производные хиназолина в качестве ингибиторов src тирозинкиназы

Формула изобретения

1. Производное хиназолина формулы I

где Z представляет собой NH;

m равно 2 и первая R¹ группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R¹ группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси, 3-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-хлорэтокси и 3-хлорпропокси;

n равно 0 или n равно 1 и группа R ³ расположена в 5-м или 6-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

2. Производное хиназолина формулы I по п.1,

где Z представляет собой NH;

m равно 2 и первая R¹ группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая группа R¹ расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-хлорэтокси и 3-хлорпропокси;

n равно 0 или n равно 1 и группа R³ расположена в 5-м или 6-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

3. Производное хиназолина формулы I по п.1,

где Z представляет собой NH;

m равно 2 и первая R¹ группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R¹ группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси, 3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропокси, 2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси и 3-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]пропокси; и

n равно 1 и группа R³ расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

4. Производное хиназолина формулы I по п.1,

где Z представляет собой NH;

m равно 2 и первая R ¹ группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R¹ группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 3-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]пропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-аллилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-аллилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)этокси и 3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)пропокси; и

n равно 1 и группа R³ расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и выбрана из хлора и брома;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

5. Производное хиназолина формулы I по п.1,

где Z представляет собой NH;

m равно 2 и первая R ¹ группа расположена в 5-м положении и выбрана из изопропокси и тетрагидропиран-4-илокси, и вторая R¹ группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-пирролидин-1-илэтокси, 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперидиноэтокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси и 2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси; и

n равно 1 и группа R³ расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и представляет собой группу хлора;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

6. Производное хиназолина формулы I по п.1,

где Z представляет собой NH;

m равно 2 и первая R¹ группа представляет собой 5-изопропокси группу и вторая R¹ группа расположена в 7-м положении и выбрана из 2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси и 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси; и

n равно 1 и группа R³ расположена в 5-м положении 2,3-метилендиоксипиридин-4-ильной группы и представляет собой группу хлора;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

7. Производное хиназолина формулы I по п.1, выбранное из:

7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-{2-[(3RS,4SR)-3,4-метилендиоксипирролидин-1-ил]этокси}-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-[2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-[3-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)пропокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-(2-морфолиноэтокси)-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина; и

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-(3-морфолинопропокси)-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолина,

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

8. Производное хиназолина формулы I по п.1, выбранное из:

7-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]-4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропоксихиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-пиперазин-1-илэтокси)хиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-{2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-изопропоксихиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)хиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-[2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолина,

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-5-изопропокси-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолина; и

4-(5-хлор-2,3-метилендиоксипирид-4-иламино)-7-{2-[4-(2-диметиламиноацетил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-изопропоксихиназолина,

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении Src нерецепторных тирозинкиназ, предназначенная для использования в качестве антиинвазивного агента для сдерживания распространения и/или лечения солидного опухолевого заболевания, которая содержит производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

10. Производное хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, обладающее ингибирующим действием в отношении Src нерецепторных тирозинкиназ, предназначенное для использования в качестве антиинвазивного агента для сдерживания распространения и/или лечения солидного опухолевого заболевания.

11. Применение производного хиназолина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, обладающего ингибирующим действием в отношении Src нерецепторных тирозинкиназ, для приготовления лекарственного средства для применения в качестве антиинвазивного средства для сдерживания распространения и/или лечения солидного опухолевого заболевания.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.