

Желательно предоставить лекарственную форму для перорального введения с замедленным высвобождением зипразидона. Такая лекарственная форма должна обеспечивать эффективные уровни содержания зипразидона в крови в течение более продолжительного периода времени, чем IR капсула для перорального введения, но в идеале не должна обеспечивать максимальные уровни содержания в крови, которые выше уровней, обеспечиваемых IR капсулой для перорального введения, содержащей то же количество зипразидона. Такая лекарственная форма может улучшить соблюдение пациентом режима и схем лечения и максимизировать одобрение со стороны пациента и лечащего врача, например, благодаря уменьшению побочных эффектов. Такая лекарственная форма может также обеспечивать такой же хороший или даже лучше профиль безопасности и переносимости, чем схема приема IR капсул для перорального введения, благодаря относительно более низким уровням содержания зипразидона в крови по сравнению с IR капсулой для перорального введения при той же дозе.

Для достижения эффективных уровней содержания в крови в течение продолжительных периодов времени лекарственная форма с замедленным высвобождением должна высвобождать зипразидон в желудочно-кишечный тракт таким образом, чтобы дать возможность зипразидону быть абсорбируемым в течение длительного периода времени. Однако введение зипразидона в состав лекарственной формы с замедленным высвобождением представляет некоторые трудности. Хотя зипразидон имеет относительно хорошую растворимость при желудочном рН, он имеет относительно слабую растворимость при кишечном рН. Форма свободного основания зипразидона имеет растворимость около 0,2 мкг/мл при рН около 6,5. Столь низкая растворимость при кишечном рН ингибирует абсорбцию зипразидона в кишечнике. К тому же, если водный раствор зипразидона становится перенасыщенным (то есть если зипразидон растворен в концентрации, которая больше равновесной концентрации лекарства при кишечном рН так, как это случается при перемещении из желудочной среды с низким рН в кишечную среду с более высоким рН), зипразидон имеет тенденцию к быстрому осаждению в его кристаллической форме свободного основания, соответственно к быстрому снижению концентрации растворенного зипразидона до растворимости кристаллического свободного основания (форма с самой низкой энергией) зипразидона.

Curatolo и др. в патенте США № 6548555 В1 раскрывают смеси лекарств основного характера и ингибирующих осаждение полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS). Curatolo и др. указывают, что лекарство будет растворяться в желудке и ингибирующий осаждение полимер будет поддерживать высокую концентрацию растворенного лекарства, когда растворенное лекарство поступает в кишечник.

Curatolo и др., публикация США № 2002/0006443 А1, и Curatolo и др., публикация США № 2003/0072801 А1, раскрывают физические смеси форм с улучшенной растворимостью лекарств малой растворимости, объединенных с полимерами, чтобы обеспечить улучшение концентрации в воде растворенного лекарства. В частности, раскрыты различные формы с улучшенной растворимостью зипразидона, смешанные с полимерами, такими как гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат.

WO 01/47500 раскрывает лекарственную форму с осмотически регулируемым высвобождением. Заявка раскрывает в примере 10 осмотическую лекарственную форму, содержащую 20 мгА зипразидона в виде твердой аморфной дисперсии лекарства в полимере гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат.

Желательно предоставить лекарственную форму для перорального введения, чтобы сделать возможным замедленное высвобождение зипразидона, что доставляет фармацевтически эффективное количество зипразидона пациенту при необходимости этого.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к пероральной твердой лекарственной форме замедленного высвобождения (SR) для лечения психотического расстройства, например шизофрении, у млекопитающего, эта лекарственная форма для перорального введения содержит зипразидон в количестве, эффективном для лечения указанного психотического расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.

Соответственно, данное изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения для лечения психотического расстройства, например шизофрении, у млекопитающего, эта лекарственная форма для перорального введения содержит зипразидон в количестве, эффективном для лечения указанного психотического расстройства и фармацевтически приемлемый носитель, где эффективное количество зипразидона высвобождается в течение продолжительного периода времени.

В одном воплощении лекарственная форма для перорального введения является таблеткой. В другом воплощении лекарственная форма для перорального введения является капсулой.

В другом воплощении поддерживаемый период времени равен приблизительно по меньшей мере 24 часам. В других воплощениях поддерживаемый период времени находится в пределах от около 4 часов до около 24 часов. Поддерживаемый период времени может быть по меньшей мере около 4 часов, по меньшей мере около 6 часов, по меньшей мере около 8 часов, по меньшей мере около 10 часов, по меньшей мере около 12 часов или по меньшей мере около 16 часов. В другом воплощении поддерживаемый период времени равен приблизительно по меньшей мере 24 часам. На примере выражения "по меньшей мере около 6 часов" выражение "по меньшей мере около", используемое в данном контексте, означает в одном воплощении, что по существу весь зипразидон (например, около 80% или более) в лекарственной форме высвобождается из лекарственной формы после введения в течение периода времени около 6 часов с не более чем около 20%, высвобождаемыми после 6 часов. В другом воплощении это означает, что по существу весь зипразидон (например, около 80% или более) высвобождается из лекарственной формы после введения в течение периода времени более чем около 6 часов.

В другом воплощении лекарственная форма для перорального введения содержит более чем один слой, например 2 или 3 слоя. В предпочтительном воплощении лекарственная форма для перорального введения содержит двухслойное ядро, содержащее активный слой и разбухающий слой. Ядро может быть покрытым. Лекарственная форма для перорального введения, содержащая несколько слоев, может в одном воплощении содержать одно или несколько отверстий на поверхности покрытия на стороне активного слоя.

В одном аспекте лекарственная форма для перорального введения с замедленным высвобождением содержит фармацевтически эффективное количество зипразидона и средства замедленного высвобождения для высвобождения по меньшей мере части зипразидона, где после введения, чтобы достичь устойчивого состояния, лекарственная форма обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Сmin) по меньшей мере 20 нг/мл и максимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Сmax) менее чем 330 нг/мл.

Под концентрацией зипразидона в крови подразумевается концентрация зипразидона в крови, в сыворотке или в плазме.

В одном предпочтительном воплощении отношение при устойчивом состоянии Сmax к Сmin менее чем около 2,6, когда лекарство дают дважды в день. В другом предпочтительном воплощении отношение Сmax к Сmin менее чем около 12, когда лекарство дают один раз в день.

Во втором аспекте фармацевтическая лекарственная форма содержит фармацевтически эффективное количество зипразидона, лекарственная форма высвобождает не более чем около 90% суммарного количества зипразидона из лекарственной формы во время первых двух часов после введения в среду применения. Лекарственная форма содержит по меньшей мере 30 мгА зипразидона.

Используемая здесь "среда применения" может быть либо средой in vivo, такой как GI тракт животного, особенно человека, либо средой in vitro в виде испытуемого раствора, такого как забуференный фосфатным буфером физиологический раствор (PBS), эталонный дуоденальный раствор натощак (MFD) или искусственный кишечный буферный раствор.

В третьем воплощении лекарственная форма для перорального введения с замедленным высвобождением содержит фармацевтически эффективное количество зипразидона и средства замедленного высвобождения для высвобождения по меньшей мере части зипразидона. Зипразидон, содержащийся в части замедленного высвобождения, является по меньшей мере одним из (i) кристаллического лекарства и (ii) лекарства, объединенного с циклодекстрином.

В другом аспекте изобретение относится к способу введения зипразидона. Способ содержит введение лекарственной формы с замедленным высвобождением, которая, когда лекарство дают человеку в сытом состоянии один или два раза в день, обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Сmin) по меньшей мере 20 нг/мл и максимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Сmax) менее чем 330 нг/мл.

В одном предпочтительном воплощении способа отношение при устойчивом состоянии Сmax к Сmin не более чем около 2,6, когда лекарство дают дважды в день. В другом предпочтительном воплощении отношение Сmax к С min не более чем около 12, когда лекарство дают один раз в день.

"Замедленное высвобождение" означает, что лекарственная форма высвобождает не более чем около 90 мас.% зипразидона в лекарственной форме во время первых двух часов после введения в среду применения. Таким образом, лекарственная форма может высвобождать зипразидон постепенно и непрерывно в течение периода высвобождения, может высвобождать зипразидон в пульсирующем или замедленном режиме или может высвобождать зипразидон при сочетании профилей высвобождения, таком как немедленный выброс с последующим либо задержанным выбросом, либо с постепенным и непрерывным высвобождением.

"Введение" в среду применения, когда средой применения in vivo является GI тракт, означает доставку поглощением или проглатыванием или другими такими способами, чтобы доставить лекарственную форму. Когда среда применения является средой in vitro, "введение" относится к помещению или доставке лекарственной формы в среду испытания in vitro.

Лекарственная форма с замедленным высвобождением может обеспечить некоторые преимущества. Без желания быть связанными теорией представляется, что эффективность зипразидона имеет отношение к занятости рецептора D2. Занятость, в свою очередь, является функцией концентрации зипразидона в мозге, которая связана с концентрацией зипразидона в крови, причем занятость возрастает, когда увеличивается концентрация зипразидона в крови. Занятость D2 составляет приблизительно 50%, когда концентрация зипразидона в крови равна 16 нг/мл, приблизительно 65%, когда концентрация зипразидона в крови равна 30 нг/мл, и приблизительно 75%, когда концентрация зипразидона в крови равна 50 нг/мл. Соответственно, предпочтительно, что лекарственная форма обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии по меньшей мере около 20 нг/мл для эффективности, более предпочтительно по меньшей мере около 30 нг/мл и еще более предпочтительно по меньшей мере около 50 нг/мл. Лекарственная форма с замедленным высвобождением может улучшать эффективность, поддерживая уровень содержания зипразидона в крови при достаточно высоких концентрациях, чтобы обеспечить более значительную занятость D2 на более продолжительный период времени, чем IR капсула для перорального введения. Это может быть достигнуто, потому что лекарственная форма с замедленным высвобождением может давать возможность приема увеличенных количеств зипразидона по отношению к IR капсуле для перорального введения, или благодаря абсорбции зипразидона в течение более продолжительного периода времени по сравнению с IR капсулой для перорального введения, или за счет того и другого. Лекарственная форма с замедленным высвобождением может также сводить к минимуму колебания уровней содержания в крови зипразидона, тем самым вызывая более однородную ответную реакцию.

Лекарственная форма с замедленным высвобождением может также обеспечивать более низкие максимальные уровни содержания в крови зипразидона по отношению к IR капсуле для перорального введения для данной дозы, таким образом потенциально уменьшая или смягчая вредные события или побочные эффекты. Альтернативно, лекарственная форма с замедленным высвобождением может быть введена в более высокой дозе, которая будет иметь результатом более высокую эффективность по сравнению с IR капсулой для перорального введения более низкой дозы и меньше вредных событий или побочных эффектов по сравнению с IR капсулой для перорального введения более высокой дозы.

Что касается таких составов с замедленным высвобождением, которые обеспечивают введение один раз в день, лекарственные формы с замедленным высвобождением могут обеспечивать большее удобство и одобрение, возникающие из-за разового приема в день. Это особенно важно, потому что абсорбция зипразидона увеличивается вплоть до 2-кратной в присутствии пищи и, как это рекомендуется, зипразидон вводят с пищей. Удобство "приема с пищей" может быть реализовано лучше, когда частота приема лекарства один или два раза в день по сравнению с приемом несколько раз в день.

Предшествующие и другие особенности, характерные признаки и преимущества изобретения станут более легко понятными при рассмотрении следующего подробного описания изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает концентрацию зипразидона в крови (плазме) против времени для модельной лекарственной формы на основе результатов моделирования из примера 4.

Фиг. 2 показывает концентрацию зипразидона в крови (плазме) против времени для другой модельной лекарственной формы на основе результатов моделирования из примера 4.

Подробное описание изобретения

Зипразидон - это 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,2-дигидро-2Н-индол-2-он, известное соединение, имеющее структуру:

лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316

Зипразидон раскрыт в патентах США № 4831031 и 5312925, которые включены в описание в качестве ссылок во всей их полноте. Зипразидон применяется в качестве нейролептика и, следовательно, применим, наряду с прочим, в качестве антипсихотического средства. Зипразидон обычно вводят в суточной дозе от около 40 мгА до около 160 мгА в зависимости от потребности пациента. Под "суточной дозой" подразумевается суммарное количество зипразидона, введенного пациенту в одни сутки.

Термин "зипразидон" следует понимать как охватывающий любые фармацевтически приемлемые формы соединения. Под "фармацевтически приемлемой формой" подразумевается любое фармацевтически приемлемое производное или изменение, включая стереоизомеры, смеси стереоизомеров, энантиомеры, сольваты, гидраты, изоморфы, полиморфы, псевдоморфы, нейтральные формы, кислотные аддитивные солевые формы и пролекарства. Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли зипразидона получают обычным образом обработкой раствора или суспензии свободного основания приблизительно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Традиционные технологии концентрирования и перекристаллизации используют для изоляции солей. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, мезиловая, тозиловая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфоновая, такая как метансульфоновая, бензолсульфоновая, и подобные кислоты. Предпочтительные формы зипразидона включают свободное основание, моногидрат гидрохлорда зипразидона, тригидрат мезилата зипразидона и тозилат зипразидона.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением для перорального введения по данному изобретению содержат достаточное количество зипразидона, такое, чтобы быть фармацевтически эффективным. Типичная суточная доза зипразидона находится в пределах от 40 мгА до 240 мгА зипразидона. Одна или несколько лекарственных форм с замедленным высвобождением могут быть введены одновременно для достижения желательной дозы. В предпочтительных воплощениях лекарственная форма с замедленным высвобождением содержит по меньшей мере около 40 мгА до около 160 мгА зипразидона.

Так как лекарственные формы могут содержать относительно большое количество зипразидона, желательно согласовывать высокую лекарственную нагрузку, так что зипразидон составляет значительную часть лекарственной формы. Это позволяет сохранять размер лекарственной формы, который удобен для перорального введения (например, предпочтительно менее чем 1000 мг и более предпочтительно менее чем 800 мг). Предпочтительно зипразидон составляет по меньшей мере около 5% лекарственной формы. Зипразидон может входить в состав лекарственной формы даже в более высоких относительных количествах, таких как по меньшей мере около 10 мас.% или даже по меньшей мере около 15 мас.% от лекарственной формы.

Зипразидон может присутствовать в кристаллической или аморфной форме. Так как зипразидон имеет тенденцию быстро кристаллизоваться, кристаллическая форма является предпочтительной с точки зрения стабильности лекарства в лекарственной форме. Когда присутствует как аморфное лекарство, зипразидон предпочтительно присутствует в стабильной форме. Предпочтительной аморфной формой является со-лиофил зипразидона и циклодекстрина.

Зипразидон в лекарственной форме с замедленным высвобождением может быть необязательно в форме с улучшенной растворимостью. Под "формой с улучшенной растворимостью" подразумевается форма зипразидона, которая способна обеспечивать повышение концентрации, как описано более подробно ниже. Как обсуждалось здесь, форма с улучшенной растворимостью предпочтительна для тех воплощений, в которых желательно достичь абсорбции зипразидона в дистальном отделе тонкой кишки или в толстой кишке, и для тех воплощений, в которых желательно обеспечить введение один раз в сутки.

В одном воплощении форма с улучшенной растворимостью зипразидона является высоко растворимой солевой формой. Известно, что некоторые слабо растворимые лекарства могут быть введены в состав в высоко растворимых солевых формах, которые обеспечивают временные улучшения концентрации лекарства в среде применения по сравнению с другой солевой формой лекарства. Примером такой солевой формы зипразидона является соль мезилат, которая имеет растворимость в воде около 900 мкг/мл при рН 2,5. Растворимость некоторых высоко растворимых солевых форм зипразидона дана в следующей таблице:

Солевая формаРастворимость

в воде (мкг/мл)
рН насыщенного

раствора
Свободное основание 0,29,8
Гидрохлорид 12 4,3
Мезилат 900 2,5
Цитрат 86 4,1
Фосфат 37 2,3
Тозилат 64 6,0
Малеат 118 4,3
Сукцинат 187 3,4
Салицилат 58 5,5
Фумарат 2000 2,5

Предпочтительные высоко растворимые солевые формы зипразидона включают гидрохлорид, мезилат, тозилат, фосфат и салицилат.

В другом воплощении форма с улучшенной растворимостью содержит зипразидон, имеющий объемно-массовый средний размер частиц менее чем около 10 мкм и предпочтительно менее чем около 5 мкм. Стандартный кристаллический зипразидон.HCl обычно находится в виде массы однородных частиц или в виде игольчатых кристаллов. Размеры таких кристаллов обычно 30 мкм в длину и 4 мкм в ширину, но наблюдается широкий диапазон. Когда указанные кристаллы анализируют с помощью Malvern Mastersizer и изучают как влажную суспензию, объемно-массовый средний диаметр равен около 10 мкм. Уменьшение размеров частиц зипразидона может улучшить скорость его растворения, обеспечивая тем самым по меньшей мере временно улучшенные концентрации растворенного зипразидона в водной среде применения по сравнению в концентрацией, достигаемой с более крупными кристаллами. Такие малые частицы могут быть получены по обычным технологиям измельчения и размалывания. В одном предпочтительном процессе зипразидон размалывают в струйной мельнице. Измельченный в струйной мельнице зипразидон может иметь объемно-массовый средний диаметр менее чем около 5 микрометров и предпочтительно менее чем около 3 микрометров.

В другом воплощении зипразидон может быть в форме наночастиц. Термин "наночастица" относится к зипразидону в форме частиц, имеющих в большинстве случаев эффективный средний размер кристалла менее чем около 500 нм, более предпочтительно менее чем около 250 нм и еще более предпочтительно менее чем около 100 нм. Примерами таких частиц являются дополнительно описанные в патенте США № 5145684, приобщенном к сему ссылкой. Наночастицы лекарства могут быть приготовлены с использованием известного способа получения наночастиц. Один способ содержит суспендирование зипразидона в жидкой дисперсионной среде и применение механических средств в присутствии измельчающей среды, чтобы уменьшить размер частиц лекарственного вещества до эффективного среднего размера частиц. Частицы могут быть уменьшены в размере в присутствии модификатора поверхности. В качестве варианта частицы могут быть приведены в контакт с модификатором поверхности после истирания. Другие альтернативные способы формирования наночастиц описаны в патенте США № 5560932 и в патенте США № 5874029, оба приобщены к сему ссылкой во всей их полноте.

Другая форма зипразидона с улучшенной растворимостью содержит зипразидон, объединенный с циклодекстрином (как комплекс включения или как физическая смесь). Используемый здесь термин "циклодекстрин" относится ко всем формам и производным циклодекстрина. Конкретные примеры циклодекстрина включают лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 -циклодекстрин, лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 -циклодекстрин и лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 -циклодекстрин. Примеры производных циклодекстрина включают моно- или полиалкилированный лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 -циклодекстрин, моно- или полиоксиалкилированный лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 -циклодекстрин, такой как гидроксипропил-лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 -циклодекстрин (гидроксипропилциклодекстрин), моно-, тетра- или гепта-замещенный лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 -циклодекстрин, и циклодекстрины с группами сульфоалкиловых простых эфиров (SAE-CD), такие как сульфобутиловый простой эфир-циклодекстрин (SBECD).

Указанные формы с улучшенной растворимостью, известные также как производные циклодекстрина, упоминаемые здесь далее как "формы циклодекстрин/лекарство", могут быть простыми физическими смесями. Пример этого находится в патенте США № 5134127, приобщенном к сему ссылкой. В качестве варианта лекарство и циклоцектрин могут быть связаны друг с другом в комплекс. Например, активное лекарство и сульфоалкиловый простой эфир-циклоцекстрин (SAE-CD) могут быть предварительно преобразованы в комплекс до приготовления конечного состава. В качестве варианта лекарство может быть введено в состав с использованием пленочного покрытия, окружающего твердое ядро, содержащее модификатор скорости высвобождения и смесь SAE-CD/лекарство, как раскрыто в патенте США № 6046177, приобщенном к сему ссылкой. В качестве варианта составы с замедленным высвобождением, содержащие SAE-CD, могут состоять из ядра, содержащего физическую смесь одного или нескольких производных SAE-CD, необязательный модификатор скорости высвобождения, терапевтический агент, большая часть которого не связана в комплекс с SAE-CD, и необязательного модифицирующего скорость высвобождения покрытия, окружающего ядро. Другие формы циклодекстрин/лекарство, предусматриваемые изобретением, находятся в патентах США № 5134127, 5874418 и 5376645, все они приобщены к сему ссылкой.

Другой формой зипразидона с улучшенной растворимостью является сочетание зипразидона и солюбилизирующего агента. Такие солюбилизирующие агенты способствуют растворимости в воде зипразидона. Когда зипразидон вводят в водную среду применения в присутствии солюбилизирующего агента, концентрация растворенного зипразидона может превышать равновесную концентрацию растворенного зипразидона по меньшей мере временно. Примеры солюбилизирующих агентов включают поверхностно-активные вещества; регулирующие рН агенты, такие как буферы, органические кислоты; глицериды; неполные глицериды; производные глицеридов; простые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их сополимеры; сложные эфиры ангидросорбита; сложные эфиры полиоксиэтилен-ангидросорбита; алкилсульфонаты и фосфолипиды. В этом аспекте лекарство и солюбилизирующий агент предпочтительно оба твердые.

Примеры поверхностно-активных веществ включают жирную кислоту и алкилсульфонаты; коммерческие поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония (HYAMINE® 1622, доступный от Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); сульфосукцинат диоктил-натрия (DOCUSATE SODIUM, доступный от Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missuri); сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен-ангидросорбита (TWEEN®, доступный от ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® 0-20, доступный от Lipochem Inc., Petterson, New Jersey; CAPMUL® POE-0, доступный от Abitec Corp., Janesville, Winsconsin) и натуральные поверхностно-активные вещества, такие как натриевая соль таурохолевой кислоты, 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды.

Один предпочтительный класс солюбилизирующих агентов состоит их органических кислот. Примеры органических кислот включают уксусную, аконитиновую, адипиновую, аскорбиновую, аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфарсульфоновую, холевую, лимонную, декановую, эриторбовую, 1,2-этандисульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глюкуроновую, глутаминовую, глутаровую, глиоксиловую, гептановую, гиппуровую, гидроксиэтансульфоновую, молочную, лактобионовую, левулиновую, лизин, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, метансульфоновую, слизевую, 1- и 2-нафталинсульфоновую, никотиновую, памовую, пантотеновую, фенилаланин, 3-фенилпропионовую, фталевую, салициловую, сахарную, янтарную, дубильную, винную, п-толуолсульфоновую, триптофан и мочевую кислоту.

Другой класс солюбилизирующих агентов состоит из материалов формирующих липофильную микрофазу, описанных в опубликованной патентной заявке США 2003/0228358А1, опубликованной 11 декабря 2003, приобщенной к сему ссылкой. Материал, формирующий липофильную микрофазу, может содержать поверхностно-активное вещество и/или липофильный материал. Так, используемый здесь термин "материал, формирующий липофильную микрофазу" предназначается для охвата смесей материалов в дополнение к единственному материалу. Примеры амфифильных материалов, подходящих для применения в качестве материала, формирующего липофильную микрофазу, включают сульфированные углеводороды и их соли, такие как 1,4-бис(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия, известный также как докузат натрия (CROPOL), и лаурилсульфат натрия (SLS); полоксамеры, упоминаемые также как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (PLURONICs, LUTROLs); алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена (CREMOPHOR A, BRIJ); сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен-ангидросорбита (полисорбаты, TWEEN); глицерил-моноалкилаты с короткой цепью (HODAG, IMWITTOR, MYRJ); полигликозилированные глицериды (GELUCIREs); моно- и ди-алкилатные сложные эфиры полиолов, таких как глицерин; неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как моноолеат полиоксиэтилен 20 ангидросорбита (полисорбат 80, продаваемый под торговой маркой TWEEN 80, коммерчески доступный от ICI); монолаурат полиоксиэтилен-ангидросорбита 20 (полисорбат 20, TWEEN 20); полиэтилен (40 или 60) гидрогенизированное касторовое масло (доступное под товарными знаками CREMOPHOR® RH40 и RH60 от BASF); полиоксиэтилен (35) касторовое масло (CREMOPHOR® EL); полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol HCO-60); альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин Е TPGS); глицерил PEG 8 каприлат/капрат (коммерчески доступный под зарегистрированным товарным знаком LABRASOL® от Gattefosse); PEG 32 глицерил лаурат (продаваемый коммерчески под зарегистрированным товарным знаком GELUCIRE 44/14 от Gattefosse), сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена (коммерчески доступные под зарегистрированным товарным знаком MYRJ от ICI), простые эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена (коммерчески доступные под зарегистрированным товарным знаком BRIJ от ICI). Сложные эфиры алкилаты полиолов могут считаться амфифильными или гидрофобными в зависимости от числа алкилатов на молекулу и числа атомов углерода в алкилате. Когда полиолом является глицерин, моно- и диалкилаты часто считаются амфифильными, тогда как триалкилаты глицерина, в большинстве случаев, считаются гидрофобными. Однако некоторые ученые классифицируют моно- и диглицериды даже со средней длиной цепи как гидрофобные. Смотри, например, Patel и др. патент США № 6294192 (В1), который приобщен к сему ссылкой во всей его полноте. Невзирая на классификацию, составы, содержащие моно- и диглицериды, являются предпочтительными составами по данному изобретению. Другие подходящие амфифильные материалы могут быть найдены в патенте США № 6294192, Patel, и каталогизированы как "гидрофобные неионогенные поверхностно-активные вещества и гидрофильные ионогенные поверхностно-активные вещества".

Следует отметить, что некоторые амфифильные материалы могут быть не смешивающимися с водой сами по себе, но вместо этого являются по меньшей мере до некоторой степени растворимыми в воде. Такие амфифильные материалы, тем не менее, могут быть использованы в смесях для формирования липофильной микрофазы, особенно, когда использованы как смеси с гидрофобными материалами.

