производное фенилуксусной кислоты и его применение

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где R¹ и R ², каждый, независимо обозначает атом водорода, С1-8 алкил или атом галогена;

R³ обозначает С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена или фенилом;

R⁴ обозначает атом водорода или С1-8 алкил;

R⁵ и R ⁶, каждый, независимо обозначает атом водорода;

Х обозначает атом серы или атом кислорода;

кольцо А представляет собой 4-(трифторметил)пиперидин-1-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил; его соль, или его сольват.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

(1) [3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусную кислоту,

(3) [3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(5) (3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту,

(7) (3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту,

(8) [2-фтор-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусную кислоту, или

(13) (3-{2-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту.

3. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения заболеваний, опосредованных PPAR , включающая соединение формулы (I) по п.1, его соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что заболевание, опосредованное PPAR , представляет собой гиперлипидемию или ожирение.

5. Лекарственное средство для предотвращения и/или лечения заболеваний, опосредованных PPAR , включающее соединение формулы (I) по п.1, его соль, или его сольват и один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора МТР, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора синтазы сквалена, фибратного лекарственного средства, ингибитора АСАТ, ингибитора 5-липоксигеназы, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора абсорбции желчной кислоты, ингибитора транспорта Na ⁺/желчной кислоты, активатора рецептора ЛПНП, энхансера экспрессии рецептора ЛПНП, ингибитора липазы поджелудочной железы, композиции с пробуколом, композиции с никотиновой кислотой и ингибитора белка-переносчика сложного эфира холестерина.

6. Способ профилактики и/или лечения заболевания, опосредованного PPAR, у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), его соли, или его сольвата.

7. Применение соединения формулы (I) по п.1, его соли, или его сольвата для получения профилактического и/или терапевтического агента, пригодного для лечения заболевания, опосредованного PPAR.

8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

(1)

(3-{2-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусной кислоты;

(2)

[2-фтор-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусной кислоты;

(3)

(3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусной кислоты.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производным фенилуксусной кислоты, полезным для лечения гиперлипидемии и т.п., к препаратам на их основе и к их применению.

В последнее время уделяется большое внимание исследованию факторов транскрипции, ассоциированных с маркерными генами, которые вовлекаются в индукцию экспрессии при дифференциации адипоцитов, через активацию пролиферации пероксисомального рецептора (сокращенно и далее как PPAR), который является одним из внутриядерных рецепторов. кДНК для PPAR были клонированы в разных видах животных, и было обнаружено множество изоформ генов, в частности известны три типа таких изоформ у млекопитающих ( , и ) (см. J.Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)). Известно также, что -изоформа PPAR преимущественно экспрессируется в жировой ткани, в иммунных клетках, в надпочечнике, селезенке, тонком кишечнике, -изоформа PPAR в основном экспрессируется в жировой ткани, печени, сетчатке, а -изоформа PPAR экспрессируется повсеместно без специфической привязки к какой-либо ткани (см. Endocrinology, 137, 354 (1996)).

Следует отметить в этой связи, что тиазолидиновые производные, такие как пиоглитазон, циглитазон, розиглитазон, троглитазон и т.п., известны как средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и представляют собой гипогликемические средства, которые используются для снижения гипергликемии у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Они также эффективны для целей ослабления или коррекции гиперинсулинемии, улучшения состояния, вызванного толерантностью глюкозы, и для снижения уровня сывороточных липидов, и поэтому их можно рассматривать как потенциальное средство, способное улучшить состояние, определяемое инсулинрезистентностью.

Кроме того, один из внутриклеточных целевых белков из данной группы тиазолидиновых производных четко представляет собой -изоформу PPAR, и считается, что они повышают транскрипционную активность PPAR- (см., Endocrynology, 137, 4189 (1996); Cell, 83, 803 (1995); Cell, 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). В этой связи, активатор (агонист) PPAR- , который будет усиливать его транскрипционную активность, может рассматриваться как гипогликемический агент и/или гиполипидемический агент. Кроме того, поскольку известно, что агонист PPAR- усиливает экспрессию самого белка PPAR- (Genes & Development, 10, 974 (1996)), то агент, который будет повышать экспрессию самого белка PPAR- , а также агент, активирующий PPAR- , тоже будут клинически полезными. Внутриклеточный рецептор PPAR- связан с процессом дифференциации адипоцитов (см. J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) и Cell, 83 , 803 (1995)). Известно, что тиазолидиновые производные, которые активируют данный рецептор, усиливают дифференциацию адипоцитов. Недавно появилось сообщение о том, что тиазолидиновые производные повышают содержание жира в организме, приводя к тому, что человек набирает вес и становится тучным (см. Lancet, 349, 952 (1997)). Исходя из этого, активаторы (агонисты) PPAR- и регуляторы экспрессии PPAR- , которые могут повышать уровень экспрессии самого белка, обладают гипогликемическим эффектом, гиполипидемическим эффектом, и ожидается, что они могут быть полезными в качестве средств для профилактики и/или лечения таких состояний, как расстройство метаболизма глюкозы и липидного метаболизма (например, диабета, гиперлипидемии (гиперхолестеринемии, гипо-ЛПВП (липопротеин высокой плотности)-холестеринемии, гипер-ЛПНП (липопротеин низкой плотности)-холестеринемии, гипертриглицеридемии и т.п.), атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и т.п.

Дополнительно известно, что фибратное соединение (например, клофибрат) является гиполипидемическим агентом. Считается также, что один из внутриклеточных целевых белков фибратных соединений представляет собой PPAR- (см. Nature, 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry, 32, 5598 (1993)). Из этих фактов следует, что регуляторы PPAR- обладают гиполипидемическим эффектом, и можно полагать, что они будут полезными в качестве средств для профилактики и/или лечения гиперлипидемии и т.п.

Кроме того, недавно появилось сообщение о том, что PPAR- обладает активностью, направленной против ожирения (см. WO97/36579). Дополнительно сообщается, что эффект липида по метаболической стимуляции (в отношении холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицерида и т.п.) индуцируется агонистами PPAR- (см. J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). В этом контексте имеются сообщения о том, что они приводят к повышению уровня холестерина типа липопротеина высокой плотности (ЛПВП) и способствуют снижению холестерина типа липопротеина низкой плотности (ЛПНП), холестерина типа липопротеина очень низкой плотности (VLDL) и триглицерида. Также сообщается, что состояния, связанные с наличием жирных кислот в крови, с гипертензией и инсулинрезистентностью, улучшаются при введении безафибрата, одного из фибратных соединений (см. Diabetes, 46 , 348 (1979)). Исходя из этого, поскольку агонисты, которые активируют PPAR- , и регуляторы PPAR- , которые усиливают экспрессию самого белка PPAR- , обладают гиполипидемическим эффектом, то можно надеяться, что они будут средствами, полезными для лечения и/или профилактики состояний, связанных с нарушением метаболизма липидов (например, гиперлипидемии (гиперхолестеринемии, гипо-ЛПВП-холестеринемии, гипер-ЛПНП-холестеринемии, гипертриглицеридемии и т.п.), атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, тучности, метаболического синдрома, и т.п.), гипертензии, заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и т.п.

Иногда PPAR- называют как PPAR- или также как NUC1 у людей. В том, что касается активности PPAR- , к настоящему времени было показано, что hNUC1B (подтип PPAR, структура которого отличается от человеческого NUC1 по одной аминокислоте) ингибирует транскрипционную активность человеческого PPAR- и рецептора гормона щитовидной железы (см. WO9604130). Недавно появилось сообщение об обнаружении соединений, которые обладают высокой афинностью к белку PPAR- и которые могут в существенной мере активировать PPAR- (то есть являются агонистами), и что они обладают активностью повышения уровня ЛПВП (липопротеин высокой плотности) холестерина и снижения уровня холестерина, отличного от липопротеина высокой плотности (см. WO9728149, WO0100603, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 5306 (2001)). Оказалось, что при введении окисленного ЛПНП происходит вспенивание макрофагов и осаждение на эндотелии сосудов, с последующим нарушением липидного метаболизма. В этой связи агонисты, которые могут активировать PPAR- , снижают количество пенистых клеток по механизму, вовлекающему повышение уровня ЛПВП-холестерина и снижение уровня ЛПНП-холестерина, так что можно ожидать, что они будут полезными в качестве профилактического и/или терапевтического средства при расстройстве липидного метаболизма (например, при гиперлипидемии (гиперхолестеринемии, гипо-ЛПВП-холестеринемии, гипер-ЛПНП-холестеринемии, гипертриглицеридемии и т.п.), при атеросклерозе, сердечно-сосудистом заболевании, ожирении, метаболическом синдроме и т.п.), гипертензии, заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, и т.п.

Недавно появилось сообщение о том, что активация PPAR- усиливает окисление жирных кислот, особенно в скелетных мышцах (см. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 15924 (2003)). Этот факт также позволяет полагать, что агонисты PPAR- могут быть полезны для улучшения состояния липидного метаболизма и для лечения ожирения.

Активация PPAR- оказывает эффект не только на состояние, связанное с нарушением липидного метаболизма, но также усиливает клеточную дифференциацию кератиноцитов и вовлекается в поддержание клеточной структуры, выполняющей барьерную функцию в организме. Показано, что на коже у дефицитных по PPAR- мышей после обработки TPA (12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат) происходят изменения, связанные с усиленной пролиферацией (см. Mol. Cell Biol., 20, 5119 (2000)). Кроме того, было показано, что он обладает противовоспалительной активностью при воспалении дермы (см. J. Invest. Dermatol., 122, 971 (2004)). В этой связи агонисты PPAR- будут полезны в качестве профилактических и/или терапевтических средств при воспалительном заболевании кожи (например, при дерматите (атопический дерматит и т.п.), эритромелалгии, зуде и т.п.) и ожидается, что они будут оказывать эффект в качестве лекарственных средств, облегчающих заживление ран (например, ожоговых ран, наружных ран и т.п.). Кроме того, было показано, что у дефицитных PPAR- мышей наблюдаются патологические изменения в миелине, покрывающем мозолистое тело (см. Mol. Cell. Biol., 20, 5119 (2000)), и агонисты PPAR- могут быть полезными в качестве профилактических и/или терапевтических средств при некоторых нервных заболеваниях.

Однако сообщалось, что некоторые средства из числа агонистов PPAR- оказывают неблагоприятное воздействие на печень и требуется осторожность при использовании их в качестве медикаментов. Кроме того, считается, что гепатотоксическое побочное действие такого рода определяется тиазолидиновой структурой, однако отсутствуют сообщения относительно того, какая именно структура указанных соединений позволяет избежать гепатотоксичности. Очень полезно, что в этой связи ведутся поиски структуры, позволяющей избежать токсичности при разработке агонистов PPAR.

Показано, что соединения описываемой формулы (A)

(где А^1А обозначает C1-4 алкилен и т.п.; А^2А обозначает -О-; А ^3А обозначает CH и т.п.; nA равно 1-5; R ^1А обозначает атом галогена, тригалогенметил, тригалогенметокси и т.п.; R^2А обозначает С1-4 алкил, тригалогенметил и т.п.; Cyc1^A обозначает 1,3-тиазолилен, 1,3-оксазолилен и т.п.; Cyc2^A обозначает карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо и т.п.; R ^3А обозначает атом водорода, С1-8 алкил и т.п.; R ^4А обозначает -A^4A-CR ^8AR^9A-COOR^7A (где A^4A обозначает одинарную связь; R ^7A, R^8A, R^9A обозначают атом водорода, С1-4 алкил) и т.п.) известны как соединения, используемые в качестве регуляторов PPAR (см., WO9946232).

Задачей настоящего изобретения является разработка безопасных агонистов PPAR, которые были бы полезны в качестве профилактических и/или терапевтических средств при гиперлипидемии и т.п. и которые обладали бы сниженными побочными эффектами.

