Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью

Классы МПК:C07C251/86 с имеющими двойные связи атомами углерода гидразоновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61K31/15  оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-12-11
публикация патента:

Изобретение относится к новому биологически активному соединению класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот - 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоте формулы (I), обладающей противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл.

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоте (1) формулы

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613

обладающей противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного и анальгетического средства.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-дифенилгидразино-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота (2) [Рубцов А.Е., Залесов В.В. Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. ЖОрХ, 2003, т.39, вып.6, с.918-923] формулы

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613

Данные по противовоспалительной и анальгетической активности структурного аналога в литературе отсутствуют.

Эталоном сравнения выбрана натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) (3) формулы

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтиленгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты (1), обладающей противовоспалительной и анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-(4-метоксифенил)-2,4-диоксобутановой кислоты с моногидразоном бензила в среде спирта этилового при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613

Пример 1 получения соединения 1. К раствору 2.22 г (0.01 моль) 4-(4-метоксифенил)-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл спирта этилового прибавляют раствор 2.24 г (0.01 моль) моногидразона бензила в 20 мл того же растворителя и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 3.08 г (72%). Т.пл. 170-171°С.

Найдено, %: С 70.93; Н 4.32; N 6.18. С25Н 20N2O5.

Вычислено, %: С 70.08; Н 4.70; N 6.54.

ИК-спектр (Specord M80, вазелиновое масло, 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613 , см-1):3275 (NH), 1700 (COOH), 1660 (C 6H5CO), 1605 уш. (С 4=О, С=С, C=N). Спектр ЯМР 1H (Bruker DRX 500, ДМСО-d6, ГМДС, 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613 , м.д.): 3.78 (с, 3Н, СН3О); 6.28 (с, 1Н, СН); 7.15-7.85 (м, 14Н, 2С6Н 5, С6Н4); 12.92 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982)]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы Exel 2000 и представлены в таблице.

Анальгетическая активность соединения 1 изучена на 12 белых мышах самцах массой 20-25 г по методу термического раздражения [Н.Б.Эдди, Д.Леймбах, Фармакология и токсикология, 1960, №4, с.311-315]. Исследуемое соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 1 час до помещения животных на горячую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания мышей на пластинке до наступления оборонительного рефлекса - облизывания лапок. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы Exel 2000 и представлены в таблице.

Острую токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при внутрибрюшинном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Фармакология и токсикология, 1978, №4, с.497-502].

Установлено, что ЛД 50 соединения 1 составляет 1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К., Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.196-197]. Оно в 14 раз менее токсично, чем ортофен.

Таблица

Противовоспалительная, анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1
Соединение Доза,

мг/кг
ЛД 50 мг/кг% торможения каррагенинового отекаЛатентный период оборонительного рефлекса, с
1 час 3 часа5 часов
Контроль-- 0,0±0,00,0±0,0 0,0±0,010,0±0,5
150 100061,3±3,41*** 52,0±2,41*** 46,5±4,71*** 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613
Ортофен 107422,0±7,4 56,0±7,31*** 63,0±1,51* 26,2±0,61***
*=р<0,05, **=р<0,01, ***=р<0,001

1 - по сравнению с контролем; 2-по сравнению с ортофеном.

Как видно из таблицы, соединение 1 проявило выраженную противовоспалительную активность в течение всего периода наблюдения, а на пике воспаления оно не уступает ортофену. Кроме того, соединение 1 показало значительную анальгетическую активность, превышающую таковую у эталона сравнения. Необходимо отметить, что эффективная доза ортофена составляет 0,14 от его ЛД50, а у заявляемого соединения - 0,05 от его ЛД50, что свидетельствует об определенных преимуществах соединения 1 перед ортофеном в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота (1) более эффективна и менее токсична в сравнении с ортофеном, что делает возможным использование ее для создания новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Рубцов А.Е., Залесов В.В. Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот. ЖОрХ, 2003, т.39, вып.6, С.918-923.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170.

3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982).

4. Н.Б.Эдди, Д.Леймбах, Фармакология и токсикология, 1960, №4, с.311-315.

5. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Фармакология и токсикология, 1978, №4, с 497-502.

6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К., Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.196-197.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2-(1,2-Дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая   кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью, патент № 2348613


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2348613

patent-2348613.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C251/86 с имеющими двойные связи атомами углерода гидразоновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61K31/15  оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)

Патенты РФ в классе A61K31/15:
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
ингибиторы деацетилазы и их применение -  патент 2515611 (20.05.2014)
способ определения дротаверина -  патент 2514002 (27.04.2014)
новые оксимовые производные 3,5-секо-4-нор-холестана, фармацевтические композиции, содержащие их, и способ их получения -  патент 2508289 (27.02.2014)
новая композиция для лечения побочных эффектов противораковой терапии -  патент 2485956 (27.06.2013)
селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения -  патент 2479311 (20.04.2013)
производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью -  патент 2467745 (27.11.2012)
производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью -  патент 2467744 (27.11.2012)
способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты -  патент 2454226 (27.06.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)

Наверх