Примеры гидрофобных материалов, подходящих для применения в качестве формирующего липофильную микрофазу материала, включают глицерил моно-, ди- и триалкилаты со средней длиной цепи (CAPMUL MCM, MIGLYOL 810, MYVEROL 18-92, ARLACEL 186, фракционированное кокосовое масло, легкие растительные масла); сложные эфиры ангидросорбита (ARLACEL 20, ARLACEL 40); жирные спирты с длинной цепью (стеариловый спирт, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт); жирные кислоты с длинной цепью (стеариновая кислота) и фосфолипиды (яичный лецитин, соевый лецитин, растительный лецитин, натриевая соль таурохолевой кислоты и 1,2-диацил-sn-глицеро-3-фосфохолин, такой как 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфохолин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин, 1-пальмитоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин, и другие натуральные или синтетические фосфатидилхолины); моно- и диглицериды каприновой и каприловой кислоты под следующими зарегистрированными товарными знаками: CAPMUL® MCM, MCM 8 и MCM 10, коммерчески доступные от Abitec, и Imwitor® 988, 742 или 308, коммерчески доступные от Condea Vista; полиоксиэтилен 6 абрикосовое ядровое масло, доступное под зарегистрированным товарным знаком Labrafil® M 1944 CS от Gattefosse; полиоксиэтилен кукурузное масло, коммерчески доступное как Labrafil® M 2125; монолуарат пропиленгликоля, коммерчески доступный как Lauroglycol от Gattefosse; дикаприлат/капрат пропиленгликоля, коммерчески доступный как Captex® 200 от Abitec или Miglyol® 840 от Condea Vista, полиглицерил-олеат, коммерчески доступный как Plurol oleique от Gattefosse, сложные эфиры ангидросорбита с жирными кислотами (например, Span® 20, Crill® 1, Crill® 4, коммерчески доступные от ICI и Croda) и глицерил-моноолеат (Maisine, Peceol); триглицериды со средней длиной цепи (МСТ, С6-С12) и триглицериды с длинной цепью (LCT, C14-C20) и смеси моно-, ди- и триглицеридов или липофильные производные жирных кислот, такие как сложные эфиры с алкиловыми спиртами; фракционированные кокосовые масла, такие как Miglyol® 812, который представляет собой 56% каприлового (С8) и 36% капринового (С10) триглицерида, как Miglyol® 810 (68% С8 и 28% С10), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355 и Crodamol® GTCC; (Miglyols поставляются Condea Vista Inc. (Huls), Neobee® - Stepan Europe, Voreppe, France, Captex - Abitec Corp. и Crodamol - Croda Corp.); растительные масла, такие как соевое, саффлоровое, кукурузное, оливковое, хлопковое, арахисовое, подсолнечное, пальмовое или рапсовое; сложные эфиры жирных кислот с алкиловыми спиртами, такие как этил-олеат и глицерил-моноолеат. Другие гидрофобные материалы, подходящие для применения в качестве формирующего липофильную микрофазу материала, включают те, что перечислены в патенте США № 6294192, Patel, как "гидрофобные поверхностно-активные вещества". Примерные классы гидрофобных материалов включают жирные спирты, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, жирные кислоты, сложные моноэфиры жирных кислот и глицерина, сложные диэфиры жирных кислот и глицерина, ацетилированные сложные моноэфиры жирных кислот и глицерина, ацетилированные сложные диэфиры жирных кислот и глицерина, сложные эфиры жирных кислот и низших спиртов, сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот с полиэтиленгликолем и глицерином, сложные эфиры жирных кислот и полипропилена, полиоксиэтилен глицериды, производные молочной кислоты моноглицеридов, производные молочной кислоты диглицеридов, диглицериды пропиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот и ангидросорбита, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен-ангидросорбита, блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, переэтерифицированные растительные масла, стерины, производные стерина, сложные эфиры сахара, простые эфиры сахара, сакроглицериды, полиоксиэтилен-растительные масла, полиоксиэтилен-гидрогенизированные растительные масла, продукты реакции полиолов и по меньшей мере одного члена группы, состоящей из жирных кислот, глицеридов, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел и стеринов, и их смеси. Смеси относительно гидрофильных материалов, такие как те, которые названы здесь как "амфифильные" или по Patel как "гидрофобные поверхностно-активные вещества", и указанные выше гидрофобные материалы являются особенно подходящими. Конкретно, смеси гидрофобных поверхностно-активных веществ и гидрофильных поверхностно-активных веществ, раскрытые Patel, являются подходящими и для многих составов предпочтительными. Однако в отличие от Patel смеси, которые содержат триглицериды в качестве гидрофобного компонента, также являются подходящими.

В одном воплощении формирующий липофильную микрофазу материал выбран из группы, состоящей из таких членов, как полигликолизированные глицериды (GELUCIREs), полиэтилен (40 или 60) - гидрогенизированное касторовое масло (доступное под товарными знаками CREMOPHOR® RH40 и RH60 от BASF); полиоксиэтилен (35) - касторовое масло (CREMOPHOR® EL); полиоксиэтилен (60) - гидрогенизированное касторовое масло (Nikkol HCO-60); сукцинат альфа-токоферил-полиэтиленгликоля 1000 (витамин Е TPGS); глицерил PEG 8 каприлат/капрат (коммерчески доступный под зарегистрированным товарным знаком LABRASOL® от Gattefosse); PEG 32 глицерил лаурат (продаваемый коммерчески под зарегистрированным товарным знаком GELUCIRE 44/14 от Gattefosse), сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена (коммерчески доступные под зарегистрированным товарным знаком MYRJ от ICI), простые эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена (коммерчески доступные под зарегистрированным товарным знаком BRIJ от ICI), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (PLURONICs, LUTROLs), алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена (CREMOPHOR A, BRIJ), жирные спирты с длинной цепью (стеариловый спирт, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт); жирные кислоты с длинной цепью (стеариновая кислота), полиоксиэтилен 6 абрикосовое ядровое масло, доступное под зарегистрированным товарным знаком Labrafil® M 1944 CS от Gattefosse, полиоксиэтилен-кукурузное масло, коммерчески доступное как Labrafil® M 2125; монолуарат пропиленгликоля, коммерчески доступный как Lauroglycol от Gattefosse, полиглицерил-олеат, коммерчески доступный как Plurol oleique от Gattefosse, триглицериды, включая триглицериды со средней длиной цепи (МСТ, С612) и триглицериды с длинной цепью (LCT, C14-C20), фракционированные кокосовые масла, такие как Miglyol® 812, который представляет собой 56% каприлового (С8) и 36% капринового (С 10) триглицерида, Miglyol® 810 (68% С8 и 28% С10), Neobee® M5, Captex® 300, Captex® 355 и Crodamol® GTCC, (Miglyols поставляются Condea Vista Inc. (Huls), Neobee® - Stepan Europe, Voreppe, France, Captex - Abitec Corp. и Crodamol - Croda Corp.), растительные масла, такие как соевое, саффлоровое, кукурузное, оливковое, хлопковое, арахисовое, подсолнечное, пальмовое или рапсовое, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот и низших спиртов, сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот с полиэтиленгликолем и глицерином, сложные эфиры жирных кислот и полипропиленгликоля, полиоксиэтилен-глицериды, производные молочной кислоты моноглицеридов, производные молочной кислоты диглицеридов, диглицериды пропиленгликоля, переэтерифицированные растительные масла, стерины, производные стерина, сложные эфиры сахара, простые эфиры сахара, сакроглицериды, полиоксиэтилен-растительные масла, полиоксиэтилен-гидрогенизированные растительные масла, продукты реакции полиолов и по меньшей мере одного члена группы, состоящей из жирных кислот, глицеридов, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел и стеринов, и их смеси.

Особенно предпочтительные формирующие липофильную микрофазу материалы включают смеси полиэтоксилированных касторовых масел и глицерил моно-, ди- и/или триалкилатов со средней длиной цепи (такие как смеси CREMOPHOR® RH40 и CAPMUL MCM), смеси сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтилен-ангидросорбита и глицерил моно-, ди- и/или триалкилатов со средней длиной цепи (такие как смеси TWEEN 80 и CAPMUL MCM), смеси полиэтоксилированных касторовых масел и глицерил моно-, ди- и/или триалкилатов со средней длиной цепи (такие как смеси CREMOPHOR® RH40 и ARLACEL 20), смеси натриевой соли таурохолевой кислоты и пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфохолина и других натуральных или синтетических фосфатидилхолинов, и смеси полигликолизированных глицеридов и глицерил моно-, ди- и/или триалкилатов со средней длиной цепи (такие как Gelucire 44/14 и CAPMUL MCM).

Еще одной формой зипразидона с улучшенной растворимостью является зипразидон в аморфной форме. Предпочтительно по меньшей мере большая часть зипразидона является аморфной. Под "аморфным" подразумевается просто то, что зипразидон находится в некристаллическом состоянии. Используемый здесь термин "большая часть" означает, что по меньшей мере 60 мас.% лекарства в лекарственной форме находится скорее в аморфном состоянии, чем в кристаллической форме. Предпочтительно зипразидон является по существу аморфным. Используемый здесь термин "по существу аморфный" означает, что количество зипразидона в кристаллической форме не превышает около 25 мас.%. Более предпочтительно зипразидон является "почти полностью аморфным", что означает, что количество зипразидона в кристаллической форме не превышает около 10 мас.%. Количества кристаллического зипразидона могут быть измерены путем порошкового рентгеноструктурного анализа (PXRD), анализа с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) или любым другим стандартным методом измерения.

Аморфной формой зипразидона может быть любая форма, в которой зипразидон является аморфным. Примеры аморфных форм зипразидона включают твердые аморфные дисперсии зипразидона в полимере, такие как раскрытые в полностью переуступленной опубликованной патентной заявке США 2002/0009494А1, приобщенной к сему ссылкой. В качестве варианта зипразидон может быть адсорбирован в аморфной форме на твердом субстрате так, как раскрыто в полностью переуступленной опубликованной патентной заявке США 2003/0054037А1, приобщенной к сему ссылкой. В качестве еще одного варианта аморфный зипразидон может быть стабилизирован с помощью матричного материала так, как раскрыто в полностью переуступленной опубликованной патентной заявке США 2003/0104063А1, приобщенной к сему ссылкой.

Другой формой зипразидона улучшенной растворимости является полуупорядоченное состояние, такое как раскрытое в полностью переуступленной предварительной патентной заявке США № 60/403087, поданной 12 августа 2002, приобщенной к сему ссылкой.

Несколько способов, таких как испытание растворения in vitro или испытание проницаемости через мембрану, может быть использовано, чтобы определить, является ли форма зипразидона формой с улучшенной растворимостью и степень усовершенствования растворимости. Испытание растворения in vitro может быть проведено добавлением формы зипразидона с улучшенной растворимостью к среде для испытания растворения, такой как эталонный дуоденальный раствор натощак (MFD), забуференный фосфатным буфером физиологический раствор (PBS), искусственный кишечный буферный раствор или вода, и перемешиванием для ускорения растворения. Подходящим раствором PBS является водный раствор, содержащий 20 мМ Na2HPO 4, 47 мМ KH2PO4, 87 мМ NaCl и 0,2 мМ KCl, доведенный NaOH до рН 6,5. Подходящим раствором MFD является такой же раствор PBS, где также присутствует 7,3 мМ натриевой соли таурохолевой кислоты и 1,4 мМ 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфохолина. Подходящий искусственный кишечный буферный раствор содержит (1) 50 мМ NaH2PO4 и 2 мас.% лаурилсульфата натрия, доведенные до рН 7,5, (2) 50 мМ NaH2PO 4 и 2 мас.% лаурилсульфата натрия, доведенные до рН 6,5, и (3) 6 мМ NaH2PO4, 150 мМ NaCl и 2 мас.% лаурилсульфата натрия, доведенные до рН 6,5. Вода является предпочтительной средой для растворения для некоторых быстро осаждающихся солей. В одном способе оценки, является ли форма формой с улучшенной растворимостью, форма зипразидона с улучшенной растворимостью при испытании растворения in vitro отвечает по меньшей мере одному и предпочтительно обоим следующим условиям. Первым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью обеспечивает более высокую максимальную концентрацию растворенного лекарства (MDC) зипразидона в испытании растворения in vitro по сравнению с контрольным составом, состоящим из кристаллической формы свободного основания зипразидона. То есть, как только форму с улучшенной растворимостью вводят в среду применения, форма с улучшенной растворимостью обеспечивает более высокую концентрацию в воде растворенного зипразидона по отношению к контрольному составу. Контрольным составом является монолитная кристаллическая форма только свободного основания зипразидона. Важно отметить, что форму с улучшенной растворимостью испытывают растворением независимо от лекарственной формы, так что средства замедленного высвобождения не влияют на оценку степени усовершенствования растворимости. Предпочтительно форма с улучшенной растворимостью обеспечивает MDC зипразидона в водном растворе, которая является по меньшей мере 1,25-кратной MDC контрольного состава, более предпочтительно по меньшей мере 2-кратной и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3-кратной. Например, если MDC, обеспечиваемая испытуемым составом, равна 22 мкг/мл и MDC, обеспечиваемая контрольным составом, равна 2 мкг/мл, форма с улучшенной растворимостью обеспечивает MDC, которая является 11-кратной MDC, обеспечиваемой контрольным составом.

Вторым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью обеспечивает более высокую область растворения под кривой концентрации против времени (AUC) растворенного зипразидона в испытании растворения in vitro по сравнению с контрольным составом, состоящим из эквивалентного количества одного только кристаллического свободного основания зипразидона. Более конкретно, в среде применения in vitro форма с улучшенной растворимостью обеспечивает AUC для любого 90-минутного периода в течение от около 0 до 270 минут после введения в среду применения, которая является 1,25-кратной AUC контрольного состава, описанного выше. Предпочтительно AUC, обеспечиваемая составом, является по меньшей мере 2-кратной, более предпочтительно 3-кратной AUC контрольного состава.

Испытание in vitro для оценки улучшенной концентрации зипразидона в водном растворе может быть проведено (1) добавлением при перемешивании достаточного количества контрольного состава, то есть только кристаллического свободного основания зипразидона, в среду для испытания in vitro, такую как MFD, PBS или искусственный кишечный буферный раствор, до достижения равновесной концентрации зипразидона; (2) в отдельном испытании, добавлением при перемешивании достаточного количества испытуемого состава (т.е. формы с улучшенной растворимостью) в такую же среду для испытания, так что если весь зипразидон растворяется, теоретическая концентрация зипразидона будет превышать равновесную концентрацию, обеспечиваемую кристаллическим свободным основанием зипразидона, с множителем по меньшей мере 2 и предпочтительно с множителем по меньшей мере 10, и (3) сравнением измеренной MDC и/или AUC испытуемого состава в среде для испытания с равновесной концентрацией и/или с водной AUC контрольного состава. При проведении такого испытания растворения используемым количеством испытуемого состава или контрольного состава является такое количество, что если весь зипразидон растворяется, концентрация зипразидона должна быть по меньшей мере 2-кратной, предпочтительно по меньшей мере 10-кратной и наиболее предпочтительно по меньшей мере 100-кратной величине равновесной концентрации.

Концентрацию растворенного зипразидона обычно измеряют как функцию времени путем отбора проб среды испытания и нанесения на график концентрации зипразидона в среде испытания против времени, так что MDC может быть установлена. MDC принимают за максимальную величину растворенного зипразидона, измеренную на протяжении времени испытания. Водную AUC рассчитывают интегрированием кривой концентрации против времени в течение любого 90-минутного периода времени между временем введения состава в водную среду применения (когда время равно нолю) и 270 минутами после введения в среду применения (когда время равно 270 минутам). Обычно, когда состав достигает своей MDC быстро (менее чем за около 30 минут), интервал времени, используемый для расчета AUC, является интервалом от времени, равного нолю, до времени, равного 90 минутам. Однако если AUC состава в течение любого 90-минутного периода времени, описанного выше, отвечает критерию данного изобретения, тогда зипразидон считается формой с улучшенной растворимостью.

Чтобы исключить крупные частицы лекарства, которые будут давать ошибочное определение, испытуемый раствор или фильтруют, или центрифугируют. Выражение "растворенное лекарство" обычно используют для обозначения материала, который или проходит через шприц-фильтр 0,45 мкм, или, как вариант, который остается в супернатанте после центрифугирования. Фильтрование может быть проведено с помощью шприц-фильтра с размерами 13 мм и 0,45 мкм из дифторида поливинилпирролидона, продаваемого Scientific Resourses под товарным знаком TITAN®. Центрифугирование обычно проводят в полипропиленовой пробирке микроцентрифуги центрифугированием при 13000 G в течение 60 секунд. Другие подобные способы фильтрования или центрифугирования могут быть использованы и применимые результаты получены. Например, используя другие типы микрофильтров, можно получить величины несколько выше или ниже (±10-40%), чем те, которые получены с указанным выше фильтром, но которые все еще позволяют идентифицировать предпочтительные формы с улучшенной растворимостью. Следует знать, что это определение "растворенного лекарства" охватывает не только мономерные сольватированные молекулы лекарства, но также широкий диапазон частиц, таких как сборки полимер/лекарство, которые имеют субмикронные размеры, такие как агрегаты лекарства, агрегаты смесей полимера и лекарства, мицеллы, полимерные мицеллы, коллоидальные частицы или нанокристаллы, комплексы полимер/лекарство и другие такие содержащие лекарство частицы, которые присутствуют в фильтрате или супернатанте в указанном испытании растворения.

В другом способе оценки, является ли лекарственная форма формой с улучшенной растворимостью, скорость растворения формы с улучшенной растворимостью измеряют и сравнивают со скоростью растворения формы свободного основания зипразидона, имеющего средний размер частиц 10 мкм. Скорость растворения может быть испытана в любой подходящей среде растворения, такой как раствор PBS, раствор MFD, искусственный кишечный буферный раствор или дистиллированная вода. Дистиллированная вода является предпочтительной средой для растворения солевых форм, которые быстро осаждаются. Скорость растворения формы с улучшенной растворимостью больше, чем скорость растворения формы свободного основания зипразидона, имеющего средний размер частиц 10 мкм. Предпочтительно скорость растворения является 1,25-кратной скорости растворения формы свободного основания зипразидона, более предпочтительно по меньшей мере 2-кратной скорости растворения свободного основания и еще более предпочтительно по меньшей мере 3-кратной скорости растворения свободного основания.

В качестве варианта испытание проницаемости через мембрану может быть использовано для определения, является ли зипразидон формой с улучшенной растворимостью. В этом испытании форму с улучшенной растворимостью помещают, растворяют, суспендируют или иным образом доставляют в водный раствор, чтобы получить питающий (подаваемый) раствор. Водный раствор может быть любым физиологически релевантным раствором, таким как MFD или PBS или искусственный кишечный буферный раствор, как описано выше. После получения питающего раствора раствор может быть перемешан для растворения или диспергирования в нем формы с улучшенной растворимостью или может быть сразу добавлен в резервуар питающего раствора. В качестве варианта, питающий раствор может быть приготовлен непосредственно в резервуаре питающего раствора. Предпочтительно питающий раствор не фильтруют или не центрифугируют после введения формы с улучшенной растворимостью перед проведением испытания проницаемости через мембрану.

Питающий раствор затем приводят в контакт с микропористой мембраной со стороны подачи, поверхность микропористой мембраны на стороне подачи является гидрофильной. Часть пор мембраны, которые не являются гидрофильными, заполняют органической жидкостью. И питающий раствор, и органическая жидкость остаются в контакте с микропористой мембраной на протяжении времени испытания. Продолжительность испытания может находиться в пределах от нескольких минут до нескольких часов или даже дней.

Скорость переноса лекарства из питающего раствора в просачившийся раствор определяют измерением концентрации лекарства в органической жидкости в просачившемся растворе как функцию времени или измерением концентрации лекарства в питающем растворе как функции времени или и того, и другого. Это может быть осуществлено хорошо известными в технике способами, включая спектроскопический анализ в ультрафиолетовой/видимой части спектра (UV/Vis), жидкостную хроматографию высокого разрешения (HPLC), газовую хроматографию (GC), ядерный магнитный резонанс (NMR), инфракрасный (IR) спектроскопический анализ, поляризованный свет, плотность и показатель преломления. Концентрация лекарства в органической жидкости может быть определена отбором проб органической жидкости в дискретные моменты времени и анализом концентрации лекарства или непрерывным анализом концентрации лекарства в органической жидкости. Для непрерывного анализа могут быть использованы датчики UV/Vis, а также проточные ячейки. Во всех случаях концентрацию лекарства в органической жидкости определяют сравнением результатов с набором стандартов, как хорошо известно в технике.

Исходя из этих данных, максимальный поток лекарства через мембрану рассчитывают путем умножения максимального наклона графика концентрации лекарства в просачившемся растворе против времени на объем просачившегося вещества и деления на площадь мембраны. Максимальный наклон обычно определяют во время первых 10-90 минут испытания, когда концентрация лекарства в просачившемся растворе часто увеличивается со скоростью, близкой к постоянной, после кратковременной задержки на несколько минут. При более длительных периодах времени, когда больше лекарства уходит из питающего раствора, наклон графика концентрации против времени уменьшается. Часто наклон достигает ноля, когда движущая сила переноса лекарства через мембрану достигает ноля, то есть лекарство в двух фазах достигает равновесия. Максимальный поток определяют или из линейного участка графика концентрации против времени, или рассчитывают по касательной к графику концентрации против времени, когда наклон имеет наивысшую величину, если кривая нелинейная. Дополнительные подробности испытания проницаемости через мембрану представлены в находящейся на рассмотрении патентной заявке США № 60/557897 под заголовком "Способ и устройство для оценки фармацевтических составов", поданной 30 марта 2004 (attorney Docket № РС25968), приобщенной к сему ссылкой.

Типичное испытание проницаемости через мембрану in vitro может быть проведено (1) путем введения достаточного количества испытуемого состава (то есть зипразидона с улучшенной растворимостью) в питающий раствор так, что, если все лекарство растворено, теоретическая концентрация лекарства должна превышать равновесную концентрацию лекарства с множителем по меньшей мере 2; (2) в отдельном испытании путем добавления эквивалентного количества контрольного состава (то есть кристаллического свободного основания зипразидона) к эквивалентному количеству среды для испытания и (3) определения, является ли измеренный максимальный поток лекарства, обеспечиваемый испытуемым составом, по меньшей мере 1,25-кратным потоку, обеспечиваемому контрольным составом. Состав является формой зипразидона с улучшенной растворимостью, если при введении в водную среду применения он обеспечивает максимальный поток лекарства в указанном испытании по меньшей мере 1,25-кратным максимальному потоку, обеспечиваемому контрольным составом. Предпочтительно максимальные потоки лекарства, обеспечиваемые составами, являются по меньшей мере около 1,5-кратными, более предпочтительно по меньшей мере около 2-кратными и еще более предпочтительно по меньшей мере около 3-кратными потоку, обеспечиваемому контрольным составом.

Профиль высвобождения

Лекарственные формы с замедленным высвобождением для перорального введения высвобождают по меньшей мере часть зипразидона из лекарственной формы приблизительно через 2 часа после введения в среду применения. Иными словами, лекарственные формы не высвобождают весь зипразидон немедленно. Под "немедленным высвобождением" подразумевается, что лекарственная форма высвобождает более чем 90 мас.% всего зипразидона в лекарственной форме в течение первых двух часов после введения. В одном воплощении лекарственная форма с замедленным высвобождением высвобождает не более чем 90 мас.% зипразидона из лекарственной формы в течение первых 2 часов после введения в среду применения in vitro. В других воплощениях лекарственная форма высвобождает не более чем 80 мас.%, не более чем 70 мас.% или даже не более чем 60 мас.% зипразидона в течение первых 2 часов после введения в среду применения. Время высвобождения по меньшей мере 80 мас.% зипразидона из лекарственной формы может быть по меньшей мере 4 часа, по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 8 часов, по меньшей мере 10 часов или даже по меньшей мере 12 часов. Под "высвобождением" подразумевается количество зипразидона, которое скорее выходит или высвобождается из лекарственной формы, чем растворяется в среде применения. Так, например, лекарственная форма может высвобождать в среду применения зипразидон, который является кристаллическим (не растворенным), который затем растворяется вслед за высвобождением.

Испытание in vitro может быть использовано для определения того, высвобождает ли лекарственная форма по меньшей мере часть зипразидона из лекарственной формы через приблизительно 2 часа после введения в среду применения. Испытания in vitro известны в технике. Испытания in vitro разработаны так, чтобы достичь соответствия поведению лекарственной формы in vivo. Одним таким испытанием является "остаточное испытание", которое проводят следующим образом. Множество лекарственных форм, каждую, помещают в отдельные склянки для растворения типа USP 2, содержащие 900 мл 0,05 М дигидрофосфата натрия, рН 6,5, с 2 мас.% лаурилсульфата натрия, при 37°С, имитируя кишечную среду. Лекарственную форму помещают в среду для растворения и среду перемешивают с помощью лопастей, которые вращаются со скоростью 75 обор. в мин. Когда лекарственная форма находится в форме таблетки, капсулы или в другой твердой лекарственной форме, лекарственная форма может быть помещена в проволочную опору, чтобы поддерживать лекарственную форму над дном склянки так, чтобы все ее поверхности были открыты для доступа среды для растворения. Через заданный интервал времени лекарственную форму удаляют из склянки, материал, налипший на поверхность, стирают с поверхности лекарственной формы и лекарственную форму разрезают пополам и помещают в 100 мл извлекающего раствора следующим образом. В течение первых двух часов лекарственную форму перемешивают в 25 мл ацетона или другого растворителя, чтобы растворить покрытие на лекарственной форме. Затем добавляют 75 мл метанола и перемешивание продолжают в течение ночи при температуре окружающей среды, чтобы растворить лекарство, остающееся в лекарственной форме. Приблизительно 2 мл извлекающего раствора удаляют и центрифугируют и 250 мкл супернатанта добавляют в сосуд для HPLC и разбавляют 750 мкл метанола. Остаточное лекарство затем анализируют путем HPLC. Анализ HPLC проводят, используя колонку Zorbax RxC8 Reliance. Подвижная фаза состоит из 50% 50 мМ дигидрофосфата калия, рН 6,5, и 45% ацетонитрила. УФ поглощательную способность измеряют при 315 нм. Количество лекарства, остающееся в лекарственной форме, вычитают из всего лекарства, первоначально присутствующего в лекарственной форме, чтобы получить высвободившееся количество за каждый интервал времени.