В результате проведенных исследований авторы настоящего изобретения показали, что соединения, описываемые приведенной ниже формулой (I) из числа соединений, описываемых указанной выше формулой (А), обладают чрезвычайно низкой токсичностью и в особенности позволяют избежать гепатотоксичности, что и составило суть настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим объектам:

1. Соединение, описываемое формулой (I)

где R¹ и R ², каждый, независимо обозначает атом водорода, С1-8 алкил, атом галогена, С1-4 алкокси, нитро, тригалогенметил, тригалогенметокси, тригалогенметилтио, циано, С1-4 алкилтио или NR ⁷R⁸, где R⁷ и R⁸, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил); R³ обозначает С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена или фенилом; R⁴ обозначает атом водорода или С1-8 алкил; R⁵ и R⁶ , каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил или R⁵ и R⁶ вместе с соседним атомом углерода могут образовывать карбоциклическое кольцо; Х обозначает атом серы, атом кислорода или атом азота, который может иметь заместитель(и); кольцо А обозначает циклическую группу, которая может иметь заместитель(и), его соль или его сольват, или его пролекарство.

2. Соединение в соответствии с указанным выше п.1, в котором циклическая группа, представленная кольцом А, является 4-(трифторметил)фенилом, 4-(трифторметокси)фенилом, 4-(трифторметил)пиперидин-1-илом, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-илом, 4-фенилпиперидин-1-илом, 4-фенилпиперазин-1-илом, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илом, 4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-илом или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-илом.

3. Соединение в соответствии с указанным выше п.2, в котором циклическая группа, обозначенная кольцом А, представляет собой 4-(трифторметил)пиперидин-1-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил.

4. Соединение в соответствии с указанным выше п.1, где указанное соединение представляет собой:

(1) [3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусную кислоту,

(2) [3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(3) [3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(4) [3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(5) (3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту,

(6) [3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусную кислоту,

(7) (3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту,

(8) [2-фтор-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусную кислоту,

(9) (2-фтор-3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусную кислоту,

(10) (3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусную кислоту,

(11) (3-{2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-2-фторфенил)уксусную кислоту,

(12) [3-(2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-2-фторфенил]уксусную кислоту или

(13) (3-{2-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусную кислоту.

5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, описываемое формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, и его соль, или его сольват, или его пролекарство.

6. Фармацевтическая композиция согласно указанному выше п.5, отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство, пригодное для лечения PPAR-опосредованного заболевания.

7. Фармацевтическая композиция согласно указанному выше п.6, отличающаяся тем, что PPAR представляет собой PPAR- .

8. Фармацевтическая композиция согласно указанному выше п.7, отличающаяся тем, что PPAR- -опосредованное заболевание представляет собой гиперлипидемию или ожирение.

9. Лекарственное средство, включающее соединение, описываемое формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, его соль, или его сольват, или его пролекарство, и один или более других агентов, выбранных из ингибитора MTP, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора синтазы сквалена, фибратного лекарственного средства, ингибитора ACAT, ингибитора 5-липоксигеназы, ингибитора всасывания холестерина, ингибитора всасывания желчной кислоты, ингибитора транспорта Na⁺/желчной кислоты, активатора рецептора ЛПВП, средства, усиливающего экспрессию рецептора ЛПВП, ингибитора липазы поджелудочной железы, композиции с пробуколом, композиции с никотиновой кислотой и ингибитора транспортного белка для холестерилового эфира.

10. Способ профилактики и/или лечения PPAR-опосредованного заболевания у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, описываемого формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, его соли, или его сольвата, или его пролекарства, и

11. Применение соединения, описываемого формулой (I) в соответствии с указанным выше п.1, его соли, или его сольвата, или его пролекарства при получении профилактического и/или терапевтического средства для использования при PPAR-опосредованном заболевании.

С1-8 алкил, описываемый R¹, R ² и R⁴, обозначает линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.

Атом галогена, описываемый R¹ и R ², обозначает фтор, хлор, бром, йод.

С1-4 алкокси, описываемый R¹ и R² , обозначает линейный и разветвленный алкокси, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Тригалогенметил, описываемый R ¹ и R², обозначает трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора метил.

Тригалогенметокси, описываемый R¹ и R², обозначает трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора метокси.

Тригалогенметилтио, описываемый R¹ и R² , обозначает трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора метилтио.

С1-4 алкилтио, описываемый R¹ и R ², обозначает линейный и разветвленный алкилтио, например метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п.

С1-4 алкил, описываемый R⁵, R⁶, R ⁷ и R⁸, обозначает линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

«С1-8 алкил» в «С1-8 алкиле, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена», описываемый R³, обозначает линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.

Атом галогена в выражении «С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена», обозначает атом фтора, хлора, брома, йода.

Карбоциклическое кольцо, которое R ⁵ и R⁶ могут образовывать вместе с соседним атомом углерода, обозначает, например, С3-10 насыщенное карбоциклическое кольцо и т.п. С3-10 насыщенное карбоциклическое кольцо обозначает, например, циклопропан, циклобутан, циклогептан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и т.п.

«Циклическая группа» в выражении «циклическая группа, которая может иметь заместитель(и)», представленная кольцом А, обозначает, например, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо и т.п. Карбоциклическое кольцо обозначает, например, С3-15 моно-, би- или триароматическое карбоциклическое кольцо и карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком и т.п. С3-15 моно-, би- или триароматическое карбоциклическое кольцо и карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком обозначает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол, пентален, инден, нафталин, азулен, флуорен, фенантрен, антрацен, аценафтилен, бифенилен, пергидропентален, индан (дигидроинден), пергидроинден, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, пергидроазулен, пергидрофлуорен, пергидрофенантрен, пергидроантрацен, пергидроаценафтилен, пергидрофенилен, бициклопентан, бициклогексан, бициклогептан ([2.2.1])бициклогептан), бициклооктан, бициклононан, бициклодекан, адамантан и т.п. Гетероциклическое кольцо обозначает, например, 4-18-членное моно-, би- или триароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным и которое содержит 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или атома серы. 4-18-членное моно-, би- или триароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным и которое содержит 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1 атом серы, обозначает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, пирролопиридин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантин, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, фенантридин, фенантролин, пиримидин, пиридонафтиридин, пиразолоизохинолин, пиразолонафтиридин, пиримидоиндол, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, театразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин (дигидроиндол), изоиндолин (дигидроизоиндол (например, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол и т.п.)), дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин (например, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин и т.п.), пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, тетрагидропирролопиридин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, тетрапиридонафтиридин, тетрагидро-бета-карболин, дигидроазепиноиндол, гексагидроазепиноиндол, тетрагидропиразолоизохинолин, тетрагидропиразолонафтилидин, дигидроазепиноиндазол, гексагидроазепиноиндазол, дигидропиразолопиридоазепин, гексагидропиразолопиридоазепин, тетрагидропиримидоиндол, дигидротиазиноиндол, тетрагидротиазиноиндол, дигидрооксазиноиндол, тетрагидрооксазиноиндол, диоксолан, диоксан, бензодиоксол (например, 1,3-бензодиоксол и т.п.), бензодиоксан, хромен, хроман и т.д.

«Заместитель» в «циклической группе, которая может иметь заместитель(и)», изображаемой кольцом А, обозначает, например, С1-8 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), атом галогена (фтор, хром, бром, йод), С1-4 алкокси (линейный и разветвленный алкокси, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.), нитро, тригалогенметил (например, трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метил), тригалогенметокси (например, трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метокси), тригалогенметилтио (например, трехзамещенный, например, атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метилтио), циано, С1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п.), NR⁹R¹⁰ (где R ⁹ и R¹⁰, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил (линейный и разветвленный алкил, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.)), карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), и т.п. Указанные необязательные заместители могут быть далее замещены по 1-5 замещаемым положениям. Карбоциклическое кольцо и гетероциклическое кольцо в «карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», и «гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», включают заместитель с теми же значениями, что и карбоциклическое кольцо и гетероциклическое кольцо в циклической группе, показанной в виде кольца А. Заместитель в «карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», и в «гетероциклическом кольце, которое может иметь заместитель(и)», включают в качестве заместителя, например, С1-8 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), атом галогена (фтор, хром, бром, йод), С1-4 алкокси (линейный и разветвленный алкокси, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.), нитро, тригалогенметил (например, трехзамещенный атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метил), тригалогенметокси (например, трехзамещенный атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метокси), тригалогенметилтио (например, трехзамещенный атомом(ами) йода, атомом(ами) брома, атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора и т.п. метилтио), циано, С1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.п.), NR¹¹ R¹² (где R¹¹ и R ¹², каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.)) и т.д. Указанные необязательные заместители могут быть далее замещены по 1-5 замещаемым положениям.

Заместитель в «атоме азота, которой может иметь заместитель(и)», представленный значением Х, обозначает, например, С1-8 алкил (линейный и разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), арилалкил (например, бензил, фенетил), фенил, алкоксикарбонил (трет-бутоксикарбонил) и т.д.

Если не оговорено иначе, все изомеры включены в объем настоящего изобретения. Например, алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси, алкилтио, алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группа включает как линейную, так и разветвленную группу. Кроме того, в объем настоящего изобретения также входят изомеры по двойной связи, кольцу, конденсированному кольцу (E-, Z- цис-, транс-изомер), изомеры, получаемые на основе асимметричного(ых) атома(ов) углерода (R-, S-изомер, -, -конфигурация, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные при хроматографическом разделении (более полярные соединения, менее полярные соединения), равновесные соединения, оптически активные изомеры, их смеси в произвольном соотношении и рацемические смеси.

Соли соединений, описываемые формулой (I), включают все фармацевтически приемлемые соли. В качестве фармацевтически приемлемых солей предпочтительны нетоксичные водорастворимые соли. Соответствующие соли включают, например, соли щелочных металлов (например, калия, натрия, лития и т.п.), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния и т.п.), соли аммония (например, соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.п.), фармацевтически приемлемые соли органического амина (например, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.), аддитивной соли кислоты (соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.п.) и соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.п.).

N-оксид соединения формулы (I) указывает на то, что атом азота в соединении, описываемом формулой (I), окислен. N-оксид может дополнительно представлять собой указанные выше соли щелочных (щелочно-земельных) металлов, соли аммония, соли органического амина и аддитивные соли кислоты.

Приемлемые сольваты соединения, описываемого формулой (I), включают, например, гидраты, спиртовые сольваты (например, этанола и т.п.) и т.д. Сольваты предпочтительно являются нетоксичными и водорастворимыми. Кроме того, сольват соединения по настоящему изобретению включает растворители для солей щелочных (щелочно-земельных) металлов, солей аммония, солей органического амина, аддитивных солей кислоты и N-оксидов и т.п. соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению превращают в указанную выше соль, указанный выше N-оксид или указанный выше сольват по известным методикам.

Пролекарство соединений, описываемых формулой (I), относится к соединению, которое превращается в соединение формулы (I) в ходе реакции с ферментами, кислотами желудка и аналогичными соединениями в организме. Пролекарства соединений, описываемых формулой (I), включают, в том случае, когда соединения формулы (I) имеют аминогруппы, такие пролекарства, которые представлены соединениями, в которых аминогруппа ацилируется, алкилируется, фосфорилируется (например, соединениями формулы (I), в которых аминогруппу подвергают реакции с эйкозосоединением, аланином, пентиламинокарбонилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метоксикарбонилом, тетрагидрофураном, пирролидилметилом, пивалоилоксиметилом, ацетоксиметилом, трет-бутилом и т.п.); в том случае, когда соединения формулы (I) имеют гидроксильную группу, пролекарства представлены соединениями, в которых гидроксильная группа ацилируется, алкилируется, фосфорилируется, борируется (например, соединениями формулы (I), в которых гидроксил ацилирован, пальмитоилирован, пропаноилирован, пивалоилирован, сукцинилирован, фумарилирован, аланилирован, диметиламинометилкарбонилирован и т.п.); в том случае, когда соединения формулы (I) имеют карбоксильные группы, пролекарства представлены соединениями, в которых карбоксил этерифицируется, амидируется (например, соединениями, формулы (I), в которых карбоксил подвергают реакции этерификации с этильной группой, реакции этерификации с изопропильной группой, реакции этерификации с фенильной группой, реакции этерификации с карбоксиметильной группой, реакции этерификации с диметиламинометильной группой, реакции этерификации с пивалоилоксиметильной группой, реакции этерификации с этоксикарбонилоксиэтильной группой, реакции этерификации с фталидильной группой, реакции этерификации с (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной группой, реакции этерификации с циклогексилоксикарбонилэтильной группой, метиламидированию и т.п.); и т.д. Указанные соединения могут быть получены в соответствии с известными методиками. Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может представлять собой гидрат или соединение, отличное от гидрата. Дополнительно, пролекарство соединения формулы (I) может быть превращено в соединение, описываемое формулой (I), в физиологических условиях, которые описаны в соответствующем руководстве по разработке лекарственных средств («The Development of Medicine» vol. 7 «Molecular Design» опубликовано в 1991, Hirokawa shoten p.p.163-198). Кроме того, соединение формулы (I) может быть меченным изотопами (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.п.) и т.д.

В контексте настоящего изобретения агонист и антагонист PPAR включают все способы действия, а именно способы, относящиеся к действию агониста и антагониста PPAR , , , + , + , + и + + . Кроме того, предпочтительным способом действия согласно настоящему изобретению является действие агониста PPAR- .

Формула (I) описывает соединения по настоящему изобретению, где каждое определение, относящееся к кольцу А, X, R¹, R² и R ³, является предпочтительным. Предпочтительные группы и предпочтительные кольца перечислены ниже, при этом все символы, используемые в перечислении, имеют указанные выше значения.

В качестве R¹ или R² предпочтителен атом водорода, С1-8 алкил или атом галогена. Атом водорода, метил, этил или фтор более предпочтительны.

В качестве R³ предпочтителен С1-5 алкил, С1-2 алкил, замещенный 1-3 атомом(ми) галогена, или фенил. Более предпочтителен метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, фенил или 2,2,2-трифторэтил.

В качестве R ⁴ предпочтителен атом водорода или С1-4 алкил. Более предпочтительны атом водорода, метил или этил.

В качестве R ⁵ или R⁶ предпочтительны атом водорода или С1-4. Атом водорода, метил или этил более предпочтительны. Особенно предпочтителен атом водорода.

В качестве карбоциклического кольца, в котором R⁵ и R ⁶ могут вместе с соседним атомом углерода образовывать насыщенное С3-7 карбоциклическое кольцо. Более предпочтительны циклопропан, циклобутан или циклопентан.

В качестве Х предпочтителен атом серы или кислорода. Атом серы более предпочтителен.

В качестве карбоциклического кольца, представленного кольцом А, С3-10 моно- или бикарбоциклическое кольцо предпочтительно. Более предпочтительны циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан или бензол. Наиболее предпочтителен бензол.

В качестве гетероциклического кольца, представленного кольцом А, предпочтительно 5-10-членное моно- или биароматическое гетероциклическое кольцо, может быть частично или полностью насыщенным и которое содержит 1-2 атома(ов) азота, 1-2 атома(ов) кислорода и/или атом серы. Пиперидин, пиперазин, 1,3-бензодиоксол, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол, 3,4-дигидро-1Н-изохинолин или 3,6-дигидро-2Н-пиридин более предпочтительны. Особенно предпочтительны пиперидин и пиперазин.

В качестве заместителя в «циклической группе, которая может иметь заместитель(и)», представленной кольцом А, предпочтителен атом галогена, тригалогенметил, тригалогенметокси, тригалогенметилтио, фенил, который может иметь заместитель(и) (где заместителями могут быть атом галогена, С1-4 алкил, С1-4 алкокси), пиридил, который может иметь заместитель(ли), тиенил или фурил. Предпочтительны атом фтора, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, фенил, пиридин-2-ил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, фуран-2-ил, 4-метилфенил, 4-меткосифенил или 5-трифторметилпиридин-2-ил.

Способы получения соединения по настоящему изобретению

Соединение по настоящему изобретению, описываемое формулой (I), может быть получено при сочетании известных способов, например в соответствии с описанными ниже способами или способами, показанными в примерах, которые представляют собой усовершенствованный способ, описанный в соответствующем руководстве («Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd Edition «Richard C. Larock, Wiley & Sons Inc, 1999») и т.д. Кроме того, ингредиенты в указанных ниже способах получения могут использоваться в виде солей. В качестве таких солей используются соли указанной выше формулы (I).

Соединение, описываемое формулой (I), может быть получено посредством реакции Мицунобу соединения формулы (II)

где все символы имеют указанные выше значения, с соединением, описываемым формулой (III)

где R¹³ обозначает C1-8 алкил или защитную группу для карбоксила, а другие символы имеют указанные выше значения,

и соединением формулы (I-1)

где все символы имеют указанные выше значения,

с удалением, при необходимости, защитной группы от карбоксила после проведения реакции.

Реакция Мицунобу представляет собой известный способ. Данную реакцию проводят, например, путем взаимодействия соответствующего спирта в органическом растворителе (например, в дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, бензоле, толуоле и т.п.) в присутствии азо-соединения (например, диэтилазодикарбоксилата (DEAD), диизопропилазодикарбоксилата, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP), 1,1'-азобис(N,N-диметилформамида) и т.п.) и фосфинового соединения (например, трифенилфосфина, трибутилфосфина, триметилфосфина, трифенилфосфина на полимерной подложке и т.п.) при температуре от 0 до 60°С.

Защитная группа для карбоксила включает, например, метил, этил, аллил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn), фенацил, п-метоксибензил, тритил, 2-хлортритил или твердофазный носитель, связанный с содержащейся в нем группой, и т.д. Защитная группа для карбоксила необязательно ограничена указанными выше группами, главное, чтобы она могла быть легко и селективно удалена. Например, могут использоваться группы, описанные в соответствующем руководстве (Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999).

Реакция удаления защитной группы для карбоксила известна и включает

(1) щелочной гидролиз,

(2) реакцию удаления защитной группы в кислых условиях,

(3) реакцию удаления защитной группы путем гидрогенолиза,

(4) реакцию удаления защитной группы при использовании силильной группы,

(5) реакцию удаления защитной группы с использованием металлов,

(6) реакцию удаления защитной группы с использованием комплексов металлов,

и т.п.

Ниже приводится подробное описание указанных способов.

(1) Реакцию удаления защитной группы путем щелочного гидролиза проводят, например, в органическом растворителе (например, в метаноле, тетрагидрофуране или диоксане и т.п.) с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития и т.п.), гидроксида щелочно-земельного металла (например, гидроксида бария или гидроксида кальция и т.п.), карбоната (например, карбоната натрия или карбоната калия и т.п.) или их водного раствора или их смеси при температуре от 0 до 40°С.

(2) Реакцию удаления защитной группы в кислых условиях проводят, например, в органическом растворителе (например, в дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате или анизоле и т.п.), в органической кислоте (например, в уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте или п-тозилате и т.п.) или в неорганической кислоте (например, в хлористоводородной кислоте или серной кислоте и т.п.) или в их смеси (например, в гидробромиде/уксусной кислоте и т.п.) при температуре от 0 до 100°С.

(3) Реакцию удаления защитной группы путем гидрогенолиза проводят, например, в растворителе (например, в эфирах (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане (DME) или в диэтиловом эфире и т.п.), в спиртах (например, в метаноле или этаноле и т.п.), в бензолах (например, в бензоле или толуоле и т.п.), в кетонах (например, в ацетоне или метилэтилкетоне и т.п.), в нитрилах (например, в ацетонитриле и т.п.), в амидах (например, в ДМФ и т.п.), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или смешанном растворителе, состоящем, по меньшей мере, из двух указанных выше растворителей и т.п.), в присутствии катализатора (например, палладия-на-угле, палладиевой черни, гидроксида палладия-на-угле, оксида платины или никеля Ренея и т.п.), в атмосфере водорода при нормальном давлении или под давлением, или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°С.

(4) Реакцию удаления защитной силильной группы проводят, например, в органическом растворителе, смешивающемся с водой (например, в тетрагидрофуране или ацетонитриле и т.п.), с использованием фторида тетрабутиламмония при температуре от 0 до 40°С.

(5) Реакцию удаления защитной группы с использованием металлов проводят, например, в кислом растворителе (например, в уксусной кислоте, в буферном растворе с pH 4,2-7,2, или смеси их растворов и органического растворителя тетрагидрофурана и т.п.), в присутствии цинкового порошка с озвучиванием при необходимости при температуре от 0 до 40°С.

(6) Реакцию удаления защитной группы с использованием комплексов металлов проводят, например, в органическом растворителе (например, в дихлорметане, ДМФ, ТГФ, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле и т.п.), в воде или их смеси, в присутствии улавливающего реагента (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина и т.п.), в органической кислоте (например, в уксусной кислоте, муравьиной кислоте, 2-этилгексаноевой кислоте и т.п.) и/или в солях органической кислоты (например, в 2-этилгексаноате натрия, 2-этилгексаноате калия и т.п.), в присутствии или в отсутствие фосфинового реагента (например, трифенилфосфина и т.п.), с использованием комплексов металла (например, тетракистрифенилфосфина палладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетата палладия(II), хлорида трис(трифенилфосфин)родия(I) и т.п.) при температуре от 0 до 40°С.

Дополнительно, реакцию удаления защитной группы, отличную от указанных выше способов, можно проводить, например, в соответствии с методиками, описанными в руководстве Грина (T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1999). Как это очевидно специалистам в данной области, целевые соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены при селективном использовании указанных реакций удаления защитной группы.

Соединения, описываемые формулами (II) или (III), используемые в качестве исходных материалов или реагентов, известны сами по себе или могут быть легко получены согласно способу, описанному ниже в примере, или в соответствии с известными методиками, например, по способу, описанному в соответствующем руководстве («Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd Edition Richard C. Larock, Wiley & Sons Inc, 1999»).

Как это очевидно специалистам в данной области, в каждой реакции, приведенной в настоящем описании, реакцию проводят при нагревании, она может быть проведена с использованием водяной бани, масляной бани, песочной бани или микроволновой печи.

В каждой реакции, приведенной в настоящем описании, может использоваться реагент для твердофазной подложки, соответствующий данной полимерной макромолекуле (например, полистиролу, полиакриламиду, полипропилену, полиэтиленгликолю и т.п.).

В каждой реакции, приведенной в настоящем описании, реакционный продукт может быть очищен обычным способом, например при нормальном давлении или путем перегонки при пониженном давлении, или при проведении высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием силикагеля или силиката магния, с помощью тонкослойной хроматографии, колоночной хроматографии, с использованием ионообменной смолы, раскисляющей смолы, или путем промывки или перекристаллизации и т.д. Очистка может быть проведена на каждой стадии реакции или только после некоторых реакционных стадий.

Фармакологическая активность

Кроме описанного в примере фармакологического теста проводят, в частности, тест in vivo с использованием животных, такой как приведенные ниже методы. Гипогликемический эффект и гиполипидемический эффект соединений по настоящему изобретению может быть определен в соответствии с описанными ниже методиками.

Гипогликемический и гиполипидемический эффекты (I):

Определяют вес тела и уровень глюкозы в крови у мышей KKAy/Ta Jcl и распределяют мышей по нескольким группам в зависимости от уровня глюкозы в крови. В течение шести дней, начиная со следующего дня, мышей кормят таблетками или измельченными шариками, включающими соединение по настоящему изобретению. После повторного введения мышей взвешивают и определяют количество потребленного ими корма, после чего пересчитывают средние показатели потребления корма на введенную дозу. Дополнительно, измеряют уровень глюкозы в крови, уровень триглицеридов (ТГ) в плазме, уровень инсулина в плазме, уровень неэтерифицированных жирных кислот (NEFA) и уровень GOT и GPT.