Лекарственные формы по данному изобретению могут быть также оценены с помощью так называемого "непосредственного" испытания, когда лекарственную форму помещают в склянку для растворения типа USP 2, содержащую 900 мл 0,05 М дигидрофосфата натрия, рН 6,5, с 2 мас.% лаурилсульфата натрия при 37°С, имитируя кишечную среду, как описано ранее. Лекарственную форму помещают в проволочной опоре в среду для растворения и среду перемешивают с помощью лопастей, которые вращаются со скоростью 75 обор. в мин. Пробы среды для растворения отбирают с периодическими интервалами, например, с помощью устройства для автоматического отбора проб VanKel VK8000 с автоматическим замещением взятого раствора. Концентрацию высвобожденного лекарства затем определяют путем HPLC, как описано выше. (В некоторых случаях высвобожденный зипразидон может быть недостаточно солюбилизирован, чтобы быть полностью растворенным. В таких случаях высвобожденный суспендированный зипразидон, содержащийся в пробе, растворяют и затем анализируют). Массу высвобожденного лекарства в среде для растворения затем рассчитывают из концентрации лекарства в среде и объема среды и выражают как процентную долю массы лекарства, исходно присутствующего в лекарственной форме.

В некоторых воплощениях лекарственная форма с замедленным высвобождением может обеспечивать конкретные уровни содержания зипразидона после введения.

В одном аспекте лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии. Лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Сmin ) по меньшей мере 20 нг/мл после введения с приемом пищи один или два раза в день. Под "устойчивым состоянием" подразумевается состояние после введения лекарственной формы в течение достаточного периода времени (например, от трех дней до недели), такое, что максимальная и минимальная концентрации зипразидона в крови образуют плато (то есть достигают относительно постоянной величины). (Конечно, ссылка на введение лекарственной формы означает, что лекарственные формы, имеющие тот же состав, вводят один или два раза в день, чтобы достичь устойчивого состояния, а не то, что разовую лекарственную форму вводят повторно). Предпочтительно лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает минимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии по меньшей мере 20 нг/мл и более предпочтительно по меньшей мере 50 нг/мл.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением также ограничивают максимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии (Сmax). Лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает максимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии менее чем 330 нг/мл после введения с приемом пищи один или два раза в день. Предпочтительно лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает максимальную концентрацию зипразидона в крови при устойчивом состоянии менее чем 265 нг/мл и более предпочтительно менее чем 200 нг/мл.

В предпочтительном воплощении лекарственная форма ограничивает отношение при устойчивом состоянии Сmax к Сmin. В одном воплощении, когда лекарственную форму с замедленным высвобождением дают дважды в день, лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает отношение при устойчивом состоянии максимальной концентрации зипразидона в крови (Сmax) к минимальной концентрации зипразидона в крови (Сmin), которое менее чем около 2,6. Поддерживая отношение Сmax к Сmin низким, лекарственная форма с замедленным высвобождением может обеспечить более постоянную ответную реакцию пациента и может уменьшить или смягчить побочные эффекты, связанные с лекарственной формой немедленного высвобождения, содержащей такое же количество зипразидона. В более предпочтительном воплощении отношение при устойчивом состоянии Сmax к Сmin менее чем около 2,4 и еще более предпочтительно менее чем около 2,2 при введении дважды в день. В другом воплощении при введении дважды в день лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает отношение при устойчивом состоянии максимальной концентрации зипразидона в крови (Сmax ) к минимальной концентрации зипразидона в крови (Сmin ), которое менее чем около 12. В более предпочтительном воплощении отношение при устойчивом состоянии Сmax к Сmin менее чем около 10 и еще более предпочтительно менее чем около 8, когда лекарство дают только один раз в день.

В другом аспекте лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает область устойчивого состояния под кривой концентрации зипразидона в крови против времени после введения в сытом состоянии. Для таких лекарственных форм, которые вводят дважды в день, AUC 0-лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 устойчивого состояния (где лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 означает интервал дозирования) предпочтительно по меньшей мере 240 нг-ч/мл, более предпочтительно по меньшей мере 420 нг-ч/мл и еще более предпочтительно по меньшей мере 600 нг-ч/мл. Для таких лекарственных форм, вводимых раз в день, лекарственная форма с замедленным высвобождением предпочтительно обеспечивает AUC0-лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 устойчивого состояния после введения в сытом состоянии, которая по меньшей мере 480 нг-ч/мл, более предпочтительно по меньшей мере 840 нг-ч/мл и еще более предпочтительно по меньшей мере 1200 нг-ч/мл.

В некоторых воплощениях лекарственные формы с замедленным высвобождением могут обеспечивать усовершенствование по отношению к IR капсуле для перорального введения.

В одном аспекте лекарственная форма с замедленным высвобождением уменьшает отношение при устойчивом состоянии Сmax к Сmin по сравнению с тем, которое обеспечивается IR капсулой для перорального введения, при введении с тем же интервалом между приемами лекарства. Под "контрольной IR капсулой для перорального введения" подразумеваются коммерчески доступные капсулы GEODONлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 для перорального введения, изготовляемые Pfizer Inc., содержащие такое же количество зипразидона. Капсулы GEODONлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 содержат моногидрат гидрохлорида зипразидона, лактозу, предварительно желатинизированный крахмал и стеарат магния. Если коммерческая капсула GEODONлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 недоступна, контрольная IR капсула для перорального введения означает капсулу, которая высвобождает более чем 95% зипразидона в течение двух часов после введения в среду для испытания растворения, приведенную в испытании растворения в разделе "Испытания высвобождения in vitro" примеров, которые представлены в таблице 6). Более предпочтительно отношение при устойчивом состоянии Сmax к Сmin, обеспечиваемое лекарственной формой с замедленным высвобождением, составляет менее чем 90% от обеспечиваемого контрольной капсулой немедленного высвобождения для перорального введения и еще более предпочтительно менее чем 80% от обеспечиваемого контрольной капсулой немедленного высвобождения для перорального введения. Снижение отношения при устойчивом состоянии Сmax к Сmin выгодно тем, что делает возможными лекарственные формы с замедленным высвобождением, которые или содержат увеличенные количества зипразидона (по отношению к IR капсуле для перорального введения) и имеют результатом более высокие дозы без увеличения максимальных концентраций зипразидона в крови, или содержат такое же количество зипразидона (по отношению к IR капсуле для перорального введения), но снижают максимальную концентрацию зипразидона в крови.

В то время как лекарственные формы уменьшают отношение Сmax к С min, желательно также, чтобы лекарственные формы не снижали относительную биодоступность зипразидона. Так, в еще одном аспекте лекарственные формы с замедленным высвобождением по данному изобретению предпочтительно обеспечивают при введении пациенту человеку в сытом состоянии относительную биодоступность по меньшей мере 50% относительно контрольной IR капсулы, содержащей такое же количество зипразидона. В более предпочтительном воплощении лекарственная форма с замедленным высвобождением может обеспечивать относительную биодоступность по меньшей мере 60% относительно капсулы с немедленным высвобождением. В еще более предпочтительном воплощении лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает относительную биодоступность по меньшей мере 70% относительно капсулы с немедленным высвобождением.

Сmax, Сmin ,отношение Сmaxmin и относительная биодоступность зипразидона, обеспечиваемые лекарственными формами, могут быть испытаны in vivo на людях с использованием обычных методов проведения такого определения. Испытание in vivo, такое как перекрестное исследование, может быть использовано для определения относительной биодоступности лекарственной формы с замедленным высвобождением по сравнению с контрольной IR капсулой для перорального введения, содержащей такое же количество активного зипразидона. В перекрестном исследовании in vivo испытуемую лекарственную форму с замедленным высвобождением дают половине группы подопытных субъектов и после соответствующего периода вымывания (например, через одну неделю) тем же субъектам дают контрольную IR капсулу для перорального введения, которая содержит эквивалентное количество зипразидона. Другой половине группы вначале дают контрольную IR капсулу для перорального введения, а потом испытуемую лекарственную форму с замедленным высвобождением. Относительную биодоступность измеряют как область концентрации зипразидона в крови (сыворотке или плазме) против времени под кривой (AUC), определенную для первой испытуемой группы, деленную на AUC в крови, обеспечиваемую контрольной IR капсулой для перорального введения. Предпочтительно это отношение испытуемое/контроль определяют для каждого субъекта и затем отношения усредняют для всех субъектов в исследовании. Определения in vivo AUC могут быть осуществлены нанесением на график концентрации лекарства в сыворотке или плазме вдоль ординаты (ось y) против времени вдоль абсциссы (ось х). Методы определения AUC и относительной биодоступности лекарственной формы хорошо известны в технике. (Расчет AUC является хорошо известной процедурой в фармацевтической практике и описан, например, в Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986).

Концентрации зипразидона в крови и относительную биодоступность измеряют после введения в сытом состоянии лекарственной формы с замедленным высвобождением и контрольной лекарственной формы с немедленным высвобождением для перорального введения. Под "сытым состоянием" подразумевается состояние после приема пищи, как известно специалистам в этой области. Например, введение в сытом состоянии может быть введением после "стандартного" завтрака, состоящего из 2 яиц, зажаренных на масле, 2 ломтиков бекона, 2 унций картофельных чипсов, 2 ломтиков белого хлеба, обжаренных с 2 небольшими кусочками масла, и 240 мл цельного молока. Вся пища должна быть потреблена в пределах 20 минут до приема лекарственной формы.

Ингибиторы осаждения

Для тех воплощений, которые высвобождают зипразидон в течение продолжительного периода времени, особенно в тех, которые делают возможным введение лекарственной формы с замедленным высвобождением один раз в день, лекарственная форма с замедленным высвобождением высвобождает зипразидон в такой форме и таким образом, которые облегчают абсорбцию его из просвета кишечника. В таких воплощениях лекарственная форма содержит зипразидон в форме с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения для усовершенствования концентрации растворенного зипразидона в среде применения.

Под "ингибитором осаждения" подразумевается любой материал, известный в технике, который способен замедлять скорость, при которой зипразидон кристаллизуется или осаждается из водного раствора, который пересыщен зипразидоном. Ингибиторы осаждения, подходящие для применения в лекарственных формах с замедленным высвобождением по данному изобретению, должны быть инертными в том смысле, что они не должны химически взаимодействовать с зипразидоном нежелательным образом, фармацевтически приемлемыми и должны иметь по меньшей мере некоторую растворимость в водном растворе при физиологически релевантных значениях рН (например 1-8). Ингибитор осаждения может быть нейтральным или ионизируемым и должен иметь растворимость в воде по меньшей мере 0,1 мг/мл по меньшей мере в части диапазона рН 1-8.

Ингибиторы осаждения могут быть полимерными или неполимерными. Ингибирующие осаждение полимеры, подходящие для применения по данному изобретению, могут быть целлюлозными и нецеллюлозными. Полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них предпочтительны ионизируемые и целлюлозные полимеры, причем ионизируемые целлюлозные полимеры более предпочтительны.

Предпочтительный класс полимеров содержит полимеры, которые являются "амфифильными" по характеру, что означает, что полимер имеет гидрофобные и гидрофильные части. Гидрофобная часть может содержать группы, такие как алифатические или ароматические углеводородные группы. Гидрофильная часть может содержать или ионизируемые, или неионизируемые группы, которые способны связывать водород, такие как гидроксилы, карбоновые кислоты, сложные эфиры, амины или амиды.

Один класс полимеров, подходящих для применения по данному изобретению, содержит нейтральные нецеллюлозные полимеры. Примеры полимеров включают виниловые полимеры и сополимеры, имеющие заместители: гидроксил, алкилацилокси или циклическую амидогруппу; поливиниловые спирты, которые имеют по меньшей мере часть их повторяющихся звеньев в негидролизованной (винилацетатной) форме; сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата; поливинилпирролидон; сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, известные также как полоксамеры, и сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта.

Другой класс полимеров, подходящих для применения по данному изобретению, содержит ионизируемые нецеллюлозные полимеры. Примеры полимеров включают виниловые полимеры, функционализованные карбоновыми кислотами, такие как функционализованные карбоновыми кислотами полиметакрилаты и функционализованные карбоновыми кислотами полиакрилаты, такие как EUDRAGITS®, производимый Degussa, Malden, Massachusetts; амино-функционализованные полиакрилаты и полимеракрилаты; протеины и функционализованные карбоновыми кислотами крахмалы, такие как гликолят крахмала.

Нецеллюлозными полимерами, которые являются амфифильными, являются сополимеры относительно гидрофильного и относительно гидрофобного мономера. Примеры включают акрилатные и метакрилатные сополимеры и сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен. Примеры таких сополимеров коммерческого сорта включают EUDRAGITS, которые являются сополимерами метакрилатов и акрилатов, и PLURONICS, поставляемые BASF, которые являются сополимерами полиоксиэтилен-полиоксипропилен.

Предпочтительный класс полимеров содержит ионизируемые и нейтральные целлюлозные полимеры по меньшей мере с одним заместителем, связанным сложноэфирной или простой эфирной связью, в которых полимер имеет степень замещения по меньшей мере 0,1 для каждого заместителя.

Следует отметить, что в используемой номенклатуре полимеров связанные простой эфирной связью заместители перечислены перед "целлюлозой" как часть молекулы, присоединенная к группе простого эфира; например "этоксибензойная кислота целлюлоза" имеет в качестве заместителей группы этоксибензойной кислоты. Аналогично, связанные группой сложного эфира заместители перечислены после "целлюлозы" как карбоксилат; например, "целлюлоза фталат" имеет одну группу карбоновой кислоты каждой фталатной части молекулы, связанную сложноэфирной связью с полимером и другую группу карбоновой кислоты непрореагировавшую.

Следует также отметить, что наименование полимера, такое как "целлюлозы ацетат фталат" (САР), относится к любому семейству целлюлозных полимеров, которые имеют ацетатные и фталатные группы, присоединенные посредством сложноэфирных связей к значительной части гидроксильных групп целлюлозного полимера. Как правило, степень замещения каждой группы заместителя может находиться в пределах от 0,1 до 2,9 до тех пор, пока отвечает другому критерию полимера. "Степень замещения" относится к среднему числу из трех гидроксилов на сахаридное повторяющееся звено целлюлозной цепи, которые были замещены. Например, если все гидроксилы на целлюлозной цепи замещены фталатом, степень замещения фталатом равна 3. Также включенными в тип семейства каждого полимера являются целлюлозные полимеры, которые имеют дополнительные заместители, добавленные в относительно малых количествах, так что они существенно не изменяют функциональные характеристики полимера.

Амфифильные производные целлюлозы содержат полимеры, в которых исходный целлюлозный полимер имеет степень замещения по меньшей мере одним гидрофобным заместителем по меньшей мере 0,1. Гидрофобным заместителем может быть по существу любой заместитель, который при достаточно высоком уровне или степени замещения им может делать целлюлозный полимер по существу нерастворимым в воде. Примеры гидрофобных заместителей включают связанные простым эфиром алкилгруппы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.д., или связанные сложным эфиром алкилгруппы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д., и связанные простым эфиром и/или сложным эфиром арилгруппы, такие как фенил, бензоат или фенилат. Гидрофильными областями полимера могут быть или те части, которые являются относительно незамещенными, так как гидроксилы сами по себе являются относительно гидрофильными, или те области, которые замещены гидрофильными заместителями. Гидрофильные заместители включают связанные простым эфиром или сложным эфиром неионизируемые группы, такие как гидроксиалкильные заместители, а именно гидроксиэтил, гидроксипропил, и группы простого алкилового эфира, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Особенно предпочтительными гидрофильными заместителями являются те, которые являются связанными простым эфиром или сложным эфиром ионизируемыми группами, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные феноксигруппы, амины, фосфаты или сульфонаты.

Один класс целлюлозных полимеров содержит нейтральные полимеры, что означает, что полимеры являются по существу неионизируемыми в водном растворе. Такие полимеры содержат неионизируемые заместители, которые могут быть связаны или простым эфиром, или сложным эфиром. Примеры связанных простым эфиром неионизируемых заместителей включают алкилгруппы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.д., гидроксиалкилгруппы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д., и арилгруппы, такие как фенил. Примеры связанных сложным эфиром неионизируемых заместителей включают алкилгруппы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д., и арилгруппы, такие как фенилат. Однако, когда введены арилгруппы, полимер может нуждаться во введении достаточного количества гидрофильного заместителя с тем, чтобы полимер имел по меньшей мере некоторую растворимость в воде при физиологически релевантном рН от 1 до 8.

Примеры неионизируемых полимеров, которые могут быть использованы в качестве полимера, включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат и гидроксиэтилэтилцеллюлозу.

Предпочтительным набором нейтральных целлюлозных полимеров являются те, которые амфифильны. Примеры полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозы ацетат, где целлюлозные повторяющиеся звенья, которые имеют относительно высокие числа заместителей, а именно метила или ацетата, по отношению к незамещенным гидроксилам или гидроксипропил-заместителям, образуют гидрофобные области по отношению к другим повторяющимся звеньям полимера.

Предпочтительный класс целлюлозных полимеров содержит полимеры, которые являются по меньшей мере частично ионизируемыми при физиологически релевантном рН и включают по меньшей мере один ионизируемый заместитель, который может быть связан или простым эфиром, или сложным эфиром. Примеры связанных простым эфиром ионизируемых заместителей включают карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота и т.д., тиокарбоновые кислоты, такие как тиоуксусная кислота, замещенные феноксигруппы, такие как гидроксифенокси и т.д., амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси и т.д., фосфаты, такие как фосфат этокси, и сульфонаты, такие как сульфонат этокси. Примеры связанных сложным эфиром ионизируемых заместителей включают карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат и различные изомеры пиридинкарбоновой кислоты и т.д., тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат, замещенные феноксигруппы, такие как амино салициловая кислота, амины, такие как натуральные или синтетические аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин, фосфаты, такие как ацетил фосфат, и сульфонаты, такие как ацетил сульфонат. Чтобы замещенные ароматическими группами полимеры также имели необходимую растворимость в воде, желательно, чтобы достаточно гидрофильных групп, таких как гидроксипропил или функциональные группы карбоновой кислоты, было присоединено к полимеру, чтобы сделать полимер растворимым в воде по меньшей мере при величинах рН, при которых какие-либо ионизируемые группы ионизируются. В некоторых случаях ароматическая группа сама по себе может быть ионизируемой, такая как заместители фталат или тримеллитат.

Примеры целлюлозных полимеров, которые являются по меньшей мере частично ионизируемыми при физиологически релевантных значениях рН, включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетат фталат, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, каробоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлозы ацетат фталат, этилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат фталат, целлюлозы пропионат фталат, гидроксипропилцеллюлозы бутират фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, метилцеллюлозы ацетат тримеллитат, этилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат тримеллитат сукцинат, целлюлозы пропионат тримеллитат, целлюлозы бутират тримеллитат, целлюлозы ацетат терефталат, целлюлозы ацетат изофталат, целлюлозы ацетат пиридинкарбоксилат, салициловой кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропил салициловой кислоты целлюлозы ацетат, этилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропилэтилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, этилфталевой кислоты целлюлозы ацетат, этилникотиновой кислоты целлюлозы ацетат и этилпиколиновой кислоты целлюлозы ацетат.

Примеры целлюлозных полимеров, которые отвечают определению амфифильные, имеющие гидрофильные и гидрофобные области, включают полимеры, такие как целлюлозы ацетат фталат и целлюлозы ацетат тримеллитат, где целлюлозные повторяющиеся звенья, которые имеют один или более ацетатных заместителей, являются гидрофобными по отношению к тем, которые не имеют ацетатных заместителей или имеют один или более заместителей фталат или тримеллитат.

Особенно желательной подгруппой целлюлозных ионизируемых полимеров являются те, которые имеют как карбоксильный кислотный ароматический заместитель, так и алкилатный заместитель и поэтому являются амфифильными. Примеры полимеров включают целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлозы ацетат фталат, этилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат сукцинат, целлюлозы пропионат фталат, гидроксипропил целлюлозы бутират фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, метилцеллюлозы ацетат тримеллитат, этилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропил целлюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат тримеллитат сукцинат, целлюлозы пропионат тримеллитат, целлюлозы бутират тримеллитат, целлюлозы ацетат терефталат, целлюлозы ацетат изофталат, целлюлозы ацетат пиридинкарбоксилат, салициловой кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропилсалициловой кислоты целлюлозы ацетат, этилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропилэтилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, этилфталевой кислоты целлюлозы ацетат, этилникотиновой кислоты целлюлозы ацетат и пиколиновой кислоты целлюлозы ацетат.

Другой особенно желательной подгруппой целлюлозных ионизируемых полимеров являются те, которые имеют неароматический карбоксилатный заместитель. Примеры полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат сукцинат и карбоксиметилэтил целлюлозу.

В то время как большой диапазон полимеров может быть использован, как перечислено выше, обнаружено, что относительно гидрофобные полимеры показали наилучшие характеристики, что продемонстрировано высокими величинами MDC и AUC. В частности, целлюлозные полимеры, которые являются нерастворимыми в воде в их неионизированном состоянии, но растворимыми в воде в их ионизированном состоянии, исполняют свою роль особенно хорошо. Особую подгруппу таких полимеров представляют так называемые "растворимые в кишечнике" полимеры, которые включают, например, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (HPMCP), целлюлозы ацетат фталат (CAP), целлюлозы ацетат тримеллитат (CAT) и карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС). В дополнение, не растворимые в кишечнике сорта таких полимеров, а также близко родственные целлюлозные полимеры, как предполагается, проявят себя хорошо, благодаря подобиям в физических свойствах.

Так, особенно предпочтительными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (HPMCP), целлюлозы ацетат фталат (CAP), целлюлозы ацетат тримеллитат (CAT), метилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат терефталат, целлюлозы ацетат изофталат и карбоксиметилэтилцеллюлозу. Наиболее предпочтительными ионизируемыми целлюлозными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат и карбоксиметилэтилцеллюлозу.

Наряду с конкретными полимерами, которые обсуждались в качестве подходящих для применения в составах по данному изобретению, смеси таких полимеров также могут быть подходящими. Таким образом, термин "полимер" предназначается для охвата смесей полимеров в дополнение к единственной разновидности полимера. В частности, было обнаружено, что ионизируемые целлюлозные полимеры, такие как HPMCAS, функционируют наилучшим образом в конкретном диапазоне рН. Например, водные свойства HPMCAS являются функцией от степени замещения каждым из заместителей: гидроксипропокси, метокси, ацетат и сукцинат, а также от рН среды применения. Например, HPMCAS производится Shin-Etsu и продается под торговым наименованием AQOAT как три различных сорта, которые отличаются по их уровням заместителей и, следовательно, по их свойствам как функции рН. Так, в испытаниях in vitro было обнаружено, что Н сорт HPMCAS предпочтителен для ингибирования кристаллизации при рН среды применения, равном 6,5. Н сорт HPMCAS имеет 22-26 мас.% метокси, 6-10 мас.% гидроксипропокси, 10-14 мас.% ацетата 4-8 мас.% групп сукцината. При более низких величинах рН, скажем 5-6, М сорт HPMCAS предпочтителен. М сорт HPMCAS имеет 21-25 мас.% метокси, 5-9 мас.% гидроксипропокси, 7-11 мас.% ацетата 10-14 мас.% групп сукцината. Обнаружено также, что в среде применения, где величина рН может быть переменной так, как в GI тракте млекопитающего, смесь двух или более сортов может быть предпочтительна. Конкретно было обнаружено, что доставка формы зипразидона с улучшенной растворимостью, такой как соль хлорид в микронизированной форме, наряду с ингибитором кристаллизации, содержащим смесь сортов HPMCAS, такую как смесь 1 к 1 Н сорта и М сорта HPMCAS, в GI тракт млекопитающего дает превосходную абсорбцию зипразидона.

Другой предпочтительный класс полимеров состоит из нейтрализованных кислотных полимеров. Под "нейтрализованным кислотным полимером" подразумевается какой-либо кислотный полимер, в котором значительная доля "кислотных частей молекулы" или "кислотных заместителей" была "нейтрализована", то есть они существуют в их депротонированной форме. Под "кислотным полимером" подразумевается какой-либо полимер, который обладает значительным числом кислотных частей молекулы. Как правило, значительное число кислотных частей молекулы бывает больше чем или равно приблизительно 0,1 миллиэквивалента кислотных частей молекулы на грамм полимера. "Кислотные части молекулы" включают любые функциональные группы, которые являются достаточно кислотными, так что в контакте с водой или будучи растворенными в воде могут по меньшей мере частично отдавать катион водорода в воду и таким образом увеличивать концентрацию иона водорода. Это определение включает какую-либо функциональную группу или "заместитель", как это выражено, когда функциональная группа ковалентно связана с полимером, который имеет рКа менее чем 10. Примеры классов функциональных групп, которые включены в описание выше, включают группы карбоновых кислот, тиокарбоновых кислот, фосфаты, фенольные группы и сульфонаты. Такие функциональные группы могут пополнять первичную структуру полимера, такого как полиакриловая кислота, но чаще ковалентно присоединены к главной цепи исходного полимера и поэтому называются "заместителями". Нейтрализованные кислотные полимеры описаны более подробно в полностью переуступленной находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявке США порядковый № 10/175566, озаглавленной "Фармацевтические составы лекарств и нейтрализованных кислотных полимеров", поданной 17 июня 2002, существенное раскрытие которой приобщено в качестве ссылки.

В дополнение, перечисленные выше предпочтительные полимеры, которые являются амфифильными целлюлозными полимерами, склонны иметь более сильные ингибирующие осаждение свойства по сравнению с другими полимерами по данному изобретению. Как правило, те ингибирующие осаждение полимеры, которые имеют ионизируемые заместители, склонны выполнять свою работу наилучшим образом. В испытаниях in vitro составов с такими полимерами они склонны иметь более высокие величины MDC и AUC, чем составы с другими полимерами по изобретению.

Некоторые методы, такие как испытание растворения in vitro или испытание проницаемости через мембрану, могут быть использованы для оценки ингибиторов осаждения и степени усовершенствования концентрации, обеспечиваемой ингибиторами осаждения. Испытание растворения in vitro может быть осуществлено добавлением формы зипразидона с улучшенной растворимостью вместе с ингибитором осаждения к MFD или PBS или к искусственному кишечному буферному раствору и перемешиванием для усиления растворения. Чтобы оценить полезность ингибиторов осаждения в средах применения при других величинах рН, может быть желательно применить другую подобную среду для растворения, которая имеет значения рН, доведенные до других величин. Например, кислота, такая как HCl или H3PO4, может быть добавлена к PBS или MFD, чтобы довести рН раствора до 6,0 или 5,0 и затем использовать их в последующих испытаниях растворения. Форма зипразидона с улучшенной растворимостью вместе с ингибитором осаждения при испытании растворения in vitro отвечает по меньшей мере одному и предпочтительно обоим следующим условиям. Первым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают более высокую максимальную концентрацию растворенного лекарства (MDC) зипразидона в испытании растворения in vitro по сравнению с контрольным составом. Контрольный состав состоит только из формы зипразидона с улучшенной растворимостью (без ингибитора осаждения). То есть, как только форму с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения вводят в среду применения, форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают более высокую концентрацию в воде растворенного зипразидона по отношению к контрольному составу. Важно отметить, что форму с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения испытывают растворением независимо от лекарственной формы, так что средства замедленного высвобождения не влияют на оценку степени усовершенствования растворимости. Предпочтительно форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают MDC зипразидона в водном растворе, которая является по меньшей мере 1,25-кратной MDC контрольного состава, более предпочтительно по меньшей мере 2-кратной и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3-кратной. Например, если MDC, обеспечиваемая испытуемым составом, равна 5 мкг/мл, и MDC, обеспечиваемая контрольным составом, равна 1 мкг/мл, испытуемый состав обеспечивает MDC, которая является 5-кратной MDC, обеспечиваемой контрольным составом.

Вторым условием является то, что форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают более высокую область растворения под кривой концентрации против времени (AUC) растворенного зипразидона в испытании растворения in vitro по отношению к контрольному составу. Более конкретно в среде применения форма с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения обеспечивают AUC для любого 90-минутного периода в течение от около 0 до 270 минут после введения в среду применения, которая является по меньшей мере 1,25-кратной AUC контрольного состава. Предпочтительно AUC, обеспечиваемая составом, является по меньшей мере 2-кратной, более предпочтительно по меньшей мере 3-кратной AUC контрольного состава.

Альтернативно, испытание проницаемости через мембрану in vitro может быть использовано для оценки ингибитора осаждения. В этом испытании, описанном выше, форму с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения помещают, растворяют, суспендируют или иным образом доставляют в водный раствор, чтобы получить питающий раствор. Типичное испытание проницаемости через мембрану in vitro для оценки ингибиторов осаждения может быть проведено (1) путем введения достаточного количества испытуемого состава (то есть зипразидона с улучшенной растворимостью и ингибитора осаждения) в питающий раствор так, что, если все лекарство растворено, теоретическая концентрация лекарства должна превышать равновесную концентрацию лекарства с множителем по меньшей мере 3; (2) в отдельном испытании путем добавления эквивалентного количества контрольного состава к эквивалентному количеству среды для испытания и (3) определения, является ли измеренный максимальный поток лекарства, обеспечиваемый испытуемым составом, по меньшей мере 1,25-кратным потоку, обеспечиваемому контрольным составом. Форма зипразидона с улучшенной растворимостью и ингибитор осаждения при введении в водную среду применения обеспечивают максимальный поток лекарства в указанном испытании по меньшей мере приблизительно 1,25-кратный максимальному потоку, обеспечиваемому контрольным составом. Предпочтительно максимальный поток, обеспечиваемый испытуемым составом, является по меньшей мере около 1,5-кратным, более предпочтительно по меньшей мере около 2-кратным и еще более предпочтительно по меньшей мере около 3-кратным потоку, обеспечиваемому контрольным составом.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением по данному изобретению содержат комбинацию из формы зипразидона с улучшенной растворимостью и ингибирующего осаждение полимера. Используемый здесь термин "комбинация" означает, что форма с улучшенной растворимостью и ингибирующий осаждение полимер могут быть в физическом контакте друг с другом или в тесном соседстве, но без необходимости физического смешивания. Например, комбинация может быть в форме многослойной таблетки, как известно в технике, где один или несколько слоев содержат форму с улучшенной растворимостью, и один или несколько других слоев содержат ингибирующий осаждение полимер. Еще один пример может быть представлен покрытой таблеткой, где или форма с улучшенной растворимостью лекарства, или ингибирующий осаждение полимер, или вместе могут присутствовать в ядре таблетки, и покрытие может содержать форму с улучшенной растворимостью, или ингибирующий осаждение полимер, или и то и другое. Альтернативно, комбинация может быть в форме простой сухой физической смеси, где и форма с улучшенной растворимостью, и ингибирующий осаждение полимер смешаны в порошкообразной форме и где частицы каждого, независимо от размера, сохраняют такие же индивидуальные физические свойства, которые они проявляют в массе. Любой обычный способ, используемый для смешивания полимера и лекарства вместе, такой как физическое смешивание и гранулирование в сухом или влажном состоянии, может быть использован.

Комбинация формы с улучшенной растворимостью и ингибитора осаждения может быть приготовлена смешиванием в сухом или влажном состоянии лекарства или лекарственной смеси с ингибитором осаждения, чтобы получить состав. Процессы смешивания включают физическую переработку, а также процессы гранулирования во влажном состоянии и покрытия.

Например, способы смешивания включают конвекционное смешивание, смешивание сдвигом или диффузное смешивание. Конвекционное смешивание приводит в движение относительно большие массы материала из одной части порошкового слоя в другую посредством лезвий или лопастей, вращающегося шнека или опрокидывания порошкового слоя. Смешивание сдвигом происходит, когда в материале, который должен быть смешан, формируют плоскости скольжения. Диффузное смешивание вызывает изменение положения отдельных частиц. Указанные процессы смешивания могут быть осуществлены с использованием оборудования периодически или непрерывно. Барабанные смесители (например, с двойной оболочкой) являются обычно используемым оборудованием для периодической переработки. Непрерывное смешивание может быть использовано для улучшения однородности состава.

Размалывание также может быть использовано для получения составов по данному изобретению. Размалывание является механическим процессом уменьшения размера частиц твердого вещества (раздробления). Поэтому в некоторых классах размалывание может изменять кристаллическую структуру и вызывать химические изменения некоторых материалов, условия размалывания обычно выбирают такие, чтобы они не изменяли физическую форму лекарства. Наиболее широко распространенными типами размалывающего оборудования являются вращающееся режущее устройство, молотковая, роликовая и струйная мельницы. Выбор оборудования зависит от характеристик ингредиентов в лекарственной форме (например, мягкие, абразивные или ломкие). Технологии размалывания во влажном или сухом состоянии могут быть выбраны для некоторых указанных процессов также в зависимости от характеристик ингредиентов (например, стабильности лекарства в растворителе). Процесс размалывания может служить одновременно процессом смешивания, если подаваемые материалы являются гетерогенными. Процессы непрерывного смешивания и размалывания, подходящие для применения в данном изобретении, обсуждаются более полно в Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3rd Ed. 1986). Компоненты составов по данному изобретению могут также быть объединены процессами гранулирования в сухом или влажном состоянии.

В дополнение к описанным выше физическим смесям составы по данному изобретению могут формировать какое-либо устройство или набор устройств, которые завершают цель доставки в среду применения и лекарства, и ингибитора осаждения. Так, в случае перорального введения млекопитающему лекарственная форма может составлять слоистую таблетку, где один или несколько слоев содержат лекарство, и один или несколько других слоев содержат полимер. В качестве варианта лекарственная форма может быть в виде покрытой таблетки, где ядро таблетки содержит лекарство, а покрытие содержит полимер. В дополнение, лекарство и полимер могут еще присутствовать в различных лекарственных формах, таких как таблетки или шарики, и могут быть введены одновременно или раздельно, пока и лекарство, и полимер вводят таким путем, что лекарство и полимер могут приходить в контакт в среде применения. Когда лекарство и полимер вводят раздельно, обычно предпочтительно доставлять полимер перед лекарством.

В одном предпочтительном воплощении комбинация содержит частицы формы зипразидона с улучшенной растворимостью, покрытые ингибирующим осаждение полимером. Частицы могут быть или кристаллами зипразидона, или частицами какой-нибудь другой формы с улучшенной растворимостью, такой как аморфное лекарство или комплекс с циклоцекстрином. Это воплощение находит особенное применение, когда желательно обеспечить абсорбцию зипразидона в кишечнике, особенно в толстой кишке. Без желания связи с какой-либо теорией предполагается, что когда полимер и зипразидон высвобождаются в кишечную среду применения, полимер может начать растворяться и образовывать гель перед растворением лекарства. Следовательно, когда лекарство растворяется в кишечной среде применения, растворенное лекарство сразу же сталкивается с растворенным полимером, окружающим растворенное лекарство. Это полезно для предотвращения образования зародышей кристаллизации лекарства, следовательно, для снижения скорости осаждения лекарства.

Полимер может быть нанесен вокруг кристаллов зипразидона с использованием какого-нибудь обычного способа. Термин "сушка при распылении" используется обычно и широко, относится к процессам, касающимся разбивания жидких смесей или суспензий на маленькие капельки (атомизации) и быстрого удаления растворителя из капелек в контейнере, где есть сильная движущая сила для выпаривания растворителя.

Для покрытия кристаллов зипразидона путем сушки при распылении первую суспензию кристаллов зипразидона и растворенного полимера формируют в растворителе. Относительные количества лекарства, суспендированного в растворителе, и полимера, растворенного в растворителе, выбирают, чтобы получить желательное отношение лекарства к полимеру в полученных частицах. Например, если желательна частица, имеющая отношение лекарства к полимеру 0,33 (25 мас.% лекарства), тогда раствор для распыления содержит 1 часть кристаллических частиц лекарства и 3 части полимера, растворенного в растворителе. Суммарное содержание твердых веществ в растворе для распыления предпочтительно достаточно высокое, так что раствор для распыления имеет результатом эффективное получение частиц. Суммарное содержание твердых веществ относится к количеству твердого лекарства, растворенного полимера и других наполнителей, растворенных в растворителе. Например, чтобы образовать раствор для распыления, который имеет содержание растворенных твердых веществ 5 мас.% и который имеет результатом частицу, имеющую загрузку лекарства 25 мас.%, раствор для распыления должен содержать 1,25 мас.% лекарства, 3,75 мас.% полимера и 95 мас.% растворителя. Для достижения хорошего выхода раствор для распыления предпочтительно имеет содержание твердых веществ по меньшей мере 3 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 5 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мас.%. Однако содержание растворенных твердых веществ не должно быть слишком высоким или же раствор для распыления не должен быть слишком вязким, чтобы эффективно распыляться на маленькие капельки.

Часто желательно, чтобы размер частиц зипразидона был относительно малым. Это способствует удовлетворительному покрытию частиц зипразидона полимером. Так, обычно предпочтительно, чтобы частицы зипразидона имели объемный средний диаметр менее чем около 10 мкм и предпочтительно менее чем около 5 мкм.

Растворитель выбирают на основе следующих характеристик: (1) лекарство является нерастворимым или только слегка растворимым в растворителе, (2) полимер является растворимым в растворителе, и (3) растворитель является относительно летучим. Предпочтительные растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол, кетоны, такие как метилэтилкетон и метил-изобутилкетон, сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат, и различные другие растворители, такие как ацетонитрил, метиленхлорид, толуол, THF, циклические простые эфиры и 1,1,1-трихлорэтан. Предпочтительным растворителем является ацетон. Смеси растворителей также могут быть использованы, которые могут быть смесями с водой, пока полимер достаточно растворим, чтобы процесс сушки при распылении был осуществим на практике. В некоторых случаях желательно добавлять небольшое количество воды для улучшения растворимости полимера в растворе для распыления.

Сушка при распылении для формирования полимерных покрытий вокруг частиц лекарства хорошо известна, как описано, например, в патенте США № 4767789, патенте США 5013537 и опубликованной патентной заявке США 2002/0064108А1, приобщенных к сему ссылкой.

В качестве варианта полимер может быть нанесен вокруг кристаллов лекарства с помощью вращающегося дискового атомизатора, как описано в патенте США № 4675140, приобщенном к сему ссылкой.

В качестве варианта ингибирующий осаждение полимер может быть напылен на частицы лекарства в миксере с высоким усилием сдвига или в псевдоожиженном слое.

Количество ингибитора осаждения может широко изменяться. Как правило, количество ингибитора осаждения должно быть достаточным, чтобы обеспечивать усовершенствование концентрации лекарства по отношению к контрольному составу, содержащему одно лекарство, как описано выше. Массовое отношение формы с улучшенным растворением к ингибитору осаждения может находиться в пределах от 100 до 0,01. Когда ингибитором осаждения является полимер, хороших результатов обычно достигают, когда массовое отношение полимера к лекарству равно по меньшей мере 0,33 (по меньшей мере 25 мас.% полимера), более предпочтительно по меньшей мере 0,66 (по меньшей мере 40 мас.% полимера) и еще более предпочтительно по меньшей мере 1 (по меньшей мере 50 мас.% полимера). Однако, так как желательно ограничить размер лекарственной формы, количество ингибитора осаждения должно быть меньше, чем количество, которое обеспечивает наибольшую степень усовершенствования концентрации.

Средства замедленного высвобождения

Лекарственные формы для перорального введения по данному изобретению обеспечивают замедленное высвобождение зипразидона. Средствами для обеспечения замедленного высвобождения зипразидона могут быть какие-либо лекарственные формы или наборы лекарственных форм, известные в фармацевтической практике, которые создают возможность высвобождения лекарства замедленным образом. Примеры лекарственных форм включают лекарственные формы с замедленным высвобождением с разрушающейся и неразрушающейся матрицей, осмотические лекарственные формы с замедленным высвобождением, мультичастицы и ядра с энтеросолюбильным покрытием.

Матричные лекарственные формы с замедленным высвобождением

В одном воплощении зипразидон вводят в лекарственную форму с замедленным высвобождением с разрушающейся или неразрушающейся полимерной матрицей. Под разрушающейся матрицей подразумевается разрушающаяся в воде, или разбухающая в воде, или растворимая в воде, в смысле или разрушающая, или разбухающая, или растворимая в чистой воде, или требующая присутствия кислоты или основания для достаточной ионизации полимерной матрицы, чтобы вызвать разрушение или растворение. В контакте с водной средой применения разрушающаяся полимерная матрица впитывает воду и образует набухший водой гель или "матрицу", которая улавливает зипразидон. Набухшая водой матрица постепенно разрушается, разбухает, распадается, диспергируется или растворяется в среде применения, тем самым регулируя высвобождение зипразидона в среду применения. Примеры таких лекарственных форм хорошо известны в технике. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000. Примеры таких лекарственных форм раскрыты также в переуступленной находящейся на рассмотрении патентной заявке США порядковый № 09/495059, поданной 31 января 2000, которая претендует на приоритет предварительной патентной заявки порядковый № 60/119400, поданной 10 февраля 1999, существенное раскрытие которых приобщено к сему ссылкой. Другие примеры раскрыты в патенте США № 4839177 и патенте США № 5484608, приобщенных к сему ссылкой.

Разрушаемая полимерная матрица, в которую вводят зипразидон, обычно может быть описана как набор наполнителей, которые смешивают с зипразидоном, так что, когда она контактируют с водной средой применения, впитывает и образует набухший в воде гель или "матрицу", которая улавливает лекарство. Высвобождение лекарства может происходить путем различных механизмов: матрица может распадаться или растворяться из окружающих частиц или гранул лекарства, или лекарство может растворяться во впитанном водном растворе и диффундировать из таблетки, шариков или гранул лекарственной формы. Ключевым ингредиентом указанной набухшей водой матрицы является разбухающий в воде, разрушаемый или растворимый полимер, который может быть обычно описан как осмополимер, гидрогель или разбухающий в воде полимер. Такие полимеры могут быть линейными, разветвленными или поперечно сшитыми. Они могут быть гомополимерами или сополимерами. Хотя они могут быть синтетическими полимерами, полученными из виниловых, акрилатных, метакрилатных, уретановых, сложноэфирных и оксидных мономеров, они наиболее предпочтительно являются производными встречающихся в природе полимеров, таких как полисахариды или протеины. Примеры материалов включают гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG). Примеры встречающихся в природе полимеров включают встречающиеся в природе полисахариды, такие как хитин, хитозан, декстран и пуллулан, камедь агар, гуммиарабик, камедь карайя, камедь бобов рожкового дерева, камедь трагакант, каррагенаны, камедь гхатти, камедь рожкового дерева, ксантановая камедь и склероглюкан, крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин, гидрофильные коллоиды, такие как пектин, фосфатиды, такие как лецитин, альгинаты, такие как альгинат аммония, альгинат натрия, калия или кальция, пропиленгликоль-альгинат, желатин, коллаген и производные целлюлозы. Под "производными целлюлозы" подразумевается целлюлозный полимер, который был модифицирован путем взаимодействия хотя бы части гидроксидных групп на сахаридных повторяющихся звеньях с соединением до образования связанного сложным эфиром или связанного простым эфиром заместителя. Например, целлюлозный полимер этил целлюлоза имеет заместитель этил, присоединенный через группу простого эфира к сахаридному повторяющемуся звену, тогда как целлюлозный полимер целлюлоза-ацетат имеет связанный сложным эфиром заместитель ацетат.

Предпочтительный класс целлюлозных полимеров для разрушаемой матрицы содержит растворимые в воде и разрушаемые в воде целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза (ЕС), метилэтилцеллюлоза (МЕС), карбоксиметилцеллюлоза (СМС), карбоксиметилэтилцеллюлоза (СМЕС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), целлюлозы ацетат (СА), целлюлозы пропионат (CPr), целлюлозы бутират (СВ), целлюлозы ацетат бутират (САВ), целлюлозы ацетат фталат (САР), целлюлозы ацетат тримеллитат (САТ), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат тримеллитат (HPMCAT) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC). Особенно предпочтительный класс таких целлюлозных полимеров содержит различные сорта низковязких (MW менее чем или равна 50000 Дальтон) и высоковязких (MW более чем 50000 Дальтон) НРМС. Коммерчески доступные низковязкие полимеры НРМС включают Dow METHOGEL серий Е5, E15LV, E50LV и K100LY, тогда как высоковязкие полимеры НРМС включают E4MCR, E10MCR, K4M, K15M и К100М, особенно предпочтительны в этой группе METHOGEL (товарный знак) серии К. Другие коммерчески доступные типы НРМС включают Shin Etsu METOLOSE серии 90SH.

Хотя главная роль материала разрушаемой матрицы регулировать скорость высвобождения зипразидона в среду применения, обнаружено, что выбор материала матрицы может оказывать большое воздействие на максимальную концентрацию лекарства, достигаемую лекарственной формой, а также на поддержание высокой концентрации лекарства. В одном воплощении материалом матрицы является ингибирующий осаждение полимер, как описано здесь.

Другие материалы, применимые в качестве материала разрушаемой матрицы, включают, но без ограничения перечисленным, пуллулан, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, полиакриламид, полиакриловую кислоту, сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey) и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и хлорида (триметиламиноэтил)метакрилата.

Разрушаемый матричный полимер может также содержать большое разнообразие добавок и наполнителей, известных в фармацевтической практике, включая осмополимеры, осмогены, улучшающие и замедляющие растворимость агенты и наполнители, которые промотируют стабильность или переработку лекарственной формы.

В качестве варианта средства замедленного высвобождения могут быть лекарственной формой с неразрушаемой матрицей. В таких лекарственных формах зипразидон в форме с улучшенной растворимостью распределен в инертной матрице. Лекарство высвобождается диффузией через инертную матрицу. Примеры материалов, подходящих для инертной матрицы, включают нерастворимые пластики, такие как сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры метилакрилата и метилметакрилата, поливинилхлорид и полиэтилен, гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, целлюлозаацетат и поперечно сшитый поливинилпирролидон (известный также как кросповидон), и жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды. Такие лекарственные формы описаны дополнительно в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000).

Матричные лекарственные формы с замедленным высвобождением могут быть приготовлены смешиванием зипразидона и других наполнителей вместе и затем формованием смеси в таблетку, caplet, пилюлю или другую лекарственную форму, формуемую усилиями сжатия. Такие прессованные лекарственные формы могут быть сформованы с использованием какого-нибудь из широкого разнообразия прессов, используемых при изготовлении фармацевтических лекарственных форм. Примеры включают прессы с одним пуансоном, вращающиеся таблетировочные прессы и многослойные вращающиеся таблетировочные прессы, все хорошо известные в технике. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 th Edition (2000). Прессованные лекарственные формы могут быть любой конфигурации, включая круглую, овальную, продолговатую, цилиндрическую или треугольную. Верхняя и нижняя поверхности прессованной лекарственной формы могут быть гладкими, круглыми, вогнутыми или выпуклыми.

Сформованная прессованием лекарственная форма предпочтительно имеет "прочность" по меньшей мере 5 килофунтов (кф)/см2 и более предпочтительно по меньшей мере 7 кф/см2. Здесь "прочность" - это разрушающее усилие, известное также как "твердость" таблетки, необходимое, чтобы разрушить таблетку, сформованную из материалов, деленное на максимальную площадь поперечного сечения таблетки, перпендикулярного направлению усилия. Разрушающее усилие может быть измерено с помощью устройства для испытания прочности таблетки Schleuniger Tablet Hardness Tester, Model 6D. Усилие сжатия необходимое для достижения этой прочности будет зависеть от размера таблетки, но обычно будет не более чем около 5 кф. Хрупкость является хорошо известной мерой стойкости лекарственной формы к поверхностному истиранию, которая определяет потерю массы в процентах после подвергания лекарственной формы стандартизованной процедуре встряхивания. Величины хрупкости от 0,8 до 1,0% считаются устанавливающими верхний предел приемлемости. Лекарственные формы, имеющие прочность более чем около 5 кф/см2, обычно являются очень твердыми, имеющими хрупкость менее чем около 0,5%.

Другие способы формования матричных лекарственных форм с замедленным высвобождением хорошо известны в фармацевтической практике. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000).

Осмотические лекарственные формы с замедленным высвобождением.

В качестве варианта зипразидон может быть введен в осмотическую лекарственную форму с замедленным высвобождением. Такие лекарственные формы имеют по меньшей мере два компонента: (а) ядро, которое содержит осмотический агент и зипразидон, и (b) водопроницаемое нерастворимое и неразрушаемое покрытие, окружающее ядро, покрытие регулирует приток воды к ядру из водной среды применения так, чтобы вызвать высвобождение лекарства путем вытеснения части или всего ядра в среду применения. Осмотический агент, заключенный в ядре такой лекарственной формы, может быть разбухающим в воде гидрофильным полимером или он может быть осмогеном, известным также как осмагент. Покрытие является предпочтительно полимерным, проницаемым для воды и имеет по меньшей мере одно впускное отверстие, которое сформировано заранее или образуется на месте. Примеры таких лекарственных форм хорошо известны в технике. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000. Примеры таких лекарственных форм также раскрыты в патенте США № 6706283, существенное раскрытие которого приобщено к сему ссылкой.

В дополнение к зипразидону ядро осмотической лекарственной формы необязательно содержит "осмотический агент". Под "осмотическим агентом" подразумевается какой-нибудь агент, который создает движущую силу для переноса воды из среды применения в ядро лекарственной формы. Примерами осмотических агентов являются разбухающие в воде гидрофильные полимеры и осмогены (или осмагенты). Так, ядро может содержать разбухающие в воде гидрофильные полимеры, как ионогенные, так и неионогенные, часто называемые как "осмополимеры" и "гидрогели". Количество разбухающих в воде гидрофильных полимеров в ядре может находиться в пределах от около 5 до около 80 мас.%, предпочтительно от 10 до 50 мас.%. Примеры материалов включают гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), поли(2-гидроксиэтил-метакрилат), поли(акриловая) кислота, поли(метакриловая) кислота, поливинилпирролидон (PVP) и поперечно сшитый PVP, поливиниловый спирт (PVA), сополимеры PVA/PVP и сополимеры PVA/PVP с гидрофобными мономерами, такими как метил-метакрилат, винилацетат и тому подобное, гидрофобные полиуретаны, содержащие большие блоки РЕО, натрий кроскармеллоза, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), карбоксиметилцеллюлозы (СМС) и карбоксиэтилцеллюлозы (СЕС), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановая камедь и натрий крахмал гликолят. Другие материалы включают гидрогели, содержащие взаимопроникающие сети полимеров, которые могут быть сформированы путем полимеризации присоединением или поликонденсации, компоненты которых могут содержать гидрофильные и гидрофобные мономеры, такие как только что упомянутые. Предпочтительные полимеры для применения в качестве разбухающих в воде гидрофильных полимеров включают PEO, PEG, PVP, натрий кроскармеллозу, HPMC, натрий крахмал гликолят, полиакриловую кислоту и их поперечно сшитые версии или смеси.

Ядро может также включать осмоген (или осмагент). Количество осмогена, присутствующего в ядре, может быть в пределах от около 2 до около 70 мас.%, предпочтительно от 10 до 50 мас.%. Типичными классами подходящих осмогенов являются растворимые в воде органические кислоты, соли и сахара, которые способны впитывать воду, влияя тем самым на градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Типичные применимые осмогены включают сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия, сульфат натрия, маннит, ксилит, мочевину, сорбит, инозит, раффинозу, сахарозу, глюкозу, лактозу, лимонную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и их смеси. Особенно предпочтительными осмогенами являются глюкоза, лактоза, сахароза, маннит, ксилит и хлорид натрия.

Ядро может включать широкое разнообразие добавок и наполнителей, которые улучшают характеристики лекарственной формы или способствуют стабильности, таблетированию или переработке. Такие добавки и наполнители включают облегчающие таблетирование добавки, поверхностно-активные вещества, растворимые в воде полимеры, модификаторы рН, наполнители, связующие, пигменты, дезинтегрирующие добавки, антиоксиданты, смазки и ароматизаторы. Примерами таких компонентов являются микрокристаллическая целлюлоза, соли металлов с кислотами, такие как стеарат алюминия, стеарат магния, стеарат натрия и стеарат цинка, регулирующие рН агенты, такие как буферы, органические кислоты и соли органических кислот и органические и неорганические основания, жирные кислоты, углеводороды и жирные спирты, такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, жидкий парафин, стеариловый спирт и пальмитол, сложные эфиры жирных кислот, такие как глицерил(моно- или ди-)стеараты, триглицериды, глицерил(пальмитиновый-стеариновый) сложный эфир, сложные эфиры ангидросорбита, такие как моностеарат ангидросорбита, моностеарат сахарозы, монопальмитат сахарозы и натрийлаурилсульфат и магнийлаурилсульфат, полимеры, такие как полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленгликоли, простые эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их сополимеры и политетрафторэтилен, и неорганические материалы, такие как тальк и двухосновный фосфат кальция, циклодекстрины, сахара, такие как лактоза и ксилит, и натрий крахмал гликолят. Примерами дезинтегрирующих добавок являются натрий крахмал гликолят (например, Explotabлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 ), микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicelлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 ), микрокристаллическая окремненная целлюлоза (например, ProSolvлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 ), кроскармелоза натрий (например, Ac-Di-Solлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 ).