Соединение может рассматриваться как возможное профилактическое и/или терапевтическое средство при сахарном диабете, гиперлипидемии, атеросклерозе и т.п., если оно будет оказывать снижающий эффект на уровень глюкозы в плазме, на уровень инсулина в плазме, уровень NEFA или уровень ТГ в плазме у мышей KKAy/TA на фоне нормальной диеты.

Гипогликемический и гиполипидемический эффекты (2):

Определяют вес тела, уровень глюкозы в крови, уровень NEFA, ТГ и HbA1c у крыс Zucker fa/fa (штамм: Crj-[ZUC]-fa/fa) и у нормальных контрольных животных линии lean (штамм: Crj-[ZUC]-lean). Крыс распределяют по нескольким группам на основании уровня HbA1c и веса тела. Начиная со следующего дня, животным проводят повторно введение через рот соединения по настоящему изобретению. Тогда как контрольным животным вводят носители.

С момента начала повторного введения вычисляют средний показатель потребления пищи и измеряют уровни в крови глюкозы, NEFA, ТГ и HbA1c. Дополнительно, определяют толерантность к глюкозе при пероральном приеме (тест OGTT) для оценки эффекта соединения по улучшению состояния нетолерантности к глюкозе. За день до проведения теста OGTT крыс выдерживают без пищи. На следующий день крысам дают раствор глюкозы в объеме, составляющем 2 г/5 мл/кг, и через 60 и 120 минут после глюкозной нагрузки измеряют в плазме уровень инсулина, NEFA, ТГ, GOT, GPT, а также сырой вес печени.

Можно рассматривать возможность использования данного соединения в качестве средства для профилактики и/или лечения сахарного диабета, гиперлипидемии, атеросклероза и т.п., если оно будет оказывать эффект по снижению в плазме уровня глюкозы, уровня инсулина в плазме, в также уровня NEFA, HbA1c в плазме или уровня ТГ в плазме у крыс Zucker fa/fa на фоне нормальной диеты. Кроме того, действие данного агента в направлении снижения натощак плазменного уровня глюкозы и улучшения состояния нетолерантности к глюкозе в тесте OGTT также будет указывать на возможность его использования в качестве средства для профилактики и/или лечения сахарного диабета.

Гипохолестеринемический и гиполипидемический эффекты (3):

Крыс SD выдерживают на высокохолестериновой диете (твердые шарики CRF-1 в смеси с 5,5% арахисовым маслом, 1,5% холестерина, 0,5% холевой кислоты, Oriental Bio Service), после чего животных взвешивают и измеряют различные указанные ниже параметры. К ним относятся следующие параметры: уровень ЛПНП, ЛПВП, ТГ, NEFA и TC. Крыс распределяют по нескольким группам в соответствии с уровнем ЛПВП. Начиная со следующего дня, в течение шести дней один раз в день животным вводят через рот раствор соединений, суспендированных в носителе (в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы), и продолжают кормить животных высокохолестериновой пищей. По завершении последнего введения измеряют уровень плазменных липидов (ТГ, ЛПВП, ЛПНП, NEFA, TC).

Можно рассматривать возможность использования данного соединения в качестве средства для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, атеросклероза и т.п., если оно у крыс SD натощак будет оказывать эффект по снижению в плазме уровня ТГ, TC и ЛПНП.

Гипогликемический и гиполипидемический эффекты (4):

Проводят медицинский осмотр обезьян циномолгус и помещают их в устройства для тестирования. Животных взвешивают, распределяют по нескольким группам и проводят повторное интраназальное, внутрижелудочное введение раствора лекарственного средства, включающего 3-100 мг/кг/день соединения по настоящему изобретению, с использованием катетеров для принудительного питания и шприцев для инъекций. После введения отбирают образцы крови и проводят указанный выше гематологический анализ (определение количества эритроцитов, показателя гематокрита, содержания гемоглобина, количества тромбоцитов и количества лейкоцитов) и биохимический анализ крови (определение GOT, GPT, щелочной фосфатазы, общего белка, мочевинного азота крови, креатинина, уровня креатининкиназы, общего билирубина, уровня глюкозы в крови, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП и ТГ). Дополнительно, перед началом введения соединений по настоящему изобретению и через 14 дней после начала введения отбирают образцы крови через 1, 2 и 4 часа после введения и через 1, 2 и 3 часа после кормления (время приема пищи один час) для определения в крови уровней глюкозы, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП и ТГ.

Исходят из того, что эффект в направлении снижения уровней плазмы ТГ, TC и ЛПНП у нормальных обезьян циномогус натощак можно рассматривать как возможность использования данного соединения в качестве профилактического и/или лекарственного средства при гиперлипидемии и атеросклерозе и т.д. Наблюдался также ингибиторный эффект в отношении наблюдаемого после приема пищи повышения уровня ТГ. Кроме того, предполагается, что ингибиторный эффект соединения в отношении уровня глюкозы в крови после пищевой нагрузки может указывать на его потенциал в качестве профилактического и/или терапевтического средства при диабете. Дополнительно, следует выяснить на основании других биохимических параметров, оказывают ли рассматриваемые соединения токсическое воздействие.

Токсичность:

Токсичность соединения, описываемого формулой (I), очень низка, так что оно является достаточно безопасным для использования в качестве фармацевтического средства.

Применение в фармацевтических препаратах:

Поскольку соединение, описываемое формулой (I) по настоящему изобретению, его соль, сольват или его пролекарство обладает агонистической активностью в отношении PPAR- , например оказывает действие по повышению уровня ЛПВП-холестерина, усиливает эффект по выведению ЛПНП, способствует транспорту липидов, в особенности холестерина, и обратного переноса, подавляет образование пенистых макрофагов, ингибирует биосинтез холестерина, ожидается, что такие соединения могут применяться в качестве средств для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с расстройствами метаболизма глюкозы/липида (таких как диабет, гиперлипидемия (гиперхолестеринемия, гипо-ЛПВП-холестеринемия, гипер-ЛПНП-холестеринемия, гипертриглицеридемия и т.п.), атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, ожирение, метаболический синдром и т.п.), гипертензии, заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, воспалительного заболевания кожи и т.п.

Соединение формулы (I) или его соль, его сольват или его пролекарство могут вводиться в сочетании с другими лекарственными средствами с целью

1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта,

2) улучшения динамики и абсорбции соединения и снижения дозы, и/или

3) ослабления побочного действия соединения.

Соединение, описываемое формулой (I), его соль, его сольват или его пролекарство и другие фармацевтические препараты могут вводиться в виде композиции, включающей указанное соединение в составе одного препарата, или они могут вводиться в качестве отдельных препаратов. В том случае, когда указанные фармацевтические препараты вводятся в виде отдельных препаратов, они могут вводиться одновременно или в разное время. В последнем случае соединение, описываемое формулой (I), или его соль, его сольват или его пролекарство может вводиться перед введением других фармацевтических препаратов. Альтернативно, другие фармацевтические препараты могут вводиться перед введением соединения формулы (I), его соли, его сольвата или его пролекарства. Способы введения указанных фармацевтических препаратов могут быть одинаковыми или разными.

Другие фармацевтические препараты могут представлять собой низкомолекулярные соединения. Дополнительно, они могут представлять собой макромолекулярный белок, полипептид, полинуклеотид (ДНК, РНК и ген), антисмысловой полинуклеотид, ловушку, антитело или вакцину и т.д. Доза других фармацевтических препаратов может быть соответствующим образом подобрана с учетом стандартной клинической дозы. Дополнительно, соотношение соединений, вводимых в композицию по настоящему изобретению, и других препаратов может быть соответствующим образом подобрано в зависимости от возраста и веса тела субъекта, которому оно вводится, способа введения, времени введения, вида заболевания и его симптомов, сочетания препаратов и т.п. Например, другие фармацевтические препараты могут использоваться от 0,01 до 100 весовых частей на 1 весовую часть соединения по настоящему изобретению. Другие фармацевтические препараты могут вводиться в соответствующим соотношении, в сочетании с одним или несколькими необязательными дополнительными агентами.

Перечень заболеваний, в отношении которых отмечается профилактический и/или терапевтический эффект указанных выше объединенных препаратов, конкретно не ограничивается и может включать все те заболевания, для которых профилактический и/или терапевтический эффект соединения формулы (I), его соли, его сольвата или его пролекарства осуществляется через механизм компенсации и/или усиления.

Как и другие лекарственные средства, применяемые для компенсации и/или усиления гиполипидемического эффекта соединения формулы (I), его соли, его сольвата или его пролекарства, то есть средства, улучшающие липидный метаболизм, применяемые в этом случае дополнительные средства могут включать, например ингибитор MTP (микросомального транспортного белка для триглицерида), ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор синтазы сквалена, фибрат (производное фибриновой кислоты), ингибитор ACAT (ацил-CoA: холестерин-О-ацилтрансферазы), ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор переноса Na⁺/желчной кислоты в повздошной кишке (IBAT), активатор/энхансер экспрессии рецептора ЛПНП, ингибитор липазы поджелудочной железы, композицию с пробуколом, композицию с никотиновой кислотой, ингибитор транспортного белка для холестерилового эфира (CEPT), другие антихолестеринемические терапевтические средства и т.д.

Примеры ингибитора MTP включают BMS-201038, BMS-212122, BMS-200150, GW-328713, R-103757 и т.д. Примеры ингибитора HMG-CoA-редуктазы включают аторвастатин, фулвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин и т.д. Примеры ингибитора ACAT включают F-12511, F-1394, CI-1011, мелинамид и т.д. Примеры ингибитора синтазы сквалена включают TAK-475 и т.д. Примеры фибрата включают гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, фенофибрат, клинофибрат, симфибрат и т.д. Примеры ингибитора ACAT включают CI-1101, FCE27677, RP73163 и т.д. Примеры ингибитора абсорбции холестерина включают эзетимиб, соевые стеролы и т.д. Примеры ингибитора абсорбции желчных кислот включают холестирамин, колесевелам, колестимид и т.д. Примеры активатора/энхансера экспрессии рецептора ЛПНП включают MD-700, LY295427 и т.д. Примеры ингибитора липазы поджелудочной железы включают орлистат и т.д. Известно, что иногда в случае сочетания фибрата и ингибитора HMG-CoA-редуктазы отмечается связь с рабдомиолизом, и такое сочетание противопоказано для пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нарушенной функцией почек. В случае использования сочетания соединений по настоящему изобретению, его соли, его сольвата или его пролекарства и указанных выше лекарственных средств, улучшающих липидный метаболизм, появляется возможность корректировать аномальный липидный метаболизм без риска развития рабдомиолиза. В составе таких объединенных средств, представляющих собой сочетание с соединениями по настоящему изобретению, их солью, их сольватом или их пролекарством, предпочтительны ингибитор HMG-CoA-редуктазы, фибрат (производное фибриновой кислоты), ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор липазы поджелудочной железы и композиция с никотиновой кислотой.

Как и другие лекарственные средства, применяемые для компенсации и/или для усиления гипогликемического эффекта соединения формулы (I), его соли, его сольвата или его пролекарства, и для повышения терапевтического эффекта в случае осложнений диабета, например терапевтических средств, используемых при диабете, они включают, например, гипогликемический агент на основе сульфонилмочевины, бигуанидный препарат, ингибитор альфа-глюкозидазы, быстродействующий активатор секреции инсулина, препарат инсулина, ингибитор дипептидилпептидазы (DPP)4, агонист GLP-1, активатор рецептора бета-3-адреналина, а также средства, применяемые для лечения осложнений диабета, и т.д.