Один вариант осмотической лекарственной формы состоит из одного или нескольких слоев лекарства, содержащих зипразидон, и разбухающий слой, который содержит разбухающий в воде полимер, с покрытием, окружающим слой лекарства и разбухающий слой. Каждый слой может содержать другие наполнители, такие как облегчающие таблетирование добавки, осмагенты, поверхностно-активные вещества, растворимые в воде полимеры и разбухающие в воде полимеры.

Такие лекарственные формы с осмотической доставкой могут быть изготовлены в различных конфигурациях, включая двухслойные, где ядро содержит слой лекарства и разбухающий слой по соседству друг с другом, трехслойные, где ядро содержит разбухающий слой, "прослоенный" между двумя слоями лекарства, и концентрические, где ядро содержит центральный разбухающий состав, окруженный слоем лекарства.

Покрытие такой таблетки содержит мембрану, проницаемую для воды, но по существу непроницаемую для лекарства и наполнителей, заключенных внутри. Покрытие содержит один или несколько выпускных проходов или отверстий, сообщающихся с содержащим лекарство слоем (слоями) для доставки лекарственного состава. Содержащий лекарство слой (слои) ядра содержит лекарственный состав (включая необязательные осмагенты и гидрофильные растворимые в воде полимеры), тогда как разбухающий слой состоит из увеличивающегося в объеме гидрогеля с дополнительными осмотическими агентами или без них.

Когда таблетку помещают в водную среду, она впитывает воду через мембрану, побуждая состав образовывать выдаваемый водный состав и заставляя слой гидрогеля увеличиваться в объеме и выталкивать содержащий лекарство состав, выдавливая состав из выпускного прохода. Состав может разбухать, способствуя выдавливанию лекарства из выпускного прохода. Лекарство может быть доставлено из этого типа системы доставки, или растворено, или диспергировано в составе, который вытесняется из выпускного прохода.

Скорость доставки лекарства регулируется такими факторами, как проницаемость и толщина покрытия, осмотическое давление содержащего лекарство слоя, степень гидрофильности слоя гидрогеля и удельная поверхность лекарственной формы. Специалист в этой области должен учитывать, что увеличение толщины покрытия будет уменьшать скорость высвобождения, тогда как что-либо из следующего будет увеличивать скорость высвобождения: увеличение проницаемости мембраны, увеличение гидрофильности слоя гидрогеля, увеличение осмотического давления содержащего лекарство слоя или увеличение удельной поверхности лекарственной формы.

Примеры материалов, применимых для формирования содержащего лекарство состава, в дополнение к зипразидону, включают HPMS, PEO и PVP и другие фармацевтически приемлемые носители. Кроме того, могут быть добавлены осмагенты, такие как сахара или соли, особенно сахароза, лактоза, ксилит, маннит или хлорид натрия. Материалы, которые применимы для формирования слоя гидрогеля, включают натриевую соль СМС, РЕО, поли(акриловую кислоту), (полиакрилат) натрия, натрий кроскармеллозу, натрий крахмал гликолят, PVP, поперечно сшитый PVP и другие высокомолекулярные гидрофильные материалы. Особенно применимы полимеры РЕО, имеющие среднюю молекулярную массу от около 5000000 до около 7500000 Дальтон.

В случае двухслойной геометрии выпускное отверстие (отверстия) или выпускной проход (проходы) могут находиться на стороне таблетки, содержащей лекарственный состав, или могут быть на обеих сторонах таблетки или даже на кромке таблетки так, чтобы соединять и слой лекарства и разбухающий слой с внешним пространством вокруг лекарственной формы. Выпускной проход (проходы) может быть проделан механическими средствами, или лазерным сверлением, или путем создания трудного для покрытия участка на таблетке с помощью специального инструмента во время прессования таблетки, или другими средствами.

Осмотическая лекарственная форма может быть также изготовлена с гомогенным ядром, окруженным полупроницаемым мембранным покрытием как в патенте США № 3845770. Зипразидон может быть введен в ядро таблетки и полупроницаемое мембранное покрытие может быть нанесено посредством традиционных технологий покрытия таблеток, таких как с применением глазировочной машины. Проход для доставки лекарства может быть затем сформирован в этом покрытии высверливанием отверстия в покрытии или с помощью лазера, или механическими средствами. В качестве варианта проход может быть сформирован разрыванием части покрытия или созданием участка на таблетке, который является трудным для нанесения покрытия, как описано выше.

Особенно применимый вариант осмотической лекарственной формы содержит (а) однослойное прессованное ядро, содержащее (i) зипразидон, (ii) гидроксиэтилцеллюлозу и (iii) осмагент, где гидроксиэтилцеллюлоза присутствует в ядре в количестве от около 2,0% до около 35% по массе, и осмагент присутствует в количестве от около 15% до около 70% по массе, (b) проницаемый для воды и непроницаемый для лекарства слой, окружающий ядро, и (с) по меньшей мере один проход в слое (b) для доставки лекарства в жидкую среду, окружающую таблетку. В предпочтительном воплощении лекарственной форме придают такую конфигурацию, что отношение площади поверхности к объему (разбухшей таблетки) более чем 0,6 мм-1, более предпочтительно более чем 1,0 мм-1. Предпочтительно, чтобы проход, соединяющий ядро с жидкой средой, был расположен вдоль ободка таблетки. Особенно предпочтительной формой является продолговатая форма, где отношение осей обработки таблетки, т.е. большей и меньшей осей, которые определяют форму таблетки, находится между 1,3 и 3, более предпочтительно между 1,5 и 2,5. В одном воплощении комбинация зипразидона и осмагента имеет среднюю пластичность от около 100 до около 200 МПа, средний предел прочности на разрыв от около 0,8 до около 2,0 МПа и средний показатель хрупкого излома менее чем около 0,2. Однослойное ядро необязательно может содержать дезинтегрирующую добавку, добавку, улучшающую биодоступность, и/или фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. Такие лекарственные формы обсуждаются более подробно в полностью принадлежащей, находящейся на рассмотрении патентной заявке США порядковый № 10/352283, озаглавленной "Осмотическая система доставки", раскрытие которой приобщено к сему ссылкой.

Унос частиц зипразидона в вытесняемую жидкость во время работы такой осмотической лекарственной формы очень желателен. Для улучшения уноса частиц предпочтительно, чтобы лекарственная форма диспергировалась в жидкости прежде, чем частицы получат благоприятную возможность осесть в ядре таблетки. Одним средством для осуществления этого является добавление дезинтегрирующей добавки, которая служит для разрушения прессованного ядра на его порошковые компоненты. Примеры стандартных дезинтегрирующих добавок включают такие материалы, как натрий крахмал гликолят (например, Explotabлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 CLV), микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicelлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 ), микрокристаллическая окремненная целлюлоза (например, ProSolvлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 ) и кроскармелозанатрий (например, Ac-Di-Solлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 ) и другие дезинтегрирующие добавки, известные специалистам в этой области. В зависимости от конкретного состава некоторые дезинтегрирующие добавки работают лучше, чем другие. Некоторые дезинтегрирующие добавки имеют склонность образовывать гели, когда они разбухают в воде, таким образом затрудняя доставку лекарства из лекарственной формы. Нежелирующие неразбухающие дезинтегрирующие добавки обеспечивают более быстрое диспергирование частиц лекарства в ядре, когда вода входит в ядро. Предпочтительными нежелирующими неразбухающими дезинтегрирующими добавками являются смолы, предпочтительно ионообменные смолы. Предпочтительной смолой является Amberliteлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 IRP 88 (доступный от Rohm and Haas, Philadelphia, PA). Когда используется, дезинтегрирующая добавка присутствует в количествах в пределах от около 1-25% от состава ядра.

Растворимые в воде полимеры добавляют, чтобы удерживать частицы лекарства суспендированными внутри лекарственной формы до того, как они могут быть доставлены через проход(ы) (например, отверстие). Полимеры высокой вязкости применимы для предотвращения осаждения. Однако полимер в сочетании с лекарством вытесняется через проход(ы) при относительно низких давлениях. При заданном давлении вытеснения скорость вытеснения обычно замедляется с увеличенной вязкостью. Некоторые полимеры в сочетании с частицами лекарства образуют высоко вязкие растворы с водой, но еще способны быть вытесненными из таблеток относительно низким усилием. Напротив, полимеры, имеющие низкую средневесовую молекулярную массу (< около 300000), не образуют достаточно вязких для осуществления полной доставки растворов внутри ядра таблетки из-за осаждения частиц. Осаждение частиц является проблемой, когда такие лекарственные формы готовят без добавления полимера, что ведет к плохой доставке лекарства, если таблетку постоянно не встряхивают, чтобы удержать частицы от осаждения внутри ядра. Осаждение остается проблемой и тогда, когда частицы крупные и/или имеют высокую плотность, так что скорость осаждения увеличивается.

Предпочтительные растворимые в воде полимеры для таких осмотических лекарственных форм не взаимодействуют с лекарством. Неионогенные полимеры предпочтительны. Примером неионогенного полимера, образующего растворы, имеющие высокую вязкость, однако еще поддающиеся вытеснению при низких давлениях, является Natrosolлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 250H (высокомолекулярная гидроксиэтилцеллюлоза, доступная от Hercules Incorporated, Aquaton Division, Wilmington, DE, мол.м. около 1 миллиона дальтон и степень полимеризации около 3700). Natrosolлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 250H обеспечивает эффективную доставку лекарства при концентрациях настолько низких как около 3% по массе ядра, когда объединен с осмагентом. Natrosolлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 250H NF является высоковязким неионогенным простым эфиром целлюлозы, который растворим в горячей или холодной воде. Вязкость 1% раствора Natrosolлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 250H по вискозиметру Brookfield LVT (30 обор. в мин) при 25°С находится между около 1500 и около 2500 сПз.

Предпочтительные полимеры гидроксиэтилцеллюлозы для применения в указанных однослойных осмотических таблетках имеют средневесовую молекулярную массу от около 300000 до около 1,5 миллиона. Полимер гидроксиэтилцеллюлозы обычно присутствует в ядре в количестве от около 2,0% до около 35% по массе.

Другим примером осмотической лекарственной формы является осмотическая капсула. Оболочка капсулы или часть оболочки капсулы может быть полупроницаемой. Капсула может быть наполнена или порошком, или жидкостью, состоящей из зипразидона, наполнителей, которые впитывают воду, чтобы обеспечить осмотический потенциал, и/или разбухающего в воде полимера, или, необязательно, солюбилизирующих наполнителей. Ядро капсулы может быть также изготовлено так, чтобы оно имело двухслойный или многослойный состав аналогично двухслойным, трехслойным или концентрическим геометриям, описанным выше.

Другой класс осмотических лекарственных форм, применимых в данном изобретении, содержит покрытые разбухающие таблетки, которые описаны в ЕР 378404, приобщенном к сему ссылкой. Покрытые разбухающие таблетки содержат ядро таблетки, содержащее форму с улучшенной растворимостью лекарства и разбухающий материал, предпочтительно гидрофильный полимер, ядро покрыто мембраной, которая имеет отверстия или поры, через которые в водной среде применения гидрофильный полимер может вытесняться и выносить лекарственный состав. В качестве варианта мембрана может содержать полимерные или низкомолекулярные растворимые в воде "порообразователи". Порообразователи растворяются в водной среде применения, создавая поры, через которые гидрофильный полимер и лекарство могут вытесняться. Примерами порообразователей являются растворимые в воде полимеры, такие как HPMC, PEG и низкомолекулярные соединения, такие как глицерин, сахароза, глюкоза и хлорид натрия. Кроме того, поры могут быть сформированы в покрытии высверливанием отверстий в покрытии с помощью лазера, механических или других средств. В этом классе осмотических лекарственных форм материал мембраны может содержать какой-нибудь пленкообразующий полимер, включая полимеры проницаемые или непроницаемые для воды, при условии, что мембрана, расположенная на ядре таблетки, является пористой или содержит растворимые в воде порообразователи или имеет макроскопическое отверстие для доступа воды и высвобождения лекарства. Воплощения этого класса лекарственных форм с замедленным высвобождением могут быть также многослойными, как описано в ЕР 378404 А2.

Осмотические лекарственные формы с замедленным высвобождением по данному изобретению также содержат покрытие. Существенными ограничениями по покрытию для осмотической лекарственной формы являются следующие: оно должно быть проницаемым для воды, иметь по меньшей мере одно отверстие для доставки лекарства и быть нерастворимым и неразрушаемым во время высвобождения лекарственного состава, так чтобы лекарство по существу полностью доставлялось через отверстие (отверстия) для доставки или поры в противоположность доставке главным образом посредством проникания через материал покрытия как таковой. Под "отверстием для доставки" подразумевается любой проход, отверстие или пора, выполнено ли оно механически, путем лазерного высверливания, путем порообразования или во время процесса покрытия, или на месте во время использования, или путем разрушения при использовании. Покрытие должно присутствовать в количестве в пределах от около 5 до 30 мас.%, предпочтительно от 10 до 20 мас.% по отношению к массе ядра.

Предпочтительной формой покрытия является полупроницаемая полимерная мембрана, которая имеет отверстие (отверстия), сформированное в ней или заранее, или во время использования. Толщина такой полимерной мембраны может изменяться между около 20 и 800 мкм и предпочтительно находится в пределах от 100 до 500 мкм. Отверстие (отверстия) для доставки по размеру должно обычно находиться в пределах от 0,1 до 3000 мкм или более, предпочтительно порядка 50-3000 мкм в диаметре. Такое отверстие (отверстия) может быть образовано после нанесения покрытия механическим или лазерным высверливанием или может быть образовано на месте путем разрушения покрытий, такое разрушение может быть ограничено преднамеренным включением относительно малого слабого участка в покрытие. Отверстия для доставки могут быть также образованы на месте путем эрозии пробки из растворимого в воде материала или путем разрушения более тонкой части покрытия поверх выемки в ядре. Кроме того, отверстия для доставки могут быть сформированы во время покрытия, как в случае асимметричных мембранных покрытий типа раскрытого в патентах США № 5612059 и 5698220, раскрытия которых приобщены к нему ссылкой.

Когда отверстие для доставки формируется на месте путем разрушения покрытия, особенно предпочтительным воплощением является набор шариков, которые могут быть по существу одинакового или изменяемого состава. Лекарство, главным образом, высвобождается из таких шариков после разрушения покрытия, и после разрушения такое высвобождение может быть постепенным или относительно быстрым. Когда набор шариков имеет переменный состав, состав может быть выбран так, что шарики разрушаются через различные промежутки времени после введения, в результате чего общее высвобождение лекарства оказывается замедленным на желательный период времени.

Покрытия могут быть плотными, микропористыми или "асимметричными", имеющими плотный участок, поддерживаемый тонким пористым участком, так как это раскрыто в патентах США № 5612059 и 5698220. Когда покрытие является плотным, покрытие состоит из проницаемого для воды материала. Когда покрытие является пористым, оно может состоять или из проницаемого для воды, или непроницаемого для воды материала. Когда покрытие состоит из пористого проницаемого для воды материала, вода проникает через поры покрытия или как жидкость, или как пар.

Примеры осмотических лекарственных форм, в которых использованы плотные покрытия, включают патенты США № 3995631 и 3845770, раскрытия которых, относящиеся к плотным покрытиям, приобщены к сему ссылкой. Такие плотные покрытия проницаемы для внешней жидкости, такой как вода, и могут состоять из каких-нибудь материалов, упомянутых в указанных патентах, а также других проницаемых для воды полимеров, известных в технике.

Мембраны также могут быть пористыми, как раскрыто в патентах США № 5654005 и 5458887, или даже могут быть сформированы из водостойких полимеров. Патент США № 5120548 описывает другой подходящий процесс формирования покрытий из смеси нерастворимого в воде полимера и вымываемой растворимой в воде добавки, соответствующие раскрытия которого приобщены к сему ссылкой. Пористые мембраны могут быть также сформированы добавлением порообразователей, как раскрыто в патенте США № 4612008, соответствующие раскрытия которого приобщены к сему ссылкой.

В дополнение, проницаемые для паров покрытия могут быть еще сформированы из чрезвычайно гидрофобных материалов, таких как полиэтилен или дифторид полиэтилена, которые, когда они плотные, по существу непроницаемы для воды, пока такие покрытия являются пористыми.

Материалы, применимые для формирования покрытия, включают разновидности акриловых соединений, винилов, простых эфиров, полиамидов, сложных полиэфиров и целлюлозных производных, которые являются проницаемыми для воды и нерастворимыми в воде при физиологически релевантных значениях рН или способны становиться нерастворимыми в воде за счет химического изменения, такого как поперечная сшивка.

Конкретные примеры подходящих полимеров (или поперечно сшитых версий), применимых в формировании покрытия, включают пластифицированный, непластифицированный и усиленный целлюлозы ацетат (СА), целлюлозы диацетат, целлюлозы триацетат, СА пропионат, целлюлозы нитрат, целлюлозы ацетат бутират (САВ), СА этилкарбамат, СА метилкарбамат, СА сукцинат, целлюлозы ацетат тримеллитат (САТ), СА диметиламиноацетат, СА этилкарбонат, СА хлорацетат, СА этилоксалат, СА метилсульфонат, СА бутилсульфонат, СА п-толуолсульфонат, агар ацетат, амилозатриацетат, бетаглюканацетат, бетаглюкантриацетат, ацетальдегиддиметилацетат, триацетат камеди рожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат и этилцеллюлозу, PEG, PPG, сополимеры PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые) кислоты и сложные эфиры и поли(метакриловые) кислоты и сложные эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливиниловые сложные эфиры и простые эфиры, натуральные воски и синтетические воски.

Предпочтительный состав для покрытия содержит целлюлозный полимер, в частности простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и сложные эфиры-простые эфиры целлюлозы, т.е. целлюлозные производные, имеющие смесь замещающих групп сложного эфира и простого эфира.

Другой предпочтительный класс материалов для покрытия представляют поли(акриловые) кислоты и сложные эфиры, поли(метакриловые) кислоты и сложные эфиры и их сополимеры.

Более предпочтительный состав для покрытия содержит целлюлоза ацетат. Еще более предпочтительное покрытие содержит целлюлозный полимер и PEG. Наиболее предпочтительное покрытие содержит целлюлоза ацетат и PEG.

Покрытие осуществляют обычным образом, обычно растворением или суспендированием материала для покрытия в растворителе и затем покрытием окунанием, покрытием распылением или предпочтительно глазированием в барабане. Предпочтительный раствор для покрытия содержит 5-15 мас.% полимера. Типичные растворители, применимые с указанными целлюлозными полимерами, включают ацетон, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метил-изобутил-кетон, метил-пропил-кетон, моноэтиловый простой эфир этиленгликоля, моноэтил-ацетат этиленгликоля, метилендихлорид, этилендихлорид, пропилендихлорид, нитроэтан, нитропропан, тетрахлорэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диглим, воду и их смеси. Порообразователи и нерастворители (такие как вода, глицерин и этанол) или пластификаторы (такие как диэтилфталат) могут быть также добавлены в некотором количестве, пока полимер остается растворимым при температуре распыления. Порообразователи и их применение при получении покрытий описаны в патенте США № 5612059, соответствующие раскрытия которого приобщены к нему ссылкой.

Покрытия также могут быть гидрофобными микропористыми слоями, где поры по существу заполнены газом и не смачиваются водной средой, но проницаемы для водяного пара, как раскрыто в патенте США № 5798119, соответствующие раскрытия которого приобщены к сему ссылкой. Такие гидрофобные, но проницаемые для водяного пара покрытия обычно состоят из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливиниловые сложные эфиры и простые эфиры, натуральные воски и синтетические воски. Особенно предпочтительные материалы гидрофобного микропористого покрытия включают полистирол, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поливинилиденфторид и политетрафторэтилен. Такие гидрофобные покрытия могут быть получены известными способами с обращенной фазой с использованием чего-либо из резкого охлаждения пара, резкого охлаждения жидкости, термических процессов, выщелачивания растворимого материала из покрытия или путем спекания частиц покрытия. В термических процессах раствор полимера в латентном растворителе подвергают разделению фаз жидкость-жидкость на стадии охлаждения. Когда выпаривание растворителя не предотвращают, полученная мембрана обычно будет пористой. Такие процессы покрытия могут быть проведены способами, раскрытыми в патентах США № 4247498, 4490431 и 4744906, раскрытия которых также приобщены к сему ссылкой.

Осмотические лекарственные формы с замедленным высвобождением могут быть получены с использованием процедур, известных в фармацевтической практике. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000.

Мультичастицы

Лекарственные формы по данному изобретению могут также обеспечивать замедленное высвобождение зипразидона за счет применения мультичастиц. Мультичастицы обычно относятся к лекарственным формам, которые содержат множество частиц или гранул, размеры которых могут находиться в пределах от около 10 мкм до около 2 мм, более обычно от около 50 мкм до 1 мм в диаметре. Такие мультичастицы могут быть упакованы, например, в капсулу, такую как желатиновая капсула или капсула, сформованная из растворимого в воде полимера, такого как HPMCAS, HPMC или крахмал, дозированы как суспензия или густая суспензия в жидкости или могут быть сформованы в таблетку, пастилку или пилюлю прессованием или другими процессами, известными в технике.

Такие мультичастицы могут быть получены каким-нибудь известным способом, таким как процессы гранулирования во влажном и сухом состоянии, экструзия/сферонизация, валковое уплотнение, отверждение расплава, или путем покрытия распылением зародышей ядер. Например, в процессах гранулирования во влажном и сухом состоянии состав, содержащий зипразидон и необязательные наполнители, может быть гранулирован до образования частиц желательного размера. Другие наполнители, такие как связующее (например, микрокристаллическая целлюлоза), могут быть смешаны с составом для облегчения переработки и формирования мультичастиц. В случае гранулирования во влажном состоянии связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, может быть введено в жидкость для гранулирования для облегчения формирования подходящих мультичастиц. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000.

В любом случае полученные частицы могут сами по себе образовывать лекарственную форму мультичастиц, или они могут быть покрыты различными пленкообразующими материалами, такими как растворимые в кишечнике полимеры или разбухающие в воде или растворимые в воде полимеры, или они могут быть объединены с другими наполнителями или носителями для облегчения дозирования пациентам.

Ядра с энтеросолюбильным покрытием

Средства замедленного высвобождения могут содержать ядро, покрытое энтеросолюбильным покрытием так, что ядро не растворяется в желудке. Ядро может быть или ядром с замедленным высвобождением, таким как матричная таблетка или осмотическая таблетка, или в качестве варианта может быть ядром с немедленным высвобождением, которое обеспечивает задержанный выброс. Под "энтеросолюбильным покрытием" подразумевается кислотостойкое покрытие, которое остается интактным и не растворяется при рН менее чем около 4. Энтеросолюбильное покрытие окружает ядро так, что ядро не растворяется в желудке. Энтеросолюбильное покрытие может включать энтеросолюбильный пленкообразующий полимер. Энтеросолюбильные пленкообразующие полимеры являются обычно поликислотами, имеющими рКа около 3 до 5. Примеры энтеросолюбильных пленкообразующих полимеров включают производные целлюлозы, такие как целлюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, целлюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, метилцеллюлозы фталат и этилгидроксицеллюлозы фталат, виниловые полимеры, такие как поливинилацетатфталат, поливинилбутиратацетат, сополимер винилацетат-малеиновый ангидрид, полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимер метилакрилат-метакриловая кислота, сополимер метилакрилат-метакриловая кислота-октилакрилат и сополимер стирол-малеиновый моноэфир. Они могут быть использованы либо по-отдельности, либо в сочетании, либо вместе с другими полимерами, чем вышеупомянутые.

Один класс предпочтительных материалов для покрытия представлен фармацевтически приемлемыми сополимерами метакриловой кислоты, которые являются анионогенными по характеру сополимерами на основе метакриловой кислоты и метил-метакрилата, например, имеющими отношение свободных карбоксильных групп к метил-этерифицированным карбоксильным группам 1:>3, например, около 1:1 или 1:2, и со средней молекулярной массой 135000. Некоторые из указанных полимеров известны и продаются как энтеросолюбильные полимеры, например, имеющие растворимость в водной среде при рН 5,5 и выше, такие как коммерчески доступные энтеросолюбильные полимеры EUDRAGIT, такие как EUDRAGIT L 30, катионогенный полимер, синтезированный из диметиламиноэтил-метакрилата, EUDRAGIT S и EUDRAGIT NE.

Покрытие может включать традиционные пластификаторы, включая дибутил-фталат, дибутил-себацинат, диэтил-фталат, диметил-фталат, триэтил-цитрат, бензил-бензоат, бутиловые и гликолевые сложные эфиры жирных кислот, минеральное масло, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, цетиловый спирт, стеариловый спирт, касторовое масло, кукурузное масло, кокосовое масло и камфарное масло, и другие наполнители, такие как агенты против липкости, добавки для скольжения и т.д. Для пластификаторов особенно предпочтительны триэтил-цитрат и дибутил-себацинат. Обычно покрытие может включать от около 0,1 до около 25 мас.% пластификатора и от около 0,1 до около 10 мас.% агента против липкости.

Энтеросолюбильное покрытие может также включать нерастворимые материалы, такие как производные алкилцеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, поперечно сшитые полимеры, такие как сополимер стирол-дивинилбензол, полисахариды, имеющие гидроксильные группы, такие как декстран, производные целлюлозы, такие как обработанные бифункциональными сшивающими агентами, такими как эпихлоргидрин, дихлоргидрин, 1,2-, 3,4-диэпоксибутан и т.д. Энтеросолюбильное покрытие может также включать крахмал и/или декстрин.

Энтеросолюбильное покрытие может быть нанесено на ядро путем растворения или суспендирования энтеросолюбильных пленкообразующих материалов в подходящем растворителе. Примеры растворителей, подходящих для применения для нанесения покрытия, включают спирты, такие как метанол, этанол, изомеры пропанола и изомеры бутанола, кетоны, такие как ацетон, метилэтил-кетон и метил-изобутил-кетон, углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан и октан, простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый простой эфир, этиловый простой эфир и моноэтиловый простой эфир этиленгликоля, хлоруглероды, такие как хлороформ, метилен-дихлорид и этилен-дихлорид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N-метил-пирролидон, ацетонитрил, воду и их смеси.

Покрытие может быть проведено обычным оборудованием, таким как машина для нанесения покрытий в барабане, вращающиеся грануляторы и устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, такие как с верхним распылением, боковым распылением или донным распылением (покрытие Wurster), наиболее предпочтительно последнее.

Один предпочтительный раствор для покрытия состоит из около 40 мас.% Eudragit L30-D55 и 2,5 мас.% триэтилцитрата приблизительно в 57,5 мас.% воды. Это раствор для энтеросолюбильного покрытия может быть нанесен на ядро с помощью машины для нанесения покрытий в барабане.

Немедленное высвобождение

Тогда как лекарственные формы с замедленным высвобождением для перорального введения высвобождают по меньшей мере часть зипразидона через 2 часа после введения в среду применения, лекарственная форма с замедленным высвобождением может также иметь часть для немедленного высвобождения. Под "частью для немедленного высвобождения" широко подразумевается, что часть зипразидона, отдельная от средств замедленного высвобождения, высвобождается в течение двух часов или менее после введения в желудочную среду применения.

"Введение" в среду применения означает, когда средой применения in vivo является GI тракт, доставку поглощением или проглатыванием или другими такими способами, чтобы доставить лекарственную форму. Когда среда применения является средой in vitro, "введение" относится к помещению или доставке лекарственной формы в среду испытания in vitro. Лекарственная форма может высвобождать по меньшей мере 70 мас.% зипразидона, первоначально присутствовавшего в части с немедленным высвобождением лекарственной формы, в течение двух часов или менее после введения в желудочную среду применения. Предпочтительно лекарственная форма высвобождает по меньшей мере 80 мас.% во время первых двух часов и более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% лекарства, первоначально присутствующего в части с немедленным высвобождением лекарственной формы, в течение двух часов после введения лекарственной формы в желудочную среду применения. Немедленное высвобождение лекарства может быть осуществлено каким-нибудь приемом, известным в фармацевтической практике, включая покрытия с немедленным высвобождением, слои с немедленным высвобождением и мультичастицы или гранулы с немедленным высвобождением.

Действительно, любые средства для обеспечения немедленного высвобождения лекарства, известные в фармацевтической практике, могут быть использованы с лекарственной формой по данному изобретению. В одном воплощении зипразидон в части с немедленным высвобождением находится в форме покрытия с немедленным высвобождением, которое окружает средства замедленного высвобождения. Лекарство в части с немедленным высвобождением может быть объединено с растворимым в воде или диспергируемым в воде полимером, таким как HPC, HPMC, HEC, PVP и тому подобное. Покрытие может быть сформировано с использованием процессов покрытия на основе растворителя, процессов порошкового покрытия и процессов покрытия горячим расплавом, все они хорошо известны в технике. В процессах на основе растворителя покрытие получают вначале образованием раствора или суспензии, содержащей растворитель, лекарство, пленкообразующий полимер и необязательные добавки для покрытия. Предпочтительно лекарство суспендируют в растворителе для покрытия. Материалы покрытия могут быть полностью растворены в растворителе для покрытия или только диспергированы в растворителе как эмульсия или суспензия или нечто среднее между ними. Латексные дисперсии, включая водные латексные дисперсии, являются конкретным примером эмульсии или суспензии, которые могут быть применимы в качестве раствора для покрытия. Растворитель, используемый для раствора, должен быть инертным в том смысле, что не должен взаимодействовать с лекарством или разрушать его, и должен быть фармацевтически приемлемым. В одном аспекте растворитель является жидким при комнатной температуре. Предпочтительно, растворитель является летучим растворителем. Под "летучим растворителем" подразумевается то, что материал имеет температуру кипения менее чем около 150°С при окружающем давлении, хотя небольшие количества растворителей с более высокими температурами кипения могут быть использованы и приемлемые результаты все еще могут быть получены.

Примеры растворителей, подходящих для применения для нанесения покрытия на ядро с замедленным высвобождением с энтеросолюбильным покрытием, включают спирты, такие как метанол, этанол, изомеры пропанола и изомеры бутанола, кетоны, такие как ацетон, метилэтил-кетон и метил-изобутил-кетон, углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, октан и минеральное масло, простые эфиры, такие как метил-трет-бутиловый простой эфир, этиловый простой эфир и моноэтиловый простой эфир этиленгликоля, хлоруглероды, такие как хлороформ, метилен-дихлорид и этилен-дихлорид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N-метил-пирролидон, ацетонитрил, воду и их смеси.

Состав для покрытия может также включать добавки для промотирования желательных характеристик немедленного высвобождения или для облегчения нанесения или усовершенствования надежности или стабильности покрытия. Типы добавок включают пластификаторы, порообразователи и добавки, улучшающие скольжение. Примеры добавок для покрытия, подходящих для применения в составах по данному изобретению, включают пластификаторы, такие как минеральные масла, петролатум, ланолиновые спирты, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, триэтилцитрат, сорбит, триэтаноламин, диэтилфталат, дибутилфталат, касторовое масло, триацетин и другие известные в технике, эмульгаторы, такие как полисорбат 80, порообразователи, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, гидроксиэтилцеллюлозы и гидпроксипропилметилцеллюлозы, и добавки, улучшающие скольжение, такие как коллоидальный диоксид кремния, тальк и кукурузный крахмал. В одном воплощении лекарство суспендируют в коммерчески доступном составе для покрытия, таком как Opadry® clear (доступный от Colorcon, Inc., WestPoint, PA). Покрытие проводят обычным образом, обычно окунанием, покрытием в псевдоожиженном слое, покрытием распылением или глазированием в барабане.

Покрытие с немедленным высвобождением может быть также нанесено с использованием технологий порошкового покрытия, хорошо известных в технике. В этих технологиях лекарство смешивают с необязательными наполнителями и добавками для покрытия, чтобы получить состав для покрытия с немедленным высвобождением. Этот состав может быть затем нанесен с помощью усилий сжатия, таких как в таблетировочном прессе.

Покрытие может быть также нанесено с применением технологии покрытия горячим расплавом. В этом способе получают расплавленную смесь, содержащую лекарство и необязательные наполнители и добавки для покрытия, и затем распыляют на ядро с замедленным высвобождением с энтеросолюбильным покрытием. Обычно покрытие из горячего расплава наносят в псевдоожиженном слое, оборудованном механизмом верхнего распыления.

В другом воплощении часть с немедленным высвобождением вначале формируют в виде состава, мультичастиц или гранул с немедленным высвобождением, которые затем объединяют со средствами замедленного высвобождения. Состав, мультичастицы или гранулы с немедленным высвобождением могут быть объединены со средствами замедленного высвобождения в капсуле. В одном аспекте состав с немедленным высвобождением состоит по существу из лекарства. В другом аспекте состав с немедленным высвобождением содержит зипразидон и необязательные наполнители, такие как связующие, стабилизирующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие добавки и поверхностно-активные вещества. Такие составы с немедленным высвобождением могут быть сформированы каким-нибудь обычным способом объединения лекарства и наполнителей. Примеры способов включают гранулирование во влажном и сухом состоянии. В одном воплощении мультичастицы с немедленным высвобождением набивают в такую же желатиновую капсулу, как мультичастицы с замедленным высвобождением, или мультичастицы с немедленным высвобождением смешивают с мультичастицами с замедленным высвобождением наряду с другими наполнителями и прессуют в таблетки.

В дополнение к лекарству часть с немедленным высвобождением может содержать другие наполнители, помогающие при приготовлении по рецептуре части с немедленным высвобождением. Смотри, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000). Примеры других наполнителей включают дезинтегрирующие добавки, порообразователи, матричные материалы, наполнители, разбавители, смазки, добавки, улучшающие скольжение, и тому подобное, такие как описанные ранее.

Относительное количество зипразидона в части с немедленным высвобождением и части с замедленным высвобождением может быть таким, как желательно для того, чтобы достичь желательных уровней содержания лекарства в крови. Часть с немедленным высвобождением может составлять по меньшей мере 10 мас.%, по меньшей мере 20 мас.% или еще по меньшей мере 30 мас.% зипразидона в лекарственной форме. В примерах воплощений часть с немедленным высвобождением может содержать от около 10 до 50 мас.% зипразидона, тогда как средства замедленного высвобождения могут содержать от около 90 мас.% до около 50 мас.% зипразидона.

Наполнители лекарственной формы

Лекарственная форма с замедленным высвобождением может содержать другие наполнители для улучшения характеристик, облегчения обращения с ней или переработки. Обычно наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, наполнители, матричные материалы, комплексообразователи, солюбилизаторы, пигменты, смазки, добавки, улучшающие скольжение, ароматизаторы и т.д., могут быть использованы для привычных целей и в типичных количествах без вредного воздействия на свойства лекарственной формы с замедленным высвобождением. Смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990).

Очень полезным классом наполнителей являются поверхностно-активные вещества, предпочтительно присутствующие в количестве от 0 до 10 мас.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают жирную кислоту и алкилсульфонаты, коммерческие поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония (HYAMINE® 1622, доступный от Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey), сульфосукцинатдиоктилнатрия (DOCUSATE SODIUM, доступный от Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri), сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен-ангидросорбита (TWEEN®, доступный от ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware, LIPOSORB® 0-20, доступный от Lipochem Inc., Patterson New Jersey, CAPMUL®, доступный от Abitec Corp., Janesville, Wisconsin), и натуральные поверхностно-активные вещества, такие как натрий таурохолевая кислота, 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды. Такие материалы могут быть с выгодой использованы для увеличения скорости растворения путем, например, облегчения смачивания или иным образом увеличения скорости высвобождения лекарства из лекарственной формы.

Добавление модификаторов рН, таких как кислоты, основания или буферы, может быть благоприятным, задерживающим растворение зипразидона (например, основания, такие как ацетат натрия или амины) или в качестве варианта улучшающие скорость растворения зипразидона (например, кислоты, такие как лимонная кислота или янтарная кислота).

Традиционные матричные материалы, комплексообразователи, солюбилизаторы, наполнители, дезинтегрирующие агенты (дезинтегрирующие добавки) или связующие также могут составлять вплоть до 90 мас.% лекарственной формы.

Примеры наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция (безводный и дигидрат) и крахмал.

Примеры дезинтегрирующих добавок включают натрий крахмал гликолят, натрий альгинат, карбоксиметилцеллюлоза натрий, метилцеллюлозу и кроссармелоза натрий и сшитые формы поливинилпирролидона, такие как продаваемые под торговым наименованием CROSPOVIDONE (доступный от BASF Corporation).

Примеры связующих включают метил целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровая смола и трагакант.

Примеры смазок включают стеарат магния, стеарат кальция и стеариновую кислоту.

Примеры консервантов включают сульфиты (антиоксидант), хлоридбензалкония, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и бензоатнатрия.

Примеры суспендирующих агентов или загустителей включают ксантановую камедь, крахмал, гуаровую смолу, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакриловую кислоту, силикагель, силикат алюминия, силикат магния и диоксид титана.

Примеры агентов против слеживания или наполнителей включают диоксид кремния и лактозу.

Примеры солюбилизаторов включают этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

Другие традиционные наполнители могут быть использованы в лекарственных формах по данному изобретению, включая те, которые хорошо известны специалистам в этой области. Как правило, наполнители, такие как пигменты, смазки, ароматизаторы и т.д., могут быть использованы для привычных целей и в обычных количествах без вредного воздействия на свойства составов.

Интервал между приемами лекарства

Лекарственные формы с замедленным высвобождением могут быть введены с какой-либо обычной частотой. В одном воплощении лекарственные формы с замедленным высвобождением вводят по меньшей мере дважды в день. Когда лекарство вводят дважды в день, период между приемами предпочтительно от 8 до 16 часов. Лекарственные формы предпочтительно вводят с пищей. Например, когда лекарственные формы вводят дважды в день, лекарственная форма может быть введена утром с приемом пищи и другая лекарственная форма того же состава может быть введена снова во время вечернего приема пищи.

В одном воплощении средства замедленного высвобождения обеспечивают относительно короткий период высвобождения, что может быть подходящим для введения дважды в день. Период высвобождения для таких лекарственных форм может быть от 4 до 8 часов. Под "периодом высвобождения" подразумевается время, необходимое для того, чтобы лекарственная форма высвободила 80 мас.% зипразидона в лекарственной форме. Количество лекарства в лекарственной форме может быть 20 мгА, 30 мгА, 40 мгА, 60 мгА, 80 мгА или более. В предпочтительном воплощении зипразидон в такой лекарственной форме с коротким высвобождением предпочтительно представляет собой солевую форму зипразидона с высокой растворимостью. Лекарственную форму предпочтительно вводят дважды в день в сытом состоянии.

В другом воплощении лекарственную форму с замедленным высвобождением вводят только один раз в день. Лекарственные формы предпочтительно вводят с пищей. Соответственно, когда лекарственную форму вводят один раз в день, лекарственная форма может быть введена один раз во время утреннего приема пищи или может быть введена один раз во время вечернего приема пищи.

В другом воплощении средства замедленного высвобождения обеспечивают относительно продолжительный период высвобождения, который может быть подходящим для введения дважды в день. Период высвобождения для таких лекарственных форм может быть от 8 до 24 часов. Под "периодом высвобождения" подразумевается время, необходимое, чтобы лекарственная форма высвободила 80 мас.% зипразидона в лекарственной форме. Количество лекарства в лекарственной форме может быть 20 мгА, 30 мгА, 40 мгА, 60 мгА, 80 мгА или более. В предпочтительном воплощении зипразидон в такой лекарственной форме с коротким высвобождением предпочтительно представляет собой форму зипразидона с усовершенствованной растворимостью и содержит полимер, ингибирующий осаждение. Лекарственную форму предпочтительно вводят дважды в день в сытом состоянии.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением могут быть применены для лечения какого-либо состояния, при котором зипразидон может быть эффективен.

Другие характерные особенности и воплощения изобретения станут очевидными из следующих примеров, которые даны скорее для пояснения изобретения, чем для ограничения его сферы действия.

ПРИМЕРЫ

Формы с улушенной растворимостью зипразидона - солевые формы высокой растворимости

Испытания растворения на микроцентрифуге проводят, чтобы оценить гидрохлоридные и мезилатные кристаллические солевые формы зипразидона, чтобы подтвердить, что они являются формами с улучшенной растворимостью зипразидона. Для этого испытания достаточное количество моногидрата гидрохлорида зипразидона или тригидрата мезилата зипразидона добавляют в пробирку для испытаний на микроцентрифуге так, чтобы концентрация зипразидона была бы 200 мкг/мл, если весь зипразидон растворится. Испытания проводят дважды. Пробирки помещают в камеру с поддерживаемой температурой 37°С и 1,8 мл раствора MFD при рН 6,5 и 290 мОсм/кг добавляют в каждую соответствующую пробирку. Пробы быстро перемешивают с помощью вихревого миксера в течение около 60 секунд. Пробы центрифугируют при 13000 G при 37°С в течение 1 минуты перед отбором пробы. Затем отбирают пробы полученного раствора супернатанта и разбавляют 1:5 (по объему) метанолом. Пробы анализируют жидкостной хроматографией высокого разрешения (HPLC) при UV поглощательной способности 315 нм с использованием Zorbax RxC8 Reliance колонки и мобильной фазы, содержащей 55% (50 мМ дигидрофосфата калия, рН 6,5)/45% ацетонитрила. Концентрацию лекарства рассчитывают путем сравнения UV поглощательной способности проб с поглощательной способностью стандартов лекарства. Содержимое каждой пробирки перемешивают на вихревом миксере и дают отстояться в покое при 37°С до следующего отбора пробы. Пробы отбирают на 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 минуте после введения в раствор MFD. Результаты показаны в таблице 1.

Подобное испытание проводят с кристаллическим свободным основанием зипразидона в качестве контроля и достаточное количество материала добавляют так, чтобы концентрация соединения была бы 200 мкг/мл, если бы весь зипразидон растворился.

Таблица 1
Солевая формаВремя (мин)Концентрация растворенного

зипразидона (мкгА/мл)
AUC

(мин-мкгА/мл)
Свободное

основание

зипразидона
00 0
4 1 3
10 1 11
20 1 23
40 2 51
90 1 120
1200 2 2000
Моногидрат

гидрохлорида

зипразидона
00 0
4 14 30
10 15 110
20 20 280
40 22 700
90 18 1700
1200 9 16400
Тригидрат

мезилата

зипразидона
00 0
4 55 110
10 33 380
20 20 640
40 13 970
90 11 1600
1200 6 11200

Концентрации зипразидона, достигнутые в этих испытаниях, используют для определения максимальной концентрации растворенного зипразидона ("MDC 90") и области под кривой концентрации против времени ("AUC90") во время первоначальных девяноста минут. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2
Солевая формаMDC 90 (мкгА/мл) AUC90 (мин-мкгА/мл)
Свободное основание зипразидона 2120
Моногидрат гидрохлорида зипразидона22 1700
Тригидрат мезилата зипразидона 551600

Эти результаты показывают, что MDC90, обеспеченная моногидратом гидрохлорида зипразидона, является 11-кратной величине, обеспеченной свободным основанием, и величина AUC90 является 14-кратной величине, обеспечиваемой свободным основанием. MDC90, обеспеченная тригидратом мезилата зипразидона, является 27-кратной величине, обеспеченной свободным основанием, и величина AUC90 является 13-кратной величине, обеспечиваемой свободным основанием. Таким образом, обе солевые формы гидрохлорид и мезилат являются формами с улучшенной растворимостью зипразидона.

Кристаллы зипразидона, покрытые ингибирующими осаждение полимерами

Покрытые кристаллы зипразидона, содержащие 35% активного моногидрата гидрохлорида зипразидона, покрытые ингибирующим осаждение полимером HPMCAS, получают следующим образом. Суспензию для распыления вначале образуют растворением HPMCAS-H (сорта AQOAT H, доступного от Shin Etsu, Tokyo Japan) в ацетоне в контейнере, снабженном установленной наверху мешалкой. Кристаллические частицы моногидрата гидрохлорида зипразидона, имеющие средний размер частиц около 10 мкм, затем добавляют к полимерному раствору и перемешивание продолжают установленной наверху мешалкой. Состав, содержащий 3,97 мас.% кристаллических частиц моногидрата гидрохлорида зипразидона, суспендируют в 6,03 мас.% HPMCAS-HG и 90 мас.% ацетона. Затем рециркуляционный насос (пневматический диафрагменный насос Yamada модель DP-5FST) используют для транспортировки суспензии в согласующийся миксер с высоким усилием сдвига (многосдвиговый согласующийся миксер Bematek модель LZ-150-6-PB), где ряды ножевых насадок ротор/статор разрушают какие-либо остающиеся агломераты кристаллов лекарства. Миксер с высоким усилием сдвига отрегулирован для переработки при 3500±500 обор. в мин в течение 45-60 минут 20 кг раствора. Давление рециркуляционного насоса 35±10 фунтов на кв. дюйм изб.

Суспензию затем перекачивают насосом высокого давления в распылительную сушилку (a Niro type XP Portable Spray-Dryer with Liquid-Feed Process Vessel ("PSD-1")), снабженную нагнетательным соплом (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body-SK 74-20). PSD-1 снабжена камерой расширения 5 футов на 9 дюймов. Камера расширения присоединена к распылительной сушилке, чтобы увеличить вертикальную длину сушилки. Дополнительная длина увеличивает время пребывания в сушилке, что позволяет продукту высохнуть прежде, чем он достигнет наклонной секции распылительной сушилки. Распылительная сушилка снабжена также круглой рассеивающей пластиной из нержавеющей стали 316 с просверленными отверстиями 1/16 дюйма, имеющей скважность 1%. Эта малая скважность ориентирует поток сушильного газа сводить к минимуму рециркуляцию продукта внутри распылительной сушилки. Сопло находится на одном уровне с рассеивающей пластиной во время работы. Суспензию доставляют к соплу при около 285 г/мин при давлении около 300 фунтов на кв. дюйм изб. Насосная система содержит демпфер пульсаций для сведения к минимуму пульсаций при сопле. Сушильный газ (например, азот) циркулирует через рассеивающую пластину при скорости потока 1850 г/мин и температуре на входе 140°С. Испаренный растворитель и влажный сушильный газ покидают распылительную сушилку при температуре 40°С. Покрытые кристаллы, сформированные этим процессом, собирают в циклоне, затем подвергают последующей сушке в течение 4 часов, используя однопроходную конвекционную лотковую сушилку Gruenberg, работающую при 40°С. Свойства покрытых кристаллов после указанной последующей сушки следующие:

Параметр Величина
Морфологиянеправильные сферы с очевидными

кристаллическими частицами
Кристалличность (% лекарства)90%±10%
Средний диаметр частиц (мкм)42
*Dv10 , Dv50, Dv90 (мкм) 13, 38, 76
Разброс (Dv90-Dv10)/Dv50 1,6
Удельный объем насыпного материала (куб.см/г) 3,3
Уплотненный набивкой удельный объем (куб.см/г) 2,2
Отношение Hausner1,5
Температура стеклования при 5% RH (°С) 120 (такая же, как Tg для HPMCAS-HG)
Температура кристаллизации (°С) Не наблюдается от 0°С до 250°С
* 10 об.% частиц имеют диаметр, который менее чем D10 , 50 об.% частиц имеют диаметр, который менее чем D50 , и 90 об.% частиц имеют диаметр, который менее чем D90 .

Покрытые кристаллы зипразидона оценивают in vitro, используя испытание проницаемости через мембрану. Микропористую полипропиленовую мембрану Accurel® PP 1E получают от Membrana GmbH (Wuppertal, Germany). Мембрану промывают изопропиловым спиртом и ополаскивают в метаноле в ванне ультразвуковой обработки в течение 1 минуты при температуре окружающей среды и затем дают возможность высохнуть на воздухе при температуре окружающей среды. Загрузочную сторону мембраны затем обрабатывают плазмой для придания ей гидрофильности путем помещения образца мембраны в плазменную камеру. Атмосферу плазменной камеры насыщают водяным паром при давлении 550 мТорр. Плазму затем генерируют, используя радиочастотную (RF) энергию, индуктивно связываемую в камере посредством кольцевых электродов при поддерживаемой мощности 50 Вт в течение 45 секунд. Краевой угол капли воды, помещенной на поверхность обработанной плазмой мембраны, около 40°. Краевой угол капли воды, помещенной на пермиатную сторону той же мембраны, больше чем около 110°.

Резервуар пермиата формируют приклеиванием образца обработанной плазмой мембраны к стеклянной трубке, имеющей внутренний диаметр около 1 дюйма (2,54 см), используя клей на эпоксидной основе (LOCTITE® E-30CL HYSOL® от Henkel Loctite Corp., Rocky Hill, Connecticut). Загрузочную сторону мембраны ориентируют так, что она находится на внешней стороне резервуара пермиата, тогда как пермиатная сторона мембраны ориентирована так, что она находится внутри резервуара. Эффективная мембранная площадь мембраны на резервуаре пермиата около 4,9 см2. Резервуар пермиата помещают в стеклянный загрузочный резервуар. Загрузочный резервуар снабжают магнитной мешалкой и резервуар помещают на встряхиваемую платформу и скорость перемешивания устанавливают до 100 обор. в мин во время испытания. Аппарат помещают в камеру, поддерживаемую при 37°С в течение испытания. Дополнительные детали аппарата для испытания и протоколы представлены в находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявке США порядковый № 60/557897, озаглавленной "Способ и устройство для оценки фармацевтических составов", поданной 30 марта 2004 (attorney Docket No. PC 25968), приобщенной к сему ссылкой.

Чтобы получить питающий (загрузочный) раствор, 1,39 мг образца покрытых кристаллов взвешивают в загрузочный резервуар. К этому добавляют 5 мл раствора MFD, описанного ранее, состоящего из раствора PBS, содержащего 7,3 мМ натрийтаурохолевую кислоту и 1,4 мМ 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (0,5% NaTC/POPC). Концентрация зипразидона в питающем растворе должна быть 100 мкгА/мл, если весь зипразидон растворится. Питающий раствор перемешивают с помощью вихревого миксера в течение 1 минуты. Перед контактированием мембраны с питающим раствором 5 мл 60 мол.% деканола в декане помещают в резервуар пермиата. Время ноль в испытании, когда мембрану помещают в контакт с питающим раствором. Аликвотные пробы 50 мл раствора пермиата отбирают в указанные моменты времени. Пробы затем разбавляют в 250 мл IPA и анализируют HPLC. Результаты показаны в таблице 3.

В качестве контроля испытание мембраны повторяют, используя 0,5-мг образец только кристаллического зипразидона, так что концентрация лекарства должна была бы быть 100 мкг/мл, если бы все лекарство растворилось. Эти результаты также приведены в таблице 3.

Таблица 3
СоставВремя (мин) Концентрация (мкгА/мл)
Покрытые

кристаллы

зипразидона
00,0
20 3,4
40 13,2
6017,5
90 25,2
120 33,3
18047,9
240 48,4
360 52,4
Кристаллический

Зипразидон.HCl
00,0
20 5,2
40 8,1
6010,0
90 11,4
120 12,9
18018,1
245 20,9
360 22,6

Максимальный поток лекарства через мембрану (в единицах мгА/см2-мин) определяют осуществлением подбора методом наименьших квадратов к данным в таблице 3 от 0 до 60 минут, чтобы получить угловой коэффициент, умножением углового коэффициента на объем пермиата (5 мл) и делением на площадь мембраны (4,9 см2). Результаты анализа суммированы в таблице 4 и показывают, что покрытые кристаллы зипразидона обеспечивают максимальный поток через мембрану, который является 2-кратным потоку, обеспечиваемому только одним кристаллическим свободным основанием зипразидона.