Примеры гипогликемических средств на основе сульфонилмочевины включают ацетогексамид, глибенкламид, гликлазид, гликлопирамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид и глимепирид и т.д. Примеры бигуанидных препаратов включают гидрохлорид биформина и гидрохлорид метформина и т.д. Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают акарбозу и воглибозу. Примеры быстродействующих активаторов секреции инсулина включают натеглинид и репаглинид и т.п. Примеры ингибитора DPP4 включают NVP-DPP728A и т.д. Примеры агонистов GLP-1 включают эксендин-4 и т.д. Примеры активаторов рецептора бета-3-адреналина включают AJ-9677, BMS-210285, CP-331679, KUL-1248, LY-362884, L-750335, CP331648 и т.д. Примеры терапевтических средств, применяемых для лечения осложнений диабета, включают эпалрестат, зенарестат, фидарестат, зополрестат, AS-3201, SG-210 и т.д.

Как и другие лекарственные средства, используемые для компенсации и/или усиления действия в направлении снижения ожирения, соединение формулы (I), его соль, его сольват или его пролекарство, например средства против ожирения, они включают, например, средство, подавляющее аппетит, ингибитор липазы поджелудочной железы, активатор рецептора бета-3-адреналина, ингибитор повторного всасывания серотонин-норэпинефрин-допамина и т.д. Примеры средства, подавляющего аппетит, включают лептин, мазиндол, амфетамин, метамфетамин и т.д. Примеры ингибитора липазы поджелудочной железы включают орлистат и т.д. Примеры активатора рецептора бета-3-адреналина включают AJ-9677, BMS-210285, CP-331679, KUL-1248, LY-362884, L-750335, CP-331648 и т.д. Примеры ингибитора повторного всасывания серотонин-норэпинефрин-допамина включают сибутрамин и т.д.

Весовое соотношение соединения, описываемого формулой (I), его солью, его сольватом или его пролекарством, и других лекарственных средств конкретно не ограничивается.

Могут необязательно вводиться два или более других лекарственных средств в сочетании.

Примеры других фармацевтических препаратов, применяемых для компенсации и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения формулы (I), его соли, его сольвата или его пролекарства включают не только соединения, которые уже были найдены, но также и те, которые будут найдены на основании указанного выше механизма.

При использовании соединения по настоящему изобретению формулы (I), его соли, его сольвата или его пролекарства или соединения формулы (I), его соли, его сольвата или его пролекарства в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, указанные соединения обычно вводят в организм человека системно или местно, через рот или парентерально.

Доза указанных соединений зависит от возраста, веса и симптомов заболевания пациента, характеристики лекарственного средства, способа введения, времени введения и т.п. Однако практически данные соединения вводят перорально один или несколько раз в день в количестве, каждого, от 1 мг до 1000 мг на взрослого субъекта, парентерально один раз или несколько раз в день в количестве, каждого, от 1 мг до 100 мг на взрослого субъекта или вводят непрерывно в вену в течение от 1 часа до 24 часов в день.

Нет необходимости отмечать, что доза указанных соединений может быть меньше, чем указанные выше значения, или может возникнуть потребность повысить указанный выше диапазон, поскольку доза будет варьировать, в зависимости от условий, как указано выше.

Соединения по настоящему изобретению формулы (I), их соль, их сольват, их пролекарство или соединение формулы (I), его соль, его сольват, его пролекарство в сочетании с другими фармацевтическими препаратами могут использоваться для целей введения в виде твердого или жидкого агента для перорального введения, инъекции, агента для наружного применения, в виде суппозитория, глазных капель или в форме ингаляционного препарата для введения через рот и т.п.

Примеры твердого агента для перорального введения включают таблетку, пилюлю, капсулу, порошок и шарики. Примеры капсулы включают твердую капсулу и мягкую капсулу.

Описанный выше твердый агент для внутреннего приема включает один или несколько активных материалов в виде препарата, получаемого по обычной методике, самого по себе или в сочетании с носителем (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и т.п.), связующим веществом (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликоалюминатом магния и т.п.), средством, способствующим разложению (например, фибриногликолятом кальция и т.п.), средством, способствующим скольжению (например, стеаратом магния и т.п.), стабилизатором, средством, способствующим растворению (например, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и т.п.) или т.п. Твердый агент может содержать покрытие из соответствующего агента (например, на основе белого сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п.) или может включать два или более слоев. Альтернативно, твердый агент может быть инкапсулирован с использованием абсорбирующего материала, такого как желатин.

Примеры жидкого агента для приема через рот включают фармацевтически приемлемый водный раствор, суспензию, эмульсию, сироп и эликсир. В таком жидком агенте одно или несколько активных средств растворяют, суспендируют или эмульгируют с использованием обычного для этого растворителя (например, с использованием очищенной воды, этанола, их смеси и т.п.). Дополнительно, такой жидкий агент может включать смачивающее вещество, средство, способствующее суспендированию, эмульгатор, подсластитель, вкусовое вещество, консервант, буфер и т.п.

Агент, применяемый для парентерального введения, может быть, например, в виде мази, геля, крема, влажного компресса, пасты, линимента, распыляемого агента, ингалируемого агента, спрея, аэрозоля, глазных капель, раствора для орошения полости носа и т.п. Каждый из указанных агентов содержит один или несколько активных материалов и может быть получен по известному способу или на основе обычно используемой композиции.

Мазь получают по известному способу или с помощью обычно используемой композиции. Например, один или несколько активных материалов растирают или растворяют в основе с получением такой мази. Основу для мази выбирают из известных или обычно используемых материалов. Более детально, они могут включать высшую алифатическую кислоту или сложный эфир высшей алифатической кислоты (например, такие как адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложный эфир адипиновой кислоты, сложный эфир миристиновой кислоты, сложный эфир пальмитиновой кислоты, сложный эфир стеариновой кислоты, сложный эфир олеиновой кислоты и т.п.), воск (например, пчелиный воск, воск жировых тканей кита, церезин т.п.), поверхностно-активное вещество (например, сложный эфир полиоксиэтиленалкилового эфира и фосфорной кислоты и т.п.), высший спирт (например, цетанол, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и т.п.), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан и т.п.), углеводород (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин и т.п.), гликоль (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макрогол и т.п.), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, скипидарное масло), масло животного происхождения (например, норковый жир, желточный жир, сквалан, сквален), воду, активатор абсорбции и средство, препятствующее развитию сыпи, которые могут использоваться поодиночке или в смеси двух или более таких средств. Основа может также включать увлажнитель, консервант, стабилизатор, антиоксидант, отдушку и т.п.

Гель получают по известному способу или с помощью обычно используемой композиции. Например, один или несколько активных материалов растворяют в основе с получением такого геля. Гелевую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Например, могут использоваться низший спирт (например, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), гелеобразующий агент (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и т.п.), нейтрализатор (например, триэтаноламин, диизопропаноламин и т.п.), поверхностно-активное вещество (например, моностеарат полиэтиленгликоля и т.п.), камедь, вода, активатор абсорбции и средство, препятствующее развитию сыпи, которые могут применяться поодиночке или в смеси двух или более таких агентов. Гелевая основа может также включать консервант, антиоксидант, отдушку и т.п.

Крем получают по любому известному способу или с помощью обычно используемой композиции. Например, один или несколько активных материалов растворяют в основе с получением такого крема. Кремовую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Например, используют сложный эфир высшей алифатической кислоты, низший спирт, углеводород, многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и т.п.), высший спирт (например, 2-гексилдеканол, цетанол и т.п.), эмульгатор (например, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, сложные эфиры алифатической кислоты и т.п.), воду, активатор абсорбции и средство, препятствующее развитию сыпи, которые могут применяться поодиночке или в смеси двух или более таких агентов. Кремовая основа может также включать консервант, антиоксидант, отдушку и т.п.

Влажный компресс получают по любому известному способу или с помощью обычно используемой композиции. Например, один или несколько активных материалов растворяют в основе с получением тестообразной смеси, которую распределяют по основе с получением такого влажного компресса. Основу для влажного компресса выбирают из известных или обычно используемых материалов. Например, используют загуститель (например, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, аравийскую камедь, крахмал, желатин, метилцеллюлозу и т.п.), увлажнитель (например, мочевину, глицерин, пропиленгликоль и т.п.), наполнитель (например, каолин, оксид цинка, тальк, кальций, магний и т.п.), воду, средство, способствующее растворению, агент, придающий липкость, и средство, препятствующее развитию сыпи, которые могут применяться поодиночке или в смеси двух или более таких средств. Основа для влажного компресса может также включать консервант, антиоксидант, отдушку и т.п.

Пастообразный агент получают по любому известному способу или с помощью обычно используемой композиции. Например, один или несколько активных материалов растворяют в основе с получением тестообразной смеси, которую распределяют по основе с получением такого пастообразного агента. Основу для пастообразного агента выбирают из известных или обычно используемых материалов. Например, может использоваться полимерная основа, жир и масло, высшая алифатическая кислота, агент, придающий липкость, и средство, препятствующее развитию сыпи, которые могут применяться поодиночке или в смеси двух или более таких агентов. Основа для пастообразного агента может также включать консервант, антиоксидант, отдушку и т.п.

Линимент получают по любому известному способу или с помощью обычно используемой композиции. Например, один или несколько активных материалов растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде, спирте (например, в этаноле, полиэтиленгликоле и т.п.), высшей алифатической кислоте, глицерине, мыле, эмульгаторе, средстве, способствующем суспендированию, и т.п., поодиночке или в сочетании двух или более таких агентов с получением линимента. Линимент может дополнительно включать консервант, антиоксидант, отдушку и т.п.

Распыляемый агент, ингалируемый агент, спрей и аэрозоль, каждый, может включать обычно используемый разбавитель, а также дополнительно стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буфер, способный поддерживать изотоничность, такой как изотонический агент (например, хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота и т.п.) Способ получения спрея и соответствующие ссылки приведены в патентах США No. 2868691 и 3095355.

Инъецируемый препарат для парентерального введения состоит из твердого инъецируемого препарата, который далее растворяют или суспендируют с получением раствора, суспензии, эмульсии, и из растворителя, используемого для растворения непосредственно перед употреблением. Инъецируемый препарат получают путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или нескольких активных материалов в растворителе. В качестве такого растворителя может использоваться дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирт, такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол и т.п., поодиночке или в сочетании. Инъецируемый препарат может также содержать стабилизатор, средство, способствующее растворению (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, Полисорбат-80 (торговое наименование) и т.п.), средство, способствующее суспендированию, эмульгатор, успокаивающее средство, буфер, консервант и т.п. Инъецируемый препарат стерилизуют на конечной стадии или получают в ходе асептического процесса. Альтернативно, вначале может быть получен твердый агент, такой как лиофильно высушенный продукт, который впоследствии делают асептическим или растворяют в асептической дистиллированной воде для инъекций или других растворителях непосредственно перед употреблением.

Ингалирующий агент для парентерального введения может быть представлен в виде аэрозоля, порошка для ингаляции или жидкости для ингаляции. Жидкость для ингаляции может быть растворена или суспендирована в воде или другой соответствующей среде перед использованием.

Указанные ингалирующие агенты получают по известному способу.

Например, жидкость для ингаляции получают на основе материалов, соответствующим образом выбранных из консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена и т.п.), красителей, забуферивающих средств (например, фосфата натрия, ацетата натрия и т.п.), средств поддержания изотоничности (например, хлорида натрия, концентрированного глицерина и т.п.), загустителей (например, карбоксивинилового полимера и т.п.), активаторов абсорбции и т.п., при необходимости.

Порошок для ингаляции получают из материалов, соответствующим образом выбранных из средств, способствующих скольжению (например, стеариновой кислоты и ее соли и т.п.), связующих веществ (например, крахмала, декстрина и т.п.), носителей (например, лактозы, целлюлозы и т.п.), красителей, консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена и т.п.), активаторов абсорбции и т.п., при необходимости.

В случае введения жидкого препарата для ингаляции обычно используют распылитель (например, атомайзер, небулайзер и т.п.). В случае введения порошка для ингаляции обычно используют порошковый ингалятор.

Другие примеры композиции, используемой для парентерального введения, включают суппозиторий для ректального введения и пессарий для вагинального введения, получаемые по стандартной методике с использованием состава, включающего один или несколько активных материалов.

Эффект настоящего изобретения

Поскольку соединение, описываемое формулой (I) по настоящему изобретению, и его нетоксичная соль обладают агонистической активностью в отношении PPAR- , например способствуют повышению уровня ЛПВП-холестерина, усилению выведения ЛПНП, стимуляции транспортировки липидов, в особенности холестерина, и активации обратного переноса, а также ингибирующим эффектом на биосинтез холестерина, ожидается, что они могут использоваться в качестве средств для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма глюкозы/липида (таких как диабет, гиперлипидемия (гиперхолестеринемия, гипо-ЛПВП-холестеринемия, гипер-ЛПНП-холестеринемия, гипертриглицеридемия и т.п.), атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, ожирение, метаболический синдром и т.п.), гипертензии, заболеваний, связанных с нарушениями кровообращения, воспалительных заболеваний кожи и т.п.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на примеры, которые не ограничивают его область. Растворители в скобках, приведенные в контексте описания хроматографических методов разделения на основе ТСХ, относятся к растворителям, используемым для разделения или элюции, а соотношения использованных растворителей даны в объемных единицах. Данные ЯМР относятся к результатам измерения ¹Н-ЯМР, а приведенные в скобках растворители относятся к растворителям, используемым при определении показателей ЯМР.

Используемые в описании наименования соединений представляют собой наименования, данные в соответствии с системой ACD/наименование (торговая марка, Advanced Chemistry Development Inc.) или ACD/наименование партии (торговая марка, Advanced Chemistry Development Inc.), включенных в состав компьютерной программы, присваивающей соответствующее наименование по правилам IUPAC или по правилам номенклатуры органических химических соединений IUPAC.

Пример 1

Метил-[3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]ацетат

В атмосфере аргона к раствору метил-(3-гидрокси-4-метилфенил)ацетата (1,00 г) в метиленхлориде (22 мл) добавляют 2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этанол (2,00 г), трифенилфосфин (2,18 г) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (2,10 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,62 (гексан:этилацетат = 2:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05-7,99 (м, 2H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,77-6,72 (м, 2H), 4,24 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 3,00 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,75 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,29 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 2

[3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 1 (1,90 г), в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл) добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивают в течение трех минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 1N хлористоводородную кислоту (25 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (3,66 г), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl ₃): 8,00 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,76-6,71 (м, 3H), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,58 (с, 2H), 2,99 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,76 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,29 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 3 - пример 27

По процедуре, описанной в примерах 1 и 2, с использованием метил-(3-гидрокси-4-метилфенил)ацетата или вместо него соответствующего спиртового производного и метил-(3-гидрокси-4-метилфенил)ацетата и соответствующего спиртового производного вместо 2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этанола получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 3

[3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 10:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,24-7,17 (м, 1H), 6,87-6,77 (м, 3H), 4,16 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,00 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,93 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,90 (дт, J=2,5, 13,0 Гц, 2H), 2,29-2,12 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,93 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2H), 1,67 (дкв, J=4,5, 13,0 Гц, 2H).

Пример 4

[3-(2-{5-пропил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 10:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,08 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (тд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 6,82 (м, 3H), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,99 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,74 (секстет, J=7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 5

[3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,49 (хлороформ:метанол = 10:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,08 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (дт, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 6,82 (м, 3H), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,17 (септет, J=7,0 Гц, 1H), 3,00 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 6H).

Пример 6

[4-метил-3-(2-{5-пропил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,22 (ушир.с, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,96 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,02 (с, 3H),1,66-1,59 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 7

[3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,22 (ушир.с, 1H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=7,2 Гц, 1,2 Гц, 1H), 4,20 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,27-3,13 (м, 1H), 2,97 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,26 (д, J=7,5 Гц, 6H).

Пример 8

[3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 8:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,22 (ушир.с, 1H), 7,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,69 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,98-3,78 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,06-2,76 (м, 4H), 2,63 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,94-1,76 (м, 2H), 1,60-1,44 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 9

[3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,23 (ушир.с, 1H), 8,04-7,99 (м, 2H), 7,48-7,45 (м, 2H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,70-6,67 (м, 1H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,22-3,13 (м, 1H), 2,95 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 10

[4-метил-3-(2-{5-пентил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,07 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,74 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,89 (ушир.с, 1H), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 2,99 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,71 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,66 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H), 1,35 (м, 4H), 0,90 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 11

[4-метил-3-(2-{5-фенил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 8,25 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,43 (м, 1H), 6,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,35 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,30 (ушир.с, 1H), 3,29 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,91 (с, 3H).

Пример 12

[3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 8:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,27 (ушир.с, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,4, 7,5 Гц, 1H), 6,88-6,74 (м, 3H), 4,28 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,14 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H).

Пример 13

[4-метил-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 8:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,23 (ушир.с, 1H), 8,05 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,70 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,27 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,16 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,02 (с, 3H).

Пример 14

[4-метил-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,74 (м, 2H), 4,21 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 2,98 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

Пример 15

[3-(2-{5-изопропил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,00 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,80 (м, 3H), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,14 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,32 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 16

[3-(2-{5-(2,2,2-трифторэтил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,29 (ушир.с, 1H), 8,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,82-6,79 (м, 3H), 4,23-4,04 (м, 4H), 3,50 (с, 2H), 3,06 (т, J=6,3 Гц, 2H).

Пример 17

[3-(2-{5-пропил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,00 (м, 2H), 7,27-7,18 (м, 3H), 6,86-6,78 (м, 3H), 4,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,74 (секстет, J=7,5 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 18

[4-метил-3-(2-{5-пропил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,00 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,77 (c, 1H), 6,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,23 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,58 (c, 2H), 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,14 (c, 3H), 1,71 (секстет, J=7,2 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 19

[3-(2-{5-бутил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,00 (м, 2H), 7,27-7,19 (м, 3H), 6,86-6,78 (м, 3H), 4,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,59 (c, 2H), 2,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,66 (квинтет, J=7,5 Гц, 2H), 1,40 (секстет, J=7,5 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 20

[3-(2-{5-бутил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,68 (c, 1H), 6,61 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,54 (ушир.с, 1H), 4,11 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,43 (c, 2H), 2,88 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,60 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H), 1,36 (секстет, J=7,2 Гц, 2H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 21

[4-этил-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 8:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 12,24 (ушир.с, 1H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,85 (c, 1H), 6,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 2,96 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,44 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,38 (c, 3H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 22

(3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 7,84 (c, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,83 (c, 1H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,16 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,46 (c, 2H), 2,92 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,04 (c, 3H).

Пример 23

(3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-пропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 7,85 (c, 1H), 7,77 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,1, 0,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 6,79 (м, 3H), 4,18 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,49 (c, 2H), 2,92 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,65 (секстет, J=7,2 Гц, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 24

(3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-пропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 7,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,85 (c, 1H), 6,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 2,94 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,68 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,30 (c, 3H), 1,64 (секстет, J=7,2 Гц, 2H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 25

(3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,79 (м, 3H), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,50 (c, 2H), 3,18 (септет, J=6,9 Гц, 2H), 2,93 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 2H).

Пример 26

(3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-изопропил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,84 (c, 1H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 3,18 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 2,95 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,04 (c, 3H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 27

(3-{2-[2-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-этил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМR (DMSO-d₆): 7,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,84 (c, 1H), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 2,94 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,73 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,04 (c, 3H), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 28

Гидрохлорид 4-(трифторметил)пиперидина

В атмосфере аргона к раствору 4-(трифторметил)пиридина (9,33 г) в метаноле (80 мл) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (16 мл) и оксид платины (510 мг) и все перемешивают в течение трех дней при комнатной температуре под давлением водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит (торговое наименование) и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. К фильтрату добавляют 4N раствор хлористого водорода/этилацетата (50 мл) и далее концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (13,0 г), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,13 (хлороформ:метанол = 10:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,72 (дд, J=13,0, 4,0 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=13,0, 4,0 Гц, 1H), 2,05-2,20 (м, 2H), 2,41-2,80 (м, 1H), 3,06 (дт, J=13,0, 3,0 Гц, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H).

Пример 29

4-(трифторметил)-1-пиперидинкарботиоамид

К суспендированному раствору соединения, полученного в примере 28 (3,80 г), в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют триэтиламин (2,9 мл) и тиокарбодиимидазол (3,80 г) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют с получением коричневого масляного вещества. Перемешанный раствор указанного масляного вещества в этаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) охлаждают в ледяной воде, насыщают путем барботирования газом аммиаком и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее реакционную смесь концентрируют, полученное желтое твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения (2,19 г), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол = 10:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,76-1,61 (м, 2H), 2,03-1,93 (м, 2H), 2,44-2,24 (м, 1H), 3,15-3,03 (м, 2H), 4,65 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2H), 5,83 (ушир.с, 2H).

Пример 30

Метил-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат

К раствору соединения, полученного в примере 29 (2,18 г), в этаноле (10 мл) добавляют метил-4-бром-3-оксопентаноат (2,37 г) и перемешивают все в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 4:2 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,86 г), имеющего следующие физические показатели (2,86 г).

ТСХ: Rf 0,51 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H ЯМР (CDCl ₃): 1,67 (дкв, J=5,0, 13,0 Гц, 2H), 1,93 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2H), 2,23 (c, 3H), 2,31-2,11 (м, 1H), 2,89 (дт, J=2,5, 13,0 Гц, 2H), 3,53 (c, 2H), 3,70 (c, 3H), 4,00 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2H).

Пример 31

2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этанол

Раствор алюмогидрида лития (336 мг) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) охлаждают в ледяной воде и добавляют к нему по каплям раствор соединения, полученного в примере 30 (2,85 г), в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь поддерживают в условиях охлаждения с помощью ледяной воды, добавляют к ней по каплям насыщенный раствор сульфата натрия (1,8 мл) и перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (20 мл), все перемешивают, сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г), имеющего следующие физические показатели:

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=2:1);

¹ H ЯМР (CDCl₃): 1,68 (дкв, J=4,5, 13,0 Гц, 2H), 2,00-1,90 (м, 2H), 2,21 (c, 3H), 2,33-2,13 (м, 1H), 2,67 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,92 (дт, J=3,0, 13,0 Гц, 2H), 3,85 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,98 (ушир.д, J=13,2 Гц, 2H), 4,29 (ушир., 1H).

Пример 32

Метил-[2-фтор-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]ацетат

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в примере 31 (227 мг), метил-(2-фтор-3-гидроксифенил)ацетата (184 мг) и трифенилфосфина (262 мг) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (435 мг) и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=от 9:1 до 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (306 мг), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,64 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,68 (кв.д, J=12,7, 4,4 Гц, 2H), 1,94 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,13-2,28 (м, 1H), 2,26 (c, 3H), 2,89 (тд, J=12,7, 2,7 Гц, 2H), 2,98 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,65-3,68 (м, 2H), 3,70 (c, 3H), 4,01 (д, J=12,7 Гц, 2H), 4,25 (т, J=6,9 Гц, 2H), 6,74-6,83 (м, 1H), 6,85-7,02 (м, 2H).