Таблица 4
СоставМаксимальный поток зипразидона (мгА/см2-мин)
Покрытые кристаллы зипразидона 0,32
Кристаллический зипразидон.HCl0,16

Получение лекарственных форм с замедленным высвобождением

Лекарственная форма DF-1

Лекарственную форму, содержащую моногидрат гидрохлорида зипразидона, готовят так, чтобы она обеспечивала замедленное высвобождение зипразидона. Лекарственная форма представляет собой двухслойную осмотическую таблетку. Двухслойная осмотическая таблетка состоит из содержащего лекарство состава, разбухающего в воде состава и покрытия вокруг двух слоев. Двухслойную таблетку получают следующим образом.

Приготовление композиции, содержащей лекарственные средства

Для приготовления содержащей лекарственные средства композиции смешивают следующие материалы: 10,0 мас.% моногидрата гидрохлорида зипразидона, 84,0 мас.% полиэтиленоксида (РЕО)(Polyox WSR N80), имеющего среднюю молекулярную массу 200000, 5,0 мас.% гидроксипропил целлюлозы и 1,0 мас.% стеарата магния. Ингредиенты содержащего лекарство состава вначале объединяют без стеарата магния и гранулируют во влажном состоянии с использованием смеси IPA/вода (85/15) в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига Niro SP1. Продукт гранулирования пропускают через сито во влажном состоянии и затем сушат в конвекционной печи при 40°С в течение 16 часов. Сухой продукт гранулирования затем размалывают на мельнице Fitzpatrick M5A. В конце к содержащему лекарство составу добавляют стеарат магния в смесителе с двойным корпусом и ингредиенты смешивают в течение дополнительных 5 минут.

Приготовление разбухающей в воде композиции

Для приготовления разбухающего в воде состава смешивают следующие материалы: 64,9 мас.% полиэтиленоксида (Polyox WSR коагулянт), имеющего среднюю молекулярную массу 5000000, 34,5 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,1 мас.% Blue Lake #2. Вначале РЕО и хлорид натрия объединяют и смешивают в смесителе с двойным корпусом в течение 10 минут, затем размалывают, используя мельницу Fitzpatrick M5A. Blue Lake #2 пропускают через сито 40 меш и добавляют к части РЕО и хлорида натрия. Ингредиенты смешивают с помощью смесителя Turbula в течение 5 минут, затем добавляют к оставшейся смеси РЕО и хлорида натрия и смешивают в смесителе с двойным корпусом в течение 10 минут. Добавляют стеарат магния и смесь снова смешивают в течение 5 минут.

Приготовление ядер таблеток

Ядра двухслойных таблеток изготавливают с помощью трехслойного пресса Elizabeth-Hata, объединяя 454,5 мг содержащего лекарство состава и 150,5 мг разбухающего в воде состава инструментом со стандартным 7/16-дюймовым круглым углублением (SRC). Ядра таблеток прессуют до твердости около 12,6 килофунтов (кф). Полученное двухслойное ядро таблетки имеет общую массу 605 мг и содержит в целом 40 мг активного зипразидона.

Нанесение покрытия

Покрытия на ядра таблеток наносят в глазировочной машине Vector LDCS-30. Раствор для покрытия для DF-1 содержит целлюлоза ацетат (СА 398-10 от Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tenessee), полиэтиленгликоль (PEG 3350, Union Carbide), воду и ацетон в отношении по массе 7/3/5/85 (мас.%). Насос Masterflex используют для доставки 20 г раствора в минуту. Скорость потока нагретого сушильного газа на входе в глазировочную машину устанавливают около 40 куб. футов/мин при температуре на выходе, поддерживаемой при 28°С. Воздух при 22 фунт/кв.дюйм используют для распыления раствора для покрытия из распылительного сопла с расстоянием от сопла до слоя 2 5/8 дюйма. Вращение барабана машины устанавливают 14 обор. в мин. Покрытые таким образом таблетки сушат 16 ч при 40°С в лотковой сушилке. Масса окончательного сухого покрытия составляет до около 10 мас.% от ядра таблетки. Отверстие диаметром 900 мкм высверливают лазером в покрытии на стороне содержащего лекарство состава каждой из таблеток DF-1, чтобы обеспечить одно выпускное отверстие на таблетку.

Лекарственная форма DF-2

Лекарственную форму DF-2 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-1, за исключением того, что для DF-2 раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 8/2/5/85 (мас.%).

Лекарственная форма DF-3

Двухслойную осмотическую лекарственную форму, содержащую моногидрат гидрохлорида зипразидона, получают, используя следующие процедуры.

Приготовление содержащего лекарство состава

Для приготовления содержащего лекарство состава смешивают следующие материалы: 10,0 мас.% моногидрата гидрохлорида зипразидона, 84,0 мас.% полиэтиленоксида (РЕО)(Polyox WSR N80) и 1,0 мас.% стеарата магния. Ингредиенты содержащего лекарство состава вначале объединяют без стеарата магния, смешивают в течение 20 минут в смесителе Turbula, пропускают через сито 20 меш и снова смешивают в течение 20 минут. Затем к смеси добавляют половину стеарата магния и смесь перемешивают в течение дополнительных 4 минут. Затем ингредиенты уплотняют валиком, используя валковый мини-уплотнитель Vector TF (давление валика 1 тонна, скорость валика 2 обор. в мин, скорость шнека 1,0 обор. в мин), затем размалывают на мельнице Fitzpatrick M5A, снабженной теркой, при 1500 обор. в мин. В конце добавляют остальной стеарат магния и ингредиенты смешивают снова в течение 4 минут.

Приготовление разбухающего в воде состава

Для приготовления разбухающего в воде состава смешивают следующие материалы: 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,3 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,2 мас.% Blue Lake #2. Все ингредиенты, кроме стеарата магния и Blue Lake #2, объединяют и смешивают в течение 20 минут, пропускают через сито 20 меш и снова смешивают в течение 20 минут. Стеарат магния и Blue Lake #2 затем добавляют и смесь снова смешивают в течение 4 минут.

Приготовление ядер таблеток

Ядра двухслойных таблеток изготавливают с помощью пресса F, объединяя 444 мг содержащего лекарство состава и 222 мг разбухающего в воде состава инструментом со стандартным 15/32-дюймовым круглым углублением (SRC). Ядра таблеток прессуют до твердости около 9,1 кф. Полученное двухслойное ядро таблетки имеет общую массу 666 мг и содержит в целом 40 мг активного зипразидона.

Нанесение покрытия

Покрытия на ядра таблеток наносят в глазировочной машине Vector LDCS-30. Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в отношении по массе 3,5/1,5/3/92 (мас.%). Скорость потока нагретого сушильного газа на входе в глазировочную машину устанавливают около 40 куб. футов/мин при температуре на выходе, поддерживаемой при 25°С. Азот при 20 фунт/кв.дюйм используют для распыления раствора для покрытия из распылительного сопла с расстоянием от сопла до слоя 2 дюйма. Вращение барабана машины устанавливают 20 обор. в мин. Покрытые таким образом таблетки сушат 16 ч при 40°С в лотковой сушилке. Масса окончательного сухого покрытия составляет до около 16,4 мас.% от ядра таблетки. Отверстие диаметром 900 мкм высверливают лазером в покрытии на стороне содержащего лекарство состава каждой из таблеток, чтобы обеспечить одно выпускное отверстие на таблетку.

Лекарственная форма DF-4

Лекарственную форму DF-4 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-1, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 11,96 мас.% тригидрата мезилата зипразидона, 82,04 мас.% РЕО (Polyox WSR N80), 5 мас.% гидроксипропилцеллюлзы и 1,0 мас.% стеарата магния. Разбухающий в воде состав состоит из 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,45 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,05 мас.% Blue Lake #2. Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 8/2/5/85 (мас.%) и составляет до 10,4 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-4 содержит 40 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-5

Лекарственную форму DF-5 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-1, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 7,7 мас.% тригидрата мезилата зипразидона, 31 мас.% бета-циклодекстрина, 59,9 мас.% РЕО (Polyox WSR N80), 0,4 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (HPMCAS, сорт MF от Shin Etsu) и 1,0 мас.% стеарата магния. Разбухающий в воде состав состоит из 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,4 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,1 мас.% Blue Lake #2. Ядра таблеток получают с помощью инструмента со стандартным 13/32-дюймовым круглым углублением (SRC). Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 8/2/5/85 (мас.%) и составляет до 11,9 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-5 содержит 20 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-6

Лекарственную форму DF-6 получают, используя продукт совместной лиофилизации мезилата зипразидона и сульфобутилэфирциклодекстрина (SBECD). Указанный со-лиофилизат получают замораживанием водного раствора, содержащего SBECD и мезилат зипразидона в соотношении 14,7:1 (мас./мас.) и удалением воды из твердого состояния в вакууме. Полученную твердую лиофилизованную лепешку размалывают на мельнице Fitzpatrick M5A, снабженной теркой 0,0315-дюйма и стержневой мешалкой.

Лекарственную форму DF-6 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-1, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 38,4 мас.% указанного со-лиофилизата, 60,2 мас.% РЕО (Polyox WSR N80), 0,4 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (сорт MF от Shin Etsu) и 1,0 мас.% стеарата магния. Разбухающий в воде состав состоит из 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,4 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,1 масс.% Blue Lake #2. Ядра таблеток получают с помощью инструмента со стандартным 7/16-дюймовым круглым углублением (SRC). Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 7/3/5/85 (мас.%) и составляет до 19,5 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-6 содержит 20 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-7

Лекарственную форму DF-7 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-3, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 10,0 мас.% моногидрата гидрохлорида зипразидона, 15,0 мас.% HPMCAS (сорт MF от Shin Etsu), 74,0 мас.% РЕО (Polyox WSR N80) и 1,0 мас.% стеарата магния. Содержащий лекарство состав получают смешиванием зипразидона, HPMCAS и РЕО в смесителе Turbula в течение 20 минут, пропускают смесь через сито 20 меш, смешивают в течение дополнительных 20 минут, добавляют стеарат магния и смешивают в течение дополнительных 4 минут. Разбухающий в воде состав состоит из 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,3 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,2 мас.% Blue Lake #2 и его получают, как описано в общих чертах для DF-3. Ядра таблеток получают с помощью инструмента с 15/32-дюймовым SRC. Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 3,5/1,5/3/92 (мас.%) и составляет до 18,4 мас.% от массы ядра. Отверстие диаметром 900 мкм высверливают лазером в покрытии на стороне содержащего лекарство состава каждой из таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержат в целом 40 мг активного зипразидона.

Лекарственная форма DF-8

Лекарственную форму DF-8 получают, используя кристаллы моногидрата гидрохлорида зипразидона, которые были покрыты HPMCAS сорта "Н" (HPMCAS-HF, Shin Etsu (где "F" означает тонкий)), как описано ранее. Лекарственную форму DF-8 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-1, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 25 мас.% покрытых кристаллов, 74,0 мас.% РЕО (Polyox WSR N80) и 1,0 мас.% стеарата магния. Разбухающий в воде состав состоит из 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,3 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,2 мас.% Blue Lake #2 и его получают, как описано в общих чертах для DF-3. Ядра таблеток получают с помощью инструмента с 7/16-дюймовым стандартным круглым углублением (SRC). Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 6,8/1,2/4/88 (мас.%) и составляет до 8,1 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-8 содержит 40 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-9

Лекарственную форму DF-9 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-8, за исключением того, что покрытие составляет до 10 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-9 содержит 40 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-10

Лекарственная форма DF-10 состоит из двухслойной осмотической таблетки, содержащей покрытые кристаллы моногидрата гидрохлорида зипразидона, которые размалывают в струйной мельнице перед покрытием, чтобы уменьшить размер частиц. Лекарственную форму DF-10 получают, используя следующие процедуры.

Получение покрытых кристаллов сушкой при распылении

Размолотые в струйной мельнице покрытые кристаллы зипразидона получают сушкой при распылении, как описано ранее, за исключением того, что гидрохлорид зипразидона вначале размалывают в струйной мельнице, чтобы уменьшить размер частиц. Размолотый в струйной мельнице зипразидон получают медленным засыпанием сухого порошка зипразидона в струйную мельницу Glen Mills Laboratory с двумя линиями азота, отрегулированными на около 100 фунт/кв. дюйм. Размолотый материал со средним размером частиц около 2 мкм собирают в принимающей банке. Размолотые в струйной мельнице кристаллы зипразидона покрывают HPMCAS-HG, и свойства покрытых кристаллов после повторной сушки следующие:

Параметр Величина
Морфологиясферические и измятые частицы
Средний диаметр частиц (мкм) 44
*Dv 10, Dv50, Dv90 (мкм) 13, 40, 81
Разброс (Dv90-Dv10)/Dv50 1,7
Удельный объем насыпного материала (куб.см/г) 4,14
Уплотненный набивкой удельный объем (куб.см/г) 2,65
Отношение Hausner1,56
* 10 об.% частиц имеют диаметр, который менее чем D10 , 50 об.% частиц имеют диаметр, который менее чем D50 , и 90 об.% частиц имеют диаметр, который менее чем D90 .

Приготовление ядер таблеток

Содержащий лекарство состав получают, используя процедуры, описанные в общих чертах для DF-7, и он состоит из 25,0 мас.% покрытых кристаллов зипразидона, 74,0 мас.% РЕО (Polyox WSR N80) и 1,0 мас.% стеарата магния. Разбухающий в воде состав состоит из 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,3 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,2 мас.% Blue Lake #2 и его получают, как описано в общих чертах для DF-3. Ядра таблеток получают с помощью инструмента с 7/16-дюймовым SRC. Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 4,25/0,75/2,5/92,5 (мас.%) и составляет до 7,8 мас.% от массы ядра. Отверстие диаметром 900 мкм высверливают лазером в покрытии на стороне содержащего лекарство состава каждой из таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержат в целом 40 мг активного зипразидона.

Лекарственная форма DF-11

Лекарственную форму DF-11 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-10, за исключением того, что покрытие составляет до 10,2 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-11 содержит 40 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-12

Лекарственная форма DF-12 состоит из матричной таблетки с замедленным высвобождением с использованием покрытых кристаллов гидрохлорида зипразидона. Покрытые кристаллы получают, используя процесс, описанный ранее, и они содержат 35 мас.% зипразидона, покрытого HPMCAS-HF. Матричные таблетки состоят из 42 мас.% покрытых кристаллов, 42 мас.% сорбита, 15 мас.% HPMC (K100LV) и 1,0 мас.% стеарата магния. Таблетки получают смешиванием вначале покрытых кристаллов, сорбита и HPMC в смесителе с двойным корпусом в течение 20 минут, размалыванием с помощью мельницы Fitzpatrick M5A и затем смешиванием в смесителе с двойным корпусом в течение дополнительных 20 минут. Таблетки изготавливают с помощью пресса F, используя 555,5 мг смеси, с использованием инструмента со стандартным 11-мм SRC. Ядра таблеток прессуют до твердости около 11 кф. Полученная матричная таблетка с замедленным высвобождением содержит в целом 80 мг активного зипразидона.

Лекарственная форма DF-13

Лекарственная форма DF-13 состоит из матричной таблетки с замедленным высвобождением с использованием смеси гидрохлорида зипразидона и HPMCAS (сорт HF, Shin Etsu), которая была гранулирована во влажном состоянии. Для формирования влажного гранулята гидрохлорид зипразидона и HPMCAS смешивают в смесителе Turbula в течение 4 минут. Полученная физическая смесь содержит 34 мас.% зипразидона. Затем готовят раствор связующего, состоящий из 10 мас.% HPMCAS (сорт HF, Shin Etsu), растворенного в смеси 85/15 (мас./мас.) изопропиловый спирт/вода. Образец 10 г физической смеси и образец 4 г раствора связующего затем объединяют в ступке с пестиком и гранулируют во влажном состоянии вручную. Полученные гранулы затем сушат в печи при 40°С в течение ночи. Полученный влажный гранулят содержит 36 мас.% зипразидона.

Матричные таблетки состоят из 40 мас.% гранулированной во влажном состоянии смеси гидрохлорида зипразидона и HPMCAS, 44 мас.% сорбита, 15 мас.% HPMC (K100LV) и 1,0 мас.% стеарата магния. Таблетки получают смешиванием вначале гранулированной смеси, сорбита и HPMC в смесителе с двойным корпусом в течение 20 минут, размалыванием с помощью мельницы Fitzpatrick M5A и затем смешиванием в смесителе с двойным корпусом в течение дополнительных 20 минут. Стеарат магния затем добавляют и смесь смешивают снова в течение 5 минут. Таблетки изготавливают с помощью пресса F, используя 555,5 мг смеси, с использованием инструмента с 11-мм SRC. Ядра таблеток прессуют до твердости около 8 кф. Полученная матричная таблетка с замедленным высвобождением содержит в целом 80 мг активного зипразидона.

Лекарственная форма DF-14

Лекарственная форма DF-14 состоит из матричной таблетки с замедленным высвобождением, изготовленной с использованием покрытых кристаллов гидрохлорида зипразидона. Покрытые кристаллы получают, используя процесс, описанный ранее, и они содержат 35 мас.% зипразидона, покрытого HPMCAS (сорт HF). Матричные таблетки состоят из 30 мас.% покрытых кристаллов, 29 мас.% высушенной при распылении лактозы, 40 мас.% РЕО (Polyox WSRN-10)(100000 дальтон) и 1,0 мас.% стеарата магния. Таблетки получают смешиванием вначале покрытых кристаллов, лактозы и РЕО в смесителе с двойным корпусом в течение 20 минут, размалыванием с помощью мельницы Fitzpatrick M5A и затем смешиванием в смесителе с двойным корпусом в течение дополнительных 20 минут. Стеарат магния затем добавляют и смесь смешивают снова в течение 5 минут. Таблетки изготавливают с помощью пресса F, используя 381 мг смеси, с использованием caplet-shaped инструмента с размерами 0,30 дюйма на 0,60 дюйма. Ядра таблеток прессуют до твердости около 13 кф. Полученная матричная таблетка с замедленным высвобождением содержит в целом 40 мг активного зипразидона.

Лекарственная форма DF-15

Лекарственная форма DF-15 состоит из лекарственной формы DF-14, которая покрыта энтеросолюбильным покрытием. Раствор для покрытия состоит из 41,7 мас.% Eudragit L30-D55 и 2,5 мас.% триэтилцитрата в 55,8 мас.% воды. Покрытия наносят в глазировочной машине LDCS-20. Масса покрытия составляет 10 мас.% от массы непокрытого ядра. Полученная матричная таблетка с замедленным высвобождением содержит в целом 40 мг активного зипразидона.

Лекарственная форма DF-16

Лекарственная форма DF-16 состоит из двухслойной осмотической таблетки, полученной с использованием процедур, описанных в общих чертах для DF-3, со следующими исключениями. Слой лекарства содержит кристаллы солевой формы тозилата зипразидона, покрытые HPMCAS (сорт Н) с использованием процедур, описанных в общих чертах для покрытия кристаллов соли гидрохлорида зипразидона. Покрытые кристаллы содержат 35 мас.% активного зипразидона. Состав слоя лекарства состоит из 25 мас.% покрытых кристаллов тозилата зипразидона, 74 мас.% РЕО (Polyox WSR N80) и 1,0 мас.% стеарата магния. Разбухающий в воде состав состоит из 65,0 мас.% РЕО (Polyox WSR коагулянт), 34,3 мас.% хлорида натрия, 0,5 мас.% стеарата магния и 0,2 мас.% Blue Lake #2. Ядра таблеток получают с помощью инструмента с 7/16-дюймовым стандартным круглым углублением (SRC). Раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 4,25/0,75/2,5/92,5 (мас.%) и составляет до 10,4 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-16 содержит 40 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-17

Лекарственная форма DF-17 состоит из однослойной осмотической таблетки, которая обеспечивает замедленное высвобождение зипразидона. Лекарственная форма содержит кристаллы моногидрата гидрохлорида зипразидона, покрытые HPMCAS (сорт Н), как описано ранее. Ядро таблетки состоит из 26,5 мас.% покрытых кристаллов зипразидона, 60,0 мас.% сорбита, 80 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы (Natrosol 250HX), 1,5 мас.% натрийлаурилсульфата (SLS), 3,0 мас.% гидроксипропилцеллюлозы (Klucel EXF) и 1,0 мас.% стеарата магния. Чтобы сформировать ядро таблетки, все ингредиенты, за исключением стеарата магния, смешивают в смесителе с двойным корпусом в течение 15 минут. Смесь затем пропускают через Fitzmill M5A, снабженную 0,031-дюймовой теркой Conidur, при 200 обор. в мин. Смесь затем возвращают в смеситель с двойным корпусом и смешивают в течение дополнительных 15 минут. Половину стеарата магния затем добавляют к смеси и смесь перемешивают в течение дополнительных 3 минут. Сухую смесь затем уплотняют валиком, используя валковый мини-уплотнитель Vector Feund TF с "S" валками, используя давление валков 390-400 фунт/кв. дюйм, скорость валка 3-4 обор. в мин и скорость шнека 4-6 обор. в мин. Уплотненные валками ленты затем размалывают с помощью Fitzmill M5A. Размолотый материал затем возвращают в смеситель с двойным корпусом и перемешивают в течение 10 минут, за это время добавляют остальной стеарат магния и смесь перемешивают дополнительные 3 минуты. Затем формуют ядра таблеток, используя таблетировочный пресс Killian T100, использующий модифицированный овальный инструмент 0,2828 дюйма на 0,5678 дюйма. Покрытие наносят на ядро таблетки, используя процедуры, описанные в общих чертах для DF-1, за исключением того, что раствор для покрытия содержит СА 398-10, PEG 3350, воду и ацетон в соотношении по массе 4,5/1,5/5/89 (мас.%) и составляет до 7,5 мас.% от массы ядра. Каждая таблетка DF-17 содержит 40 мгА зипразидона.

Лекарственная форма DF-18

Лекарственная форма DF-18 состоит из мультичастиц, полученных с использованием следующей процедуры. Мультичастицы состоят из 40 мас.% моногидрата гидрохлорида зипразидона, 50 мас.% COMPRITOL 888 ATO (смесь 13-21 мас.% глицерилмонобегената, 40-60 мас.% глицерилдибегената и 21-35 мас.% глицерилтрибегената от Gattefosse Corporation of Paramus, New Jersey) и 10 мас.% полоксамера 407 (продаваемого как LUTROL F127 BASF Corporation of Mt. Olive, New Jersey) и их получают, используя следующую процедуру отверждения расплава. Вначале COMPRITOL 888 ATO и LUTROL F127 расплавляют при 90°С в нагретом цилиндре шприца. Затем добавляют зипразидон и супензию лекарства в расплавленных компонентах перемешивают в течение 5 минут при 700 обор. в мин.

Используя шприцевой насос, загружаемую суспензию затем перекачивают при скорости 75 г/мин в центр распылителя с вращающимся диском. Распылитель с вращающимся диском, который изготовлен по заказу, состоит из диска из нержавеющей стали в форме тарелки диаметром 10,1 см (4 дюйма). Поверхность распылителя с вращающимся диском поддерживают при 100°С, используя тонкопленочный нагреватель под поверхностью диска, и диск приводят во вращение со скоростью 10000 обор. в мин. Мультичастицы, сформированные распылителем с вращающимся диском, отверждают в окружающем воздухе и собирают в целом 25 г мультичастиц. Средний диаметр гладких сферических мультичастиц около 110 мкм, как определяют сканирующей электронной микроскопией (SEM).

Лекарственная форма DF-19

Лекарственную форму DF-19 получают следующим образом. Вначале получают покрытое энтеросолюбильным материалом ядро с замедленным высвобождением, содержащее матричное ядро с замедленным высвобождением, содержащее покрытые полимером кристаллы гидрохлорида зипразидона. Покрытые кристаллы получают, используя ранее описанный процесс, и они содержат 35 мас.% зипразидона, покрытого HPMCAS (сорт H). Матричные таблетки состоят из 30 мас.% покрытых кристаллов, 29 мас.% высушенной при распылении лактозы, 40 мас.% РЕО (Polyox WSRN-10)(100000 дальтон) и 1,0 мас.% стеарата магния. Таблетки получают смешиванием вначале покрытых кристаллов, лактозы и РЕО в смесителе с двойным корпусом в течение 20 минут, размалыванием с помощью мельницы Fitzpatrick M5A и затем смешиванием в смесителе с двойным корпусом в течение дополнительных 20 минут. Стеарат магния затем добавляют и смесь смешивают снова в течение 5 минут. Таблетки изготавливают с помощью пресса F, используя 381 мг смеси, с использованием caplet-shaped инструмента с размерами 0,30 дюйма на 0,60 дюйма. Ядра таблеток прессуют до твердости около 12-14 кф. Полученная матричная таблетка с замедленным высвобождением содержит в целом 40 мг активного зипразидона и имеет общую массу 380 мг.

DF-19 затем покрывают энтеросолюбильным покрытием. Раствор для покрытия состоит из 41,7 мас.% Eudragit L30-D55 и 2,5 мас.% триэтилцитрата в 55,8 мас.% воды. Покрытия наносят в глазировочной машине LDCS-20. Масса покрытия составляет 10 мас.% от массы непокрытого ядра. Полученная матричная таблетка с энтеросолюбильным покрытием с замедленным высвобождением имеет общую массу около 419 мг.

Затем на ядро с замедленным высвобождением в кишечнике наносят покрытие с немедленным высвобождением. Суспензию для покрытия, содержащую размолотый в струйной мельнице зипразидон и гидроксипропилметилцеллюлозы, готовят в ацетоне. Лекарство и полимер вместе составляют от 2 до 15 мас.% суспензии. Суспензию перемешивают в течение одного часа и фильтруют через сито 250 мкм перед использованием, чтобы удалить частицы полимера, которые могут потенциально закупорить распылительное сопло. Ядра с замедленным высвобождением с энтеросолюбильным покрытием покрывают в глазировочной машине. В заключение распыленные покрытые лекарственные формы сушат в лотковой сушилке в течение одного часа при 40°С.

Лекарственная форма DF-20

Лекарственную форму DF-20 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-6, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 38,4 мас.% со-лиофилизата, описанного выше, 56,1 мас.% РЕО (Polyox WSR N80), 4,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (сорт HF от Shin Etsu) и 1,0 мас.% стеарата магния.