Пример 33

[2-фтор-3-(2-{5-метил-2-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

К перемешанному раствору соединения, полученного в примере 32 (306 мг), в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 5N водный раствор гидроксида натрия (2,00 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь доводят до pH 4 с помощью 2N хлористоводородной кислоты, разбавляют водой и полученные кристаллы отделяют фильтрованием. Кристаллическое вещество промывают водой и сушат с получением указанного в заголовке соединения (226 мг), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,60 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d ₆): 1,47 (кв.д, J=12,7, 4,4 Гц, 2H), 1,86 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,19 (c, 3H), 2,47-2,63 (м, 1H), 2,86 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,94 (дт, J=12,7, 2,7 Гц, 2H), 3,57 (д, J=1,5 Гц, 2H), 3,86 (д, J=12,7 Гц, 2H), 4,20 (т, J=6,7 Гц, 2H), 6,80-6,87 (м, 1H), 6,97-7,09 (м, 2H), 12,20-12,70 (ушир.с, 1H).

Пример 34 - пример 34(15)

По процедуре, описанной в примере 32 и в примере 33, с использованием соединения, полученного в примере 31, или соответствующего спиртового производного вместо него и метил-(2-фтор-3-гидроксифенил)ацетата или его соответствующего спиртового производного получают следующие соединения по настоящему изобретению.

Пример 34

(3-{2-[2-(1,1'-бифенил-4-ил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,57 (дихлорметан:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,06 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 2,94 (т, J=6,23 Гц, 2H), 3,49 (c, 2H), 4,19 (т, J=6,23 Гц, 2H), 6,71 (д, J=7,57 Гц, 1H), 6,86 (c, 1H), 7,02 (д, J=7,57 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,57 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,57 Гц, 2H), 7,70 (д, J=7,57 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,30 Гц, 2H), 12,25 (c, 1H).

Пример 34(1)

(4-метил-3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,65 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,23 (ушир.с, 1H), 7,34-7,13 (м, 5H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,96-3,83 (м, 2H), 3,48 (c, 2H), 2,99 (дт, J=12,3, 2,7 Гц, 2H), 2,86 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,78-2,62 (м, 1H), 2,20 (c, 3H), 2,05 (c, 3H), 1,87-1,76 (м, 2H), 1,67 (дкв, J=12,3, 3,9 Гц, 2H).

Пример 34(2)

(3-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,04 (c, 3H), 2,34 (c, 3H), 2,93 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 4,17 (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,70 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=7,5, 0,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 12,22 (c, 1H).

Пример 34(3)

(2-фтор-3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол:=9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 1,67 (кв.д, J=12,3, 4,2 Гц, 2H), 1,81 (т, J=12,3 Гц, 2H), 2,20 (c, 3H), 2,71 (тт, J=8,4, 3,6 Гц, 1H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,00 (тд, J=12,3, 2,1 Гц, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,90 (д, J=12,3 Гц, 2H), 4,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,73-6,89 (м, 1H), 6,93-7,13 (м, 2H), 7,13-7,35 (м, 5H), 12,37 (c, 1H).

Пример 34(4)

(3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,25 (ушир.с, 1H), 7,28-7,13 (м, 3H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,86-6,75 (м, 4H), 4,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,51 (c, 2H), 3,48-3,39 (м, 4H), 3,26-3,15 (м, 4H), 2,86 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (c, 3H).

Пример 34(5)

[3-(2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,51 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,25 (ушир.с, 1H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84-6,75 (м, 3H), 4,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,51 (c, 2H), 3,48-3,39 (м, 4H), 3,27-3,15 (м, 4H), 2,86 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (c, 3H).

Пример 34(6)

[3-(2-{5-метил-2-[4-(4-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,26 (ушир.с, 1H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84-6,75 (м, 3H), 4,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,51 (c, 2H), 3,48-3,38 (м, 4H), 3,21-3,08 (м, 4H), 2,86 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (c, 3H), 2,20 (c, 3H).

Пример 34(7)

(3-{2-[2-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-2-фторфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол:=9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,23 (c, 3H), 2,91 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,58 (д, J=0,9 Гц, 2H), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,66 (c, 4H), 6,80-6,87 (м, 1H), 6,98-7,10 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,35-7,41 (м, 2H), 12,41 (ушир.с, 1H).

Пример 34(8)

[3-(2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-2-фторфенил] уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,56 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆ ): 12,41 (ушир.с, 1H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,09-6,92 (м, 4H), 6,88-6,78 (м, 1H), 4,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,57 (д, J=1,5 Гц, 2H), 3,48-3,37 (м, 4H), 3,28-3,16 (м, 4H), 2,88 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,21 (c, 3H).

Пример 34(9)

[3-(2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,48 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,21 (ушир.с, 1H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,81-6,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 3,46-3,37 (м, 4H), 3,26-3,15 (м, 4H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,21 (c, 3H), 2,05 (c, 3H).

Пример 34(10)

[3-(2-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 1,55-1,64 (м, J=12,5, 4,0 Гц, 1H), 1,68 (дд, J=12,5, 4,0 Гц, 1H), 1,74-1,87 (м, 2H), 2,05 (c, 3H), 2,20 (c, 3H), 2,73 (тт, J=12,5, 3,5 Гц, 1H), 2,85 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,99 (дт, J=12,5, 2,5 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 3,89 (ушир.д, J=12,5 Гц, 2H), 4,12 (т, J=6,5 Гц, 2H), 6,69 (дд, J=7,0, 1,1 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2H), 12,20 (ушир.c, 1H).

Пример 34(11)

(3-{2-[2-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,55 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,20 (ушир.c, 1H), 7,26-7,12 (м, 4H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,14 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,61 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 2,95-2,82 (м, 4H), 2,22 (c, 3H), 2,05 (c, 3H).

Пример 34(12)

(4-метил-3-{2-[5-метил-2-(4-фенил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,52 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,15 (c, 3H), 2,27 (c, 3H), 2,61-2,68 (м, 2H), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,68 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,02-4,07 (м, 2H), 4,20 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,06-6,11 (м, 1H), 6,72-6,79 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,21-7,43 (м, 5H).

Пример 34(13)

[3-(2-{2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMCO-d₆): 12,21 (ушир.c, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 7,10 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,12 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,96-3,82 (м, 2H), 3,48 (c, 2H), 2,98 (т, J=дт, 12,3, 2,4 Гц, 2H), 2,86 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 (тт, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 2,20 (c, 3H), 2,05 (c, 3H), 1,87-1,73 (м, 2H), 1,64 (дкв, J=12,3, 4,2 Гц, 2H).

Пример 34(14)

(4-метил-3-{2-[5-метил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил]-1,3-тиазол-4-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,14 (c, 3H), 2,26 (c, 3H), 2,96 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,21-3,27 (м, 4H), 3,49-3,58 (м, 6H), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,72-6,76 (м, 2H), 6,86-6,97 (м, 3H), 7,04 (дд, J=8,1, 0,7 Гц, 1H), 7,24-7,31 (м, 2H).

Пример 34(15)

{4-метил-3-[2-(5-метил-2-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-1,3-тиазол-4-ил)этокси]фенил}уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,47 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,44-8,38 (м, 1H), 7,65 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,80-6,71 (м, 2H), 6,65 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,19 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,79-3,69 (м, 4H), 3,57 (c, 2H), 3,54-3,46 (м, 4H), 2,96 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,27 (c, 3H), 2,14 (c, 3H).

Пример 35

Метил-(3-{2-[2-(4-бромфенил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)ацетат

По процедуре, описанной в примере 31 и в примере 32, с использованием [2-(4-бромфенил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]ацетата вместо соединения, полученного в примере 30, и метил-(3-гидрокси-4-метилфенил)ацетата вместо метил-(2-фтор-3-гидроксифенил)ацетата получают указанное в заголовке соединение, имеющее следующие физическое показатели.

ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат:гексан=1:2);

¹H ЯМР (CDCl₃): 2,15 (c, 3H), 2,37 (c, 3H), 2,98 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,56 (c, 2H), 3,67 (c, 3H), 4,23 (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,78-6,71 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 36

Метил-[4-метил-3-(2-{5-метил-2-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]ацетат

В атмосфере аргона раствор соединения, полученного в примере 35 (300 мг), три-н-бутил-(2-пиридил)олово (273 мг), хлорид лития (85 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (39 мг) в диоксане (3 мл) перемешивают в течение 5 часов при температуре 115°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,09 (гексан:этилацетат=2:1).

Пример 37

Метил-[3-(2-{2-[4-(фуран-3-ил)фенил]-5-метил-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]ацетат

Перемешанный раствор соединения, полученного в примере 35 (300 мг), 3-фурилборановую кислоту (97 мг), карбонат натрия (92 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (39 мг) в диметоксиэтане (6 мл) и воде (2 мл) перемешивают в течение 2 часов при температуре 90°С. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 9:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг), имеющего следующие физические показатели.

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=2:1).

Пример 38-Пример 38(1)

По процедуре, описанной в примере 33, с использованием соединения, полученного в примере 36 и примере 37, вместо соединения, полученного в примере 32, получают следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 38

[4-метил-3-(2-{5-метил-2-[4-(пиридин-2-ил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,05 (c, 3H), 2,37 (c, 3H), 2,95 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,45 (c, 2H), 4,18 (т, J=6,32 Гц, 2H), 6,69 (д, J=7,51 Гц, 1H), 6,86 (c, 1H), 7,01 (д, J=7,51 Гц, 1H), 7,38 (ддд, J=7,50, 4,76, 1,10 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=8,06, 7,50, 1,74 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,01-8,05 (м, 1H), 8,22 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,68 (ддд, J=4,76, 1,74, 0,91 Гц, 1H).

Пример 38(1)

[3-(2-{2-[4-(фуран-3-ил)фенил]-5-метил-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,06 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 2,93 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,49 (c, 2H), 4,17 (т, J=6,32 Гц, 2H), 6,70 (д, J=7,51 Гц, 1H), 6,85 (c, 1H), 7,02 (д, J=7,51 Гц, 1H), 7,01-7,02 (м, 1H), 7,73 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,75-7,78 (м, 1H), 7,90 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,28 (c, 1H), 12,25 (ушир.c, 1H).

Пример 39 - пример 39(8)

По процедуре, описанной в примере 37 и в примере 33, с использованием соединения, полученного в примере 35, или вместо него соответствующего его производного и соответствующей борановой кислоты вместо 3-фурилборановой кислоты получают следующие соединения согласно настоящему изобретению.

Пример 39

(3-{2-[2-(4'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,24 (ушир.с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 7,30 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,49 (c, 2H), 2,94 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,05 (c, 3H).

Пример 39(1)

(3-{2-[2-(3'-фтор-1,1'-бифенил-4-ил)-5-метил-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,54 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,25 (ушир.c, 1H), 7,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,62-7,44 (м, 3H), 7,26-7,17 (м, 1H), 7,02 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,49 (c, 2H), 2,94 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,36 (c, 3H), 2,06 (c, 3H).

Пример 39(2)

[4-метил-3-(2-{5-метил-2-[4-тиофен-2-ил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,05 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 2,93 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,47 (c, 2H), 4,17 (т, J=6,32 Гц, 2H), 6,70 (дд, J=7,51, 1,28 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=1,28, 0,73 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=7,51, 0,73 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=4,94, 3,66 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=4,94, 1,10 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=3,66, 1,10 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,60 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,60 Гц, 2H).

Пример 39(3)

[4-метил-3-(2-{5-метил-2-[4-(тиофен-3-ил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)фенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,06 (c, 3H), 2,36 (c, 3H), 2,94 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 4,18 (т, J=6,32 Гц, 2H), 6,70 (дд, J=7,51, 0,92 Гц, 1H), 6,85 (д, J=0,92 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,51 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=5,13, 1,46 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=5,13, 2,93 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,93 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,99 (дд, J=2,93, 1,46 Гц, 1H).

Пример 39(4)

[3-(2-{2-[4-(фуран-2-ил)фенил]-5-метил-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 2,05 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 2,93 (т, J=6,32 Гц, 2H), 3,48 (c, 2H), 4,18 (т, J=6,32 Гц, 2H), 6,62 (дд, J=3,48, 1,83 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=7,69, 1,10 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,69 Гц, 1H), 7,06 (д, J=3,48 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,60 Гц, 2H), 7,79 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,60 Гц, 2H), 12,24 (ушир.с, 1H).

Пример 39(5)

[3-(2-{2-[4-(фуран-2-ил)фенил]-5-изопропил-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,33 (д, J=6,96 Гц, 6H), 2,13-2,18 (м, 3H), 3,02 (т, J=6,50 Гц, 2H), 3,15 (септет, J=6,96 Гц, 1H), 3,58 (c, 2H), 4,24 (т, J=6,50 Гц, 2H), 6,49 (дд, J=3,30, 1,83 Гц, 1H), 6,72 (д, J=3,30 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,51 Гц, 1H), 6,78 (c, 1H), 7,05 (д, J=7,51 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,83 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,42 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,42 Гц, 2H).

Пример 39(6)

[3-(2-{5-изопропил-2-[4-(тиофен-2-ил)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,33 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,16 (c, 3H), 3,02 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,15 (септет, J=7,0 Гц, 1H), 3,58 (c, 2H), 4,24 (т, J=6,6 Гц, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=4,8, 3,3 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 39(7)

(3-{2-[5-изопропил-2-(4'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (хлороформ:метанол = 9:1);

¹H ЯМР (CDCl₃): 1,32 (д, J=6,9 Гц, 6H), 2,16 (c, 3H), 3,02 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,15 (септет, J=6,9 Гц, 1H), 3,58 (c, 2H), 3,85 (c, 3H), 4,24 (т, J=6,5 Гц, 2H), 6,74-6,78 (м, 2H), 6,98 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,7 Гц, 2H).

Пример 39(8)

(3-{2-[5-изопропил-2-(4'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)-1,3-оксазол-4-ил]этокси}-4-метилфенил]уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,61 (метанол:дихлорметан = 1:9);

¹H ЯМР (DMSO-d₆): 12,23 (ушир.c, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,21 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,49 (c, 2H), 3,19 (септет, J=7,2 Гц, 1H), 2,97 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,06 (c, 3H), 1,27 (д, J=7,2 Гц, 6H).

Биологические примеры

В объеме указанных ниже экспериментов было показано, что соединения по настоящему изобретению, описываемые формулой (I), обладают агонистической активностью в отношении PPAR.

Определение агонистической активности в отношении PPAR:

(1) Получение материалов в люциферазном тесте с использованием человеческого PPAR

Для оценки соединений по настоящему изобретению проводят определение по описанному ниже методу, который был усовершенствован с точки зрения точности измерения и с точки зрения чувствительности измерения.

В данном тесте для получения вектора экспрессии гена люциферазы, функционирующего под контролем промотора тимидинкиназы (TK), структурный ген люциферазы вырезают из вектора PicaGene Basic Vector 2 (торговое наименование, Tokyo Ink Inc., No. по каталогу 309-04821) с получением вектора экспрессии гена люциферазы pTK-Luc. под контролем промотора ТК (-105/+51), обладающего необходимой минимальной промоторной активностью pTK , включающего промотор ТК (Chrontech Inc., No. по каталогу 6179-1). В верхнюю часть промотора TK встраивают четыре повторяющиеся UAS последовательности, которые представляют собой реактивную последовательность Gal4 белка, основного фактора транскрипции в дрожжах, для конструирования 4 X UAS-TK-Luc. в качестве репортерного гена. Ниже показана используемая энхансерная последовательность (SEQ ID NO:1). SEQ ID NO: 1: энхансерная последовательность с повторяющейся реактивной последовательностью белка Gal4

5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)Ч4 AGCT-3'

По описанной выше методике получают вектор, на основе которого экспрессируется белок, так что на карбоксильном конце дрожжевого белка Gal4 ДНК-связывающий домен сливают с доменом связывания лиганда в человеческом PPAR , или . Иными словами, вектор PicaGene Basic Vector 2 (торговое наименование, Tokyo Ink Inc., No по каталогу 309-04821) используют в качестве основного вектора экспрессии, структурный ген заменяют на химерный рецепторный белок, а промоторный и энхансерный домены оставляют без изменений.

ДНК, кодирующую лигандсвязывающий домен в человеческом PPAR , или , сливают с ДНК, кодирующей ДНК-связывающий домен в белке Gal4, по ходу считывания информации ДНК, кодирующей последовательность от 1 до 147 аминокислоты, для фиксирования рамки считывания с последующим встраиванием по ходу считывания промотора/энхансера в вектор PicaGene Basic Vector 2 (торговое наименование, Tokyo Ink Inc., No. по каталогу 309-04821). Далее проводят сопоставление последовательности ДНК по описанной ниже процедуре, аминоконец лигандсвязывающего домена человеческого PPAR , или представляет собой секвенированный ядерный сигнал транслокации, полученный из Т-антигена SV-40: Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (SEQ ID NO: 2), что делается для получения экспрессируемого химерного белка, локализованного внутриядерно. С другой стороны, карбоксиконец представляет собой секвенированный эпитоп гемагглютинина вируса гриппа: Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (SEQ ID NO: 3) и стоп-кодон для трансляции в указанном порядке для выявления экспрессированного слитого белка, меченного эпитопной последовательностью.

В соответствии с результатами сравнения структур человеческих PPAR, описанных в литературе (R. Mukherjee et al. (см. J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)), M.E. Green et al. (см. Gene Expression., 4, 281 (1995)), A. Elbrecht et al. (см. Biochem. Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) или A. Schmidt et al. (см. Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)), часть структурного гена, использованного в качестве лигандсвязывающего домена человеческого PPAR , или , представляет собой ДНК, кодирующую следующий пептид:

лигандсвязывающий домен человеческого PPAR : Ser¹⁶⁷-Tyr⁴⁶⁸

лигандсвязывающий домен человеческого PPAR : Ser¹⁷⁶-Tyr⁴⁷⁸

лигандсвязывающий домен человеческого PPAR : Ser¹³⁹-Tyr⁴⁴¹

(каждый лигандсвязывающий домен человеческого PPAR 1 и лигандсвязывающий домен человеческого PPAR 2 представляет собой Ser²⁰⁴-Tyr ⁵⁰⁶, т.е одну и ту же последовательность). Для определения базального уровня транскрипции получают также вектор экспрессии, содержащий ДНК-связывающий домен белка Gal4, который отсутствует в лигандсвязывающем домене PPAR и который кодирует исключительно последовательность с 1 по 147 аминокислоту в белке Gal4.

(2) Люциферазный тест с использованием человеческого PPAR , или

CV-1 клетки, используемые в качестве хозяйских клеток, культивируют в соответствии с традиционной методикой. Указанное культивирование включает использование Дульбекко-модифицированной среды Игла (DMEM) с добавкой 10% фетальной сыворотки теленка (GIBCO BRL Inc., No. по каталогу 26140-061), 50 Ед/мл пенициллина G и 50 мкг/мл сульфата стрептомицина, указанное культивирование CV-1 клеток проводят в атмосфере 5% газа диоксида углерода при 37°С.

В случае трансфекции для введения ДНК с переносом и репортерного гена, и вектора экспрессии Gal4-PPAR в хозяйские клетки, 2Ч10⁶ клеток высевают на чашки размером 10 см и промывают один раз бессывороточной средой с добавлением впоследствии к ним среды (10 мл). Репортерный ген (10 мкг), вектор экспрессии Gal4-PPAR (0,5 мкг) и 50 мкл LipofectAMINE (GIBCO BRL Inc., No. по каталогу 18324-012) после тщательного перемешивания добавляют к культуральным чашкам. Проводят культивирование при 37°С в течение 5-6 часов и затем добавляют 10 мл среды, содержащей 20% диализованной фетальной сыворотки теленка (GIBCO BRL Inc., No. по каталогу 26300-061), и далее проводят культивирование в течение ночи при температуре 37°С. Клетки диспергируют путем трипсиновой обработки и затем снова высевают на 96-луночные планшеты с плотностью 8000 клеток/100 мкл DMEM-10% диализованной сыворотки/лунку. Через несколько часов после начала культивирования, когда клетки прилипнут к пластиковой сетке, к ним добавляют 100 мкл DMEM-10% диализованной сыворотки, содержащей соединения по настоящему изобретению, концентрация которых в два раза превышает их конечную концентрацию. Культуру выдерживают в течение 42 часов при температуре 37°С и затем клетки растворяют для определения люциферазной активности в соответствии с инструкцией производителя.

Карбациклин активирует PPAR , при этом относительную активность соединений по настоящему изобретению измеряют в условиях, при которых кратное усиление/активация транскрипции определяется как 1 для случая конечной концентрации 30 мкМ карбациклина. Исходя из этого, вычисляют показатель кратности усиления/активации транскрипции PPAR соединения, полученного в примере 33, как показано в таблице 1.

Таблица 1
Конечная концентрация (мкМ)	Кратность усиления/активации транскрипции
0,1	0,47
0,3	1,08
1,0	1,23

В результате было показано, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют наилучшую агонистическую активность в отношении PPAR .

Эффект, понижающий уровень холестерина в крови

и уровень липидов

7-недельных самцов мышей в течение шести дней содержат на высокохолестериновой диете (твердые шарики CRF-1, смешанные с 5,5% арахисового масла, 1,5% холестерина, 0,5% холевой кислоты, Oriental Bio Service) и затем взвешивают мышей, а также измеряют различные указанные ниже параметры. Измеряют следующие параметры: уровень ЛПНП, ЛПВП, уровень ТГ, NEFA и ТС. Мышей распределяют по пяти группам в зависимости от уровня ТС, проводя разделение без учета средних значений других параметров. Начиная со следующего дня и непрерывно в течение шести дней животным вводят принудительно через рот один раз в день суспендированный раствор соединений в носителе (в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы), продолжая выдерживать их на высокохолестериновой диете. На следующий день по окончании последнего введения (7 день от начала введения) измеряют уровень липидов в плазме (уровень ТГ, ЛПВП, ЛПНП, NEFA, ТС).

Вычисляют относительную активность соединений по настоящему изобретению в условиях, при которых показатель для группы введения носителя составляет 100%. После чего, как показано в таблице 2, для соединения, полученного в примере 33, вычисляют показатели, характеризующие его эффект по повышению уровня ЛПВП-холестерина и эффект по снижению уровня ЛПНП-холестерина.

Таблица 2
Доза (мг/кг)	Эффект по повышению уровня ЛПВП-холестерина	Эффект по снижению уровня ЛПНП-холестерина
3	150,0	82,5
10	162,7	75,7
30	157,3	72,3

В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению повышает уровень ЛПВП в зависимости от дозы и снижает уровень ЛПНП. В этой связи соединения по настоящему изобретению полезны в качестве терапевтического средства при гиперлипидемии.

Пример получения препарата с использованием способа по настоящему изобретению описан ниже.

Пример получения 1:

Приведенные ниже компоненты смешивают в соответствии с обычной методикой, таблетируют с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

[3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота (100 г);

кальций-карбоксиметилцеллюлоза (средство, способствующее разложению) (20 г);

стеарат магния (замасливатель) (10 г);

микрокристаллическая целлюлоза (870 г).

Пример получения 2:

После перемешивания приведенных ниже компонентов по стандартной методике полученный раствор фильтруют через пыленепроницаемый фильтр и заполняют ампулы порциями по 5 мл соответственно, стерилизуют нагреванием в автоклаве с получением 10000 ампул для инъекций, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

[3-(2-{5-этил-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-4-ил}этокси)-4-метилфенил]уксусная кислота (200 г);

маннит (2 кг);

дистиллированная вода (50 л).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Токсичность соединения формулы (I), его соли, или его сольвата, или его пролекарства очень низкая, так что они являются достаточно безопасными для их использования в качестве фармацевтического средства. Кроме того, поскольку данное соединение является агонистом PPAR, оно полезно в качестве профилактического и/или лечебного средства при гиперлипидемии и т.п.