Лекарственная форма DF-21

Лекарственную форму DF-21 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-6, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 38,4 мас.% со-лиофилизата, описанного выше, 56,1 мас.% РЕО (Polyox WSR N80), 2,25 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (сорт HF от Shin Etsu), 2,25 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (сорт MF от Shin Etsu) и 1,0 мас.% стеарата магния.

Лекарственная форма DF-22

Лекарственную форму DF-22 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-6, со следующими исключениями. Содержащий лекарство состав состоит из 38,4 мас.% со-лиофилизата, описанного выше, 58,4 мас.% РЕО (Polyox WSR N80), 1,1 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (сорт HF от Shin Etsu), 1,1 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (сорт MF от Shin Etsu) и 1,0 мас.% стеарата магния.

Лекарственная форма DF-23

Лекарственную форму DF-23 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-14, со следующими исключениями. Покрытые кристаллы получают, используя процесс, описанный ранее, и они содержат 35 мас.% активного зипразидона, покрытого смесью 1:1 HPMCAS (сорта H) и HPMCAS (сорта М).

Лекарственная форма DF-24

Лекарственная форма DF-24 состоит из лекарственной формы DF-23, которую покрывают энтеросолюбильным покрытием, как применимо к DF-15. Покрытые кристаллы получают, используя процесс, описанный ранее, и они содержат 35 мас.% активного зипразидона, покрытого смесью 1:1 HPMCAS (сорта H) и HPMCAS (сорта М).

Лекарственная форма DF-25

Лекарственную форму DF-25 получают, используя такую же процедуру, которая описана в общих чертах для DF-14, со следующими исключениями. Матричная таблетка состоит из 26,9 мас.% со-лиофилизата, 1,65 мас.% HPMCAS (сорта H, Shin Etsu), 1,65 мас.% HPMCAS (сорта М, Shin Etsu), 29 мас.% высушенной при распылении лактозы, 40 мас.% РЕО (Polyox WSRN-10)(100000 дальтон) и 1 мас.% стеарата магния. Полученная матричная таблетка с замедленным высвобождением содержит в целом 20 мг активного зипразидона.

Контрольная лекарственная форма С1

Контрольная лекарственная форма С1 представляет собой коммерческую капсулу GEODONлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 , содержащую 40 мгА зипразидона. Капсула содержит моногидрат гидрохлорида зипразидона, лактозу, предварительно желатинизированный крахмал и стеарат магния.

Контрольная лекарственная форма С2

Контрольная лекарственная форма С2 состоит 22,65 мас.% тригидратамезилата зипразидона, 66,10 мас.% лактозы, 10 мас.% предварительно желатинизированный крахмала и 1,25 мас.% стеарата магния в капсуле с немедленным высвобождением. Каждая капсула содержит 20 мгА зипразидона.

Контрольная лекарственная форма С3

Контрольная лекарственная форма С3 представляет собой коммерческую капсулу GEODONлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 , содержащую 20 мгА зипразидона. Капсула содержит моногидрат гидрохлорида зипразидона, лактозу, предварительно желатинизированный крахмал и стеарат магния.

Контрольная лекарственная форма С4

Контрольная лекарственная форма С4 представляет собой таблетки с немедленным высвобождением, содержащие 20 мгА моногидрата гидрохлорида зипразидона. Чтобы сформировать таблетки, 22,61 мас.% моногидрата гидрохлорида зипразидона, 51,14 мас.% безводной лактозы, 20,0 мас.% микрокристаллической целлюлозы смешивают вначале в течение 30 минут, используя V-смеситель. Затем 0,75 мас.% магния добавляют и смешивают в течение 3 минут. Смесь уплотняют валиком в ленты, используя валковый мини-уплотнитель Freund TF с "DPS" валками, используя давление валков 390-400 фунт/кв. дюйм, скорость вращения 5 обор. в мин, усилие уплотнения 30 кг/см2 и скорость шнека 18 обор. в мин. Полученные ленты гранулируют, используя устройство Comil (197S), снабженное импеллером 2А-1601-173 и ситом 2А-040G03122329, работающее при 500 обор. в мин. Продукт гранулирования имеет удельные объемы сыпучего материала неуплотненного и уплотненного встряхиванием 1,66 и 1,12 см3/г соответственно. Гранулированный материал добавляют в смеситель с двойным корпусом и смесь перемешивают в течение 10 минут. Завершающее количество стеарата магния (0,5 мас.%) добавляют и гранулированный материал перемешивают дополнительные 3 минуты. Вращающийся таблетировочный пресс Killian T-100 с инструментом со стандартным круглым углублением (SRC) 7/32" используют, чтобы изготовить таблетки по 100 мг с целевой твердостью 6-8 килофунтов (кф). Пленочное покрытие White Opadry II (4 мас.% от массы таблетки) и верхнее покрытие Clear Opadry (0,5 мас.% от массы таблетки) наносят на таблетки в глазировочной машине Vector/Freund HCT-30.

Испытания высвобождения in vitro

Испытания высвобождения in vitro от DF-1 до DF-18 проводят, используя непосредственный анализ лекарства, следующим образом. Лекарственную форму вначале помещают в склянку типа USP 2 для растворения с перемешиванием, содержащую 900 мл среды для растворения из искусственного кишечного буферного раствора. Для DF-1-DF-9 искусственный кишечный буферный раствор состоит из 50 мМ NaH2PO4 и 2 мас.% лаурилсульфата натрия, доведен до рН 7,5. Для DF-10-DF-13 и DF-16-DF-18 искусственный кишечный буфер состоит из 50 мМ NaH2PO4 и 2 мас.% лаурилсульфатанатрия, доведен до рН 6,5. Для DF-14 и DF-15 искусственный кишечный буфер состоит из 6 мМ NaH 2PO4, 150 мМ NaCl и 2 мас.% лаурилсульфатанатрия, доведен до рН 6,5. В склянках лекарственные формы помещают в проволочную опору, чтобы удерживать лекарственные формы над дном склянки, так чтобы все поверхности были открыты для доступа движущегося буферного раствора и растворы перемешивают лопастями при скорости 50 или 75 обор. в мин. Пробы среды для растворения отбирают с периодическими интервалами с помощью устройства для автоматического отбора проб VanKel VK8000 с автоматическим замещением взятого раствора. Концентрацию растворенного лекарства в среде для растворения затем определяют путем HPLC, при UV поглощательной способности 315 нм с использованием Zorbax RxC8 Reliance колонки и мобильной фазы, содержащей 55% (50 мМ дигидрофосфатакалия, рН 6,5)/45% ацетонитрила. Концентрацию лекарства рассчитывают путем сравнения UV поглощательной способности проб с поглощательной способностью стандартов лекарства. Массу высвобожденного лекарства в среде для растворения затем рассчитывают из концентрации лекарства в среде и объема среды и выражают как процентную долю массы лекарства, исходно присутствующего в лекарственной форме. Результаты показаны в таблице 6.

Таблица 6
Время Высвобожденный зипразидон (мас.%)
(ч)DF-1 DF-2DF-3 DF-4DF-5 DF-6DF-7 DF-8DF-9
0 00 00 00 00 0
1 - -0 05 -0 --
2 164 18- 206 12- -
3 - -- -- -- 97
4 4319 44- 5226 40- -
5 - -- 16- -- --
6 -- 72- -- 6827 20
8 75 47- 4572 65- --
9 -- 99- -- 98- -
10 86 65- 61- -- --
12 8977 9975 8890 9971 59
14 91 87100 -- -99 --
15 -- -- -- -- -
16 92 9299 8894 9899 9281
18 -- 99- -- 98- -
20 - -98 -- -98 --
24 9194 -91 9896 -96 91

Таблица 6 (продолжение)
Время Высвобожденный зипразидон (мас.%)
(ч)DF-10 DF-11DF-12 DF-13 DF-14DF-15 DF-16 DF-17С1
0 00 00 00 00 0
1 0 07 917 40 195
2 41 -- 3822 1- 98
3 - -27 2960 43- 13-
4 2113 -- 7965 14- лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
5- -47 5495 83- -лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
637 27- -100 9629 42лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
8- -- -100 100- 57лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
966 49- -- -53 -лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
10- -88 90100 100- -лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
1292 72- -- -76 73лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
1497 85- -- -89 -лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
15- -100 101- -- -лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
1697 96- -- -96 82лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
1899 101- -- -96 -лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
2099 100100 100- -96 86лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
24- -- -- -- 88лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316

Результаты для коммерческой капсулы GEODONлекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316 с немедленным высвобождением (IR) показывают, что более чем 95 мас.% зипразидона высвобождается в течение первых 2 часов после введения в среду для испытания in vitro.

Испытания in vitro лекарственной формы мультичастиц DF-18 проводят, используя метод непосредственного анализа лекарства, описанный выше, со следующими исключениями. Лекарственную форму мультичастиц помещают в небольшую мензурку и предварительно смачивают образцом среды для растворения. Предварительно смоченные мультичастицы затем добавляют к среде для растворения в момент времени ноль. Среду для растворения перемешивают, используя лопасти при скорости 50 обор. в мин. Мультичастицы добавляют к среде для растворения в количестве, достаточном, чтобы концентрация зипразидона, как только весь зипразидон высвободится, была бы 90 мкгА/мл. Концентрации лекарства определяют с помощью HPLC, как описано выше. Результаты приведены в таблице 7.

Таблица 7
Время (ч)DF-18 высвобожденный зипразидон (мас.%)
00
0,5 17
1 29
2-
3 60
4 -
578
6 -
8 -
10-
15 -

Из данных таблиц 6 и 7 периоды времени для высвобождения 80 мас.% и 90 мас.% зипразидона, исходно присутствующего в лекарственных формах, приблизительно подсчитаны и представлены в таблице 8.

Таблица 8
Лекарственная

форма
Приблизительное время для высвобождения 80 мас.% зипразидона (ч)Приблизительное время для высвобождения 90 мас.% зипразидона (ч)
DF-1 913
DF-2 1315
DF-3 78
DF-4 1420
DF-5 1014
DF-6 1012
DF-7 78
DF-8 1416
DF-9 1624
DF-10 1112
DF-11 1315
DF-12 811
DF-13 810
DF-14 45
DF-15 56
DF-16 1314
DF-17 15>24
DF-18 5>5
С1 <1<1

Пример 1

Лекарственные формы с замедленным высвобождением DF-1 и DF-2 и контрольную лекарственную форму С1 испытывали в испытаниях in vivo на людях в исследованиях фазы 1, открытых, статистических, перекрестных исследованиях с введением единственной дозы здоровым субъектам. Здоровым добровольцам в сытом состоянии давали лекарственные формы, каждая лекарственная форма содержала 40 мгА зипразидона.

Пробы плазмы собирали в различные моменты времени после приема лекарства и определяли концентрации зипразидона. Таблица 9 показывает Сmax (нг/мл), AUC 0-inf (нг-ч/мл) и Tmax (ч), полученные при этих испытаниях. Результаты, представленные в таблице 9, являются величинами после начальной дозы и не являются величинами устойчивого состояния.

Таблица 9
Лекарственная

форма
Сmax

(нг/мл)
AUC0-inf

(нг-ч/мл)
Tmax

(ч)
С12

(нг/мл)
С24

(нг/мл)
Сmax24
DF-199

(30)
887

(226)
6 448 12,0
DF-2 52

(16)
701

(337)
9 3812 3,8
С1 (40 мгА

коммерческая

IR капсула)
117

(45)
1006

(290)
639 715,1

Данные в таблице 9 показывают, что лекарственные формы DF-1 и DF-2 обеспечивают величины Сmax, которые ниже величин для IR контроля, обеспечиваемые величины Сmax составляют 85% и 44% от обеспечиваемых С1 соответственно. Более того, отношение С max24 для DF-1 и DF-2 ниже, чем обеспечиваемое С1.

ПРИМЕР 2

Лекарственные формы с замедленным высвобождением DF-4 и DF-5 испытывали в испытаниях in vivo на людях, используя процедуры, описанные в общих чертах в примере 1. Здоровым добровольцам в сытом состоянии давали лекарственные формы. Каждый субъект получал две таблетки DF-5, так что получал 40 мгА зипразидона.

Пробы плазмы собирали в различные моменты времени после приема лекарства и определяли концентрации зипразидона. Таблица 10 показывает Сmax (нг/мл), AUC 0-inf (нг-ч/мл) и Tmax (ч), полученные при этих испытаниях, а также величины С12 и С24. Результаты, представленные в таблице 10, являются величинами после начальной дозы и не являются величинами устойчивого состояния. В таблице 10 приведены также результаты для IR контроля С1, описанные ранее.

Таблица 10
Лекарственная форма Сmax

(нг/мл)
AUC0-inf

(нг-ч/мл)
Tmax

(ч)
С12

(нг/мл)
С24

(нг/мл)
Сmax24
DF-438,8±14,4 439±176 8,3±2,926,9±21,3 5,3±2,6 7,3
DF-5

(2 таблетки)
39,0±10,1458±138 7,6±1,8 25,8±13,15,7±1,9 6,8
С1 (40 мгА

коммерческая

IR капсула)
1061009 639 715,1

Данные в таблице 10 показывают, что лекарственные формы DF-4 и DF-5 обеспечивают величины С max, которые ниже величин для контроля С1, обеспечиваемые величины Сmax составляют 37% от обеспечиваемых С1, соответственно. Более того, отношение Сmax24 для DF-4 и DF-5 ниже, чем обеспечиваемое С1.

ПРИМЕР 3

Лекарственные формы с замедленным высвобождением DF-3, DF-7, DF-8, DF-9, DF-10, DF-11, DF-15 и контрольную лекарственную форму С1 испытывали в испытаниях in vivo, используя гончих собак в сытом состоянии. Собак кормили одной банкой жидкой диеты для ухода за собаками в клинике в день перед исследованием. Собакам обеспечивали свободный доступ к воде. Утром в день исследования собакам давали 50 г сухого корма и отводили 15 минут на еду. После окончания кормления собак точно установленную лекарственную форму вводили с 50 мл воды через желудочный зонд сразу после введения дозы. Собак затем помещали в клетки, обеспечивающие обмен веществ, или в индивидуальные загоны на все время исследования. Им обеспечивали свободный доступ к воде и нормальные рационы кормления через 8 часов после введения дозы.

Пробы цельной крови отбирали из яремной или головной вены, используя трубку-сепаратор плазмы сыворотки, содержащую натриевую соль гепарина, с иглой калибра 20 в моменты времени 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения лекарства. Пробы вращали в охлаждаемой центрифуге (5°С) при 2500 обор. в мин в течение 15 минут. Полученные образцы плазмы выливали в 2 мл криогенные пластмассовые пробирки и хранили в морозильнике (-20°С) в течение 30 минутного периода времени после отбора проб. Образцы затем анализировали путем HPLC. Таблица 11 суммирует результаты указанных испытаний.

Результаты, приведенные в таблице 11, являются величинами после начальной дозы и не являются величинами устойчивого состояния.

Таблица 11
Лекарственная

Форма
Сmax

(нг/мл)
AUC0-inf

(нг-ч/мл)
Tmax

(ч)
С12

(нг/мл)
С24

(нг/мл)
Сmax24
DF-3

(40 мгА)
112±26877±202 8 46,1±19,53,0±0,6 37,3
DF-7

(40 мгА)
105±28824±254 5,3 27,4±8,93,7±2,4 28,4
DF-8

(40 мгА)
107,5±50,0798±311 8 38,6±12,54,9±3,2 21,9
DF-9

(40 мгА)
50,9±28,4381±118 7,3 19,3±6,84,3±2,7 11,8
DF-10

(40 мгА)
87±24643±153 8 32,1±8,44,8±2,9 18,1
DF-11

(40 мгА)
47±32342±189 7,3 16,4±10,13,3±1,2 14,2
DF-15

(40 мгА)
110±48510±210 10 50,3±19,77,4±9,2 14,9
Контроль

С1 (40 мгА

IR капсула)
282±1221890±452 3,1 51,5±20,8<3 >94

Данные в таблице 11 показывают, что лекарственные формы с замедленным высвобождением обеспечивают более низкие Сmax, чем IR контроль С1, причем величины Сmax составляют от 17% до 40% от обеспечиваемых С1. Лекарственные формы с замедленным высвобождением обеспечивают также отношения Сmax24, которые значительно ниже, чем обеспечиваемые IR контролем (С1), с величинами, которые находятся в пределах от менее чем 13% до менее чем 40% от величины для С1.

ПРИМЕР 4

На людях проводили исследования лекарственных форм зипразидона и с немедленным высвобождением, и с замедленным высвобождением и результаты использовали как основу для изучения путем моделирования, чтобы определить подходящие лекарственные формы для достижения желательных концентраций при устойчивом состоянии зипразидона в крови. Результаты моделирования могут быть использованы для приготовления лекарственных форм, которые обеспечивают предпочтительные величины Сmax (крови), Сmin (крови) и отношения Сmaxmin.

Данные концентрации в крови против времени собирают из результатов исследования, проведенного в примере 1 для лекарственной формы DF-2 и IR капсулы С1 для перорального введения. В дополнение, данные концентрации в крови против времени собирают из отдельного исследования для таблетки С4 с немедленным высвобождением. Данные приводят в соответствие, используя одноступенчатую фармакокинетическую модель с абстрагированием и элиминированием первого порядка. Средние фармакокинетические параметры, полученные из модели, представлены в таблице 12.

Таблица 12
СоставCL/F

(л/ч)
V

(л)
Ка

(1/ч)
T lag

(ч)
AUC

(нг-ч/мл)
С143,8 2820,44 0,95913

(1016)*
DF-258,1 2500,14 2,8690

(639)*
С436,4 143,40,37 0,46550

(558)*
* Средняя AUC из предварительного анализа NCA

(CL/F=клиренс/биодоступность при пероральном введении, V=объем распределения, Ка =постоянная скорости абсорбции, Tlag=время запаздывания и AUC=площадь под кривой концентрации зипразидона в крови).

Результаты модели затем использовали для расчета различных концентраций при устойчивом состоянии зипразидона в крови (плазме) для различных модельных лекарственных форм при различных интервалах приема лекарства. Рассчитанные концентрации устойчивого состояния зипразидона в крови (плазме) и фармакокинетические параметры показаны в таблице 13.

Таблица 13
СоставКоличество

лекарства

(мгА)
Интервал между приемами

лекарства
Tmax

(ч)
Сmax

(нг/мл)
Сmin

(нг/мл)
AUC0-inf

(нг-ч/мл)
Отношение

Сmaxmin
С1 30BID 477,6 29,5681 2,63
С1 40 BID4 10339,4 9082,61
С1 60BID 4155 591360 2,63
С1 120 QD4,61 25016,6 275015,1
лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
DF-230 BID6,79 52,130,6 5261,70
DF-2 40BID 6,7969,4 40,8702 1,70
DF-2 60 BID6,79 10461,2 10501,70
DF-2 90BID 6,79156 91,81580 1,70
DF-2 120 BID6,79 208122 21101,70
DF-2 120QD 8148 25,12110 5,90
лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона, патент № 2351316
С420 BID3,39 69,617,2 5494,05
С4 30BID 3,39104 25,8824 4,03
С4 45 BID3,39 15738,6 12404,07
С4 60BID 3,39209 51,51650 4,06
С4 60 QD3,64 1853,01 165061,5
(BID=прием лекарства дважды в день, QD = прием лекарства один раз в день, Tmax означает время в часах до Cmax )

Результаты показывают, что каждая из лекарственных форм с замедленным высвобождением, как прогнозировано, достигает усовершенствованных характеристик по сравнению с IR капсулой для перорального введения и IR таблеткой. Например, при сравнении 60 мгА IR капсулы для перорального введения с 60 мгА лекарственной формой с замедленным высвобождением, лекарственная форма с замедленным высвобождением значительно снижает С max, обеспечивая в то же время приблизительно такую же Сmin. Сmax для 60 мгА IR капсулы для перорального введения, как прогнозируется, должна быть 155 нг/мл, тогда как Сmax для 60 мгА лекарственной формы с замедленным высвобождением, как прогнозируется, должна быть 104 нг/мл.

Моделирование дополнительно показывает, что более высокие дозы зипразидона могут быть введены в лекарственной форме с замедленным высвобождением без увеличения Сmax по отношению к IR лекарственной форме, содержащей такое же количество зипразидона. Например, модель предсказывает, что 90 мгА лекарственная форма с замедленным высвобождением будет обеспечивать Сmax 156 нг/мл и Сmin 91,8 нг/мл. Напротив, IR капсула для перорального введения будет обеспечивать Сmax 155 нг/мл, но Сmin только 59 нг/мл. Таким образом, модель прогнозирует, что лекарственная форма с замедленным высвобождением, имеющая на 50% больше зипразидона, незначительно увеличивает Сmax, но значительно увеличивает Сmin по сравнению с IR капсулой для перорального введения.

В дополнение, лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает расчетные концентрации при устойчивом состоянии зипразидона в крови (плазме), которые сделают возможным введение конкретных доз зипразидона раз в день. Лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая 120 мгА зипразидона, при введении раз в день обеспечивает Сmin 25,1 нг/мл и Сmax 148 нг/мл, которые обе попадают в сферу действия желательных концентраций при устойчивом состоянии зипразидона в крови. Напротив, IR капсула для перорального введения, содержащая 120 мгА зипразидона, как прогнозируется, будет обеспечивать С min 16,6 нг/мл, что меньше, чем желательный минимум концентрации зипразидона в крови 20 нг/мл.

Наконец, результаты модели затем комбинировали, чтобы предсказать характеристики лекарственных форм, имеющих участки немедленного высвобождения и замедленного высвобождения. Результаты моделирования для DF-2 комбинировали с результатами моделирования от С4, принимая, что ответная реакция на лекарственную форму, будет просто линейной. Например, рецептура "SR30+IR30" соответствует лекарственной форме, имеющей 30 мгА часть с замедленным высвобождением и 30 мгА часть с немедленным высвобождением, в которой часть с замедленным высвобождением ведет себя подобно DF-2, и часть с немедленным высвобождением ведет себя подобно С4. Результаты модели показаны в таблице 15 с рассчитанными результатами для 60 мгА капсулы с немедленным высвобождением для перорального введения (С1), показанными для сравнения.

Таблица 15
Рецептура

SR мгА+IR мгА
Интервал между

приемами лекарства
Tmax

(ч)
Сmax

(нг/мл)
Сmin

(нг/мл)
AUC0-inf

(нг-ч/мл)
Отношение

Сmaxmin
SR30+IR30 BID4,24 14663,7 13402,29
SR30+IR45 BID3,88 19676,2 17502,57
SR30+IR60 BID3,76 24888,9 21602,79
SR40+IR30 BID4,61 16176,6 15202,1
SR40+IR45 BID4,24 21188,9 19302,37
SR40+IR60 BID3,88 262102 23402,57
SR60+IR30 BID4,85 193102 18701,89
SR60+IR45 BID4,36 242115 22802,1
SR60+IR60 BID4,24 292128 26902,28
SR90+IR30 BID5,21 242141 24001,72
SR90+IR45 BID4,85 289153 28101,89
SR120+IR30 BID5,21 292179 29301,63
С1 (60 мгА) BID 4155 591360 2,63
(SR согласуется с параметрами, полученными от DF-2, тогда как IR согласуется с параметрами, полученными от С4).

Результаты показывают, что лекарственные формы как с участками с немедленным высвобождением, так и с участками с замедленным высвобождением предположительно достигнут хороших характеристик. Все лекарственные формы, как прогнозируется, будут достигать Сmin при устойчивом состоянии, которая более чем 50 нг/мл, и Сmax менее чем 330 нг/мл. Некоторые лекарственные формы, как прогнозируется, будут обеспечивать Сmin при устойчивом состоянии, которая более чем 50 нг/мл, и Сmax при устойчивом состоянии, которая менее чем 200 нг/мл: SR30+IR30, SR30+IR45, SR40+IR30 и SR60+IR30.

Фиг.1 показывает концентрации зипразидона в крови, рассчитанные из модели для лекарственной формы SR30+IR30. Сплошная линия показывает рассчитанную концентрацию зипразидона в крови (плазме) после начальной дозы, тогда как прерывистая линия показывает концентрацию при устойчивом состоянии зипразидона в крови (плазме). Фиг.2 показывает рассчитанные результаты для лекарственной формы SR60+IR30. В обоих случаях лекарственные формы, как прогнозируется, будут достигать Сmin при устойчивом состоянии более чем 50 нг/мл и Сmax при устойчивом состоянии менее чем 200 нг/мл.

Термины и выражения, которые были использованы в предшествующем описании, использованы в нем в смысле описания и не ограничения и без намерения, при использовании таких терминов и выражений, исключить эквиваленты характерных особенностей, показанных или описанных, или их части, следует понимать, что объем изобретения определяется и ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/22 длительного действия или отличающиеся типом освобождения

фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
способ уменьшения симптомов употребления алкоголя -  патент 2526157 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы -  патент 2519723 (20.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
имплантируемое устройство для доставки рисперидона и способы его применения -  патент 2510266 (27.03.2014)
способы получения трансдермальных терапевтических систем на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот (варианты) -  патент 2508094 (27.02.2014)
лекарственное средство в форме ородисперсной таблетки и способ получения лекарственного средства -  патент 2503447 (10.01.2014)

Класс A61K9/26 в виде разрозненных частиц в поддерживающей их матрице

лекарственный препарат винкамина в форме матричных таблеток для улучшения мозгового кровообращения и способ его изготовления -  патент 2525433 (10.08.2014)
слой для защиты твердых дозированных форм от механического воздействия -  патент 2500389 (10.12.2013)
системы доставки лекарственного средства, содержащие слабощелочной селективный 5-ht3, серотониновый блокатор и органические кислоты -  патент 2490012 (20.08.2013)
пероральная основа в виде пленки -  патент 2488385 (27.07.2013)
фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью -  патент 2485947 (27.06.2013)
экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения -  патент 2483713 (10.06.2013)
твердые лекарственные формы, содержащие тадалафил -  патент 2456989 (27.07.2012)
твердая лекарственная форма пролонгированного действия нестероидного противовоспалительного средства кетопрофен, способ получения -  патент 2448690 (27.04.2012)
водорастворимые порошки и таблетки -  патент 2413505 (10.03.2011)
композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ -  патент 2410085 (27.01.2011)

Класс A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина -  патент 2527771 (10.09.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
Наверх